Система для лікування поверхні слизової оболонки на основі модуляторів імунної відповіді

1. Система для лікування стану, пов'язаного з поверхнею слизової оболонки шийки матки або вагінальної частини шийки матки, причому система містить фармацевтичну композицію і аплікаторний пристрій для нанесення композиції на поверхню слизової оболонки, де згадана композиція містить: (а) сполуку модифікатора імунної відповіді (МІВ), терапевтично вибрану - поршень, що ковзає в межах тр убки. імідазопіридинамінів, 6,7-конденсованих циклоалкілімідазопіридинамінів, імідазохінолінамінів і їх 1,2-місткових фармацевтично прийнятних солей; (б) жирну кислоту і (в) консервант, що містить пропіленгліколь, де аплікаторний пристрій попередньо наповнений сполуки модифікатора імунної відповіді. 2. Система за п. 1, в якій сполукою модифікатора імунної відповіді є імідазонафтиридинамін або його фармацевтично прийнятна сіль. 3. Система за п. 1, в якій на аплікаторному пристрої додатково містяться мірні позначки для допомоги користувачеві у визначенні кількості 4. Система за п. 1, в якій станом, пов’язаним з поверхнею слизової оболонки, є цервікальна (13) аплікаторі. C2 сполуки модифікатора імунної відповіді в пристрої поверхнею слизової оболонки, є цервікальна інтраепітеліальна неоплазія. 6. Система за п. 1, в якій аплікаторний пристрій містить: - порожнисту трубку, що має дистальний кінець (11) 5. Система за п. 1, в якій станом, пов’язаним з 81099 дисплазія. доставки і проксимальний кінець і 7. Система за п. 6, в якій пристрій додатково UA імідазохінолінамінів, кількістю містить деталь, сконфігуровану так, щоб викликати (19) з ефективною рух поршня до дистального кінця. 8. Система за п. 7, в якій пристрій сконфігуровано так, щоб обмежити зворотний рух деталі до проксимального кінця, коли поршень розташований суміжно з дистальним кінцем. 3 81099 4 9. Система за п. 7, в якій поршень з'єднаний з 15. Система за п. 1, в якій аплікаторний пристрій деталлю роз’ємно. сформований з поліетилену високої щільності або 10. Система за п. 7, в якій деталь ковзає у поліетилену порожнистій трубці. поліетилену низької щільності або поліпропілену. 11. Система за п. 7, в якій пристрій додатково 16. Система за п. 1, в якій просвіт порожнистої містить стопор, що обмежує зворотний рух поршня трубки має принаймні два різних діаметри. до проксимального кінця. 17. Система за п. 1, в якій порожниста трубка має 12. Система за п. 6, в якій поршень містить розмір у довжину від 6 до 24 см. частину, що простягається від дистального кінця, 18. Система за п.1, в якій діаметр просвіту коли порожнистої трубки складає від 5 до 15 мм. поршень розташований у найбільш низької щільності, лінійного віддаленому положенні від проксимального кінця. 19. Система за п.1, в якій діаметр доставки 13. Система за п. 6, в якій дистальний кінець є дистального кінця складає від 2 до 12 мм. конусоподібним на його зовнішній поверхні. 20. Система за п. 1, в якій аплікаторний пристрій 14. Система за п. 7, в якій деталь має довжину, забезпечує коротшу, ніж відстань між проксимальним кінцем і фармацевтичної доставку від 0,1 до 10 мл композиції. поршнем, коли він розташований у найбільш віддаленому положенні від проксимального кінця. Ця заявка є частковим продовженням [заявки №09/676,339, що одночасно знаходиться на розгляді, поданої 29 вересня 2000p., яка є продовженням заявки №09/479,578, поданої 7 січня 2000р. (тепер патент США №6,245,776), яка має пріоритет за заявкою №60/115,253, поданою 8 січня 1999р. По цій заявці також заявлено пріоритет попередньої заявки №60/213,420, поданої 22 червня 2000р.]. Крім того, розкриття кожної з вищезгаданих заявок включено сюди як посилання. Даний винахід стосується систем і способів для лікування станів, пов'язаних із поверхнею слизової оболонки, такої як вагінальна частина шийки матки. Зокрема, системи й способи можуть включати сполуку - модифікатор імунної відповіді (МІВ), вибрану з імідазохінолінамінів, імідазопіридинамінів, 6,7-сконденсованих циклоалкілімідазопіридинамінів, імідазонафтиридинамінів, оксазолохінолінамінів, тіазолохінолінамінів, 1,2-місткових імідазохінолінамінів та їх фармацевтично прийнятних солей. В одному довільному варіанті реалізації винахід охоплює системи й способи, що є особливо корисними для застосування на шийці при лікуванні цервікальних станів, таких як цервікальна дисплазія, включаючи дисплазiю, пов'язану з папіломавірусом людини (HPV). Даний винахід також стосується пристроїв, що доставляють медикамент, і способів використання. Деякі аспекти винаходу спрямовані на доставку фармакологічного агента до вибраного місця локалізації з мінімальною доставкою до оточуючих областей вибраного місця локалізації. У деяких довільних варіантах реалізації винахід особливо корисний для місцевої доставки фармакологічного агента до шийки матки. Багато сполук імідазохінолінамін, імідазопіридинамін, 6,7-сконденсований циклоалкілімідазопіридинамін, 1,2-містковий імідазохінолінамін, тіазоло- і оксазоло-хінолінаміни і піридинаміни, імідазонафтиридин і тетрагідроімідазонафтиридин продемонстрували сильну імуностимулюючу, антивірусну і протипухлинну (включно протиракову) активність, і також показали корисність як ад'юванти вакцини для підсилення захисної відповіді імунної системи на вакцини. Ці сполуки надалі, іноді усі разом, згадуються як "МІВ"-сполуки (модифікатори імунної відповіді). Сполука модифікатор імунної відповіді може бути обрана із групи, що включає імідазохінолінаміни, імідазопіридинаміни, 6,7сконденсовані циклоалкілімідазопіридинаміни, імідазонафтиридинаміни, оксазолохінолінаміни, тіазолохінолінаміни, 1,2-місткові імідазохінолінаміни і їх фармацевтично прийнятні солі. Способи виготовлення таких модифікаторів імунної відповіді і фармацевтичних композицій, що містять їх, розкриті, наприклад, в [Патентах США №№ 4,689,338; 5,389,640; 5,268,376; 4,929,624; 5,266,575; 5,352,784; 5,494,916; 5,482,936; 5,346,905; 5,395,937; 5,238,944; 5,525,612; 5,175,296; 5,693,811; 5,741,908; 5,939,090; 6,110,929; 4,988,815; 5,376,076; і Заявках РСТ з номерами публікації WO 99/29693; WO 00/76505; WO 00/76518 і WO 00/76519]. Повне розкриття кожного з цих патентів і заявок на патент включене тут як посилання. Імуностимулююча, противірусна і антипухлинна дія цих сполук була обговорена докладно, і деякі специфічні хвороби були 5 81099 6 ідентифіковані як сприйнятливі до лікування, дії. Щодо постійної позиції, шийка звичайно включаючи базально-клітинний рак, екзему, розташована у верхньому сегменті вагінальної есенційну тромбоцитопенію, гепатит В, розсіяний порожнини. Однак, у той час як шийка склероз, неоплазії, псоріаз, ревматоїдний артрит, розташована у верхньому сегменті вагінальної тип І вірусу звичайного герпеса, тип II вірусу порожнини: вік, естральний цикл, вагітність або звичайного герпеса і бородавки. Одна із сполук інші фактори спричиняють варіації анатомічного модифікаторів імунної відповіді, відома як розташування шийки у різних жінок та у тої ж самої іміквімод, комерційно доступна у вигляді жінки при різних станах. Певні цервікальні стани переважно можна композиції місцевої дії AldaraÔ , для лікування лікувати місцевим застосуванням аногенітальних бородавок, пов'язаних із фармакологічного агента. Цервікальна дисплазія папіломавірусом людини. приклад патологічного стану, який можна Ме ханізм противірусної й антипухлинної дії цих модифікаторів імунної відповіді, як вважають, ефективно лікувати безпосередньою доставкою медикаменту на поверхню шийки, де атипічні значною мірою пов'язаній з підвищенням імунної клітини зазвичай знаходяться. На жаль, в даний реакції внаслідок індукування різних важливих час найбільш доступні аплікатори для вагінальної цитокінів (наприклад, інтерферонів, інтерлейкінів, доставки препарату є неадекватними для фактора некрозу пухлини, і т.д.). Такі композиції, як було показано, стимулюють швидке застосування до поверхні шийки. І, оскільки цервікальна дисплазія може приводити до вивільнення певних моноцит/макрофаг-похідних цервікального раку, аплікатор, що є меншим, ніж цитокінів і, також здатні стимулювати секрецію Воптимальний є неприйнятним варіантом. клітинами антитіл, які відіграють важливу роль в Найбільш доступні тепер вагінальні аплікатори антивірусній антипухлинній дії цих модифікаторів імунної відповіді. Однією з переважних - для аплікації у вагінальну порожнину взагалі, а не для прямої аплікації на шийку. Взагалі, довжина й імуностимулюючих відповідей на ці сполуки є конфігурація аплікаторів недостатні, щоб індукування утворення інтерферону (IFN)-a, яке, як гарантувати доставку агента до верхнього вважають, є дуже важливим для сильної сегмента вагінальної порожнини. Доставки до противірусної й антипухлинної активності. Крім середнього або нижнього сегмента вагіни не того, надрегуляція цитокінів таких як, наприклад, гарантує, що агент досягне цервікальної тканини у фактор некрозу пухлини, IL-1 і IL-6 також має верхньому сегменті вагіни. Крім того, за винятком потенційно вигідні дії і, як вважається, сприяє деяких позицій тіла, сила ваги має тенденцію до противірусним і антипухлинним властивостям цих витікання агентів із шийки. Нормальна секреція і сполук. потоки рідин менструальної й не-менструальної, Хоча деякі з позитивних результатів відомі, також дренують препарат від шийки. Таким чином, здатність забезпечувати терапевтичний ефект будь-який аплікатор, що не здатний до повторного шляхом місцевого застосування модифікатора постачання відповідної кількості агента до імунної відповіді для лікування конкретного стану у верхнього сегмента вагінальної порожнини, має конкретному місці розташування може менший ризик, ніж оптимальне лікування. ускладнитись внаслідок подразнення тканини, Подолання неточностей існуючих вагінальних вимивання композиції, недостатнього проникнення аплікаторів, які використовується для цервікальної або небажаної системної доставки місцево доставки агента, шляхом доставки надлишкового застосовуваної композиції. Відповідно, існує об'єму або концентрації медикаменту, може бути необхідність у нових способах, композиціях і неприпустимим через ризик небажаних ефектів на системах для забезпечення найбільшого оточуючі тканини. Однак, доставка зменшених терапевтичного ефекту від цього класу сполук. об'ємів або концентрацій для того, щоб уникнути Місцеве введення фармакологічного агента до подразнення оточуючої тканини, ризикує поверхні тканини може забезпечувати серйозними наслідками неефективного лікування. локалізований терапевтичний ефект без супутніх Відповідно, залишається потреба в системних ефектів. Однак, місцеве застосування поліпшених системах доставки й способах часто ускладнене або неможливе внаслідок місцевого застосування фармакологічного агента. анатомічного розташування тканини. У деяких Один аспект винаходу включає систему для випадках застосування агента до загальної лікування стану, пов'язаного з поверхнею слизової анатомічної області, що включає або оточує оболонки. Система включає сполуку МІВ тканину - мішень, може бути альтернативою (модифікатор імунної відповіді), вибрану з безпосередньому місцевому застосуванню. Але, імідазохінолінамінів, імідазопіридинамінів, 6,7якщо агент має, подразнювальні властивості, ця сконденсованих циклоалкілімідазопіридинамінів, альтернатива не має переваг у зв'язку з 1,2-місткових імідазохінолінамінів та їх можливістю подразнення тканин, що оточують фармацевтично прийнятних солей. Система також тканину - мішень. Крім того, навіть якщо агент не включає аплікаторний пристрій для застосування має подразнювальних властивостей, регіональне композиції модифікатора імунної відповіді до застосування зазвичай вимагає використання поверхні слизової оболонки. більшого об'єму або концентрації агента, щоб Інший аспект винаходу включає систему, що досягти терапевтично еквівалентного результату, містить сполуку МІВ (модифікатор імунної який досягається безпосереднім застосуванням до відповіді), вибрану з імідазохінолінамінів, тканини - мішені. імідазопіридинамінів, 6,7-сконденсованих Шийка матки є одним із прикладів тканини циклоалкілімідазопіридинамінів, мішені, до якої важко застосувати агент місцевої 7 81099 8 імідазонафтиридинамінів, оксазолохінолінамінів, ілюстративним і тільки пояснювальним, а не тіазолохінолінамінів, 1,2-місткових обмежувальним. імідазохінолінамінів та їх фармацевтично Супровідні малюнки, що включені і складають прийнятних солей. Система також включає частину цього опису, ілюструють деякі варіанти аплікаторний пристрій для застосування до реалізації винаходу і разом з описом призначені поверхні слизової оболонки композиції МІВ пояснити принципи винаходу. (модифікатора імунної відповіді). Фіг.1А - вид зверху лікувальної системи, що Наприклад, модифікатором імунної відповіді включає аплікаторний пристрій і контейнер, що може бути 1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо[4.5-с]містить сполуку МІВ (модифікатор імунної хінолін-4-амін, або 4-аміно-а,а-диметил-2відповіді), упаковані разом; етоксиметил-1Н-імідазо[4,5-с]хінолін-1-етанол або Фіг.1В - вид зверху лікувальної системи з 2-пропіл[1,3]тіазоло[4,5-с]хінолін-4-амін. картриджами: попередньо заповненими сполукою Система може використовуватися для МІВ (модифікатором імунної відповіді), лікування стану, пов'язаного з поверхнею слизової Фіг.2 - вид у перспективі компонентів оболонки шийки, необов'язково, вагінального інтравагінального засобу доставки в розібраному сегменту шийки. Приклади станів, пов'язаних з стані; поверхнею слизової оболонки включають Фіг.3 - проксимальний фланговий вид зразка цервікальну дисплазію й цервікальну інтравагінального засобу доставки; інтраепітеліальну неоплазію. Фіг.4 подовжній розріз зразка В ілюстративному варіанті реалізації винаходу інтравагінального засобу доставки, проведений аплікатор може включати порожню трубу і ковзний через лінію 4-4, з елементом виштовхування, поршень у межах тр уби. відведеним проксимально; Інший аспект винаходу включає спосіб Фіг.5 подовжній розріз зразка лікування стану, пов'язаного з поверхнею слизової інтравагінального засобу доставки з елементом оболонки. Спосіб включає модифікатор імунної виштовхування, просунутим дистально; відповіді (МІВ), вибраний з імідазохінолінамінів, Фіг.6 - вид великим планом проксимального імідазопіридинамінів, 6,7-сконденсованих кінця інтравагінального засобу доставки, циклоалкілімідазопіридинамінів, показаного на Фіг.5; імідазонафтиридинамінів, оксазолохінолінамінів, Фіг.7 - вид великим планом дистального кінця тіазолохінолінамінів, 1,2-місткових інтравагінального засобу доставки, показаного на імідазохінолінамінів та їх фармацевтично Фіг.5; прийнятних солей. Спосіб також охоплює Фіг.8 - вид в перспективі в розібраному стані аплікаторний пристрій для застосування до компонентів необов'язкового альтернативного поверхні слизової оболонки сполуки МІВ варіанту реалізації інтравагінального засобу (модифікатора імунної відповіді). Крім того, спосіб доставки відповідно з винаходом; надалі включає застосування сполуки Фіг.9 - подовжній розріз інтравагінального модифікатора імунної відповіді до поверхні засобу доставки на Фіг.8 з елементом слизової оболонки за допомогою аплікаторного виштовхування, відведеним проксимально; пристрою. Фіг.10 - подовжній розріз інтравагінального Спосіб може включати уведення аплікаторного засобу доставки на Фіг.8 з елементом пристрою в піхву, позиціонування дистального виштовхування, просунутим дистально, кінця аплікаторного пристрою, прилягаючий до Фіг.11 - вид великим планом дистального кінця вагінального сегмента шийки, і застосування МІВ інтравагінального засобу доставки, показаного на сполуки до вагінального сегмента шийки. Фіг.10; Принаймні деякі з варіантів реалізації, Фіг.12 - вид великим планом проксимального розкритих тут, забезпечують системи та способи кінця засобу доставки препарату, показаного на застосування медикаменту, прийнятні для Фіг.10; місцевого введення агента до тканини - мішені. Фіг.13 - вид в перспективі альтернативного Системи й способи можуть бути корисними для проксимального кінця для інтравагінального інтравагінальної доставки фармакологічної засобу доставки; композиції. Наприклад, деякі варіанти реалізації Фіг.14 вид в перспективі іншого забезпечують ефективну місцеву аплікацію альтернативного проксимального кінця для фармакологічного агента до шийки для лікування інтравагінального засобу доставки; або профілактики станів, включаючи, наприклад, Фіг.15 подовжній розріз зразка цервікальну дисплазію. інтравагінального засобу доставки, попередньо Додаткові аспекти будуть надалі наповненого композицією; сформульовані частково в описі, і частково будуть Фіг.16 - діаграма порівняння проходження очевидні з опису, або можуть бути вивчені іміквімоду через безшерстну шкіру миші з трьох застосуванням винаходу. Буде зрозумілим, що в фармацевтичних композицій, що містять 5% деяких місцях опису загальні принципи іміквімоду; забезпечуються шляхом наведення прикладів. В Фіг.17 - діаграма порівняння проходження кожному випадку наведені приклади слугують іміквімоду через безшерстну шкіру миші з лише як зразок; це не означає, що приклади є чотирьох фармацевтичних композицій, що містять обмежувальними. різні концентрації іміквімоду та ізостеаринову Повинно бути зрозумілим, що як попередній кислоту; загальний опис, так і наступний детальний опис є 9 81099 10 Фіг.18 - діаграма порівняння середньої терапевтичним або профілактичним агентом, концентрації іміквімоду у сироватці пацюків після застосовуваним місцево до поверхні слизової однієї інтравагінальної дози композиції А або оболонки. Композиції В; і Якщо не вказано інакше, термін "лікувати" і На Фіг.19А і 19В зображені стовпчикові похідні, такі як терапія, лікування і т.д., діаграми фармакокінетичного порівняння використовуються тут, щоб показати уведення іміквімоду у пацюків після інтравагінального фармакологічного агента з будь-якої причини введення композиції А або композиції В. пацієнту, і не призначений, щоб відрізнити Тепер буде зроблений опис деяких профілактичну, терапевтичну, діагностичну, ілюстративних варіантів реалізації винаходу, паліативну або іншу процедуру. Термін приклади якого проілюстровані в супровідних "терапевтично ефективна кількість" означає малюнках. Скрізь, де можливо, ті ж самі цифрові кількість агента, введеного для забезпечення позначення будуть використовуватися на всіх бажаного терапевтичного ефекту, такого як малюнках, щоб посилатись на ті ж самі або подібні індукція цитокіну, антивірусна або антипухлинна частини. активність. "Терапевтично ефективна кількість" Даний винахід може бути частково включає одиничну дозу агента, використовуваного спрямований на аплікатори медикаменту і способи протягом курсу терапії, щоб досягти бажаного доставки фармакологічного агента до вибраного терапевтичного ефекту. місця локалізації. У деяких довільних варіантах Деякі довільні варіанти реалізації пристроїв і реалізації можуть бути особливо прийнятні способів винаходу можуть бути корисними для диспенсери для інтравагінальної доставки доставки агента до шийки матки через піхву для фармакологічного агента. У довільних варіантах лікування (тобто, для профілактики, діагностики, реалізації описані диспенсери можуть поліпшення стану і т.д.) цервікального стану. У забезпечувати місцеве застосування деяких довільних варіантах реалізації, диспенсери фармакологічного агента до інтравагінального винаходу можуть бути особливо корисні для місця локалізації, типу шийки, для лікування доставки (МІВ) до шийки для цервікального стану. станів, включаючи, наприклад, цервікальну Приклади МІВ (модифікаторів імунної відповіді), дисплазію. Узагалі диспенсери можна що можуть використовуватися у винаході, використовува ти, щоб доставити фармакологічний включають модифікатори, розкриті, наприклад, в агент у частоті і кількості, необхідній для [патентах США №№ 4,689,338; 5,389,640; одержання бажаного результату лікування. 5,268,376; 4,929,624; 5,266,575; 5,352,784; В описі загальні принципи забезпечуються 5,494,916; 5,482,936; 5,346,905; 5,395,937; шляхом наведення прикладів. В кожному 5,238,944; 5,525,612; 5,175,296; 5,693,811; конкретному випадку наведені приклади слугують 5,741,908, 5,939,090; 6,110,929; 4,988,815; лише зразками. Це не означає, однак, що 5,376,076 і заявках РСТ з номерами публікації WO приклади є обмежувальними. 99/29693; WO 00/76505; WO 00/76518 і WO В даному контексті термін "фармакологічний 00/76519]. Повне розкриття кожного з цих патентів агент" включає будь-який агент або комбінацію і заявок включено тут як посилання. Деякі агентів, що можуть використовуватися для необов'язкові модифікатори імунної відповіді, що діагностики, лікування, поліпшення стану, можуть використовуватися у винаході, включають профілактики або іншого впливу на стан пацієнта. 1-(2-метилпропіл)-1Н-імідазо[4,5-с]хінолін-4-амін Термін «стан» відноситься до будь-якої (іміквімод) і сполуки та композиції, такі як розкриті інфекційного, неінфекційного, патологічного, в [заявці США №09/479,578, експертиза якої не фізіологічного, біохімічного або іншого стану закінчена, і заявці РСТ з номером публікації WO пацієнта, який можна лікувати відповідно з 00/06577]. Повне розкриття кожного з цих патентів винаходом. і заявок включено тут як посилання. По усьому опису, якщо не зазначено інакше, Узагалі, "користувач" описаних диспенсерів терміни "проксимальний" і "дистальний" є (також згаданих тут, як аплікатори) включає взаємопов'язаними термінами. Термін працівників охорони здоров'я, тих, хто "проксимальний" стосується найближчого місця застосовують агент пацієнтові, або самих локалізації користувача (наприклад, рука пацієнтів, які застосовують їх самостійно для себе. користувача, що використовує диспенсер) і термін У деяких довільних варіантах реалізації, "дистальний" стосується місця локалізації, диспенсери можуть забезпечувати точну доставку віддаленого від користувача. Таким чином, у призначеної кількості фармакологічного агента до типовому варіанті реалізації винаходу, вибраного місця локалізації зі зменшеною проксимальний кінець засобу доставки буде імовірністю довільної доставки до навколишніх найближчий до руки користувача, і дистальний тканин. Як правило, призначена кількість є кінець приладу буде розташований найближче до терапевтично ефективною кількістю разової дози місця тканини, у якому агент буде Точна аплікація агента до вибраного місця застосовуватися. локалізації може переважно зменшувати кількість В даному контексті "стан, пов'язаний із агента, необхідного для досягнення слизуватою" означає запальний, інфекційний, терапевтичного результату, при зменшенні неопластичний або інший стан, що залучає можливості подразнення суміжних тканин. поверхню слизової оболонки, або знаходиться в У випадку інтравагінальних аплікацій, достатній близькості до поверхні слизової диспенсер може зменшува ти небажані побічні оболонки, на котру потрібно впливати ефекти, викликані агентом. Наприклад, коли при 11 81099 12 цервікальній патології доставка агента бажана відповідно до винаходу. Як видно, пристрій 10 тільки до шийки, доставка агента до місць може включати дистальний кінець 1, локалізації, інших, ніж верхній сегмент вагінальної проксимальний кінець 2 і подовжню вісь Х-Х, що порожнини, може зайвим чином піддавати дії проходить через них. Фіг.2 - вид в перспективі нижній сегмент піхви і інші оточуючі тканини. Це не компонентів пристрою 10 в розібраному стані, тільки піддає здорові тканини дії агента, але також включаючи, подовжену тубу 3, що має кінець і потенційно подразнює тканини, що може бути доставки 4, робочий кінець 5 і просвіт 6, що спричинено як самим агентом, так і іншими проходить через нього. Робочий кінець 5 може компонентами фармацевтичної композиції. включати ручне регулювання 7 типу протидіючих Інтравагінальні диспенсери можуть довільно виступів 8а і 8b для фіксації пристрою 10 протягом забезпечувати точн у доставку об'єму агента (або використання. У деяких варіантах реалізації, його композиції), що є меншим за об'єми, звичайно подовжена трубка 3 може мати розмір у довжину використовувані для введення іншими приблизно від 6см до приблизно 24см, зазвичай, інтравагінальними засобами. У деяких довільних приблизно від 10см до приблизно 18см. варіантах реалізації, інтравагінальні диспенсери Виштовхувана деталь 11 може ковзати у можуть забезпечувати доставку приблизно 0.1межах просвіту 6 з подовженої трубки 3 і може 10мл, в інших необов'язкових варіантах реалізації включати виштовхуваний кінець 12 і пусковий приблизно від 0.5 до 4мл і зазвичай приблизно кінець 13. Виштовхуваний кінець 12 може 1.0мл. включати платформу 14 для розміщення великого Диспенсери можуть бути попередньо пальця користувача або вказівного пальця для наповнені терапевтично ефективною кількістю просунення вперед дистальної деталі, що конкретного агента або заповняються виштовхується 11 у межах просвіту 6. Поршень 15 користувачем безпосередньо перед введенням. В може, бути здатний до монтування на пусковому останньому варіанті диспенсери можуть бути кінці 13 виштовхуваної деталі 11 і може мати сконфігуровані для прийняття агента із його дистальну верхівку 16 з протилежним кінцем 17. джерела (наприклад, алюмінієвої трубки, Ковпачок 18 може, бути з'ємним і монтуватись на пластмасової трубки і т.д.), який може кріпитися до дистальному кінці 4 пристрою 10 відомими диспенсера для наповнення останнього. Деякі засобами, такими як, наприклад, різьба або необов'язкові диспенсери можуть звичайно бути притерта посадка. забезпечені фіксованим максимальним об'ємом Фіг.3 - вид дистального кінця пристрою 10, і агента. Альтернативно, або додатково, Фіг.4 - подовжній розріз пристрою 10, проведений диспенсери можуть мати зростаюче маркування по лінії 4-4 Фіг.3. На Фіг.4 показаний поршень 15, для наповнення кількостями, меншими, ніж встановлений на пусковому кінці 13 виштовхуваної максимальний об'єм диспенсера. деталі 11 і розташований у ви хідному положенні, У довільному варіанті реалізації винаходу що забезпечує камеру 20 для утримування або попередньо наповнюваний диспенсер може прийняття визначеної кількості фармакологічного забезпечуватись можливістю усунення агента. наповнення засобу доставки неправильною У деяких довільних варіантах реалізації кількістю агента В одному довільному варіанті камера 20 забезпечує об'єм фармакологічного реалізації винаходу диспенсери можуть агента від приблизно 5мл до 0.1мл, звичайно від попередньо наповнюватись композицією, приблизно 2мл до 0.5мл і, довільно, приблизно включаючи кількість сполуки МІВ (модифікатора 1.0мл. У довільному варіанті реалізації винаходу імунної відповіді) для разової обробки Диспенсер, пусковий кінець 13 з виштовхуваною деталлю 11 попередньо наповнений або пустий, може бути може бути роз'ємним, вкладеним в отвір 19 упакований у зовнішню обгортку, таку як фольга, поршня 15. Таким чином, у цьому довільному яка підтримує стерильність і може ізолювати від варіанті реалізації винаходу, якщо виштовхувана вологи. деталь 11 переміщується проксимально, пусковий Диспенсер може бути сформований відомими кінець 13 виштовхуваної деталі 11 може вільно способами, включаючи ливарний процес, який виштовхуватись з отвору 19, і поршень 15 не буде формує пластиковий аплікатор з полімерних переміщуватися проксимально з виштовхуваним матеріалів, типу поліетилену високої щільності, елементом 11. Цей довільний аспект може поліетилену низької щільності, лінійного запобігати аспірації агента після випуску агента з поліетилену низької щільності або поліпропілену. камери 20 і може також запобігати аспірації Фіг.1А показує систему для лікування 400, яка тканини в кінець доставки 4 трубки 3, якщо включає аплікаторний пристрій 10 і контейнер 401 виштовхувана деталь 11 переміщена для композиції, упаковані разом в упаковці 402. проксимально. Пристрій 10 може бути сконфігурований для Крім того, у деяких довільних варіантах заповнення композицією, що міститься в реалізації, просвіт 6 може включати стопор 40, контейнері 401, шляхом розміщення їх у такий як виступ 41, що може видаватися в просвіт поточному зв'язку одного з іншим. 6, щоб запобігти проксимальному переміщенню Фіг.1В показує систему лікування 400, де поршня 15. Чи наповнюється попередньо агентом композиція міститься у попередньо наповнених пристрій 10, чи заповнюється користувачем під час картриджах 401a-401d, здатних до завантаження у використання, позиція стопору 40 може розподільний пристрій 10 по одному. забезпечувати фіксований максимальний об'єм На Фіг.2 і 4 наведено довільний варіант камери 20, щоб містити попередньо визначену реалізації інтравагінального засобу доставки 10 кількість агента. Цей стопор може захищати 13 81099 14 користувача від перевищення специфічної дози доставки DD. Типовий діаметр просвіту LD може агента, якщо пристрій 10 заповнюється бути від приблизно 5мм до приблизно 15мм і користувачем перед використанням. типовий діаметр доставки може бути від Ковпачок 18 показано змонтованим на кінці приблизно 2мм до приблизно 10мм. У прикладі доставки 4. Ковпачок 18 може бути фрикційно засобу доставки 10 з максимальним об'ємом підігнаний до зовнішньої поверхні 35 кінця відсіку приблизно 1мл довжина подовженої трубки доставки 4. Альтернативно, або на додаток, 3 може бути приблизно 12-20см, LD може бути ковпачок 18 може включати стрижень 18а, що є приблизно 10мм, і LD може бути приблизно 6мм. фрикційно підігнаним до дистального кінця 1 Зовнішня поверхня 35 з дистального кінця 1 просвіту 6. Дистальний кінець 1 просвіту 6 може подовженої трубки 3 може також мати конус, що альтернативно мати внутрішнє різьблення (не сходиться, 36, щоб полегшити уведення показане), яке може з'єднуватись за допомогою дистального кінця 1 пристрою 10 у піхву. Після зовнішнього різьблення (не показане), яке може виштовхування агента з камери 20, конус, що бути присутнім на зовнішній поверхні стрижня 18а. сходиться, 36 може також гарантувати, що увесь Ковпачок 18 може також включати язичок 18b, що вивільнений агент залишається в місці доставки. забезпечує простіше захоплення ковпачка 18 при Наприклад, при доставці агента до шийки, стінки видаленні з трубки 3. піхви, що оточують дистальний кінець 1 можуть Ковпачок 18, може довільно включати щільно прилягати навколо дистального кінця 1, текстури, типу накаток, гребенів, і т.д., щоб щоб стирати будь-яку кількість агента, що полегшувати видалення. Маркування, такі як, залишається на кінчику в порівнянні з рельєфна стрілка, можуть довільно бути додані до аплікаторами, що мають кінець, який закінчується ковпачка 18, щоб вказати напрямок квадратною (тобто, правильний циліндр) головкою відгвинчування для видалення, щоб сприяти або квадратною головкою з округленими кінцями. комфортному використанню пристрою. При використанні користувач може На Фіг.5, виштовхувана деталь 11 дистально розміщувати великий і середній палець, найближчі просунута до позиції, що викликає випуск до виступів 8а і 8b ручного регулювання 7, щоб фармакологічного агента з відсіку 20. У утримувати пристрій 10 у відібраному місці довільному ілюстрованому варіанті реалізації розташування, у той час, як вказівний палець винаходу, коли виштовхувана деталь 11 користувача поміщають на платформу 14 до дистально просунута, дистальна верхівка 16 дистального просунутої виштовхуваної деталі 11 поршня 15 видається вище дистального кінця 4 таким чином, щоб дистальна верхівка 16 поршня подовженої трубки 3. Крім того, дистальна 15 видаляла фармакологічний агент з камери 20 верхівка 16 може бути опуклої форми або для доставки агента в інтравагінальне місце куполовидною зовні, щоб гарантувати повний розташування, таке як поверхня слизової випуск агента з камери 20. оболонки шийки. Фіг.6 - вид великим планом необов'язкового Фіг.8 - вид в перспективі в розібраному стані втілення проксимального кінця 2 засобу доставки компонентів довільного альтернативного втілення 10. В показаному варіанті реалізації винаходу, інтравагінального засобу доставки 100. Як платформа 14 виштовхуваної деталі 11 утворює показано, засіб доставки 100 може включати буртик 25 у з'єднанні з виштовхуваним кінцем 12 проксимальний кінець 101, дистальний кінець 102 і виштовхуваної деталі 11. Коли виштовхувана подовжня вісь Х-Х, що проходить через них. деталь 11 дистально просувається в межах Подовжена трубка 103 може мати кінець доставки просвіту 6, буртик 25 може надійно стопоритися 104, робочий кінець 105 і просвіт 106, який шляхом упирання робочого кінця 5 подовженої проходить через них. Ковпачок 108 може бути трубки 3, що може вказувати на повну доставку встановлений зусиллям або за допомогою фармакологічного агента з камери 20 пристрою нагвинчування на дистальний кінець 102 пристрою 10. 100 як описано вище для ковпачка 18 пристрою Фіг.7 - великий план довільного втілення 10. дистального кінця 1 засобу доставки 10. Як Робочий кінець 105 подовженої трубки 103 показано, дистальний кінець камери 20 просвіту 6 може включати утримувальний пристрій 107, у може включає конус, що сходиться, 30. Зовнішня тому числі виступ 118, для полегшення поверхня 31 поршня 15 може також має конус, що миніпулювання пристроєм 100 в процесі сходиться, 32, який може простиратися до використання. У довільному проілюстрованому дистальної верхівки 16. Відповідні конуси 30 і 32, варіанті реалізації винаходу виступ 118 може що сходяться, можуть сприяти повній доставці тягнутися безперервно навколо периметру фармакологічного агента, що міститься в межах робочого кінця 105. Однак, буде зрозумілим, що камери 20, коли виштовхувана деталь 11 немає необхідності в тому, щоб виступ 118 був просунута дистально. Поршень 15 також може безперервним і, в інших варіантах реалізації, включати кільцеве ущільнення 33, таке як виступ 118 може бути відсутнім. кільцевий виступ 34, що може бути щільно Виштовхувана деталь 111 шляхом ковзання закріплений проти просвіту 6, щоб гарантувати, що може бути введена у просвіт 106 і може включати значна частина, переважно увесь, виштовхувальний кінець 113, рухомий кінець 114 і фармакологічний агент видалені з просвіту 6, по стрижень 115, що проходить між ними. мірі того, як поршень 15 просувають дистально. Виштовхувальний кінець 113 може включати Таким чином, просвіт 6 може мати принаймні два платформу 116 для розміщення великого пальця різних діаметри, діаметр просвіту LD та діаметр користувача або пальця, щоб дистально 15 81099 16 просувати виштовхувану деталь 111 в процесі втягуванням виштовхуваної деталі 111 після того, використання. Платформа 116 може мати увігн уту як фармакологічний агент був видалений. поверхню 117, щоб краще відповідати пальцю або Також, у деяких довільних варіантах великому пальцю користувача. Поршень 120 може реалізації, робочий кінець 105 подовженої трубки бути надійно прикріплений до рухомого кінця 114 103 і виштовхуваний кінець 113 виштовхуваної виштовхуваної деталі 111 або рухомий кінець 114 деталі 111 можуть бути сконструйовані таким може бути виконаний знімним, що вставляється в чином, щоб забезпечити користувачеві чутний отвір 122а на кінці 122. Поршень 120 може і/або відчутний зворотний зв'язок, коли включати дистальну головку 121. У деяких виштовхування агента завершено. Відповідно до варіантах реалізації дистальна головка 121 може цього довільного варіанта втілення, робочий бути закругленою або вкриватися зовні куполом, кінець 105 просвіту 106 може включати щоб далі гарантувати повне вишто вхування виступаючу поверхню 145 типу ребра 146 у місці агента. розташування, найближчому до платформи 116, Фіг.9 - повздовжний розріз пристрою 100, на коли виштовхувана деталь 111 повністю просунута якому показано камеру 130 для утримування або дистально. Платформа 116 може бути таких прийому попередньо визначеної кількості розмірів, що коли платформа 116 виштовхується фармакологічного агента, коли виштовхувана дистально через ребро 146, повинен бути чутним деталь 111 проксимально відведена в межах тріск і рух через ребро 146 створює відчутний просвіту 106 подовженої трубки 103. На Фіг.10 тріск, щоб повідомити користувача про повне показано, що коли виштовхувана деталь 111 виштовхування агента. Ребро 146 може також дистально просунута, дистальна головка 121 діяти таким чином, щоб "блокувати" виштовхувану поршня 120 може продовжуватися поза деталь 111 у дистально просунутій частині і може дистальним кінцем 102 подовженої трубки 103. запобігати проксимальному втягуванню На Фіг.11 зображений великим планом вид виштовхуваної деталі 111. дистального кінця 102 проекції пристрою 100, який Буде прийматися до уваги, що на додаток до показує, що камера 130 може включати конус, що діаметра просвіту LD і діаметра доставки DD сходиться, 131 на дистальному кінці 102 просвіту просвіт 106 також має діаметр РO на робочому 106. Довільний конус, що сходиться, 131 камери кінці 105. Просвіт 106, таким чином, може мати 130 може бути сконфігурований з відповідним конус 150, що простирається між діаметром РО і конусом, що сходиться, 132 у дистальній частині LD. У прикладі засобу доставки 100, що має поршня 120. Поверхні, що сходяться, 131 і 132 максимальний об'єм камери приблизно 1мл, можуть полегшува ти повне виштовхування довжина подовженої трубки 103 дорівнює від фармакологічного агента, що утримується в межах приблизно 15 до приблизно 17см, LD - приблизно камери 130. 11-15мм, і DD - приблизно 7-12мм. Поршень 120 також може включати У довільному альтернативному варіанті ущільнювальне кільце 133, таке як кільцевий реалізації винаходу, ділянка подовженої трубки виступ 134, який може точно закріплюватися проти 103, показана як така, що має паралельні сторони просвіту 106, щоб забезпечити повне (див. наприклад, Фіг.9), які тягнуться від виштовхування агента по мірі того, як поршень 120 проксимального кінця до дистального кінця, може просувається дистально. Зовнішня поверхня 135 альтернативно мати конус, що сходиться від дистального кінця 102 подовженої трубки 103 проксимального кінця до дистального кінця. Це може бути зведена на конус 136 із причин, може корисним чином забезпечувати наповнення обговорених ви ще. засобу доставки фармакологічним агентом з Що стосується пристрою 10, у деяких проксимального кінця подовженої трубки скоріше, довільних варіантах реалізації просвіт 106 може ніж з дистального кінця. Тобто без конуса, який включати стопор 140, такий як виступ 141, що тільки що описано, спроби виштовхати поршень у може видаватися в просвіт 106 для запобігання дистальне місце по не-зведеній на конус тр убці, проксимальному відведенню поршня 120. Чи після наповнення композиції можуть бути наповнюється попередньо агентом пристрій 100, утруднені повітрям, що може утримуватися між чи заповнюється користувачем під час ущільненням поршня і стінкою просвіту. Зводячи використання, позиція стопору 140 може на конус подовжений просвіт, як описано, між забезпечувати фіксований максимальний об'єм поршнем і стінкою може зберігатися зазор, що камери 130, щоб містити попередньо визначену може дозволяти повітрю витекти по мірі того, як кількість агента. поршень просувають дистально. Такий конус може На Фіг.12 зображено великим планом вид виникати поступово по довжині трубки або може довільного варіанту реалізації проксимального матися різкий конус біля того місця, де поршень кінця 101 пристрою 100 з Фіг.10, який показує, що, повинний поміщатися для установки попередньо коли виштовхувана деталь 111 повністю просунута визначеного об'єму на дистальному кінці дистально, платформа 116 виштовхуваного кінця подовженої трубки. 113 може бути заглиблена в межах робочого кінця На Фіг.13 показано інший довільний варіант 105 подовженої трубки 103. Ця особливість втілення робочого кінця подовженої трубки, зменшує імовірність того, що деяка частина або придатної для засобів інтравагінальної доставки весь фармакологічний агент, вивільнений з камери 10, 100 відповідно до винаходу. Відповідно до 130, буде повернений назад у камеру 130 після цього втілення робочий кінець 201 подовженої доставки необережним проксимальним трубки 200 може включати конструкцію, що передбачає індикатор 203 орієнтації пристрою 200 17 81099 18 навколо подовжньої осі Х-Х. Таким чином, у жінок з довшими вагінальними порожнинами не варіанті реалізації винаходу Фіг.13, протилежні було поставлено під загрозу. сторони 204 і 205 є лінійними, що надають При використанні засіб інтравагінальної робочому кінцю в поперечному розрізі овальної доставки може утримуватися за проксимальний конфігурації. У цьому варіанті реалізації винаходу кінець між великим і середнім пальцями та виступ 206 може простиратися навколо периметру платформою виштовхуваної деталі, натиснутої робочого кінця 201. Однак, буде зрозумілим, що (тобто, просунутої дистально) вказівним пальцем, виступ може бути цілком відсутнім або бути щоб вивільнити агент. переривчастим навколо периметру. У довільних варіантах реалізації, На Фіг.14 показано інший довільний варіант виштовхувана деталь може бути попередньо втілення робочого кінця подовженої трубки 300, встановлена у межах просвіту подовженої трубки, придатний для засобу інтравагінальної доставки готової до використання. Якщо засіб доставки відповідно до винаходу. У цьому варіанті повинен бути заповнений до використання, реалізації винаходу робочий кінець 301 дистальний кінець подовженої трубки може подовженої трубки 300 може включати включати внутрішнє різблення труби, що конструкцію, що також передбачає індикатор 303 відповідає зовнішньому різбленню джерела орієнтації пристрою 300 навколо подовжньої осі Хмедикаменту, такому як алюмінієва трубка, для Х. Робочий кінець 301 може включати вершини того, щоб забезпечувати ізоляцію різьблення при 304a-304d. Стінки 305a-305d робочого кінця 301 подачі медикаменту від джерела до камери засобу між вершинами 304a-304d утворюють конус, який доставки. виходить від діаметра РО робочого кінця до Диспенсери можуть бути упаковані в пакет, що діаметра Lр просвіту. В наведеному варіанті забезпечує асептичні умови, а також гідроізоляцію. реалізації винаходу найближча сторона кожної зі Пакет може бути зроблений з будь-якого стін 305a-305d може включати увігнуту порожнину матеріалу, що підходить для захисту 306a-306d, що поширюється дистально у фармакологічного агента, такого як фольга або поверхню стін 305a-305d, відповідно. Крім того, багатошарова фольга (наприклад, з металевих і платформа 350 виштовхувальної деталі (не пластмасових шарів). У деяких варіантах показана) може мати дистально увігнуту поверхню реалізації пакет може захищати від втрати вологи 351 і чотири вершини 352a-352d, зконфігуровані композицією або окислювання композиції. таким чином, щоб бути сполученими з вершинами Аплікаторний пристрій може бути частиною 304a-304d стін 305a-305d. Виступ або буртики (не системи або компонента, використовуваного в показані у цьому варіанті реалізації винаходу) способі, що включає додаткові деталі або можуть або не можуть бути присутніми навколо компоненти. В одному довільному варіанті найближчого ребра робочого кінця 301, як описано реалізації винаходу системи і способи включають для пристроїв 10 і 110. сполуку - модифікатор імунної відповіді (МІВ) для Засіб інтравагінальної доставки може лікування або запобігання стану, пов'язаного з забезпечувати точну доставку об'єму агенту, що є поверхнею слизової оболонки. Наприклад, сполука менше ніж об'єми, звичайно використовувані для МІВ може бути в складі композиції, що може інших вагінальних лікувань. Багато вагінальних застосовуватися до поверхні слизової оболонки аплікаторів призначені для того, щоб поставити шийки для лікування цервікальних станів, приблизно 5мл агенту і місце доставки не включаючи цервікальні дисплазії, такі як локалізоване, а скоріше доставка здійснюється до цервікальна інтраепітеліальна неоплазія. вагінальної порожнини узагалі. У деяких довільних варіантах реалізації певні У довільних варіантах реалізації, такому як композиції можуть використовуватися для показаний на Фіг.15, аплікатор 10 може завчасно аплікації сполуки МІВ до поверхні слизової наповнюватися продуктом Р, щоб усун ути оболонки. У деяких довільних варіантах реалізації можливість неправильного наповнення аплікатора. композиції можуть посилювати терапевтичну Однак, якщо пристрій повинний бути заповнений ефективність модифікатора імунної відповіді, під час використання, конструкція типу стопора у шляхом підвищення проникнення у слизову пристрої, може встановлювати максимальний оболонку або збільшення тривалості контакту об'єм, що може допомагати усувати можливість модифікатора імунної відповіді з поверхнею перевищення визначеного дозування. слизової оболонки. Фармацевтична композиція Будь-який з вищезгаданих аплікаторів може може містити систему консервантів, яка робить мати довжину, достатню для того, щоб дозволити композицію придатною для упакування в дистальному кінцеві аплікатора бути розташованої контейнерах багаторазового використання. в, або дуже близько до, шийки, у той час як Сполуки МІВ частина аплікатора проходить через піхву і Як відзначено вище, багато сполук проксимальний кінець розміщується із зовнішього модифікаторів імунної відповіді, а саме, боку піхви. Довжина аплікатора може бути імідазохінолінамін, імідазопіридинамін, 6,7сконструйована таким чином, щоб забезпечувати сконденсований циклоалкілімідазопіридинамін, доставку сполуки - модифікатора імунної відповіді, 1,2-містковий імідазохінолінамін, тіазолоі до верхнього сегмента вагінальної порожнини, у оксазоло-хінолінаміни і піридинаміни, той час як проксимальний кінець знаходиться поза імідазонафтиридин ι піхвою. Наприклад, довжина аплікатора може бути тетрагідроімідазонафтиридинамін згідно з даним достатньою, щоб пристосуватися до анатомічних винаходом проявляють значну імуномоделюючу особливостей жінок таким чином, щоб лікування активність. Деякі необов'язкові сполуки винаходу, 19 81099 20 що є модифікаторами імунної відповіді, включають заміщеного алкенілу з лінійним або розгалуженим 1Н-імідазо[4,5с]хінолін-4-аміни, визначені однією з ланцюгом, що має від двох до десяти атомів Формул I-V нижче: вуглецю, де замісники вибрані з групи, яка складається з алкілу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, і циклоалкілу, що містить від трьох до шести атомів вуглецю; та циклоалкілу, що містить від трьох до шести атомів вуглецю, заміщеного алкілом з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю; і R21 вибраний з групи, яка складається з водню, алкілу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від одного до восьми атомів вуглецю, бензилу, (феніл)етилу та фенілу, в якій причому бензил, (феніл)етил або феніл R11 вибраний із групи, що складається з необов'язково заміщені на бензольному кільці алкілу, що має від одного до десяти атомів одним або двома залишками, незалежно вуглецю, гідроксиалкілу, який має від одного до вибраними з групи, що складається з алкілу з шести атомів вуглецю, ацилоксиалкілу, у якому лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від ацилокси-залишком є алканоїлокси, що має від одного до чотирьох атомам вуглецю, алкокси з двох до чотирьох атомів вуглецю або бензоїлокси, лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від а алкільний залишок містить від одного до шести одного до чотирьох атомів вуглецю, та галогену, атомів вуглецю, бензилу, (феніл)етилу та фенілу, за умови що, коли бензольне кільце заміщене причому згадані бензил, (феніл)етил або феніл двома такими залишками, то залишки разом необов'язково заміщені на бензольному ядрі містять не більше, ніж шість атомів вуглецю; і одним або двома залишками, незалежно кожний R2 незалежно вибраний із групи, яка вибраними з групи, що складається з алкілу, що складається з алкокси з лінійним або має від одного до чотирьох атомів вуглецю, розгалуженим ланцюгом, що має від одного до алкокси, що має від одного до чотирьох атомів чотирьох атомів вуглецю, галогену і алкілу з вуглецю та галогену, за умови що, якщо згадане лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від бензольне ядро заміщене двома згаданими одного до чотирьох атомам вуглецю, і n є цілим залишками, то згадані залишки разом містять не числом від нуля до 2, за умови що, коли n=2, то більше, ніж шість атомів вуглецю; згадані групи R2 разом містять не більше, ніж шість R21 вибраний із групи, що складається з атомів вуглецю; водню, алкілу з одним - восьма атомами вуглецю, бензилу, (феніл)етилу та фенілу, причому бензил, (феніл)етил або феніл довільно заміщені на бензольному кільці одним або двома залишками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, який має від одного до чотирьох атомів вуглецю, алкокси, який має від одного до чотирьох атомів вуглецю та галогену, за умови що, якщо згадане бензольне ядро заміщене двома згаданими залишками, то згадані залишки разом містять не більше, ніж шість атомів вуглецю; і кожний R1 незалежно вибраний із групи, що де складається з алкокси, який має від одного до R23 вибраний з групи, яка складається з чотирьох атомів вуглецю, галогену та алкілу, який водню, алкілу з лінійним або розгалуженим має від одного до чотирьох атомів вуглецю, і n ланцюгом, що має від одного до восьми атомів ціле число від 0 до 2, за умови що, якщо n=2, то вуглецю, бензилу, (феніл)етилу та фенілу, згадані групи R1 разом містять не більше, ніж шість причому бензил, (феніл)етил або феніл атомів вуглецю, необов'язково заміщені на бензольному кільці одним або двома залишками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від одного до чотирьох атомам вуглецю, алкокси з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, та галогену, за умови що, коли бензольне кільце заміщене двома такими залишками, то залишки разом містять не більше, ніж шість атомів вуглецю; і кожний R3 незалежно вибраний із групи, яка складається з алкокси з лінійним або в якій розгалуженим ланцюгом, що має від одного до R12 вибраний з групи, яка складається з чотирьох атомів вуглецю, галогену і алкілу з алкенілу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від що має від двох до десяти атомів вуглецю, та 21 81099 22 одного до чотирьох атомам вуглецю, і n є цілим заміщених алкілом з лінійним або розгалуженим числом від нуля до 2, за умови що, коли n=2, то ланцюгом, що має від одного до чотирьох атомів згадані групи R3 разом містять не більше, ніж шість вуглецю; алкенілу з лінійним або розгалуженим атомів вуглецю; ланцюгом, що має від двох до десяти атомів вуглецю, та заміщеного алкенілу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від двох до десяти атомів вуглецю, де замісники вибрані з групи, що складається з циклоалкілу, який містить від трьох до шести атомів вуглецю, та циклоалкілу, який містить від трьох до шести атомів вуглецю, заміщених алкілом з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю; гідроксиалкілу, який має від одного до шести атомів вуглецю; алкоксиалкілу, в якому алкоксильний залишок містить від одного до де чотирьох атомів вуглецю, і алкільний залишок R14 означає -CHRXRY, де RY є воднем або містить від одного до шести атомів вуглецю; вуглець-вуглецевим зв'язком, за умови що, коли ацилоксиалкілу, в якому ацилоксильним залишком RY є воднем, RX є алкокси, що має від одного до є алканоїлокси, який має від двох до чотирьох чотирьох атомів вуглецю, гідроксиалкокси, що має атомів вуглецю, або безоїлокси, і алкільний від одного до чотирьох атомів вуглецю, 1залишок містить від одного до шести атомів алкінілом, що має від двох до десяти атомів вуглецю; бензилу; (феніл)етилу та фенілу; де вуглецю, тетрагідропіранілом, алкоксиалкілом, у згадані бензил, (феніл)етил або феніл якому алкоксильний залишок містить від одного до необов'язково заміщені на бензольному кільці чотирьох атомів вуглецю, і алкільний залишок одним або двома залишками, незалежно містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, 2-, вибраними з групи, що складається з алкілу, який 3-, або 4-піридилом, з подальшою умовою що, має від одного до чотирьох атомів вуглецю, коли RY є вуглець-вуглецевим зв'язком, R Y і RX алкокси, який має від одного до чотирьох атомів разом утворюють тетрагідрофуранільну гр упу, вуглецю, та галогену, за умови що, коли згадане необов'язково заміщену одним або більшою бензольне кільце заміщене двома згаданими кількістю замісників, незалежно вибраних із групи, залишками, то залишки разом, містять не більше, що складається з гідрокси та гідроксиалкілу, який ніж шість атомів вуглецю; має від одного до чотирьох атомів вуглецю; R24 вибраний із групи, що складається з водню, алкілу, який має від одного до чотирьох атомів вуглецю, фенілу та заміщеного фенілу, де замісники вибрані з групи, що складається з алкілу, який має від одного до чотирьох атомів вуглецю, алкокси, який має від одного до чотирьох атомів вуглецю, та галогену; і де R4 вибраний із групи, що складається з водню, RS та RT незалежно вибрані з групи, що алкокси з лінійним або розгалуженим ланцюгом, складається з водню, алкілу, що має від одного до що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, чотирьох атомів вуглецю, фенілу та заміщеного галогену і алкілу з лінійним або розгалуженим фенілу, де замісники вибрані з групи, що ланцюгом, що має від одного до чотирьох атомів складається з алкілу, який має від одного до вуглецю; чотирьох атомів вуглецю, алкокси, який має від одного до чотирьох атомів вуглецю, та галогену; X вибраний із групи, що складається з алкокси, який має від одного до чотирьох атомів вуглецю, алкоксиалкілу, в якому алкоксильний залишок містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, і алкільний залишок містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, гідроксиалкілу, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, гало алкілу, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, алкіламідо, в якому алкільна група містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, аміно, де заміщеного аміно, в якому замісниками є алкіл або R15 вибраний із групи, що складається з гідроксиалкіл, що має від одного до чотирьох водню; алкілу з лінійним або розгалуженим атомів вуглецю, азидо, хлоро, гідрокси, 1ланцюгом, що має від одного до десяти атомів морфоліно, 1-піролідино, алкілтіо, що має від вуглецю, та заміщеного алкілу з лінійним або одного до чотирьох атомів вуглецю; і розгалуженим ланцюгом, що має від одного до R5 вибраний з групи, що складається з водню, десяти атомів вуглецю, де замісники вибрані з алкокси з лінійним або розгалуженим ланцюгом, групи, що складається з циклоалкілу, який містить що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, від трьох до шести атомів вуглецю, та циклоалкілу, галогену та алкілу з лінійним або розгалуженим який містить від трьох до шести атомів вуглецю, 23 81099 24 ланцюгом, що має від одного до чотирьох атомів згадане бензольне кільце заміщене двома вуглецю; згаданими залишками, то залишки разом, містять або фармацевтичноприйнятну сіль будь-якої з не більше, ніж шість атомів вуглецю; наведених раніше сполук. і -CHRXRУ, Серед сполук, що є модифікаторами імунної де відповіді (МІВ), перевага надається 6,7RУ є воднем або вуглець-вуглецевим зв'язком, сконденсованим циклоалкілімідазопіридинамінам, за умови що, коли RY є воднем, RX є алкокси, що визначеним Формулою VI, наведеною нижче: має від одного до чотирьох атомів вуглецю, гідроксиалкокси, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, 1-алкінілом, що має від двох до десяти атомів вуглецю, тетрагідропіранілом, алкоксиалкілом, у якому алкоксильний залишок містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, і алкільний залишок містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, 2-, 3-, або 4-піридилом, з подальшою умовою що, коли RY є вуглецьвуглецевим зв'язком, RY і RX разом утворюють тетрагідрофуранільну груп у, необов'язково заміщену одним або більшою кількістю замісників, де m є 1, 2 або 3; незалежно вибраних із групи, що складається з R16 вибраний із групи, що складається з гідрокси та гідроксиалкілу, який має від одного до водню; циклічного алкілу з трьома, чотирма або чотирьох атомів вуглецю, R26 вибраний з групи, що п'ятьма атомами вуглецю; алкілу з лінійним або складається з водню, алкілу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від одного до розгалуженим ланцюгом, що має від одного до десяти атомів вуглецю, та заміщеного алкілу з восьми атомів вуглецю, гідроксиалкілу з лінійним лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від або розгалуженим ланцюгом, що має від одного до одного до десяти атомів вуглецю, де замісники шести атомів вуглецю, морфоліноалкілу, бензилу; вибрані з групи, що складається з циклоалкілу, (феніл)етилу та фенілу, де згадані бензил, який містить від трьох до шести а томів вуглецю, та (феніл)етил або феніл необов'язково заміщені на циклоалкілу, який містить від трьох до шести бензольному кільці залишком, вибраним з групи, атомів вуглецю, заміщених алкілом з лінійним або що складається з метилу, метокси та галогену; і розгалуженим ланцюгом, що має від одного до -C(RS)(RT)(X), де RS i RT незалежно вибрані з чотирьох атомів вуглецю; фтор- або хлоралкілу, групи, яка складається з водню, алкілу, що має від що містить від одного до десяти атомів вуглецю та одного до чотирьох атомів вуглецю, фенілу та один або більше атомів фтору або хлору; алкенілу заміщеного фенілу, де замісники вибрані з групи, з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має яка складається з алкілу, що має від одного до від дво х до десяти атомів вуглецю, та заміщеного чотирьох атомів вуглецю, алкокси, що має від алкенілу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, одного до чотирьох атомів вуглецю, та галогену; що має від двох до десяти атомів вуглецю, де X вибраний із групи, що складається з алкокси, замісники вибрані з групи, що складається з який має від одного до чотирьох атомів вуглецю, циклоалкілу, який містить від трьох до шести алкоксиалкілу, в якому алкоксильний залишок атомів вуглецю, та циклоалкілу, який містить від містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, і трьох до шести атомів вуглецю, заміщених алкільний залишок містить від одного до чотирьох алкілом з лінійним або розгалуженим ланцюгом, атомів вуглецю, галоалкілу, який має від одного до що має від одного до чотирьох атомів вуглецю; чотирьох атомів вуглецю, алкіламідо, в якому гідроксиалкілу, який має від одного до шести алкільна група містить від одного до чотирьох атомів вуглецю; алкоксиалкілу, в якому атомів вуглецю, аміно, заміщеного аміно, в якому алкоксильний залишок містить від одного до замісниками є алкіл або гідроксиалкіл, що має від чотирьох атомів вуглецю, і алкільний залишок одного до чотирьох атомів вуглецю, азидо, містить від одного до шести атомів вуглецю; алкілтіо, який має від одного до чотирьох атомів ацилоксиалкілу, в якому ацилоксильним залишком вуглецю, та морфоліноалкілу, в якому алкільний є алканоїлокси, який має від двох до чотирьох залишок містить від одного до чотирьох атомів атомів вуглецю, або безоїлокси, і алкільний вуглецю, і залишок містить від одного до шести атомів R6 вибраний з групи, що складається з водню, вуглецю, за умови, що будь-яка така алкільна, фтор у, хлору, алкілу з лінійним або розгалуженим заміщена алкільна, алкенільна, заміщена ланцюгом, що має від одного до чотирьох атомів алкенільна, гідроксиалкільна, алкоксиалкільна або вуглецю, та фтор- або хлоралкілу з лінійним або ацилоксиалкільна група не має повністю розгалуженим ланцюгом, що має від одного до заміщеного вуглецем атома вуглецю, зв'язаного чотирьох атомів вуглецю і принаймні один атом безпосередньо з атомом азоту; бензилу; фтор у або хлору; та їх фармацевтично (феніл)етилу та фенілу; де згадані бензил, прийнятним солям. (феніл)етил або феніл необов'язково заміщені на Серед сполук, що є модифікаторами імунної бензольному кільці одним або двома залишками, відповіді (МІВ), перевага надається незалежно вибраними з групи, що складається з імідазопіридинамінам, визначеним Формулою VII, алкілу, який має від одного до чотирьох атомів наведеною нижче: вуглецю, алкокси, який має від одного до чотирьох атомів вуглецю, та галогену, за умови що, коли 25 81099 в якій R17 вибраний із групи, що складається з водню; -CH2RW, де Rw вибраний з групи, що складається з алкілу з лінійним, розгалуженим або циклічним ланцюгом, який містить від одного до десяти атомів вуглецю, алкенілу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від двох до десяти атомів вуглецю, гідроксиалкілу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від одного до шести атомів вуглецю, алкоксиалкілу, у якому алкоксильний залишок містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, і алкільний залишок містить від одного до шести атомів вуглецю, та фенілетилу; і -CH=CRZRZ, де кожний RZ є незалежно алкілом з прямим, розгалуженим або циклічним ланцюгом, що має від одного до шести атомів вуглецю; R27 вибраний з групи, що складається з водню, алкілу з лінійним, розгалуженим або циклічним ланцюгом, який містить від одного до восьми атомів вуглецю, гідроксиалкілу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що має від одного до шести атомів вуглецю, алкоксиалкілу, у якому алкоксильний залишок містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, і алкільний залишок містить від одного до шести атомів вуглецю, бензилу; (феніл)етилу та фенілу, де згадані бензил, (феніл)етил або феніл необов'язково заміщені на бензольному кільці залишком, вибраним з групи, що складається з метилу, метокси та галогену; та морфоліналкілу, в якому алкільний залишок містить від одного до чотирьох атомів вуглецю; R67 і R77 незалежно вибрані з групи, що складається з водню та алкілу, який має від одного до п'яти атомів вуглецю, за умови, що R67 і R77, взяті разом, містять не більше, ніж шість атомів вуглецю, і з подальшою умовою, що коли R77 є воднем, тоді R67 є іншим, ніж водень, і R27 є іншим, ніж водень або морфоліналкіл, і з подальшою умовою, що коли R67 є воднем, тоді R67 і R27 є іншими, ніж водень; та їх фармацевтично прийнятним солям. Серед сполук, що є модифікаторами імунної відповіді (МІВ), перевага надається 1,2-містковим імідазохінолінамінам, визначеним Формулою VIII, наведеною нижче: 26 у якій Ζ вибраний із групи, що складається з: - (СН2)Р-, де p дорівноює від 1 до 4; - (CH2)a-C(RDRE)(CH2)b-, де а і b - цілі числа, і a+b дорівнює від 0 до 3, RD є воднем або алкілом, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, і RE вибраний із групи, що складається з алкілу, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, гідрокси, -ORF, де RF є алкілом, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, і -NRGR'G, де RG, і R'G є незалежно воднем або алкілом, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю; і -(СН2)а-(Y)-(СН2)b- , де а і b - цілі числа, і a+b дорівнює від 0 до 3, і Υ є О, S або -NRJ-, де RJ є воднем або алкілом, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю; і де q дорівнює 0 або 1, і R8 вибраний із групи, що складається з алкілу, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, алкокси, алкілу, що має від одного до чотирьох атомів вуглецю, та галогену, і їх фармацевтично прийнятним солям. Прийнятні тіазоло- і оксазолохінолінамінові і піридинамінові сполуки, що є модифікаторами імунної відповіді (МІВ), включають сполуки Формули IX: в якій: R19 вибраний із групи, що складається з кисню, сірки та селену; R29 вибраний із групи, що складається з -водню; -алкілу; -алкіл-ОН; -галоалкілу; -алкенілу; -алкіл-Х-алкілу; -алкіл-Х-алкенілу; -алкеніл-Х-алкілу; -алкеніл-Х-алкенілу; -алкіл-N(R59)2; -алкіл-N3; -aлкiл-O-C(O)-N(R59)2; -гетероциклілу; -алкіл-Х-гетероциклілу; -алкеніл-Х-гетероциклілу; -арилу; -алкіл-Х-арилу; -алкеніл-Х-арилу; -гетероарилу; -алкіл-Х-гетероарилу; і -алкеніл-Х-гетероарилу; R39 і R49 - кожен незалежно є: -воднем; -Х-алкілом; 27 81099 -гало; -галоалкілом; -N(R59)2; або, взяті разом, R39 і R49 утворюють сконденсоване ароматичне, гетероароматичне, циклоалкільне або гетероциклічне кільце; X вибраний із групи, що складається -О-, -S-, -NR59-, -С(О)-, -С(О)О-, -ОС(О) - та зв'язку; і кожний R59 є незалежно Η або С 1-8алкіл; Прийнятними імідазонафтиридинові і тетрагідроімідазонафтиридинові сполуки, що є модифікаторами імунної відповіді (МІВ), включають сполуки Формули X і XI, наведені нижче: в яких А є =N-CR=CR-CR =; =CR-N=CR-CR =; =CRCR=N-CR =; або =CR-CR=CR-N =; R110 вибраний із групи, що складається з: -водню; -С1-20алкілу або С 2-20алкенілу, що незаміщений або замінщений одним або більшою кількістю замісників, вибраних із групи, що складається з: -арилу; -гетероарилу; -гетероциклілу; -О-С1-20алкілу, -О-(С1-20алкіл)0-1-арилу; -O-(С1-20алкіл)0-1-гетероарилу; -O-(С1-20алкіл)0-1гетероциклілу; -С1-20алкоксикарбонілу; -S(О)0-2-С1-20алкілу; -S(O)0-2-(С1-20алкіл)0-1-арилу; -S(О)0-2-(С1-20алкіл)0-1-гетероарилу; -S(О)0-2-(С1-20алкіл)0-1-гетероциклілу; -N(R310)2; -N3; оксо; -галогену; -NO2; -ОН; і -SH; і -С1-20алкіл-NR31O-Q-X-R410 або -C2-20алкенілNR310-Q-X-R410, де Q є -CO- або -SO2-; X є зв'язком, -О- або -NR310- і R410 є арилом; гетероарилом; гетероциклілом; або -С1-20алкілом або -С2-20алкенілом, що незаміщений або заміщений одним або більшою кількістю замісників, які вибрані з групи, що складається з: -арилу; -гетероарилу; -гетероциклілу; -O-С1-20алкілу, -О-(С1-20алкіл)0-1-арилу; -О-(С1-20алкіл)0-1-гетероарилу; -О-(С1-20алкіл)0-1-гетероциклілу; -С1-20алкоксикарбонілу; 28 -S(О)0-2-С1-20алкілу; -S(О)0-2-(С1-20алкіл)0-1-арилу; -S(O)0-2-(С1-20алкіл)0-1-гетероарилу; -S(O)0-2-(С1-20алкіл)0-1-гетероциклілу; -N(R310)2; -ΝR310-CO-O-С1-20алкілу; -N3; оксо; -галогену; -NO2; -ОН; і -SH; або R410 де Υ є -Ν- або -CR-; R210 вибраний із групи, що складається з: -водню; -С1-10алкілу; -С2-10алкенілу; -арилу; -С1-10алкіл-О-С 1-10алкілу; -С1-10алкіл-О-С 2-10алкенілу; і -С1-10алкілу або С 2-10алкенілу, заміщеного одним або більшою кількістю замісників, відіибраних із групи, що складається з: -ОН; -галогену; -N(R310)2; -CO-N (R310)2 ; -СО-С1-10алкілу; -N3; -арилу; -гетероарилу; -гетероциклілу; -СО-арилу; і -СО-гетероарилу; кожний R310 незалежно вибраний із групи, що складається з водню і С 1-10алкілу; і кожний R незалежно вибраний із групи, що складається з водню, С1-10алкілу, С1-10алкокси, галогену і трифторметилу, або їх фармацевтично прийнятні солі. де В є -NR-C(R)2-C(R)2-C(R)2-; -C(R)2-NR-C(R)2C(R)2-; -C(R)2-C(R)2-NR-C(R)2- або -C(R)2-C(R)2C(R)2-NR-; R111 вибраний із групи, що складається з: -водню, -С1-20алкілу або 29 81099 30 С2-20алкенілу, що незаміщений або заміщений -С1-10алкілу або С 2-10-алкенілу, заміщених одним або більшою кількістю замісників, вибраних одним або більшою кількістю замісників, вибраних із групи, що складається з: із групи, що складається з: -арилу; -ОН; -гетероарилу; -галогену; -гетероциклілу; -N(R311)2; -О-С1-20алкілу; -CO-N(R311)2; -O-( С1-20алкіл)0-1-арилу; -СО-С1-10алкілу; -O-(С1-20алкіл)0-1-гетероарилу; -N3; -O-(С1-20алкіл)0-1-гетероциклілу; -арилу; -С1-20алкоксикарбонілу; -гетероарилу; -S(О)0-2-С1-20алкілу; -гетероциклілу; -S(О)0-2-(С1-20алкіл)0-1-арилу; -СО-арилу; і -S(О)0-2-(С1-20алкіл)0-1-гетероарилу; -СО-гетероарилу; -S(O)0-2-(С1-20алкіл)0-1-гетероциклілу; кожний R311 незалежно вибраний із групи, що -N(R311)2; складається з водню і С 1-10алкілу; і кожний R -N3; незалежно вибраний із групи, що складається з оксо; водню, С1-10алкілу, С 1-10алкокси, галогену та -галогену; трифторметилу, та їх фармацевтично прийнятні -NO2; солі. -ОН; і Сполуки, згадані вище, розкриті в патентах і -SH; ι заявках, вказаних вище в розділі "Передумови -С1-20алкіл-NR311-Q-X-R411 або -C2-20aлкeнiлстворення винаходу", усі з яких включені тут NR311-Q-X-R411, де Q є -CO- або -SO2-; X є посиланням. зв'язком, -О- або -NR311- і R411 є арилом; Замісники R11-R111, вказані вище, взагалі гетероарилом; гетероциклілом; або -С1-20алкілом позначаються тут як "1-замісники". Переважними або 1-замісниками є алкіл, що містить від одного до С2-20алкенілом, що незаміщений або шести атомів вуглецю, і гідроксиалкіл, що містить заміщений одним або більшою кількістю від одного до шести атомів вуглецю. замісників, вибраних з групи, що складається з: Необов'язковими 1-замісниками є 2-метилпропіл -арилу, або 2-гідрокси-2-метилпропіл. -гетероарилу; Замісники R21-R211, наведені вище, взагалі -гетероциклілу; позначаються тут як "2-замісники". -О-С1-20алкілу; Необов'язковими 2-замісниками є водень, алкіл, -О-(С1-20алкіл)0-1-арилу; що має від одного до шести атомів вуглецю, -О-(С1-20алкіл)0-1-гетероарилу; алкоксиалкіл, у якому алкоксильний залишок -О-(С1-20алкіл)0-1-гетероциклілу; містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, і -С1-20алкоксикарбонілу; алкільний залишок містить від одного до чотирьох -S(О)0-2-С1-20алкілу; атомів вуглецю, та гідроксиалкіл, що має від -S(O)0-2(С1-20алкіл)0-1-арилу; одного до чотирьох атомів вуглецю. -S(O)0-2(С1-20алкіл)0-1-гетероарилу; Необов'язковими 2-замісниками є водень, метил, -S(O)0-2-(С1-20алкіл)0-1-гетероциклілу; бутил, пропілгідроксиметил, етоксиметил або -N(R311)2; метоксиетил. -NR311-CO-O-С1-20алкілy; В прикладах, де n може дорівнювати нулю, -N3; одиниці або двом, n є переважно нуль або оксо одиниця. -галогену; Фармацевтичні прописи модифікатора імунної -NO2; відповіді (МІВ) -ОН; і Кількість МІВ-сполуки, що буде терапевтично -SH; або R411 є ефективною у певній ситуації буде залежати від таких речей як активність конкретної сполуки, спосіб введення, конкретний пропис композиції та стан, який лікують. Таким чином, практично неможливо ідентифікувати тут конкретні кількості для введення; однак, кваліфікований фахівець здатний визначити відповідні терапевтично ефективні кількості на основі наведених тут даних, інформації, доступної в галузі, що має відношення де Υ є -Ν- або -CR-; до цих сполук, і стандартного тестування. R211 вибраний із групи, що складається з: Фармацевтичні композиції, описані нижче, -водню; можуть використовуватися для місцевого -С1-10алкілу; введення модифікатора імунної відповіді. Багато -С2-10алкенілу; композицій є особливо корисними для місцевого -арилу; нанесення на поверхні слизової оболонки. У -С1-10алкіл-O-С1-10-алкілу; деяких втіленнях композиції можуть впливати на -С1-10алкіл-О-С 2-10-алкенілу; і фармакокінетику модифікатора імунної відповіді, 31 81099 32 зменшуючи концентрацію модифікатора імунної загальної маси композиції. Прийнятні карбомери відповіді і, таким чином, забезпечувати, включають поліакрилові кислоти типу Carbopol фармакодинамічний вплив, подібний іншим 934P, Carbopol 971 Р, Carbopol 940 і Carbopol 974P композиціям, що мають більшу концентрацію від B.F. Goodrich. Переважний карбомер - Carbopol модифікатора імунної відповіді. 974P. Взагалі, фармацевтична композиція винаходу У деяких необов'язкових варіантах реалізації включає МІВ, жирну кислоту, консервант і композиція може також включати хелатуючий необов'язково агент, що поліпшує в'язкість, такий агент. Функції хелатуючого агента полягають у як карбомер. Модифікатори імунної відповіді зв'язуванні іонів металу. У разі присутності, можуть бути виготовлені з використанням нехелатовані іони металів можуть пригнічувати способів, попередньо описаних у ви щевказаних утворення гелю, гальмуючи іонізацію, яка патентах, а також у [патента х США № 4,988,815; полегшує утворення гелю в композиції, що містить 5,367,076; 5,175,296; 5,395,937; і 5,741,908, що карбомер. Необов'язковий хелатуючий агент включені тут як посилання]. Якщо інше не представляє собою динатрій визначено, усі відсотки є масовими відсотками, що етилендіамінтетраацетат (ЕДТА) в концентрації базуються на загальній масі композиції. приблизно 0,0001-0,5%, звичайно приблизно Кількістю представленого модифікатора 0,0005 -0,1% від загальної маси композиції. імунної відповіді у фармацевтичній композиції Також може бути доданий консервант типу винаходу буде кількість, ефективна для лікування метилпарабену, сорбінової кислоти, стану, профілактики рекуррентності стану, або пропіленгліколю, і т.д. В одному необов'язковому сприяння імунній відповіді. Кількість модифікатора варіанті реалізації винаходу кожний з імунної відповіді становить переважно від метилпарабену та сорбінової кислоти приблизно 0.1% до приблизно 9% від загальної забезпечуються у концентраціях приблизно 0,05%маси композиції. Необов'язково, кількість 0,3%, переважно приблизно 0,15% від загальної модифікатора імунної відповіді не перевищує маси композиції, а пропіленгліколь представлений приблизно 5мас.% і найбільш переважно складає у кількостях до приблизно 30%, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 3мас.% для приблизно 5%. Було виявлено, що ця комбінація аплікації на поверхню слизової оболонки. консервантів переважно відповідає вимогам Як правило, фармацевтична композиція Preservation Effectiveness Test (PET), 1997 винаходу є емульсією типу масло/вода. Масляний European Pharmacopeia. Test 5.1.3 Efficacy компонент композиції включає МІВ і жирну Antimicrobial Preservation - Topical Preparations - A кислоту. Жирна кислота присутня в композиції в Criteria. Це дає змогу одержати композицію, що кількості, достатній для солюбілізації МІВ. Загалом прийнятна для використання в багатодозовому це приблизно 2%-45%, звичайно приблизно 10%диспенсері без несприятливого впливу на 30%, і переважно, приблизно 15%-18%, від стабільність композиції. Метилпарабен і сорбінова загальної маси композиції. Жирні кислоти, такі як кислота можуть бути розчинені в пропіленгліколі ізостеаринова кислота, прийнятні для композицій. перед доданням до композиції. Альтернативно, модифікатор імунної відповіді Залишкова частина фармацевтичної може бути розчинений у карбонових кислотах з композиції може включати воду, щоб забезпечити лінійним ланцюгами, що містять від шести до композицію, яка може бути змита з поверхні восьми атомів вуглецю. слизової оболонки нормальними фізіологічними Фармацевтична композиція винаходу може механізмами очищення. також включати емульгатор, такий як неіонний Крім забезпечення мукоадгезивних сур фактант. Прийнятні сурфактанти включають, властивостей композиції, карбомер також збільшує наприклад, полісорбат 60, моностеарат сорбітану, в'язкість, утворюючи стабілізуючий гель. Багато полігліцерил-4 олеат, факторів, такі як кількість масляної фази, поліоксиетилен(4)лауриловий етер, і т.д. Для фармакологічної речовини і кількість деяких композицій переважними є сурфактанти використовуваного карбомера будуть впливати на типу Полоксамеру (наприклад, Pluronic F68 від рН, при якому відбувається утворення гелю. У компанії BASF, Ludwigschafen, Німеччина) і деяких композиціях присутність іонів металів і триолеат сорбітану (наприклад, Span 85 від поверхнево-активних речовин збільшує рН, при компанії Sigma Chemical, Co,. St.Louis, MO), один якому карбомер утворює гель. Таким чином, при або в комбінації. Неіоногенний сурфактант відсутності хелатуючого агента, або у разі зазвичай присутні у кількості приблизно 0.5%-10% присутності підвищеної кількості поверхневовід загальної ваги композиції. У переважних активних речовин, значення рН, при якому варіантах реалізації, загальний вміст емульгатора карбомер утворює гель, може бути збільшене. не перевищує приблизно 5% загальної маси Таким чином, може бути необхідно додавати композиції, більш переважно - приблизно 3.5% від органічну або неорганічну основу, або іншу загальної маси композиції. речовину, щоб сприяє утворенню гелю. Прийнятні Композиція винаходу може також включати неорганічні основи включають, наприклад, KОН, агент, що підвищує в'язкість, такий як карбомер, NaOH, і т.д., рН для фармацевтичної композиції що має переважно мукоадгезивні властивості. винаходу становить звичайно приблизно рН 3,0Карбомер може бути присутнім у кількості 7,0, переважно приблизно рН 4,0-6,0. приблизно 0,1%-8%, переважно приблизно 0,5%Аплікації на поверхню слизової оболонки. 4%, більш переважно приблизно 0,5-3%, і Відповідно до винаходу композиції можуть найбільш, переважно приблизно 1,0% від застосовуватися місцево, особливо до 33 81099 34 неороговілої епітеліальної поверхні типу нормальної клітини на дисплазійну пов'язаний з поверхонь слизових оболонок. Поверхні слизової HPV закодованими онкогенними білками (Е6 і Е7) оболонки включають слизові оболонки, такі як генотипів високого ступеня ризику, що зв'язують щічна, слизова оболонка ясен, носова, клітинний ген супресії пухлинних продуктів р53 і трахеальна, бронхіальна, гастро-інтестинальна, Rb, що приводить до збою механізму контролю ректальна, уретральна, слизова оболонка циклу клітин, в якому р53 і Rb відіграють важливу сечоводу, піхвова, цервікальна, слизова оболонка роль. Крім того, використання цих молекулярних матки, і т.д. В залежності від концентрації способів привело до епідеміологічного модифікатора імунної відповіді, композиції і спостереження, що HPV виділили від приблизно поверхні слизової оболонки терапевтичний ефект 93% цервікальних пухлин, і це далі підсилило модифікатора імунної відповіді може сягати тільки загальноприйнятий висновок, що HPV-інфекція є на поверхневі шари слизової оболонки або до найбільш важливим ініціюючим фактором глибших тканин. цервікального раку. В одному варіанті реалізації винаходу розкриті Піддаються впливу HPV звичайно сексуально модифікатори імунної відповіді можуть місцево активні жінки, але це необов'язково приведе до застосовуватися до вагінальної або дисплазії або раку. Інфіковані жінки, в яких суправагінальної області шийки для дисплазій, персистує вірусна ДНК, мають приблизно у п'ять таких як цервікальна інтраепітеліальна неоплазія. разів більший шанс персистентної дисплазії, У деяких варіантах реалізації вищезгадані порівняно з жінками, організм яких здатний композиції особливо вигідні для цервікальної знищити вірус. Важливість клітинноаплікації модифікатора імунної відповіді на період опосередкованої імунної відповіді (СМІ) на HPV часу, що є достатнім для одержання бажаного інфекцію ілюстрована спостереженням, що терапевтичного ефекту без небажаної системної опосередкована антитілом імунна реакція не є абсорбції модифікатора імунної відповіді. ефективною в елімінації встановлених інфекцій як Цервікальна інтраепітеліальна неоплазія (ЦІН) демонструється фактом, що пацієнти з Приблизно 16,000 нових випадків агресивного цервікальним раком часто показують високі рівні раку шийки діагностують щороку в США, антитіл проти вірусних Е6 і Е7 білків. Ця незважаючи на всебічне обстеження жінок для специфічна гуморальна імунна відповідь ймовірно виявлення прогнозованих клітинних змін. відображає великий зовнішній вплив антигену в Описується приблизно 3,000 смертельних підвищенні пухлинного навантаження. На відміну випадків від цервікального раку в США, і це від очевидно несуттєво го ефекту гуморальної звичайноє вторинним до невиявлення первинного імунної реакції, клітинно-опосередкована імунна злоякісного ушкодження своєчасно. Тест реакція (Th-1-тип відповіді) є ефективною в Papanicoulaou (мазок Папаніколау) - скринінговий контролі розвитку пухлини. Зворотний розвиток тест, що був прийнятий починаючи з 1950-их як інтраепітеліальних ушкоджень супроводжується спосіб виявлення анормальних клітин шийки, утворенням клітинного інфільтрату, що включаючи запалення і дисплазію, що включає складається з CD4* Т-клітин, CD8* Т-клітин, цервікальний рак. Цей скринінговий тест широко природних кілерів NK-клітин і макрофагів. Цей застосовувався в промислових країнах і мав запальний інфільтрат, звичайно, пов'язаний з сильний вплив на смертність, пов'язану з регресією пухлини, що відрізняються від такого цервікальними раковими утвореннями. для жінок, організм яких не здатний підвищити цю Анормальний мазок Папаніколау - швидке і точне запальну відповідь, що призводить до спостереження за прогресією хвороби з прогресування хвороби. Крім того, пацієнти з потенціалом терапевтичного втручання для дефектом у клітинно-опосередкованому імунітеті деструкції або видалення злоякісних або мають підвищений темп розвитку цервікального передзлоякісних тканин. Ці хірургічні втручання раку, у той час, як ті, що мають дефекти в дорогі, незручні і пов'язані з коефіцієнтом продукуванні антитіла, не демонструють ту ж саму пошкоджень в межах від 2 до 23%. В останній час чутливість. зареєстровані коефіцієнти пошкоджень, що В одному необов'язковому варіанті реалізації наближаються до 10% після лазерного лікування. винаходу, винахідники пропонують місцеву Етіологічним агентом цервікального раку аплікацію МІВ для атравматичного лікування раніше вважався вірус герпеса. Однак, відбувся шийки, включаючи цервікальну інтраепітеліальну поступовий перехід цієї точки зору від вір уса неоплазію (ЦІН). герпеса до людського папіломавіруса (HPV), коли Інтравагінальна аплікація МІВ було показано, що цитопатична дія HPV в Щоб отримати вигідний терапевтичний або експериментальних системах дуже точно профілактичний ефект при цервікальних імітується при людських хворобах. Поліпшені захворюваннях, бажаною є інтравагінальна експериментальні способи протягом недавнього аплікація розкритого у даній заявці модифікатора минулого дозволили визначити характеристики імунної відповіді. Модифікатор імунної відповіді повного спектру субтипів HPV, які привели до може застосовуватися через дозовану композицію висновку, що високий ступінь ризику при або диспенсер, що гарантує контакт модифікатора інфікуванні різними типами HPV (наприклад, HPV імунної відповіді з поверхнею слизової оболонки 16, 18, і менш часто 31, 33, 35, 45) є ймовірним шийки на період часу, достатній для забезпечення винятковим фактором ініціації (тобто, онкогенним бажаного терапевтичного ефекту. Будь-який з агентом) для цервікальної дисплазії і наступних диспенсерів, описаних тут або показаний на ракових утворень. Механізм HPV перетворення 35 81099 36 малюнках, може використовуватися для лабораторними тестами та кольпоскопією з застосування МІВ. фотодокументуванням шийки до дозування і через У доповнення до вже описаних аплікаторів, 24 години після введення дози, і через 48 годин модифікатор імунної відповіді може бути після введення дози, у разі необхідності. сформований як супозиторій і може вводитись Системний вплив (ФК) визначали, вимірюючи інтравагінально при застосуванні супозиторного кількість іміквімоду та метаболітів через 48 годин аплікатора. Прийнятний супозиторний аплікатор після введення дози, і ФД-відповідь визначали включає відомі картонні тюбики для розподілу серологічним аналізом для цитокінів: фактора-a медикаменту в вагінальній порожнині. Композиції некроза пухлини (TNF-a), інтерферону-a (IFN-a), відповідно до винаходу можуть також вводитись агоністів рецепторів інтерлейкіну-1 (IL-1RA), при використанні аплікатора типу циліндра, такого інтерлейкіну-6 (IL-6), неоптерину (NPT) і 2' 5' як описаний тут або показаний на малюнках. олігоаденілат.синтетази (2' 5' AS) під час Приклад прийнятного циліндричного аплікатора дозування дозування і відібраних періодів часу може бути знайдений в [патенті США №5,282,789, протягом 48 годин після дозування. Статистичну розкриття якого включено тут як посилання]. обробку оцінки побічної дії та демографічних У необов'язковому варіанті реалізації досліджень, лабораторних тестів, ознак здоров'я винаходу модифікатор імунної відповіді може та ЕКГ проводили методами Fisher Exact, Wilcoxon вводитисьбезпосередньо до слизової оболонки Rank-Sum і Kruskail Wallis відповідно. Зміни цервікального каналу. В одному такому варіанті цитокінів між групами доз були порівнювали, реалізації винаходу модифікатор імунної відповіді використовуючи Wilcoxon Rank-Sum, а зміни може місцево застосовуватися до цервікальної вихідного рівня були оцінені при використанні слизової оболонки при використанні прямого Spearman Rank Correlation. цервікального аплікатора, як попередньо описано, Результати або при використанні цервікального ковпачка. Тридцять дев'ять взагалі здорових, хірургічно Один приклад прийнятного цервікального ковпачка стерилізованих 18-50 річних жінок у межах 25% знайдений в [патенті США №4,858,624, розкриття ідеальної ваги тіла були включені у вивчення. Усі якого включено у дану заявку як посилання]. жінки мали нормальні вихідні результати Прийнятні композиції модифікатора імунної кольпоскопії з нормальним і граничним відповіді для безпосередніх цервікальних аплікацій дискаріозом за результатами цервікальної розкриті вище та у прикладах нижче. Взагалі, гістології. Небажані випадки реєстрували у композиція МІВ відповідно до будь-якої із кожного з 39 суб'єктів, найбільш звичайним композицій A-J у прикладах, наведених нижче, небажаним випадком (92%) був помірний підйом може бути поміщена в увігнуту область температури. Не спостерігалося ніяких цервікального ковпачка, котрий застосовується розходжень серед груп щодо суб'єктів, які мали безпосередньо над шийкою Ці композиції можна один або більшу кількість небажаних випадків або також застосовувати з іншими типами конструкцій приписуваних небажаних ефектів, що можливо аплікатора, включаючи показані на малюнках та або ймовірно мали відношення до ліків. описані у даній заявці. Необов'язково композиція (Спостерігали два серйозних небажаних ефекта, модифікатора імунної відповіді може включати які були інтеркурентними і пов'язаними з агент в'язкості, такий як карбомер для збільшення переломом гомілкового суглоба і хір ургічним часу перебування модифікатора імунної відповіді лікуванням). Спостерігали статистично істотні на шийці матки. зміни у деяких лабораторних параметрах і частоті Наступні приклади забезпечують подальший пульсу, що не розглядалися як клінічно істотні. Не опис композицій модифікатора імунної відповіді та спостерігали ніяких відмінностей в ЕКГ або способи відповідно до винаходу. Приклади, проте, фізичних теста х. Тазові і кольпоскопічні огляди не призначені, щоб обмежити композиції і способи. показали небагато реакцій цервікальних змін у Приклади вигляді незначних везикул або виразок у 2-х із 6Приклад 1. Oцінка безпечності. ти, що отримували дозу 250мг. Ці реакції фармакокінетики (ФК) і фармакодинамики (ФД) 1спостерігались в межах 48 годин. Не було (2-метилпропіл-1Н-імідазо[4,5-С]хінолін-4-аміну виявлено ніяких (>5нг/мл) серологічних рівнів (ІМІКВІМОДУ), що застосовується для аплікації на іміквімоду. Істотні зміни базових значень шийку матки спостерігали для IFN і IL-6 у групі, що отримувала Способи 250мг, в NP-групі, 2' 5' AS і IL-1RA у група х, що У вивченні оцінювали п'ять одиничних отримували 150мг, 200мг і 250мг. рендомізованих, плацебо-контрольованих доз Вивчення показали, що одиничні дози іміквімоду, що збільшуються: 50, 100, 150, 200 і іміквімоду до 250мг при аплікації на шийку матки 250мг іміквімоду у вигляді крему наносили на протягом 8 годин у здорових добровольців є шийку матки на термін часу восьми годин. безпечними з мінімальним системним зовнішнім Компоненти композиції іміквімоду, що впливом. Цервікальна аплікація дози ³150мг використовувався для цього дослідження збільшує системну концентрацію деяких цитокінів. (Композиція А), представлені в Таблиці нижче. Кожна група доз складалася з 8 суб'єктів (6 Таблиця 1 активних і 2 плацебо), двух суб'єктів лікували головною дозою, а решту шість суб'єктів лікували Компоненти Композиція А (мас.%) після прийнятної відповіді на головну дозу. Іміквімод 5.0 Безпечність оцінювали, фіксуючи шкідливі ефекти, Ізостеаринова кислота 25.0 37 Бензиловий спирт Цетиловий спирт Стеариловий спирт Білий Вазелін Полісорбат 60 Моностеарат сорбітану Гліцерин Метилпарабен Пропілпарабен Вода Ксантанова камедь РН В'язкість (сантипуази) 81099 2.0 2.2 3.1 3.0 3.4 0.6 2.0 0.2 0.02 52.98 0.5 5.1 0.33x105 38 Pluronic F68 Очищена вода Carbopol 974P Disodium ЕДТА PG* Сорбінова кислота Метилпарабен Span 85 5N NaOH РН В'язкість (сантипуази) 1.79 69.05 2.8 0.05 1.79 48.30 2.10 0.05 15.0 0.15 0.15 1.21 3.2 5.1 5.8X105 15.0 0.15 0.15 1.21 2.26 5.2 8.8Х105 *PG - пропіленгліколь Приклад 2 Виготовлення фармацевтичної композиції В Цей приклад описує нову композицію для вагінальної аплікації, яка є стабільною композицією з високою в'язкістю, а також відповідає критеріям ЕР тесту щодо ефективності зберігання. Масове співвідношення (%) компонентів цієї композиції (Композиція В) наведене в Таблиці 2 нижче. Іміквімод був розчинений у ізостеариновій кислоті з Span 85. Pluronic F68, ЕДТА, Carbopol 974P, пропіленгліколь, сорбінову кислоту і метилпарабен розчиняли у воді. Після емульгування, щоб утворити емульсію "масло у воді", додавали гідроксид натрію, щоб досягти значення рН приблизно 5,2. Діапазон рН для цієї композиції може бути приблизно від 4,8 до 6,0. Приклад 4 Транспорт іміквімоду через безшерсту шкіру миші з композицій А І В, що містять 5мас.% іміквімоду. Фіг.16 графік результатів вивчення проникнення іміквімоду з композицій А і В, прикладів 1 і 2 при використанні безшерстої шкіри миші відповідно до процедури, описаної в [Патенті США 5,238,944, повне розкриття якого включено у дану заявку як посилання]. Коротко, безшерсту шкіру миші видаляли з безшерстих самок, віком від 5 до 7 тижнів (одержані від Чарльза Ривера). Шкіру витримували на льоду до використання. Шкіру миші поміщали у клітинний дифузор типу, описаного в [патенті США 5,238,944]. Шкіра миші була розміщена епідермальною стороною вверх між верхніми і нижніми шарами клітин, що Таблиця 2 утримувалися разом за допомогою шарнірного затискача. Компоненти Композиція В (мас.%) Клітини нижньої частини шкіри були цілком Іміквімод 5 вкриті 0,1N HCL рецепторною рідиною, так, що Ізостеаринова кислота 28 рецепторна рідина контактувала із шкірою. Pluronic F68 2.98 Рецепторну рідину перемішували, використовуючи Очищена вода 43.78 магнітну мішалку. Carbopol 974P 1.7 Приблизно 100±5мг композиції для тестування Динатрій ЕДТА 0.05 наносили на епідермальний (верхній) шар шкіри, Пропіленгліколь 15 щоб вкрити в одному рівному шарі тільки ту Сорбінова кислота 0.15 область шкіри, що буде перебувати в контакті з Метилпарабен 0.15 рецепторною рідиною, коли шкіру встановлюють у Span 85 2.02 клітинному дифузорі. Композиції застосовувалися 5NNaOH 1.17 до шкіри перед доданням рецепторної рідини до РН 5.1 нижніх шарів клітин шкіри. Клітини потім поміщали в камеру при постійній В'язкість (сантипуази) 6.4x105 температурі (31°С). Для підтримання постійної температури, в камері використовували Приклад 3 теплообмінник, з'єднаний з ванною постійної Виготовлення фармацевтичних композицій Cтемператури з вентилятором для циркуляції F повітря. Рецепторну рідину перемішували за Фармацевтичні композиції C-F виготовляли з допомогою магнітної мішалки протягом компонентів, наведених нижче в Таблиці 3. Спосіб експерименту, щоб забезпечити однорідність виготовлення композицій C-F був такий самий, як і зразка і зменшити шар дифузійного бар'єру на розкритий для виготовлення композиції В у дермальній стороні шкіри. При заданих часових Прикладі 2. інтервалах (1, 2, 4, 6, 8, 12 і 24 години), повний об'єм рецепторної рідини вилучали Таблиця 3 і негайно замінювали свіжою рецепторною рідиною. Вилучена рідина рецептора булаКомпозиція F проаналізована Композиція С Композиція D Композиція Ε Компоненти на (мас.%) (мас.%) вміст іміквімоду за допомогою звичайної (мас.%) (мас.%) високоефективної хроматографії таким 3.0 чином: Іміквімод 1.0 1.0 3.0 Ізостеаринова кислота 5.6 28.0 16.8 28.0 39 81099 40 Детектор: УФ при 258нм; Мобільна фаза: 25/75 Приклад 7 ацетонітрил /вода, що містить 1% триетиламін, Виготовлення фармацевтичної композиції G 0,2% 1-октансульфонат з рН, доведеним до 2,0 за Мас.% співвідношення компонентів для допомогою Н3РО4; Стаціонарна фаза: С8 Zorbax композиції G показані в Таблиці 5. Масляна фаза була приготовлена наступним чином. Іміквімод RX-C8 5m; Швидкість витікання 2мл/хв; Час (20г) повільно додавали з перемішуванням до виконання: приблизно 10хв. ізостеаринової кислоти (3000г). Суміш Кумулятивна кількість проникнення композиції викреслювалася проти часу, щоб одержати перемішували і нагрівали, при необхідності, до 55°С, щоб полегшити розчинення іміквімоду. Після постійне значення швидкості. того, як відбулося повне розчинення, нагрівання Приклад 5 припиняли. Додавали сорбітан триолеат (200г) і Транспорт іміквімоду через безшерсту шкіру ретельно перемішували. Карбомер 974 повільно миші з композицій C-F, що містять 1 мас.% і з мас.% іміквімоду та різні концентрації додавали при перемішуванні. Перемішування продовжували, поки карбомер не був рівномірно ізостеаринової кислоти розподілений у масляній фазі. Масляну фазу потім Таблиця 4 нижче забезпечує концентрацію охолоджували до температури менше, ніж 30°С. іміквімоду, концентрацію ізостеаринової кислоти, Водну фаз у готували наступним способом. в'язкість, рН і встановлену швидкість транспорту (мкг/год.) композицій C-F через безшерстну шкіру Сорбінову кислоту (30,0г) і метилпарабен (40,0г) додавали з перемішуванням до пропіленгліколю миші. (1000г). Вихідну суміш перемішували і обережно Графічні результати представлені на Фіг.17. нагрівали (