Композиція пелети пролонгованого вивільнення, яка містить праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль, спосіб її виготовлення і її застосування

1. Пелета пролонгованого вивільнення, яка включає - інертне ядро пелети; - перший шар, що є шаром активного інгредієнта, який включає праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль і необов'язково одну або більшу кількість сполучних для мокрої обробки та інших інертних наповнювачів; та - другий шар, нанесений на перший шар, другий шар є покриттям пролонгованого вивільнення, який включає суміш від 10 до 85 мас. % залежного від рН полімеру, який утворює ентеросолюбільне покриття, та від 15 до 75 мас. % незалежного від рН полімеру, що набухає у воді, одержана пелета характеризується вивільненням in vitro, яке описується залежністю, близькою до залежності нульового порядку, у кислому середовищі при значеннях рН аж до 6,8, прискореним вивільненням при значеннях рН вище 6,8 і більш прискореним вивільненням при значеннях рН вище 7,3. 2. Пелета пролонгованого вивільнення за п. 1, у якій інертне ядро пелети включає полісахариди, целюлозу, похідну целюлози, крохмаль і/або воски. 3. Пелета пролонгованого вивільнення за п. 1, у якій інертне ядро пелети включає сахарозу і/або мікрокристалічну целюлозу. 4. Пелета пролонгованого вивільнення за п. 3, у якій інертне ядро пелети включає мікрокристалічну целюлозу. 2 (19) 1 3 88477 4 14. Капсула за п. 13, у якій кількість праміпексолу 16. Спосіб виготовлення композиції пелети пролоабо його фармацевтично прийнятної солі, яка міснгованого вивільнення за будь-яким з попередніх титься в пелеті пролонгованого вивільнення, яка пунктів від 1 до 12, що включає стадії знаходиться у капсулі, є достатньою для забезпе(1) одержання інертного вихідного ядра пелети; чення добової дози, що вводиться за один раз. (2) нанесення розчину або дисперсії композиції 15. Спосіб виготовлення пелети пролонгованого першого покриття, що включає праміпексол або вивільнення за будь-яким з попередніх пп. 1-12, його фармацевтично прийнятну сіль, принаймні який включає стадії сполучне та необов'язково інертний наповнювач (1) одержання інертного вихідного ядра пелети; (наповнювачі), на інертне вихідне ядро пелети, (2) нанесення розчину або дисперсії композиції переважно, шляхом розпилення розчину/дисперсії першого покриття, що включає праміпексол або композиції покриття на інертне вихідне ядро пелейого фармацевтично прийнятну сіль, принаймні ти, у якому активний інгредієнт у вигляді праміпексполучне та необов'язково інертний наповнювач солу або його фармацевтично прийнятної солі (наповнювачі), на інертне вихідне ядро пелети, застосовується у вигляді нерозмеленої речовини, переважно, шляхом розпилення розчину/дисперсії розчиненої/диспергованої в розчиннику спільно зі композиції покриття на інертне вихідне ядро пелесполучним (сполучними) і необов'язково інертним ти, у якому активний інгредієнт у вигляді праміпекнаповнювачем (наповнювачами) і розпилюється солу або його фармацевтично прийнятної солі на інертне вихідне ядро пелети з наступним сузастосовується у вигляді нерозмеленої речовини, шінням одержаної пелети активного інгредієнта; розчиненої/диспергованої в розчиннику спільно зі (3) нанесення розчину або дисперсії композиції сполучним (сполучними) і необов'язково інертним другого покриття як композиції функціонального наповнювачем (наповнювачами) і розпилюється покриття на пелету активного інгредієнта, одержана інертне вихідне ядро пелети з наступним суну на стадії (2), переважно, шляхом розпилення шінням одержаної пелети активного інгредієнта; розчину/дисперсії покриття на пелету активного (3) нанесення розчину або дисперсії композиції інгредієнта, у якому композиція покриття включає другого покриття як композиції функціонального суміш залежного від рН полімеру, який утворює покриття на пелету активного інгредієнта, одержаентеросолюбільне покриття, та незалежного від ну на стадії (2), переважно, шляхом розпилення рН полімеру, що набухає у воді, і необов'язково розчину/дисперсії покриття на пелету активного інертного наповнювача (наповнювачів) і розчинниінгредієнта, у якому композиція покриття включає ка та наступне сушіння одержаної пелети пролонсуміш залежного від рН полімеру, який утворює гованого вивільнення; та необов'язково проведенентеросолюбільне покриття, та незалежного від ня просіювання, яке виконується вручну після рН полімеру, що набухає у воді, і необов'язково стадії (2) способу і/або стадії (3) способу для виінертного наповнювача (наповнювачів) і розчиннидалення агломератів. ка та наступне сушіння одержаної пелети пролон17. Застосування пелети за будь-яким з поперегованого вивільнення; та необов'язково проведендніх пп. 1-12 для виготовлення лікарської компоня просіювання, яке виконується вручну після зиції, призначеної для лікування хвороби Паркінстадії (2) способу і/або стадії (3) способу для висона та супутніх їй ускладнень або порушень. далення агломератів. Даний винахід стосується композиції пелети пролонгованого вивільнення, яка містить праміпексол або його фармацевтично прийнятну сіль, способу її виготовлення та її застосування. Праміпексол є відомим агоністом допамінового рецептора D2. За структурою він відрізняється від лікарських засобів, одержаних з ріжків, наприклад, бромкриптину або перголіду. З фармакологічної точки зору він також відрізняється тим, що є повним агоністом і має селективність щодо групи D2 допамінових рецепторів. Хімічна назва праміпексолу - (S)-2-аміно4,5,6,7-тетрагідро-6-(пропіламіно)бензотіазол і він має молекулярну формулу C10H17N3S та відносну молекулярну масу, яка дорівнює 211,33. Хімічна формула має вигляд: Звичайно сіллю, яка застосовується, є моногідрат дигідрохлориду праміпексолу (молекулярна формула C10H21CI2N3OS; відносна молекулярна маса дорівнює 302,27). Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу являє собою білий або майже білий без смаку кристалічний порошок. Плавлення відбувається в діапазоні від 296 до 301°С з розкладанням. Праміпексол є хіральною сполукою з одним хіральним центром Розчинність сполуки у воді перевищує 20%, у метанолі - приблизно 8%, в етанолі - приблизно 0,5% і вона практично нерозчинна в дихлорметані. Чистий (S)-енантіомер одержують синтетичним шляхом з хіральною перекристалізацією одного із проміжних продуктів під час синтезу. Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу є добре розчинною сполукою. Розчинність у воді перевищує 20мг/мл і розчинність у буферних середовищах звичайно перевищує 10мг/мл при рН від 2 до 7,4. Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу негігроскопічний і висококристалічний. При розмелюванні кристалічна модифікація (моногідрату) не змінюється. Праміпексол досить стабіль 5 88477 6 зручності застосування, у якій міститься лікарський ний у твердому стані, але в розчині чутливий до засіб, що має відносно високу розчинність, як у впливу світла. випадку дигідрохлориду праміпексолу. Таблетки праміпексолу негайного вивільнення У попередньому рівні техніки описано декілька (НВ) вперше були дозволені до застосування в методик виготовлення композицій таблеток праміСША в 1997p., а потім протягом декількох років пексолу вповільненого вивільнення: були дозволені до продажу в Європейському СоюВ WO 2004/010997 описана фармацевтична зі (ЄС), Швейцарії, Канаді та Південній Америці, а композиція вповільненого вивільнення у вигляді також у країнах Східної Європи, Близького Сходу таблетки для перорального введення, яка містить та Азії. розчинну у воді сіль праміпексолу, дисперговану в Таблетки НВ праміпексолу в ЄС і США покаматриці, яка включає гідрофільний полімер і крохзані для лікування в комбінації з леводопою при маль, що має міцністю на розрив, яка дорівнює не наявності ознак та симптомів ранньої або пізньої менше приблизно 0,15кН.см-2, краще - не менше стадії хвороби Паркінсона. Таблетки НВ слід приприблизно 0,175кН.см-2 і більш краще - не менше ймати 3 рази на добу. приблизно 0,2кН.см-2 при частці твердої речовини З фармакокінетичної точки зору таблетки НВ (відношення абсолютної густини ущільненого кропраміпексолу швидко й повністю всмоктуються при хмалю до об'ємної густини), типовій для таблетки. пероральному введенні. Абсолютна біологічна Опис в основному стосується композиції, яка при доступність перевищує 90% і максимальна концевисокошвидкісній операції таблетування має донтрація в плазмі встановлюється через 1-3год. статню твердість, переважно - достатню для виШвидкість всмоктування зменшується при приключення руйнування при нанесенні шару покритйманні їжі, але повністю всмоктування не припинятя. Кращий варіант здійснення стосується ється. Праміпексол характеризується лінійною фармацевтичної композиції у вигляді таблетки для кінетикою й рівні в плазмі в різних пацієнтів розрізперорального введення, яка включає ядро, що няються відносно мало. Час напіввиведення (t1/2 [год]) становить від 8год для молодих до 12год для містить моногідрат дигідрохлориду праміпексолу в літніх пацієнтів. кількості, що дорівнює приблизно 0,375, 0,75, 1,5, Загальновідомо, що модифіковане вивільнен3 або 4,5мг, дисперговавний у матриці, яка вклюня активного інгредієнта (інгредієнтів) дозволяє чає (а) ГПМЦ типу 2208 у кількості від приблизно спростити графік введення пацієнтам внаслідок 35 до приблизно 50% у перерахунку на масу табзменшення кількості рекомендованих добових летки та (b) попередньо желатинізований крохприйомів, що поліпшує дотримання пацієнтом ремаль, який має міцність на розрив, що дорівнює не жиму лікування та ослабляє побічні ефекти, наменше приблизно 0,15кН.см-2 при частці твердої приклад, пов'язані з великими піковими рівнями в речовини (відношення абсолютної густини ущільплазмі. У фармацевтичних препаратах модифіконеного крохмалю до об'ємної густини), яка дорівваного вивільнення регулюється вивільнення акнює 0,8, у кількості від приблизно 45 до приблизно тивного інгредієнта або інгредієнтів, що містяться 65% у перерахунку на масу таблетки; зазначене в них, у часі й до них належать препарати регуядро в основному укладено в покриття, що станольованого, тривалого, уповільненого, затриманого, вить від приблизно 2 до приблизно 7% у перераповільного або пролонгованого вивільнення, так хунку на масу таблетки, зазначене покриття вклющо вони забезпечують рішення терапевтичних чає оснований на етилцелюлозі гідрофобний або задач або задач, що відносяться до зручності принерозчинний у воді компонент і оснований на йому, для вирішення яких непридатні звичайні ГПМЦ пороутворюючий компонент у кількості від дозовані форми, такі як розчини або дозовані фоприблизно 10 до приблизно 40% у перерахунку на рми, що швидко розчиняються. масу основаного на етилцелюлозі компонента. Модифіковане або пролонговане вивільнення Крім того, в WO 2004/010999 розкрита фармаактивного інгредієнта (інгредієнтів) з фармацевтицевтична композиція для перорального введення, чного препарату можна забезпечити шляхом рівяка включає терапевтично ефективну кількість номірного включення зазначеного активного інгрепраміпексолу або його фармацевтично прийнятну дієнта (інгредієнтів) у гідрофільну матрицю, яка сіль та принаймні один фармацевтично прийнятявляє собою сітку розчинних, частково розчинних ний інертний наповнювач, зазначена композиція або нерозчинних в'язких гідрофільних полімерів, має принаймні одну з наступних характеристик: (а) зв'язаних один з одним фізичними або хімічними профіль вивільнення in vitro, такий, що через 2год взаємодіями, іонними або кристалічними взаємопісля поміщення таблетки в стандартний пристрій діями, шляхом утворення комплексів, водневими для дослідження розчинення в середньому розчизв'язками або ван-дер-ваальсовими силами. При няється не більше приблизно 20% праміпексолу; і , взаємодії з водою зазначена гідрофільна матриця (b) профіль всмоктування праміпексолу in vivo піснабухає й тим самим утворює захисний шар гелю, ля перорального введення однієї дози здоровим з якого активний інгредієнт (інгредієнти) повільно, дорослим людям, при якому час, за який всмоктупоступово, безупинно в часі вивільняються за довання протікає в середньому на 20%, перевищує помогою дифузії через полімерну сітку, внаслідок приблизно 2год і/або час, за який всмоктування руйнування шару гелю, за допомогою розчинення протікає в середньому на 40%, перевищує приполімеру або шляхом сполучення зазначених меблизно 4год. Однак із практичної точки зору предханізмів вивільнення. ставляється, що будь-яка композиція, яка має Однак виявилося важко виготовити таблетку, профіль пролонгованого або регульованого вивіяка має придатне сполучення модифікованого, льнення, призначена для введення один раз на пролонгованого або вповільненого вивільнення та добу, повинна відповідати зазначеним вище вимо 7 88477 8 гам, але не наведені загальні рекомендації про те, у якій перший шар включає активний інгредієнт та як забезпечити такий профіль. Всі приклади стов якій другий шар включає принаймні один модисуються таблеток, а не пелетів з нанесеним на них фікуючий вивільнення інертний наповнювач, перепокриттям. важно вибраний із групи, яка включає етилцелюДля матричних систем профіль всмоктування лозу, ацетилцелюлозу, полівінілацетат, in vivo часто є сильно несталим внаслідок розхополіакрилати, поліметакрилати й амоніометакриджень часу проходження по шлунково-кишковому латний співполімер. тракту. Композиції пролонгованого вивільнення, які Найбільш кращою є пелета пролонгованого складаються з великої кількості частинок, таких як вивільнення, у якій другий шар додатково включає пелети, розподіляються по шлунково-кишковому принаймні один розчинний у воді інертний наповтракту й тому для них швидкість та ступінь всмокнювач, переважно вибраний із групи, яка включає тування змінюються в меншому ступені. Крім того, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцезмінювати дозу можна без труднощів, поміщаючи люлозу, полівінілпіролідон і поліетиленгліколь. в капсули різні кількості однакових пелет пролонОсобливо кращою є пелета пролонгованого гованого вивільнення. Оскільки для праміпексолу вивільнення, у якій другий шар додатково включає відтворене всмоктування є обов'язковим і існує полімер, який утворює ентеросолюбільне покритширокий діапазон терапевтичних доз, ці характетя, переважно вибраний із групи, яка включає ристики забезпечують значні переваги пелет праспівполімери метакрилової кислоти типу А і В. міпексолу пролонгованого вивільнення в порівнянОсобливо кращою є пелета пролонгованого ні з описаними вище прикладами. вивільнення, у якій другий шар , включає від приТому об'єктом даного винаходу є композиція близно 10 до приблизно 85мас.% полімеру, який пелети регульованого вивільнення праміпексолу утворює ентеросолюбільне покриття й від приблиабо його фармацевтично прийнятної солі, яку мозно 15 до приблизно 75мас.% нерозчинного у воді жна помістити в капсулу і яка придатна для перополімеру. рального введення один раз на добу. Іншим об'єкЩе більш кращою є пелета пролонгованого том є композиція пелети, яка містить праміпексол вивільнення, у якій ядро включає сахарид, такий або його фармацевтично прийнятну сіль, що заяк сахарозу, крохмаль, целюлозу або похідну цебезпечує добовий по тривалості терапевтичний люлози, бажано - мікрокристалічну целюлозу. вплив і дозволяє пацієнтам проводити симптомаВ іншому варіанті здійснення даний винахід тичне лікування за допомогою однієї добової дози, стосується композиції пелети пролонгованого вищо уможливлює регулювання профілю вивільненвільнення, яка включає ня активного інгредієнта відповідно до вибраного - інертне ядро пелети профілю вивільнення, що залежить або не зале- перший шар, який є шаром активного інгредіжить від значень рН. Крім того, необхідний спосіб єнта, що включає праміпексол або його фармацевиготовлення композиції пелети. втично прийнятну сіль і необов'язково одну або Відповідно до винаходу несподівано було більшу кількість сполучних для мокрої обробки та встановлено, що праміпексол або його фармацевінших інертних наповнювачів; та тично прийнятну сіль можна застосовувати в ком- другий шар, нанесений на перший шар, друпозиціях у вигляді пелет пролонгованого (або погий шар є покриттям пролонгованого вивільнення, вільного) вивільнення, які вводяться один раз на який включає добу й дві альтернативні методики виготовлення (a) принаймні один нерозчинний у воді полімер забезпечують різні швидкості вивільнення, що заі необов'язково пороутворювач, одержана пелета лежать або не залежать від значення рН. характеризується незалежним від рН вивільненОдин варіант здійснення даного винаходу стоням in vitro, або сується пелети пролонгованого вивільнення, яка (b) суміш залежного від рН полімеру, що утвомістить активний інгредієнт, вибраний із групи, яка рює ентеросолюбільне покриття та незалежного включає праміпексол і його фармацевтично привід рН полімеру, що набухає у воді, одержана пейнятні солі, і принаймні один модифікуючий вивілета характеризується вивільненням in vitro, що льнення інертний наповнювач. описується залежністю, близькою до залежності Даний винахід краще стосується пелети пронульового порядку, у кислому середовищі при зналонгованого вивільнення, у якій активний інгредіченнях рН аж до 6, 8, прискореним вивільненням єнт включений у матрицю, утворену принаймні при значеннях рН вище 6, 8 і більш прискореним одним модифікуючим вивільнення інертним наповивільненням при значеннях рН вище 7,3. внювачем, який переважно вибраний із групи, яка Термін "шар" слід розуміти в самому широкому включає ліпіди, воски та нерозчинні у воді полімесмислі слова, також включаючи покриття або пліври. ку або будь-який тип матеріалу, який оточує (поТакож кращою є пелета пролонгованого вивівністю або частково), який застосовується у фарльнення, яка включає ядро й покриття, у якій примацевтиці і має визначену товщину. наймні один модифікуючий вивільнення інертний Замість застосування інертного ядра пелети й наповнювач, включений у покриття. першого шару активної речовини, пелети також Також кращою є пелета пролонгованого вивіможна виготовити шляхом екструзії активної речольнення, у якій активний інгредієнт включений у вини разом з інертними наповнювачами за техноядро. логіями мокрої екструзії або екструзії з розплаву. Також кращою є пелета пролонгованого вивіКомпозиції пролонгованого вивільнення а) та льнення, у якій покриття включає принаймні перb), пропоновані в даному -винаході, призначені ший шар та другий шар, який оточує перший шар, для перорального введення, дозволяють вибрати 9 88477 10 та оцінити, які in vitro характеристики вивільнення У контексті даного винаходу "композиція а)" й тимчасові характеристики композиції є найбільш означає композицію пелети, яка містить другий придатними для забезпечення необхідних профішар, визначений вище в розділі а), а "композиція лів вмісту в плазмі in vivo, переважно - при ввеb)" означає композицію пелети, яка містить другий денні один раз на добу. Тому для пелет розроблешар, визначений вище в розділі b), причому склані дві різні композиції діючих речовин. Ці дві ди інертного ядра пелети й першого шару в компокомпозиції діючих речовин мають різні типи режизиціях а) і b) є однаковими. му вивільнення та різні залежності від рН. Ці альУ композиції а) пелети пролонгованого вивільтернативні композиції сприятливі для пацієнтів, нення, пропонованій в даному винаході, у другому оскільки доставка лікарського засобу за допомошарі використовується нерозчинний у воді полімер гою пролонгованого вивільнення дозволяє пацієнбажано - з пороутворювачем, що приводить до там проводити симптоматичне лікування за доповивільнення in vitro, що описується експонентної могою однієї дози на добу, що зручніше для (першого порядку) залежністю, яка у широкому пацієнта й поліпшує дотримання режиму лікувандіапазоні не залежить від значення рН. У композиня. ції b) пелети пролонгованого вивільнення, пропоВираз "вивільнення in vitro" при використанні нованій в даному винаході, використовується сувище або нижче в даному винаході означає вивіміш залежного від рН полімеру, який утворює льнення, яке відбувається в рідкому середовищі ентеросолюбільне покриття та незалежного від рН такого типу, що звичайно використовується в експолімеру, що набухає у воді, одержаний шар харапериментах in vitro, при яких може відбуватися ктеризується вивільненням in vitro, що описується вивільнення активного інгредієнта з композиції залежністю, близькою до залежності нульового пролонгованого вивільнення, тобто, наприклад, у порядку, протягом тривалого періоду часу в киссередовищах для розчинення in vitro, а також у лому середовищі при значеннях рН аж до рН 6,8, рідинах організму або в штучних рідинах організприскореним вивільненням при значеннях рН виму, більш краще - у рідинах шлунково-кишкового ще 6,8 і більш прискореним вивільненням при знатракту. ченнях рН вище рН 7,3. На додаток до вивільненУ даному винаході термін "пролонговане" виня головної частини лікарського засобу, що вільнення слід розуміти, як таке, при якому, на описується залежністю, близькою до залежності відміну від негайного вивільнення, активний інгренульового порядку, це вивільнення додатково хадієнт вивільняється поступово, безупинно в часі, рактеризується певним затримування за часом, іноді повільніше або швидше, у залежності або поки вивільнення лікарського засобу не стане знанезалежно від значення рН. Зокрема, термін вкачним, і, після вивільнення головної частини лікарзує, що вся доза активного інгредієнта не вивільського засобу, сплощенням профілю вивільнення з няється з композиції відразу після перорального досягненням асимптоти. Це приводить до сигмоївведення й що композиція дозволяє зменшити дального профілю, тобто до S-подібного профілю частоту введення, і далі термін "пролонговане" розчинення. вивільнення використовується, як еквівалентний Вивільнення in vitro, що описується залежністерміну "повільне" вивільнення. Дозована форма тю, близькою до залежності нульового порядку, повільного або пролонгованого вивільнення викоозначає залежність, яка є зростаючою й близька ристовується як еквівалентна дозованій формі до лінійної. тривалого, уповільненого або модифікованого виІнертне ядро пелети, яке міститься в обох альвільнення. Краще, якщо дозована форма пролонтернативних композиціях пелети а) та b), пропоногованого вивільнення дозволяє принаймні вдвічі ваних у даному винаході, включає сахариди, перезменшити частоту введення або значно поліпшити важно - полісахариди, целюлозу або похідні дотримання пацієнтом режиму лікування або тецелюлози, крохмаль і/або віск. Бажано, якщо ядро рапевтичних характеристик у порівнянні із забезмістить або в основному містить сахарид, перевапечуваними звичайною дозованою формою (нажно - полісахарид, або целюлозу, особливо краще приклад, у вигляді розчину або звичайної твердої - сахарозу або мікрокристалічну целюлозу. Найдозованої форми негайного вивільнення лікарсьбільш кращою є мікрокристалічна целюлоза. Ядра кого засобу). можуть являти собою ситові фракції з розміром від Даний винахід стосується двох типів компози0,1 до 3,0мм, краще - від 0,5 до 1,5мм. цій пелети пролонгованого вивільнення, який має У випадку, коли інертне ядро пелети містить різні характеристики вивільнення in vitro. Ці два або в основному містить мікрокристалічну целютипи мають однакову структуру, тобто включають лозу, виявлено, що товщину нанесеного на нього інертне ядро пелети й перший та другий шар, надругого шару можна зменшити більшою мірою, ніж несені на нього в зазначеному порядку, перший у випадку використання для ядра інших матеріашар є шаром активного інгредієнта, який містить лів, наприклад, якщо ядро містить сахарозу. Тому праміпексол або його фармацевтично прийнятну кількості полімерних агентів, що регулюють вивісіль і необов'язково сполучне та інші інертні напольнення, і повні об'єми розпилюваних речовин, а внювачі, другий шар є функціональним покриттям, також тривалості нанесення дисперсій або розчиякий включає нерозчинний у воді полімер з пороунів, які утворюють покриття, можна значно зментворювачем або суміш полімеру, що утворює еншити при збереженні профілю вивільнення активтеросолюбільне покриття, тобто такого, який є ного інгредієнта. Супутніми перевагами є стійким до впливу шлункового соку з нерозчинним зменшення кількості використовуваних інертного полімером, що набухає у воді. наповнювача та розчинника, що зменшує трива 11 88477 12 лість обробки й приводить до того, що варіант становить від 1 до 1000мПа.с (позірна в'язкість 2% здійснення виявляється економічним. водного розчину при 20°С). Прикладами таких поВираз "в основному складається" означає, що, лімерів є алкілцелюлози, такі як метилцелюлоза; у принципі, на додаток до зазначених обов'язкових гідроксіалкілцелюлози, наприклад, гідроксиметилкомпонентів, не виключена наявність інших компоцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілнентів, останніми можуть бути інертні наповнювачі, целюлоза й гідроксибутилцелюлоза; гідроксіалкіприсутність яких не впливає на характерні риси лалкілцелюлози, такі як композиції. гідроксіетилметилцелюлоза та гідроксипропілмеКомпозиції пелети а) та b), пропоновані у датилцелюлоза; карбоксіалкілцелюлози, такі як карному винаході, містять перший шар, або покриття, боксиметилцелюлоза; солі лужних металів карбокна інертному ядрі пелети, що містить праміпексол сіалкілцеллюлоз, такі як натрієва сіль або його фармацевтично прийнятну сіль і необокарбоксиметилцелюлози; карбоксіалкілалкілцелюв'язково один або більшу кількість сполучних та лози, такі як карбоксиметилетилцелюлоза; інші інші інертні наповнювачі. Перший шар, або покритнатуральні, напівсинтетичні та синтетичні полісатя звичайно мають товщину, яка дорівнює від 0,5 хариди, такі як альгінова кислота, її солі лужних до 25мкм, краще - від 1 до 5мкм. металів і амонію, карагенани, галактоманани, траЯк активний інгредієнт праміпексол або його гакантову камедь, агар-агар, гуміарабік, гуарову фармацевтично прийнятна сіль можуть міститися камедь, ксантанову камедь, крохмалі, пектини, такі в будь-якій кількості, придатній для необхідного як натрієва сіль карбоксиметиламілопектину, похілікування пацієнта. Кращою сіллю праміпексолу є дні хітину, такі як хітозан, поліфруктани, інулін; дигідрохлорид, найкраще - у формі моногідрату. поліакрилові кислоти та їх солі; поліметакрилової Звичайні кількості становлять від приблизно 0,1 до кислоти та їх солі, метакрилатні співполімери; поприблизно 5мг солі праміпексолу. В іншому кралівініловий спирт; полівінілпіролідон, співполімери щому варіанті здійснення в композиції капсули або вінілпіролідону з вінілацетатом; комбінації полівітаблетки пролонгованого вивільнення, пропонованілового спирту з полівінілпіролідоном; поліалкіленій в даному винаході, використовують, наприноксиди, такі як поліетиленоксид і поліпропіленокклад, 0,750мг моногідрату дигідрохлориду прамісид і співполімери етиленоксиду та пексолу, що відповідає 0,524мг безводної вільної пропіленоксиду. основи, з урахуванням того, що всі пелети, які поКращими сполучними є полісахариди, краще міщено в капсулу або спресовані в таблетку, повипохідні целюлози, більш краще - прості ефіри ценні містити необхідні дози. Пелети пролонгованого люлози. Найбільш кращим простим ефіром целювивільнення бажано поміщати у тверді капсули, лози є гідроксипропілцелюлоза. але можна й пресувати пелети в таблетки разом з У продажу є марки гідроксипропілцелюлози та іншими інертними наповнювачами. гідроксипропілметилцелюлози, які мають різну Однак можна використовувати будь-яку іншу в'язкість. Гідроксипропілметилцелюлоза, яка пекількість активного інгредієнта, придатну для лікуреважно застосовується як сполучне для мокрої вання, при єдиній умові, щоб кількість праміпексообробки в даному винаході, має в'язкість, що дорілу або його солі, тобто повна кількість пелет, що внює від приблизно 3 до приблизно 1000мПа.с, містяться в одній капсулі, була достатньою для краще, яка дорівнює від приблизно 3 до приблизно одночасного введення добової дози за допомогою 20мПа.с і більш краще - в'язкість, яка дорівнює від однієї або декількох невеликих препаративних приблизно 4 до приблизно 18мПа.с (позірна в'язформ, наприклад, від 1 до приблизно 4 капсул. кість 2% водного розчину при 20°С), наприклад, Бажано, щоб повна добова доза вводилася за догіпромелоза 2910 (DOW, Antwerp, Belgium). помогою однієї капсули. Звичайно буде придатною Кращою є гідроксипропілцелюлоза, яка має кількість солі праміпексолу, що у перерахунку на в'язкість, меншу, ніж 1500мПа.с (позірна в'язкість еквівалентну кількість моногідрату дигідрохлориду 1% водного розчину при 20°С), більш краще - гідпраміпексолу дорівнює від приблизно 0,1 до прироксипропілцелюлоза, яка має в'язкість, яка дорівблизно 10мг на капсулу або від приблизно 0,05 до нює від приблизно 75 до приблизно 150мПа.с (5% приблизно 5% у перерахунку на масу композиції. водний розчин), краще - від 300 до 600мПа.с (10% Бажано, якщо міститься кількість, яка дорівнює від водний розчин), наприклад, Klucel EFO (Hercules, приблизно 0,2 до приблизно 6мг, більш краще Wilmington, USA). кількість, яка дорівнює від приблизно 0,3 до приКраща кількість сполучного в першому шарі близно 5мг на капсулу. Конкретні дози, які містятькомпозицій пелети а) та b), пропонованих у даному ся в одній капсулі, наприклад, становлять 0,375, винаході, становить від 0 до приблизно 30мас.%, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 3,0 та 4,5мг моногідрату дигідрокраще - від приблизно 10 до приблизно 20мас.%. хлориду праміпексолу. Кількість, що утворює теТакож можна застосовувати комбінації сполучних. рапевтично ефективну кількість, змінюється залеУ кращому варіанті здійснення даного винахожно від патологічного стану, що піддається ду перший шар композиції пелети пролонгованого лікуванню, тяжкості зазначеного стану та конкретвивільнення альтернативних варіантів а) та b) ного пацієнта, який піддається лікуванню. включає гідроксипропілцелюлозу, праміпексол або Сполучне (сполучні), яке міститься в першому його фармацевтично прийнятну сіль і інертні напошарі, може бути будь-яким придатним сполучним внювачі або складається з них. Кількість гідрокси(сполучними) для мокрої обробки, що застосовупропілцелюлози переважно знаходиться в діапається у фармацевтиці. Прикладами є гідрофільні зоні від 1 до 30, особливо краще - від 5 до 25, полімери, які можуть набухати та склеювати після найкраще - від 10 до 20мас.%. Кількість інертних взаємодії з водою. В'язкість полімерів переважно наповнювачів переважно знаходиться в діапазоні 13 88477 14 від 1 до 40, особливо краще - від 2 до 25, найкратвердими або рідкими при кімнатній температурі й ще - від 5 до 15мас.%. у рідкому стані можуть бути в'язкими. Для застосуКрім праміпексолу або його солі та сполучного вання в даному винаході кращі ліпіди, тверді при (сполучних) перший шар або покриття обох компокімнатній температурі, хоча можна застосовувати зицій а) та b), пропонованих у даному винаході, й рідкі ліпіди в сумішах, такі як суміш із твердим також необов'язково включає інертні наповнювачі, ліпідом або воском. Приклади ліпідів, які можуть тобто фармацевтично прийнятні допоміжні агенти, виявитися застосовними, включають моно-, ди- і призначені для полегшення виготовлення й поліптригліцериди насичених і ненасичених жирних шення нанесення покриття на препарати. Ці допокислот, такі як - необов'язково гідровані або частміжні агенти, наприклад, включають агенти, що ково гідровані - рослинні олії (наприклад, арахісонадають слизькості, агенти, що перешкоджають ва, касторова, кокосова, бавовняна, пальмова, злипанню, зв'язувальні агенти, гранулювальні агесоєва), харчовий жир, твердий жир, гліцерилбегенти, агенти, що перешкоджають злежуванню, та нат, гліцерилстеарат, гліцерилпальмітат; жирні змащувальні агенти. Також можна включати інші кислоти, такі як стеаринова кислота, бегенова кисзвичайні інертні наповнювачі, відомі в даній галузі лота, пальмітинова кислота, олеїнова кислота, техніки. лауринова кислота, міристинова кислота, арахідоАгент, що надає слизькості, і агент, що перенова кислота, ліноленова кислота, лінолева кислошкоджає злипанню, можна використовувати для та, арахідонова кислота та ерукова кислота; жирні поліпшення виготовлення під час розпилення й спирти, такі як відповідні зазначеним вище жирним для запобігання злипання та зчеплення пелет одкислотам, переважно - цетиловий спирт, стеарина з одною. Придатні агенти, що надають слизьколовий спирт, олеїловий спирт і пальмітиловий сті, включають колоїдний діоксид кремнію, трисиспирт; гліцериди, жирні кислоти й жирні спирти, які лікат магнію, порошкоподібну целюлозу, крохмаль, модифіковані сорбітаном або поліоксіетиленом; і тальк, тризаміщений фосфат кальцію і т.п. У крафосфоліпіди, такі як лецитин і фосфатидилхолін. щому варіанті здійснення, тальк включають як Особливо придатними ліпідами є тверді або приагент, що надає слизькості/агент, що перешкоджає наймні частково гідровані тригліцериди, включаюзлипанню, у кількості, що становить приблизно до чи харчовий жир, твердий жир, гідровану арахісо25%, краще - від приблизно 5% до приблизно 15% ву, касторову, кокосову, бавовняну, пальмову та у перерахунку на масу першого шару. соєву олію, гліцерилбегенат, гліцерилстеарат, гліУ контексті даного винаходу ліпіди, воски та церилпальмітат, стеаринова кислота, бегенова нерозчинні у воді полімери можна використовувакислота та пальмітинова кислота. ти як агенти, що модифікують вивільнення. Придатні нерозчинні у воді полімери можуть Придатні воски включають сполуки, які хімічно включати нерозчинні у воді полімери, зазначені визначаються, як ефіри жирних кислот та жирних нижче для композицій, пропонованих у даному спиртів або стеролів, а також їх похідні й функціовинаході. нальні аналоги. Звичайно ланцюг фрагмента жирІз числа необов'язкових допоміжних агентів, ної кислоти містить не менше приблизно 8 атомів які додатково можна включати в композицію пелевуглецю, а більш краще - не менше приблизно 12 ти, можна відзначити такі агенти, як повідон; крохатомів вуглецю. При кімнатній температурі воски є маль; камедь акації; желатин; речовини, виділені з пластичними твердими речовинами, але дуже часморських водоростей, наприклад, альгінову кислото вони мають помірно низькі температури плавту, альгінат натрію та кальцію; целюлозу, перевалення, такі які дорівнюють менше приблизно 80жно - мікрокристалічну целюлозу, похідні целюло100°С. Воски звичайно є трохи більш крихкі, ніж зи, наприклад, етилцелюлозу, тверді жири, та менш жирні. Нещодавно восками гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцестали називати й сполуки, які хімічно відрізняютьлюлозу, які мають корисні сполучну та гранулюючу ся від описуваних таким визначенням, але подібні здатність. за своїми характеристиками. Ці воски та їх функціУ композиції а) пелети, пропонованій в даному ональні аналоги також можна застосовувати в давинаході, другий шар наносять на перший шар, ному винаході. Приклади можливо застосовних другий шар, який є функціональним шаром, являє восків та аналогів восків включають білий і жовтий собою покриття пролонгованого вивільнення або бджолиний віск, карнаубський віск, мікрокристаліплівкове покриття, яке включає принаймні один чний віск, спермацетовий віск, канделільский віск, нерозчинний у воді полімер і переважно - пороутефіри насичених жирних кислот, віск цукрової троворювач, одержана пелета характеризується нестини, парафіновий віск, гідрована рицинова олія залежним від рН вивільненням in vitro. Тому друта суміші восків, такі як неіоногенний або аніоногий шар являє собою нерозчинний дифузійний лак, генний емульгувальний віск, віск із цетилових ефіякий має пори, що забезпечують описуваний ексрів і ланолін. До кращих для даного винаходу воспонентною (першого порядку) залежністю профіль ків належать бджолиний віск, карнаубський віск, вивільнення для композиції пелети а), що характеефіри насичених жирних кислот та мікрокристалічризується практично незалежним від рН вивільний віск. ненням in vitro. Вивільнення, яке не залежить від Придатні ліпіди включають ліпофільні сполуки рН, означає, що вивільнення є практично однакота суміші натурального або синтетичного поховим у середовищах, які мають різні значення рН. дження, які мають властивості, подібні із властиНерозчинний у воді полімер, пропонований у востями гліцеридів та інших натуральних ліпідів, даному винаході, визначається, як полімер, який такі як фосфоліпіди, сфінголіпіди, кераміди, стемає розчинність у воді, що становить менше 1 часроли, стероїди та каротиноїди. Ліпіди можуть бути тини на 1000, краще - розчинність, що становить 15 88477 16 менше приблизно 1 частини на 10000 частин розрації незалежно від того, чи знаходиться пацієнт у чинника. стані натще або в ситому стані. Регулюючий вивільнення другий шар, покриття Тому пероральна композиція а) пролонгованоабо плівка, що відповідає композиції пелети а), го вивільнення, пропонована в даному винаході, включає один або більшу кількість гідрофобних зберігає свій фармакокінетичний профіль вивільабо нерозчинних у воді полімерів, таких як целюнення при проходженні по шлунково-кишковому лози, наприклад, метилцелюлозу, етилцелюлозу, тракті, що дозволяє уникнути небажаних коливань гідроксіетилцелюлозу, складні ефіри целюлози, концентрації лікарського засобу в плазмі або його такі як ацетилцелюлозу, полівінілацетат, полімери різкого повного вивільнення, зокрема, уникнути та співполімери акрилової кислоти та метакрилозбільшення концентрацій у різних відділах шлунвої кислоти і їх ефіри, такі як амоніометакрилатний ково-кишкового тракту. співполімер типу В, і т.п. Особливо кращою є Альтернативна композиція b) пелети має таку етилцелюлоза. ж структуру у тому, що стосується складу інертноГідрофобний або нерозчинний у воді компого ядра пелети та першого шару, як і визначена нент, переважно - етилцелюлоза, звичайно станодля композиції а), але інший склад другого шару вить від приблизно 1 до приблизно 25%, переважабо функціонального плівкового покриття. Таким но - від приблизно 3 до приблизно 10% у чином, другий шар композиції Ь) включає суміш перерахунку на масу пелети в цілому, за умови, залежного від рН полімеру, що утворює ентеросощо пелети з мікрокристалічної целюлози застосолюбільне покриття та незалежного від рН полімевують так, як описано вище. У випадку застосуру, що набухає у воді, або складається з них, одевання пелет із цукру може знадобитися викорисржана пелета характеризується вивільненням in тання більш значних кількостей етилцелюлози. vitro, описуваним залежністю, близькою до залежДругий шар може містити один або більшу кіності нульового порядку, у кислому середовищі лькість пороутворювачів, таких як краще розчинні при значеннях рН аж до 6,8, прискореним вивільу воді полімери, такі як гідроксипропілцелюлоза, ненням при значеннях рН вище 6,8 і більш прискогідроксипропілметилцелюлоза, і добре розчинні у реним вивільненням при значеннях рН вище 7,3. воді полімери, такі як полівінілпіролідон і поліетиНезалежний від рН утворюючий ентеросолюленгліколь, або інші розчинні у воді інертні наповбільне покриття полімер переважно є аніоногеннювачі, такі як лактоза та маніт. Особливо кращиним полімером, більш краще - аніоногенним карми пороутворювачами є поліетиленгліколі боксильним акриловим полімером, розчинним при (наприклад, макрогол 6000). Кількість пороутворюзначенні рН, що перевищує 5,5, переважно - при вача переважно становить до 40% у перерахунку значенні рН, що перевищує 7,0. Аніоногенний пона масу шару, покриття або плівки, більш краще лімер означає полімер, який після дисоціації заледо 25мас.%. Пороутворювачі, такі як поліетиленгжно від рН містить аніонні групи. Для задач даного ліколі, також виконують функції пластифікаторів, винаходу такий полімер повинен бути розчинний тобто функції таких інертних наповнювачів, як при значенні рН, що перевищує 5,5, переважно пластифікатора і/або пороутворювача не можна перевищуючому 7,0. Аніоногенний карбоксильний чітко розрізнити. акриловий полімер бажано вибирати із числа поДругий шар може необов'язково містити додалімерів метакрилової кислоти, що частково утвоткові фармацевтично прийнятні інертні наповнюрила метилові ефіри. Придатні полімери метакривачі, такі як відзначені вище, краще використовулової кислоти, що частково утворила метилові вати пластифікатори, барвники та агенти, що ефіри, продаються під назвами евдрагіт L та евдперешкоджають злипанню. Особливо кращими рагіт S, краще використовувати евдрагіт S100 та пластифікаторами є поліетиленгліколі (наприклад, L100. макрогол 6000), триацетин і триетилцитрат. КільНерозчинний у воді незалежний від рН полікість пластифікатора переважно становить до 25% мер, що набухає, бажано вибирати із числа заміу перерахунку на масу шару, покриття або плівки. щених четвертинними амонієвими групами акриМожна використовувати агенти, що перешкоджалових полімерів. Такі полімери продаються під ють злипанню, такі як тальк і стеарат магнію. назвами евдрагіт RS і евдрагіт RL, які містять приКомпозиція пелети пролонгованого вивільненблизно 5 та приблизно 10мас.% амонієвих груп ня, яка відповідає композиції , а), є незалежною від відповідно. Краще використовувати евдрагіт RS рН. Тому виключається такий недолік, як можливе 100. збільшення концентрації, пов'язане із прийомом Особливо краще, якщо шар або плівкове поїжі. Пов'язане з їжею збільшення концентрації у криття містить утворюючий ентеросолюбільне поситих пацієнтів можна пояснити множиною фактокриття полімер, такий як аніоногенний карбоксильрів, таких як механічний вплив шлунка на свій ний акриловий полімер, у кількості, яка дорівнює вміст і тим самим на введений препарат, а також від 10 до 85% у перерахунку на масу шару або різними значеннями рН у різних відділах шлункопокриття, і нерозчинний у воді незалежний від рН во-кишкового тракту. Оскільки значення рН у шлуполімер, що набухає, вибраний із числа заміщених нково-кишковому тракті змінюються не тільки при четвертинними амонієвими групами акрилових переході від одного відділу до іншого, але й при полімерів, у кількості, що дорівнює від 15 до 75% у прийманні їжі, композиція пролонгованого вивільперерахунку на масу шару або покриття. Шляхом нення переважно також повинна забезпечувати зміни кількості та співвідношення полімерів, що профіль пролонгованого вивільнення, переважно включають у препарат, можна регулювати характакий, щоб уникнути різкого збільшення конценттеристики профілю вивільнення - швидкість вивільнення, тобто час, після закінчення якого розчи 17 88477 18 ниться 50% лікарського засобу, і ступінь залежносУ кращому варіанті здійснення даного винахоті від рН. Звичайно для забезпечення необхідного ду в другому шарі або плівковому покритті компоприскореного розчинення при рН вище 6,8 необзиції b) може міститися пороутворюючий компохідний надлишок аніоногенного карбоксильного нент. Пороутворюючий компонент можна вибрати акрилового полімеру, наприклад, евдрагіту S 100, із групи, що включає розчинні у воді полімери, такі у порівнянні із заміщеними четвертинними амонієяк поліетиленгліколі, полівінілпіролідон і похідні вими групами акриловими полімерами. целюлози, такі як гідроксипропілцелюлоза, гідроДругий шар, покриття або плівка звичайно має ксипропілметилцелюлоза, кращою є гідроксипротовщину, яка дорівнює від 5 до 80мкм, переважно пілцелюлоза. Пороутворюючий компонент звичайвід 20 до 60мкм. но міститься в кількості, яка дорівнює від Другий функціональний шар у композиції b), приблизно 1 до приблизно 25%, переважно - від пропонованої в даному винаході, забезпечує ту приблизно 2 до приблизно 10% у перерахунку на перевагу, що час проходження через тонку кишку є масу суміші полімерів у другому шарі. приблизно постійним, зазначений час становить Особливо кращим пороутворюючим компонеприблизно від 2 до 5год. У контексті даного винантом є гідроксипропілцелюлоза, що має в'язкість у ходу зміна реакції від кислої до приблизно нейтрадіапазоні від приблизно 150 до приблизно льної у воротарі використовується як перемикаю700мПа.с, переважно - від 200 до 600мПа.с, начий механізм, який змінює фізичний стан шару та в приклад, вибрана із серії Klucel, така як Klucel EF остаточному підсумку активної речовини, що приабо LF (Hercules, Wilmington, USA). водить до прискореного вивільнення. Тому основПолімерний пороутворюючий компонент утвона частина лікарського засобу, що міститься в рює пори, через які можлива дифузія, що привокомпозиції, вивільняється в тонкій кишці та у ниждить до прискореної гідратації та зміни здатності ньому відділі травної системи, у першу чергу в шару або плівкового покриття змінювати буферні товстій кишці, тобто в ободовій кишці. При викорихарактеристики при переході від кислого середостанні шару або покриття, що відповідають комповища до лужного, що поліпшує проникність шару зиції b), вивільнення праміпексолу або його фарабо покриття для активного інгредієнта - праміпекмацевтично прийнятної солі можна прискорити в солу або його солі - у діапазоні рН>7,3. нижніх відділах кишечнику, тобто в умовах більше Тому наявність пороутворюючого компонента високого фізіологічного значення рН, і тим самим забезпечує ту додаткову перевага, що вивільнення зменшити зниження біологічної доступності та збіприскорюється та відбувається швидше, тобто льшити мінливість, що звичайно спостерігається значно підсилюється вплив другого шару. для незалежних від рН систем вивільнення у виВ іншому кращому варіанті здійснення компопадках більш швидкого проходження через шлунзиція пелети пролонгованого вивільнення має наково-кишковий тракт. ступний склад: інертне ядро пелети: сахароза або мікрокристалічна целюлоза інертний наповнювач (наповнювачі) перший шар: праміпексол або його сіль сполучне (сполучні) інертний наповнювач (наповнювачі) другий шар: нерозчинний у воді полімер (полімери) інертний наповнювач (наповнювачі) або суміш залежний від рН утворюючий ентеросолюбільне покриття полімер та незалежний від рН полімер, що набухає у воді інертний наповнювач (наповнювачі) Перший та другий шари або покриття слід наносити як можна більше однаковим за товщиною шаром, щоб забезпечити оптимальне регулювання швидкості вивільнення праміпексолу або солі праміпексолу. Якщо пелети одержують за допомогою екструзії, то найбільш придатними є описані нижче композиції: Мокра екструзія: Мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу або крохмаль змішують із праміпексолом у співвідношеннях, що забезпечують вміст необхідної кількості лікарського засобу в пелетах з від 90 до 100мас.% від 0 до 10мас.% від 50 до 100мас.% від 0 до 30мас.% від 0 до 50мас.% від 50 до 99мас.% від 1 до 50мас.% від 10 до 85мас.% від 15 до 75мас.% від 1 до 50мас.%. урахуванням відтворюваності заповнення та придатного розміру капсул. Екструзію проводять із додаванням тільки води або води, що містить сполучні, такі як повідон або метилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу. Для забезпечення необхідних швидкостей вивільнення можна додати інші інертні наповнювачі, такі як лактозу, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль і т.п. Екструзія з розплаву: Екструзію з розплаву проводять із використанням гідрофільних або ліпофільних сполук, які мають температури плавлення, що дорівнюють від 40 до 120°С. Придатними прикладами є поліети 19 88477 20 ленгліколь 2000-10000, полоксамер 188, карнауб(2) нанесення розчину або дисперсії композиський віск, гідрована рицинова олія, стеариловий ції першого покриття, яка включає праміпексол або спирт, цетиловий спирт і їх суміші. Для забезпейого фармацевтично прийнятну сіль, необов'язкочення необхідних швидкостей вивільнення можна во сполучне і додатковий інертний наповнювач додати інші інертні наповнювачі, такі як лактозу, (наповнювачі) на інертне вихідне ядро пелети, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль і т.п. переважно - шляхом розпилення розчину/дисперсії Потім ці пелети покривають уповільнувальникомпозиції покриття на інертне вихідне ядро пелеми лаками як це описано для пелет, що містять ти, у якому активний інгредієнт у вигляді праміпекінертні вихідні ядра, на які шляхом розпилення солу або його фармацевтично прийнятної солі нанесені шари лікарських речовин. використовується у вигляді нерозмеленої або Деякі інертні наповнювачі також придатні для розмеленої речовини, розчиненої/диспергованої в виготовлення екструдованих пелет, що мають розчиннику разом з необов'язковим сполучним придатне пролонговане вивільнення, навіть без (сполучними) та інертним наповнювачем (наповвикористання уповільнувальних лаків. Ними є, нювачами), і розпилення на інертне вихідне ядро наприклад, карнаубський віск, гідрована рицинова пелети з наступним сушінням одержаної пелети олія і їх суміші для ліпофільних пелет, або карбоактивного інгредієнта; пол, аніоногенний карбоксильний акриловий полі(3) нанесення розчину або дисперсії композимер, наприклад, полімер метакрилової кислоти, ції другого покриття як композиції функціонального що частково утворила метилові ефіри. Придатні покриття на пелету активного інгредієнта, одержаполімери метакрилової кислоти, що частково ну на стадії (2), переважно - шляхом розпилення утворила метилові ефіри, продаються під назвами розчину/дисперсії покриття на пелету активного евдрагіт L і евдрагіт S, краще використовувати інгредієнта, у якому композиція покриття включає евдрагіт S100 і L100. а) принаймні один нерозчинний у воді полімер або Пелети пролонгованого вивільнення можуть b) суміш залежного від рН полімеру, який утворює мати діаметр, який дорівнює від 0,2 до 3 мм, переентеросолюбільне покриття та незалежного від рН важно - від 0,5 до 1,5мм, найкраще - від 0,7 до полімеру, що набухає у воді, і необов'язково інер1,0мм. У контексті даного винаходу пелети перетного наповнювача (наповнювачів), і розчинника важно поміщають у тверді капсули. Капсули прота наступне сушіння одержаної пелети пролонголонгованого вивільнення можуть мати будь-який ваного вивільнення (пелети ПВ=пелети пролонго розмір, форму та колір, наприклад, для дози маваного вивільнення). сою 0,75мг бажано можна використовувати капсуДля видалення агломератів можна виконати лу розміру 3. Оболонку капсули звичайно виготовнеобов'язкове проведене вручну просіювання післяють із гідроксипропілметилцелюлози (капсули ля стадії (2) способу і/або стадії (3) способу. ГПМЦ, або рослинні капсули) або желатину. У капРозчинники, що використовуються в способі, сули, пропоновані в даному винаході, звичайно пропонованому в даному винаході, є розчинникапоміщають пелети, наприклад, більше 150 пелет ми, які мають леткість, достатню для випаровупролонгованого вивільнення. Кожна пелета склавання при умовах нанесення з утворенням шару дається з інертного (вихідного) ядра пелети, шару розчиненої речовини на поверхні ядра або одерактивного інгредієнта та плівкового покриття прожаної пелети. Можна використовувати органічні лонгованого або повільного вивільнення. Може розчинники, такі як спирти, вуглеводні або складні бути кращим, якщо кількість праміпексолу або його ефіри, а також їх похідні, такі як хлоровані вуглефармацевтично прийнятної солі, що міститься в водні. Особливо кращими є спирти, такі як етанол, пелетах, поміщених в одну капсулу, була достаті суміші спирт/вода. Процедуру нанесення покритньою для забезпечення добової дози, яка ввотя можна проводити в апараті, який звичайно задиться за один раз. стосовується у фармацевтичній промисловості Альтернативно, пелети пролонгованого вивідля нанесення покриттів на тверді фармацевтичні льнення можна змішувати з наповнювачами і спопрепарати, переважно - в апараті із псевдозріджелучними, такими як мікрокристалічна целюлоза, ним шаром. Процедуру звичайно проводять при карагенани та альгінати, і агентами, що забезпетемпературі продукту, яка дорівнює від 25 до 35°С, чують розпадання, такими як натрієва сіль гліколяоднак температуру та тиск можна змінювати в шиту крохмалю, натрієва сіль карбоксиметилцелюлороких межах. При розпиленні в псевдозрідженому зи (кроскармелози), інші інертні наповнювачі, такі шарі температура вхідного повітря переважно дояк агенти, що надають слизькості, та змащувальні рівнює приблизно від 20 до 60°С. агенти, і спресувати в таблетки. Одержані пелети пролонгованого вивільнення Даний винахід також стосується застосування поміщають у придатні капсули й капсули, пропонокомпозиції пелети або капсули пролонгованого вані в даному винаході, можна упаковувати в конвивільнення, пропонованої в даному винаході, для тейнер з додаванням листка-вкладиша з відповідвиготовлення лікарської композиції, призначеної ною інформацією, такою як, наприклад, для лікування хвороби Паркінсона та супутніх їй інформація про дозування та введення, протипоускладнень або порушень. казання, запобіжні заходи, лікарські взаємодії та Даний винахід також стосується способу вигопобічні ефекти. Капсули, наприклад, поміщають у товлення композиції пелети пролонгованого вивіфлакони, виготовлені з поліетилену високої густильнення, який включає стадії ни (ПЕВГ). Флакони щільно закривають гвинтови(1) одержання інертного вихідного ядра пелеми кришками й відповідним чином маркірують, ти; причому всі операції упаковування й маркування 21 88477 22 проводять відповідно до діючих норм GMP (НалеВідповідно до наведеної на Фіг.1 блок-схеми, жної виробничої практики). пелети з активним інгредієнтом виготовляють На Фіг.1 наведена блок-схема, яка ілюструє шляхом здійснюваного розпиленням нанесення стадію (1) кращого варіанта здійснення способу шару водного розчину нерозмеленого моногідрату виготовлення, пропонованого в даному винаході, у дигідрохлориду праміпексолу (активний інгредієнт) якому перший шар наносять на інертні вихідні ядразом з гідроксипропілцелюлозою (сполучне) і ра пелет; тальком (інертний наповнювач) на поверхню пелет На Фіг.2 наведена блок-схема, яка ілюструє з мікрокристалічної целюлози (ядро, Cellets 700) в стадію (2) кращого варіанта здійснення способу апараті із псевдозрідженим шаром з розпиленням виготовлення, пропонованого в даному винаході, у із дна. Звичайно необхідний захист розпилюваної якому другий шар наносять на перший шар пелет; суспензії від дії світла. Після завершення розпиНа Фіг.3 наведена блок-схема, яка ілюструє лення пелети сушать при 35°С протягом 1год у стадію (3) кращого варіанта . здійснення способу відцентровій сушарці. Після сушіння пелети вручну виготовлення, пропонованого в даному винаході, у просівають через сітку з комірками розміром якому пелети поміщають у капсули; 1,12мм для видалення агломератів. На Фіг.4 представлена діаграма, яка ілюструє Під час проведення операцій перевіряють напрофілі розчинення композиції пелети, пропоноваступні характеристики: ної в даному винаході, у якій другий шар являє - вміст активного інгредієнта та собою дифузійний лак, що складається з етилце- втрати при сушінні. люлози (композиція а)), у середовищах з 3 різними Стадія (3) способу - Функціональне плівкове значеннями рН; покриття (друге покриття): На Фіг.5 представлена діаграма, яка ілюструє Залежно від типу композиції (D-H) суспензії профілі розчинення композиції пелети, пропоновапокриттів, які містять співполімер метакрилової ної в даному винаході, у якій другий шар являє кислоти (тип В ФСША/НФ)) і амоніометакрилатний собою суміш евдрагіту S 100 та евдрагіту RS 100 співполімер (тип В ФСША/НФ)) або етилцелюлозу (композиція b)) у середовищах з 4 різними значента інертні наповнювачі, вибрані із групи, яка вклюнями рН; та чає тальк, триацетин і триетилцитрат, і гідроксипНа Фіг.6 представлена діаграма, яка ілюструє ропілцелюлозу або макрогол 6000, розпилюють на профілі розчинення композиції пелети, пропоновапелети активного інгредієнта в апараті із псевдоної в даному винаході, у якій другий шар є таким, зрідженим шаром з розпиленням із дна. Розчиннияк зазначено на Фіг.5, але додатково міститься ком, який використовують в описуваному варіанті пороутворюючий компонент (композиція здійснення, є 96% етанол або суміш 96% етанолу b)+пороутворюючий компонент), у середовищах з з водою. Після завершення розпилення пелети 3 різними значеннями рН. пролонгованого або повільного вивільнення суФіг.1 та 2 ілюструють кращий варіант здійсшать при 40°С протягом від 12 до 48год у відцентнення способу виготовлення за допомогою блокровій сушарці. Після сушіння пелети вручну просісхеми, на якій як приклад представлено виготоввають через сітку з комірками розміром 1,12мм лення композицій пелет D, Е, F, G, Н, описаних у для видалення агломератів. прикладах 1-5. На кресленнях докладно описані Під час проведення операцій перевіряють настадії способу виготовлення пелет активного інгступні характеристики: редієнта (перший шар; Фіг.1) і пелет повільного, - вміст активного інгредієнта та або пролонгованого вивільнення (другий, або фун- втрату при сушінні. кціональний шар; Фіг.2) і характеристики, які переСтадія (4) способу - Заповнення капсул (на віряють під час його проведення. На Фіг.3 описане прикладі дози, яка дорівнює 0,75мг): заповнення капсул одержаними пелетами. Відповідну кількість висушених та просіяних Описаний спосіб виготовлення стосується всіх пелет за допомогою машини переривчастого руху типів пелет праміпексолу пролонгованого вивільдля заповнення капсул поміщають у рослинні капнення й капсул, наприклад композицій D, Е, F, G, Η сули (капсули ГПМЦ) або желатинові капсули розприкладів 1-5, хоча на деяких стадіях способу ісміру 3 і одержують відповідні дози. Необхідна кільнують якісні та кількісні розходження складу. кість розраховується за результатами аналізу Стадія (1) способу - Інертне вихідне ядро певідповідної партії пелет повільного або пролонголети: ваного вивільнення. У цьому варіанті здійснення використовуються Під час проведення операцій перевіряють напелети з мікрокристалічної целюлози (Cellets 700), ступні характеристики: які є вихідними для наступної стадії нанесення - середню масу порожніх капсул, покриття. - масу заповнених капсул та Стадія (2) способу - Пелети активного інгреді- довжину закритої капсули. єнта (перше покриття): На Фіг.4 представлена діаграма, яка ілюструє Для всіх типів композицій як вихідний матеріал профілі вивільнення композиції пелети, пропонодля нанесення , функціонального плівкового пованої в даному винаході. Пелета містить інертне криття можна використовувати однакові пелети ядро пелети, перший шар, який включає моногідактивного інгредієнта, які містять 1% (10мг/г) лірат гідрохлориду праміпексолу та сполучне, і друкарського засобу. Крім того, придатними є пелети гий шар, який являє собою дифузійний лак, що активного інгредієнта, які містять іншу кількість складається з етилцелюлози. Склад пелети долікарського засобу. кладно описаний у прикладі 4. Пелета відповідає вимогам, встановленим для зазначеної вище ком 23 88477 24 позиції а), пропонованої в даному винаході. Навеінертне вихідне ядро пелети та перший шар, або дено характеристики вивільнення пелети в серепокриття, і другий шар, або функціональну плівку, довищах з 3 різними значеннями рН, тобто в штунанесені на ядро в зазначеному порядку. Ядро та чному шлунковому соку, n=3, в 0,05Μ фосфатному перший шар, або покриття, є ідентичними, а друбуфері, рН=6,8, n=3 і в ацетатному буфері, рН=4,5, гий шар, або покриття, дозволяють регулювати n=3 (n...означає кількість досліджених зразків). вивільнення відповідно до необхідності. Наведена залежність вираженої у відсотках кільУ композиції а), пропонованій у даному винакості активного інгредієнта, яка вивільнилася, від ході, принаймні один нерозчинний у воді полімер часу (год). міститься в другому шарі, одержана пелета харакФіг.4 ясно показує, що зазначена композиція теризується незалежним від рН вивільненням in пелети характеризується вивільненням, яке не vitro. залежить від значення рН. У композиції b), пропонованій в даному винаНа Фіг.5 представлена діаграма, яка ілюструє ході, другий шар включає суміш залежного від рН профілі вивільнення композиції пелети, пропонополімеру, який утворює ентеросолюбільне покритваної в даному винаході. Склад пелети докладно тя й незалежного від рН полімеру, що набухає у описаний у прикладі 2. Композиція пелети містить воді, одержана пелета характеризується вивільдругий шар, що відповідає композиції b), який ненням in vitro, що описується залежністю, близьвключає залежний від рН полімер, який утворює кою до залежності нульового порядку, у кислому ентеросолюбільне покриття і незалежний від рН середовищі при значеннях рН аж до 6,8, прискополімер, що набухає у воді, (евдрагіт реним вивільненням при значеннях рН вище 6,8 і S100/евдрагіт RS 100). Наведено характеристики більш прискореним вивільненням при значеннях вивільнення пелети в середовищах з 4 різними рН вище 7,3. В останньому випадку (композиція b)) значеннями рН, тобто в ацетатному буфері, додаткова присутність пороутворюючого компонерН=4,5, n=3, в 0,05Μ фосфатному буфері, рН=7,5, нта здійснює той значний вплив, що вивільнення n=2, в 0,05Μ фосфатному буфері, рН=6,8, n=3, і в прискорюється й відбувається швидше, для такої штучному шлунковому соку, рН=1,3, n=3. Наведеж композиції без пороутворюючого компонента. на залежність вираженої у відсотках кількості акТому при наявності шару або покриття, що тивного інгредієнта, що вивільнилася, від часу відповідають композиції b), ступінь вивільнення (год). праміпексолу або його фармацевтично прийнятної Фіг.5 ясно показує, що композиція пелети хасолі може стати більш незалежною від прохорактеризується вивільненням, яке залежить від дження через шлунково-кишковий тракт і, отже, значення рН, тобто одержана пелета характеризучасу перебування дозованої форми в кишечнику. ється вивільненням in vitro, що описується залежТому можна спеціально підібрати характерисністю, близькою до залежності нульового порядку, тики вивільнення відповідно до потреб пацієнта, у кислому середовищі при значеннях рН аж до 6,8 симптомів та клінічної картини, яка спостерігаєтьі прискореним вивільненням при рН 7,5. ся, потрібне вивільнення із зменшеними розхоНа Фіг.6 представлена діаграма, яка ілюструє дженнями біологічної доступності в різних індивіпрофілі вивільнення композиції пелети, пропонодуумів і в одного індивідуума. ваної в даному винаході. Склад пелети докладно У випадку, коли інертне ядро пелети складаописаний у прикладі 5. Композиція пелети містить ється або в основному складається з мікрокристадругий шар, що відповідає композиції b), який лічної целюлози, товщину другого шару та кільвключає залежний від рН полімер, який утворює кість регулюючих вивільнення інертних ентеросолюбільне покриття і незалежний від рН наповнювачів, що наносяться на нього, можна в полімер, що набухає у воді, (евдрагіт значній мірі зменшити в порівнянні з випадками S100/евдрагіт RS 100) і додатково містить пороутзастосування інших матеріалів ядра, наприклад, ворюючий компонент (Klucel EF) і пластифікатор коли ядро складається із сахарози. (триетилцитрат). Наведено характеристики вивіОсновне показання для застосування праміпельнення пелети в середовищах з 3 різними знаксолу, хвороба Паркінсона, є захворюванням, що ченнями рН, тобто в 0,05Μ фосфатному буфері, частіше зустрічається в літньому віці й часто сурН=6,8, n=3, в 0,05Μ фосфатному буфері, рН=6,3, проводжується погіршенням пам'яті. Тому пелети, n=3, і в 0,05Μ фосфатному буфері, рН=7,3, n=3. пропоновані в даному винаході, які забезпечують Наведена залежність вираженої у відсотках кільпролонговане або повільне вивільнення праміпеккості активного інгредієнта, що вивільнилася, від солу або його солі, дозволяють спростити схему часу (год). введення пацієнтам шляхом зменшення кількості Фіг.6 ясно показує, що композиція пелети харекомендованих прийомів на добу та поліпшити рактеризується вивільненням, яке залежить від дотримання режиму лікування пацієнтами, особзначення рН. Наявність пороутворюючого комполиво літніми пацієнтами. Пропонована в даному нента і використання іншого пластифікатора значвинаході композиція пелети пролонгованого вивіно підсилює і прискорює вивільнення в порівнянні льнення забезпечує добову дозу і її краще вводити з композицією пелети, що представлена на Фіг.5. відразу. Кількість, яка утворює терапевтично ефеДаний винахід має цілий ряд переваг: ктивну кількість, змінюється залежно від патологіДаний винахід стосується двох типів пелет чного стану, що піддається лікуванню, тяжкості пролонгованого вивільнення, що містять праміпекзазначеного стану й конкретного пацієнта, який сол або його фармацевтично прийнятну сіль, що піддається лікуванню. мають різні профілі вивільнення in vitro. Ці два типи мають однакову структуру, тобто включають 25 88477 26 Даний винахід також стосується способу вигокришками й корпусами, виготовлені з гідроксипротовлення, який застосовний до всіх типів пелет і пілметилцелюлози, заповнені пелетами пролонгокапсул праміпексолу пролонгованого вивільнення. ваного вивільнення. Капсули призначені для пероОписаний винахід буде проілюстровано за дорального введення й перед застосуванням їх не помогою наведених нижче прикладів і з даного слід розкривати. Пелети праміпексолу, використоопису для спеціаліста в даній галузі техніки повивувані в прикладах, містять 0,75мг моногідрату нні бути очевидні різні інші варіанти здійснення. дигідрохлориду праміпексолу, що відповідає Однак спеціально відзначається, що приклади та 0,524мг безводної вільної основи праміпексолу. опис призначені тільки для ілюстрації і їх не слід Приклад 1 розглядати як такі, що обмежують даний винахід. Якісний та кількісний склад для одного варіанПриклади та здійснення пелет праміпексолу пролонгованого У наведених нижче прикладах використовувивільнення, пропонованих у даному винаході ються капсули розміру 3 з непрозорими білими (композиція D), наведений у таблиці 1. Таблиця 1 Якісний та кількісний склад композиції капсули праміпексолу пролонгованого вивільнення (ПВ) (композиція D) Інгредієнт Пелети ПВ, які містять: Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу Пелети з мікрокристалічної целюлози (Cellets 700) Гідроксипропілцелюлоза (Klucel EF) Мг у капсулі, що Мг у капсулі, що містить 0,75мг містить 0,75мг 88,458 0,750 73,980 0,150 Тальк Співполімер метакрилової кислоти, тип В (евдрагіт S 100) Амоніометакрилатний співполімер, тип В (евдрагіт RS 100) Триацетин Етанол (96%) Очищена вода Капсула із ГМПЦ, розмір 3 Всього 0,495 7,500 3,750 1,833 173,333* 30,000* 46,000 134,458 Призначення Активний інгредієнт Невелика частинка носій для пелети Сполучне для мокрої обробки Агент, що надає слизькості Функціональне покриття Функціональне покриття Пластифікатор Розчинник Розчинник Оболонка Посилання на стандарти Стандарт фірми ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ/ФСША ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ/ФСША ЄФ ЄФ/ФСША Стандарт фірми 88,458 *Видаляється під час обробки, не міститься в готовому продукті. ЄФ - Європейська Фармакопея, ФСША - Фармакопея США, НФ - Національний фармакологічний довідник. Приклад 2 Якісний та кількісний склад для одного варіанта здійснення пелет праміпексолу пролонгованого вивільнення, пропонованих у даному винаході (композиція Е), наведений у таблиці 2. 27 88477 28 Таблиця 2 Якісний та кількісний склад композиції капсули праміпексолу ПВ (композиція Е) Інгредієнт Пелети ПВ, які містять: Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу Пелети з мікрокристалічної целюлози (Cellets 700) Гідроксипропілцелюлоза (Klucel EF) Мг у капсулі, що Мг у капсулі, що містить 0,75мг містить 0,75мг 91,600 0,750 73,980 0,150 Тальк 0,578 Співполімер метакрилової кислоти, тип В (евдрагіт S 100) Амоніометакрилатний співполімер, тип В (евдрагіт RS 100) Триацетин Етанол (96%) Очищена вода Капсула із ГМПЦ, розмір 3 Всього 9,250 4,625 2,267 214,167* 30,000* 46,000 137,600 Призначення Активний інгредієнт Невелика частинка носій для пелети Сполучне для мокрої обробки Агент, що надає слизькості Функціональне покриття Функціональне покриття Пластифікатор Розчинник Розчинник Оболонка Посилання на стандарти Корпоративний стандарт ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ/ФСША ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ/ФСША ЄФ ЄФ/ФСША Стандарт фірми 91,600 *Видаляється під час обробки, не міститься в готовому продукті. Приклад 3 Якісний та кількісний склад для одного варіанта здійснення пелет праміпексолу пролонгованого вивільнення, пропонованих у даному винаході (композиція F), наведений у таблиці 3. Таблиця 3 Якісний та кількісний склад композиції капсули праміпексолу ПВ (композиція F) Інгредієнт Пелети ПВ, які містять: Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу Пелети з мікрокристалічної целюлози (Cellets 700) Гідроксипропілцелюлоза (Klucel EF) Мг у капсулі, що Мг у капсулі, що містить 0,75мг містить 0,75мг 80,063 0,750 73,980 0,150 Тальк 0,495 Етилцелюлоза (N14) 3,750 Макрогол 6000 Етанол (96%) Очищена вода Капсула із ГМПЦ, розмір 3 Всього 0,938 49,167* 32,583* 46,000 126,063 Призначення Активний інгредієнт Невелика частинка носій для пелети Сполучне для мокрої обробки Агент, що надає слизькості Функціональне покриття Пластифікатор Розчинник Розчинник Оболонка Посилання на стандарти Корпоративний стандарт ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ/ФСША ЄФ/НФ ЄФ/ФСША ЄФ ЄФ/ФСША Стандарт фірми 80,063 *Видаляється під час обробки, не міститься в готовому продукті. Приклад 4 Якісний та кількісний склад для одного варіанта здійснення пелет праміпексолу пролонгованого вивільнення, пропонованих у даному винаході (композиція G), наведений у таблиці 4. 29 88477 30 Таблиця 4 Якісний та кількісний склад композиції капсули праміпексолу ПВ (композиція G) Інгредієнт Пелети ПВ, що містять: Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу Пелети з мікрокристалічної целюлози (Cellets 700) Гідроксипропілцелюлоза (Klucel EF) Мг у капсулі, що Мг у капсулі, що містить 0,75мг містить 0,75мг 82,088 0,750 73,980 0,150 Тальк 0,645 Етилцелюлоза (N14) 5,250 Макрогол 6000 Етанол (96%) Очищена вода Капсула із ГМПЦ, розмір 3 Всього 1,313 68,333* 33,667* 46,000 128,088 Призначення Активний інгредієнт Невелика частинка носій для пелети Сполучне для мокрої обробки Агент, що надає слизькості Функціональне покриття Пластифікатор Розчинник Розчинник Оболонка Посилання на стандарти Корпоративний стандарт ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ/ФСША ЄФ/НФ ЄФ/ФСША ЄФ ЄФ/ФСША Стандарт фірми 82,088 *Видаляється під час обробки, не міститься в готовому продукті. Приклад 5 Якісний та кількісний склад для одного варіанта здійснення пелет праміпексолу пролонгованого вивільнення, пропонованих у даному винаході (композиція Н), наведений у таблиці 5. Таблиця 5 Якісний та кількісний склад композиції капсули праміпексолу ПВ (композиція Н) Інгредієнт Пелети ПВ, що містять: Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу Пелети з мікрокристалічної целюлози (Cellets 700) Мг у капсулі, що Мг у капсулі, що містить 0,75мг містить 0,75мг 93,668 0,750 73,980 Гідроксипропілцелюлоза (Klucel EF) 0,630 Тальк 1,995 Співполімер метакрилової кислоти, тип В (евдрагіт S 100) Амоніометакрилатний співполімер, тип В (евдрагіт RS 100) Триетилцитрат Етанол (96%) Очищена вода Капсула із ГМПЦ, розмір 3 Всього 9,000 4,500 2,813 250,200* 30,000* 46,000 139,668 Призначення Активний інгредієнт Невелика частинка носій для пелети Сполучне для мокрої обробки/пороутворювач Агент, що надає слизькості Функціональне покриття Функціональне покриття Пластифікатор Розчинник Розчинник Оболонка Посилання на стандарти Корпоративний стандарт ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ/ФСША ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ/НФ ЄФ ЄФ/ФСША Стандарт фірми 93,668 *Видаляється під час обробки, не міститься в готовому продукті. Приклад 6 Склади партій для двох композицій пелети пролонгованого вивільнення праміпексолу прикладів 1 та 2 (композиції D та Е), наведені в таблиці 6. Кількість речовини, яка утворює шар активного інгредієнта, дорівнює 1кг, кількість функціонального плівкового покриття повільного вивільнення для активних пелет дорівнює 530,748г (композиція D) та 549,600г (композиція Е), що теоретично відповідає партіям, які містять по 6000 капсул кожна. 31 88477 32 Таблиця 6 Склади партій для ПВ капсул праміпексолу, композиція D та композиція Ε Грамів у партії (композиція D) Грамів у партії (композиція Е) 10,000 2,000 1,600 400,000* 13,600** 10,000 2,000 1,600 400,000* 13,600** 13,600** 986,400 1000,000 13,600** 986,400 1000,000 45,000 22,500 10,998 2,250 1039,998* 80,748** 55,500 27,750 13,602 2,748 1285,002* 99,600** Функціональне плівкове покриття: Активні пелети Суспензія покриття ПВ Пелети пролонгованого вивільнення 450,000 80,748** 530,748 450,000 99,600** 549,600 Капсулювання: Пелети пролонгованого вивільнення Оболонка капсули Повна маса Кількість капсул (залежить від результату аналізу пелет та виходу) 530,748 276,000 806,748 6000 549,600 276,000 825,600 6000 Інгредієнт Суспензія для утворення шару активного інгредієнта: Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу Гідроксипропілцелюлоза Тальк Очищена вода Речовина для утворення шару активного інгредієнта: Суспензія для утворення шару активного інгредієнта Пелети з мікрокристалічної целюлози Активні пелети Суспензія покриття ПВ: Співполімер метакрилової кислоти, тип В Амоніометакрилатний співполімер, тип В Триацетин Тальк Етанол (96%) *Видаляється під час обробки, не міститься в готовому продукті. **У перерахунку на суху речовину. Приклад 7 Склади партій для двох композицій капсули пролонгованого вивільнення праміпексолу прикладів 3 та 4 (композиції F та G), наведені в таблиці 7. Кількість речовини, яка утворює шар активного інгредієнта, дорівнює 1кг, кількість функціонального плівкового покриття повільного вивільнення для активних пелет дорівнює 480,378г (композиція F) та 492,528г (композиція G), що теоретично відповідає партіям, які містять по 6000 капсул кожна Таблиця 7 Склади партій для ПВ капсул праміпексолу, композиція F та композиція G Інгредієнт Суспензія для утворення шару активного інгредієнта: Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу Гідроксипропілцелюлоза Тальк Очищена вода Речовина для утворення шару активного інгредієнта: Суспензія для утворення шару активного інгредієнта Пелети з мікрокристалічної целюлози Активні пелети Грамів у партії (композиція F) Грамів у партії (композиція G) 10,000 2,000 1,600 400,000* 13,600** 10,000 2,000 1,600 400,000* 13,600** 13,600** 986,400 1000,000 13,600** 986,400 1000,000 33 88477 Суспензія покриття ПВ: Етилцелюлоза (N14) Макрогол 6000 Тальк Очищена вода Етанол (96%) 34 22,500 5,628 2,250 15,498* 295,002* 30,378** 31,500 7,878 3,150 22,002* 409,998* 42,528** Функціональне плівкове покриття: Активні пелети Суспензія покриття ПВ Пелети повільного вивільнення 450,000 30,378** 480,378 450,000 42,528** 492,528 Капсулювання: Пелети повільного вивільнення Оболонка капсули Повна маса Кількість капсул (залежить від результату аналізу пелет та виходу) 480,378 276,000 756,378 6000 492,528 276,000 768,528 6000 *Видаляється під час обробки, не міститься в готовому продукті. **У перерахунку на суху речовину. Приклад 8 Склади партії для композиції пелети праміпексолу прикладу 5 (композиція Н), наведений у таблиці 8. Кількість речовини, що утворює шар активного інгредієнта, дорівнює 1кг, кількість функціонального плівкового покриття повільного вивільнення для активних пелет дорівнює 562,008г, що теоретично відповідає партії, яка містить 6000 капсул. Таблиця 8 Склад партії для ПВ капсул праміпексолу, композиція Η Інгредієнт Суспензія для утворення шару активного інгредієнта: Моногідрат дигідрохлориду праміпексолу Гідроксипропілцелюлоза Тальк Очищена вода Речовина для утворення шару активного інгредієнта: Суспензія для утворення шару активного інгредієнта Пелети з мікрокристалічної целюлози Активні пелети Суспензія покриття ПВ: Співполімер метакрилової кислоти, тип В Амоніометакрилатний співполімер, тип В Гідроксипропілцелюлоза Триетилцитрат Тальк Етанол (96%) Функціональне плівкове покриття: Активні пелети Суспензія покриття ПВ Пелети пролонгованого вивільнення Грамів у партії (композиція Н) 10,000 2,000 1,600 400,000* 13,600** 13,600** 986,400 1000,000 54,000 27,000 2,880 16,878 11,250 1501,200* 112,008** 450,000 112,008** 562,008 35 88477 36 Капсулювання: Пелети повільного вивільнення Оболонка капсули Повна маса Кількість капсул (залежить від результату аналізу пелет та виходу) 562,008 276,000 838,008 6000 *Видаляється під час обробки, не міститься в готовому продукті. **У перерахунку на суху речовину. Приклад 9 Пелети, одержані мокрою екструзією Для забезпечення відповідної однорідності вмісту 9г мікрокристалічної целюлози змішують із 1г праміпексолу. Потім цю суміш змішують із 90г мікрокристалічної целюлози. Суміш екструдують за допомогою двошнекового екструдера з достатньою кількістю води (або розчину сполучного), діаметр отвору головки екструдера дорівнює 0,7мм. Одержаним екструдатам надають сферичну форму в сферонізаторі при 400обертів/хв. Після сушіння пелети просівають, фракції розміром 0,81,1мм використовують для вповільнення, як це описано в попередніх прикладах. У таблиці 9 наведені деякі додаткові приклади мокрої екструзії. Таблиця 9 Додаткові приклади мокрої екструзії Приклад № 9 9а 99b 99с 99d 99е Праміпексол [г] 1 0,5 2 1 1 0,5 Мікрокристалічна целюлоза [г] 69 99,5 98 98 98 98,5 Приклад 10 Пелети, одержані екструзією з розплаву з використанням гідрофільних інертних наповнювачів Для забезпечення відповідної однорідності вмісту 9г поліетиленгліколю 6000 (ПЕГ) змішують із 1г праміпексолу. Потім цю суміш змішують із 50г ПЕГ 6000 та 40г полоксамеру 188. Суміш екструдують за допомогою двошнекового екструдера при 54°С, діаметр отвору головки екструдера дорівнює Сполучне [г] 0 0 0 1 (повідон K25) 1 (гідроксипропілцелюлоза) 1 (метилцелюлоза) 0,7мм, з використанням гранулятора з торцевим зрізанням і одержують частинки розміром приблизно 1мм. Їм надають сферичної форми в сферонізаторі при 400обертів/хв і 41°С. Пелети просівають, фракції розміром 0,8-1,1мм використовують для вповільнення, як це описано в попередніх прикладах. У таблиці 10 наведені деякі додаткові приклади екструзії з розплаву. Таблиця 10 Приклади екструзії з розплаву Приклад № 10 10а 10b 10с Праміпексол [г] 1 0,5 2 0,5 Приклад 11 Пелети, одержані екструзією з розплаву з використанням гідрофобних інертних наповнювачів Для забезпечення відповідної однорідності вмісту 9г стеарилового спирту змішують із 1г праміпексолу. Потім цю суміш змішують із 90г стеарилового спирту. Суміш екструдують за допомогою двошнекового екструдера при 51°С, діаметр отвору головки екструдера дорівнює 0,7мм із викорис ПЕГ 6000 [г] 59 59,5 58 69 Полоксамер 188 [г] 40 40 40 30 танням гранулятора з торцевим зрізанням і одержують частинки розміром приблизно 1мм. Їм надають сферичну форму в сферонізаторі при 400обертів/хв і 41°С. Пелети просівають, фракції розміром 0,8-1,1мм використовують для вповільнення, як це описано в попередніх прикладах. У таблиці 11 наведені деякі додаткові приклади екструзії з розплаву. 37 88477 38 Таблиця 11 Додаткові приклади екструзії з розплаву Приклад № 11 10а 10b 10с Праміпексол [г] 1 0,5 2 0,5 Стеариловий спирт [г] 99 59,5 58 49 Приклад 12 Пелети пролонгованого вивільнення, одержані мокрою екструзією Для забезпечення відповідної однорідності вмісту 9г мікрокристалічної целюлози змішують із 1г праміпексолу. Потім цю суміш змішують із 60г мікрокристалічної целюлози та 30г карбомеру 971P. Суміш екструдують за допомогою двошнекового екструдера з достатньою кількістю Цетиловий спирт [г] 0 40 40 50 води (або розчину сполучного), діаметр отвору головки екструдера дорівнює 0,7мм. Одержаним екструдатам надають сферичної форми в сферонізаторі при 400обертів/хв. Після сушіння пелети просівають, фракції розміром 0,8-1,1мм поміщають у капсули. У таблиці 12 наведені деякі додаткові приклади мокрої екструзії. Таблиця 12 Додаткові приклади пелет пролонгованого вивільнення, одержаних мокрою екструзією Приклад № Праміпексол [г] 12 12а 12b 12с 12d 1 ,5 2 1 1 Мікрокристалічна целюлоза [г] 69 69,5 68 69 58 12е 1 44 Приклад 13 Пелети пролонгованого вивільнення, одержані екструзією з розплаву Для забезпечення відповідної однорідності вмісту 9г гідрованої рицинової олії змішують із 1г праміпексолу. Потім цю суміш змішують із 60г гідрованої рицинової олії та 30г карнаубського воску. Суміш екструдують за допомогою двошнекового Інертний наповнювач пролонгованого вивільнення [г] 30 карбомер 971Р 30 карбомер 971Р 30 карбомер 971P 30 евдрагіт S 40 евдрагіт S 30 евдрагіт S 25 карбомер 971P екструдера з достатньою кількістю води (або розчину сполучного), діаметр отвору головки екструдера дорівнює 0,7мм. Одержаним екструдатам надають сферичної форми в сферонізаторі при 400обертів/хв. Пелети просівають, фракції розміром 0,8-1,1мм поміщають у капсули. У таблиці 13 наведені деякі додаткові приклади екструзії з розплаву. Таблиця 13 Додаткові приклади пелет пролонгованого вивільнення, одержаних екструзією з розплаву Приклад № 13 13а 13b 13с 13d 12е Праміпексол [г] 1 ,5 2 1 1 1 Гідрована рицинова олія [г] 69 69,5 68 59 78 83 Приклад 14 Пелети пролонгованого вивільнення, одержані гранулюванням з розплаву/пелетуванням з розплаву У цьому способі агломерацію активного інгредієнта з інертними наповнювачами стимулюють шляхом додавання ліпофільних сполучних, які мають низькі температури плавлення, таких як воски, жири, жирні кислоти, жирні спирти, та краще Карнаубський віск [г] 30 30 30 40 21 16 розчинних у воді полімерів, таких як полоксамери або поліетиленгліколі. Сполучне звичайно додають до інших компонентів у вигляді порошку. Сполучне перетворюється на рідину або за рахунок тепла, що виділилося внаслідок тертя на стадії перемішування, або за рахунок тепла, що подається нагрівальним кожухом. Придатними інертними наповнювачами є, наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза та гідрофосфат кальцію. 39 88477 40 Після плавлення та гранулювання маси одержану нювачами, або сфероїдизують у пелети, на які масу або охолоджують, просівають і перероблятакож можна нанести покриття, і поміщають у капють у таблетки разом з іншими інертними наповсули. Приклад № 14 14а 14b Праміпексол [%] 0,9 1,4 0,9 Лактоза 74,1 58,6 79,1 Стеариловий спирт [%] 15 15 15 Карнаубський віск [%] 10 25 5 41 88477 42 43 88477 44 45 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 88477 Підписне 46 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601