Швидкий спосіб вологого гранулювання для одержання композицій, що містять кальцій

1. Спосіб одержання грануляту, який містить карбонат кальцію як активну речовину, який включає, і) завантаження у камеру для гранулювання композиції, яка містить карбонат кальцію, іі) вологе гранулювання композиції з грануляційною рідиною, яка містить фармацевтично прийнятний зв'язуючий агент в камері для гранулювання, що забезпечує протікання цього процесу, протягом максимум 30 сек., де камера для грануляції містить ряд ножів і композиція проходить через камеру для грануляції завдяки силі тяжіння, ііі) висушування одержаного таким чином вологого грануляту. 2. Спосіб за п. 1, в якому вологе гранулювання на стадії іі) проводять протягом максимум приблизно 20 сек., наприклад, максимум приблизно 15 сек., максимум приблизно 10 сек. або максимум приблизно 5 сек. 3. Спосіб за п. 1 або 2, в якому вологе гранулювання на стадії іі) проводять протягом максимум приблизно 1 сек., наприклад, максимум приблизно 0,5 сек., максимум приблизно 0,4 сек., максимум приблизно 0,3 сек. або максимум приблизно 0,2 сек. 4. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому камеру для гранулювання завантажують із швидкістю завантаження від приблизно 200 до приблизно 1000 кг/год. 5. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому камеру для гранулювання завантажують із швидкістю завантаження від приблизно 300 до 2 (19) 1 3 88943 4 агент вибраний із розчинних у воді зв'язуючих агентів. 14. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому зв'язуючий агент вибраний з групи, що включає декстрини, мальтодекстрини (наприклад, Lodex® 5 і Lodex® 10), декстрозу, фруктозу, глюкозу, інозит, еритрит, ізомальт, лактит, лактозу (наприклад, висушену розпиленням лактозу, αлактозу, β-лактозу, Tabletose®, різні види Pharmatose®, Microtose або Fast-Floe®), мальтит, мальтозу, маніт, сорбіт, цукрозу, тагатозу, трегалозу, ксиліт, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу (наприклад, LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 від Shin-Etsu Chemical Co.), мікрокристалічну целюлозу (наприклад, різні види Avicel®, такі як Avicel® РН101, Avicel® РН102 або Avicel® РН105, Elcema® Р100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® і Solka-Floc®), крохмалі або модифіковані крохмалі (наприклад, картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль, рисовий крохмаль, попередньо желатинізований крохмаль), полівінілпіролідон, співполімер полівінілпіролідон/вінілацетат, агар-агар (наприклад, альгінат натрію), карбоксіалкілцелюлозу, декстрати, желатин, гуміарабік, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, поліетиленгліколь, поліетиленоксид, полісахариди, наприклад, декстран, полісахарид сої. 15. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому грануляційною рідиною є водне середовище. 16. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який додатково включає стадію змішування грануляту із одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних ексціпієнтів. 17. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який додатково включає стадію додання однієї або більшої кількості терапевтично, профілактично та/або діагностично активної речовини до одержаного грануляту. 18. Спосіб за п. 17, в якому доданою активною речовиною є одна або більша кількість поживних речовин, наприклад, один або більша кількість вітамінів або мінералів. 19. Спосіб за п. 17 або 18, в якому активною речовиною є вітамін D, наприклад, вітамін D3, вітамін D2 або їх похідні. 20. Спосіб одержання таблетки, який включає пресування грануляту, одержаного за будь-яким з пп. 1-19, необов'язково у суміші із одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних ексціпієнтів. 21. Спосіб за п. 20, в якому гранулят, одержаний за будь-яким з пп. 1-19, змішують із однією або більшою кількістю активних речовин. 22. Спосіб за п. 20 або 21, в якому кількість карбонату кальцію в таблетці складає від приблизно 100 до приблизно 1000 мг Са, наприклад, від приблизно 150 до приблизно 800 мг, від приблизно 200 до приблизно 700 мг, від приблизно 200 до приблизно 600 мг або від приблизно 200 до приблизно 500 мг Са. 23. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який проводять за допомогою пристрою Schugi Flexomix. 24. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому зв'язуючий агент присутній в композиції, що містить карбонат кальцію, та/або грануляційній рідині у концентрації від приблизно 0,1 до приблизно 30 % ваг./ваг. 25. Застосування грануляту, одержаного за будьяким з пп. 1-24, для одержання фармацевтичної композиції. 26. Застосування за п. 25, де фармацевтична композиція знаходиться в дозованій формі. 27. Застосування за п. 26, де дозованою формою є таблетки, капсули або саше. 28. Застосування за п. 25, де композиція включає принаймні 60 % ваг./ваг. карбонату кальцію. 29. Застосування за п. 28, де композиція знаходиться у формі грануляту. 30. Застосування за п. 28, де композиція знаходиться у формі таблетки. 31. Застосування за п. 28, де композиція знаходиться у формі таблетки для жування. Даний винахід стосується нового способу одержання грануляту, який включає сполуку, що містить кальцій, як активну речовину. Гранулят, одержаний способом за цим винаходом, є особливо придатним для одержання твердих дозованих форм, зокрема для приготування таблеток. Кальцій необхідний для багатьох ключових процесів в організмі, причому у вигляді як іонізованого кальцію, так і кальцієвого комплексу. Терапевтичне або профілактичне лікування ряду захворювань, особливо захворювань кісток, проводять призначаючи достатню кількість сполуки, що містить кальцій. Звичайно кальцій повинен вводитись пероральним шляхом у відносно великій кількості, для чого особливо придатні такі дозовані форми як, наприклад, таблетки для жування або розсмоктування. Однак однією із основних проблем у зв'язку з цим є одержання композицій, які б були достатньо придатними для вживання для досягнення відповідного та ефективного терапевтичного ефекту. Проблема пов'язана із неприємним смаком та відчуттями у роті при вживанні композицій, що містять кальцій, які дуже важко замаскувати. Відповідно, розробки, пов'язані із продуктами, що містять кальцій, для їх застосування у якості лікарських засобів або біологічно активних добавок, загалом сфокусовані на проблемі маскування смаку. Для цих цілей були розроблені різноманітні способи маскування смаку сполуки, що містить кальцій, включно із різними способами виробництва, застосуванням різноманітних маскуючих смак агентів і їх комбінацій, і т.д. Іншою важливою проблемою, пов'язаною із рецептурами твердих дозованих форм, що містять кальцій, є розмір дозованої форми. Звичайно одинична доза кальцію дорівнює 500мг (12,5ммоль), 5 що означає, що при застосуванні карбонату кальцію у якості джерела кальцію одинична доза містить 1250мг карбонату кальцію (молекулярна маса карбонату кальцію - 100). Окрім того, для цілей таблетування в сполуки, що містить кальцій, звичайно необхідно додавати фармацевтично прийнятні екципієнти. Це означає, що одержана таблетка, що містить одиничну дозу кальцію, має відносно велику масу і, відповідно, об'єм таблетки є відносно великим. Тому виникає нагальна потреба у зменшенні розміру дозованої форми (наприклад у формі таблетки так як ця форма є найбільш поширеною) наскільки це можливо для того, щоб пацієнт не вважав неприємним вживати цю таблетку. Звичайно, для таблеток для перорального введення (для ковтання) найбільш важливим є розмір. Альтернативно, розмір для таблеток для жування не є таким важливим за умови, що таблетки, які містять відповідну одиничну дозу, можна одержати на стандартному обладнанні для таблетування. В той же час, якщо існує необхідність у розділенні доз, розмір має вирішальне значення. Окрім того, таблетки для жування не повинні бути надто твердими для жування, тобто вони повинні мати таку міцність роздавлювання, яка знаходиться на межі легкості для жування таблетки та збереження її міцності для того, щоб таблетка витримувала звичайні маніпуляції. Окрім того, для забезпечення відповідності вимогам пацієнта важливими факторами є відчуття у роті та смак таблеток. Було виявлено, що один спосіб одержання часточкового матеріалу, який включає сполуку, що містить кальцій, впливає на смак та відчуття у роті, якими характеризується кінцевий продукт. Таким чином виявили, що спосіб гранулювання в псевдорозрідженому шарі забезпечує одержання часточкового матеріалу, що містить кальцій, який при пресуванні у таблетки має прийнятний смак і викликає прийнятні органолептичні відчуття при вживанні таблеток. Але для того, щоб забезпечити прийнятний смак таблетки для жування та органолептичні відчуття, які вона викликає, вирішальне значення має якість сполуки, що містить кальцій, а також спосіб одержання фармацевтичної композиції, яка містить сполуку, що містить кальцій (WO 00/28973). Одержаний у такій спосіб гранулят спресовують у таблетки, які мають придатні органолептичні характеристики, тобто викликають прийнятні відчуття у роті та мають прийнятний смак. В той же час ці таблетки повинні бути відповідного невеликого розміру, мати придатну механічну стабільність i придатну механічну міцність для того, щоб витримувати подачу, наприклад через дозатор Окрім того, способом гранулювання у псевдорозрідженому шарі часто одержують дуже пористий гранулят, з якого, відповідно, одержують дуже пористі таблетки, тобто такі таблетки, які можуть бути занадто великими і не відповідати розмірам касет дозаторів. Окрім того, спосіб гранулювання у псевдорозрідженому шарі звичайно не застосовують для одержання наприклад таблеток для смоктання або ковтання через те, що одинична доза кальцію є дуже великою і для того, щоб її включити в одини 88943 6 чну дозовану форму (таблетку), розмір таблетки повинен бути настільки великим, що пацієнту буде важно її проковтнути. Відповідно, спосіб гранулювання у псевдорозрідженому шарі є особливо придатним для одержання таблеток для жування. Таблетки, що містять кальцій і придатні для ковтання (наприклад одержані без приділення уваги крейдовому смаку і відчуттям, що викликає сполука, що містить кальцій, у роті) можна одержати способом, що включає, наприклад, змішування із високим зсувом (WO 96/09036 на ім'я Innothera). Цим способом одержують відносно густий гранулят, з якого, відповідно, можна одержати таблетки, розмір яких менший, ніж у таблеток, одержаних із застосування способу гранулювання у псевдорозрідженому шарі. Задача, яку вирішували винахідники цього винаходу, полягала у розробці альтернативного способу, який був би однаково придатним для одержання дозованої форми сполуки, що містить кальцій, як у формі таблеток для жування, так і формі таблеток для ковтання. Іншими словами, відомі способи придатні або для одержання таблеток для жування, або для одержання таблеток для ковтання. На противагу цьому спосіб за винаходом може застосовуватись для одержання як таблеток для жування, так і таблеток для ковтання, відповідно. Такий спосіб має великі економічні перспективи через те, що стане можливим застосування одного пристрою для одержання таблеток, незалежно від того, чи призначені вони для жування, чи для ковтання. Відповідно, одну виробничу лінію можна легко переключати з одного способу на інший без необхідності витрачення коштів на два окремі і різні технологічні обладнання. Відповідно, існує необхідність у розробці нових способів, які б забезпечили одержання дозованих форм, таких як менші за розміром таблетки, які б пацієнту легко було б ковтати, а також, окрім того, якими можна було б одержувати таблетки для жування. Таким чином винахід стосується способу одержання грануляту, який включає сполуку, що містить кальцій, як активну речовину, де гранулят придатний для одержання дозованої форми у вигляді таблеток для жування, а також у вигляді таблеток для ковтання, який включає: і) завантаження у камеру для гранулювання композиції, яка включає сполуку, що містить кальцій, іі) вологе гранулювання композиції з грануляційною рідиною, яка містить фармацевтично прийнятний зв'язуючий агент, протягом максимум 30сек. з одержанням вологого грануляту, ііі) висушування одержаного таким чином вологого грануляту. Виявили, що дуже коротка та інтенсивна стадія, на якій наноситься грануляційна рідина та здійснюється вологе гранулювання композиції, яка включає сполуку, що містить кальцій, забезпечує одержання грануляту, придатного для одержання таблеток для жування, смоктання або ковтання. Зокрема щодо таблеток для жування, вважають, що дуже короткий час обробки на вищевказаній 7 стадії забезпечує таку ж або вищу пористість (у порівнянні із відомими способами, такими як гранулювання у псевдорозрідженому шарі або із високим зсувом), що, в свою чергу, забезпечує набагато кращу змочуваність таблетки, коли вона піддається дії слини у роті. Набагато краща змочуваність таблетки обумовлює виникнення відчуття покращеного смаку (тобто відчуття крейди і смак кальцію не такі інтенсивні) та приємніших відчуттів у роті. Час обробки на стадії застосування грануляційної рідини та вологого гранулювання може різнитись в залежності від обладнання, яке використовується. В окремому втіленні вологе гранулювання на стадії іі) проводять протягом максимум приблизно 20сек., таким чином, наприклад, максимум приблизно 15сек., максимум приблизно 10сек. або максимум приблизно 5сек. Особливо придатний пристрій для застосування у цьому способі виробляє компанія Hosokawa Micron. Модель Schugi Flexomix FX-160 застосовували у наведених тут прикладах, але винахід не обмежується застосуванням цієї окремої моделі, інші моделі та пристрої, які мають подібну конструкцію, на яких можна провести дуже короткочасну стадію вологого гранулювання як було вказано вище, також входять в об'єм цього винаходу. При застосуванні, наприклад, Schugi Flexomix, вологе гранулювання на стадії ii) проводять протягом максимум приблизно 1сек., переважно максимум приблизно 0,5сек., максимум приблизно 0,4сек., максимум приблизно 0,3сек. або максимум приблизно 0,2сек. В залежності від розміру пристрою, який застосовується, швидкість завантаження композиції, що містить кальцій, у камеру для гранулювання, а також швидкість потоку грануляційної рідини можуть бути різними. Звичайно у пристрої, такому як той, що застосовувався у прикладах, які наведені в цьому описі, камеру для гранулювання завантажують із швидкістю завантаження від приблизно 200 до приблизно 1000кг/год., наприклад від 300 до приблизно 850кг/год., від приблизно 300 до приблизно 750кг/год., від 300 до приблизно 700кг/год., від приблизно 350 до приблизно 650кг/год., від приблизно 400 до приблизно 600кг/год., від приблизно 450 до приблизно 550кг/год., наприклад приблизно 500кг/год. В обладнанні, призначеному для дуже швидкого виробництва, камеру для гранулювання завантажують із швидкістю завантаження від приблизно 1000 до приблизно 1500кг/год., наприклад, від 1100 до приблизно 1300кг/год. Швидкість потоку грануляційної рідини також є важливим параметром для забезпечення швидкої та ефективної стадії нанесення грануляційної рідини і вологого гранулювання композиції. Звичайно грануляційну рідину розпилюють на композицію із швидкістю розпилення у межах від приблизно 15 до приблизно 100кг/год. Знову ж таки, швидкість потоку залежить від розміру обладнання, причому більше обладнання забезпечує більшу швидкість потоку, ніж менше обладнання. Окрім того, вибір швидкості потоку є важливим параметром для 88943 8 одержання таблеток для жування і ковтання, відповідно. Спираючись на наведені у цьому описі приклади, фахівець у галузі зможе визначити як вибрати відповідну швидкість потоку в залежності від бажаної дозованої форми. У пристрої, який використаний у прикладах, грануляційна рідина розпилюється на композицію із швидкістю розпилення у межах від приблизно 15 до приблизно 80кг/год., наприклад від приблизно 20 до приблизно 60кг/год., від приблизно 20 до приблизно 50кг/год., від приблизно 20 до приблизно 40кг/год. або від приблизно 25 до приблизно 35кг/год. Фахівець у галузі знатиме як коригувати швидкість потоку в залежності від того, яке обладнання використовується. Як приклад, для обладнання більшого, ніж те, що застосоване у прикладах, грануляційна рідина може розпилюватись на композицію із швидкістю розпилення у межах від приблизно 50 до приблизно 300кг/год., наприклад від приблизно 60 до приблизно 200кг/год., від приблизно 65 до приблизно 150кг/год., від приблизно 70 до приблизно 125кг/год. або від приблизно 75 до приблизно 105кг/год. Безперервна подача порошкової композиції, а також грануляційної рідини забезпечує безперервність всього процесу, тобто він може тривати протягом 1 дня або більше, наприклад 2 дні або більше, 3 дні або більше, 4 дні або більше, 5 днів або більше або 7 днів або більше. В принципі, тривалість визначається з огляду на кількість грануляту, яку необхідно одержати, але, процес врешті решт може бути перерваний в резудьтаті закупорювання частин пристрою, які необхідно промивати. У окремому втіленні, в якому застосовується обладнання Schugi Flexomix (або подібне обладнання), композицію, яка включає сполуку, що містить кальцій, завантажують через верх камери для гранулювання і вона проходить через камеру внаслідок дії сили тяжіння. В камері знаходиться певна кількість ножів, якими забезпечується інтенсивне вологе перемішування композиції. У порівнянні із способом гранулювання із високим зсувом, стадія нанесення грануляційної рідини і вологого гранулювання у способі за винаходом є набагато коротшою. Композиція, яка включає сполуку, що містить кальцій, може складатись лише із сполуки, що містить кальцій, або вона також може включати один або більшу кількість фармацевтично прийнятних екципієнтів, таких як описані в цьому описі. Якщо бажано одержати комбінований продукт, тобто продукт, який містить більше, ніж одну терапевтично, профілактично та/або діагностично активну речовину, композиція також може містити одну або більшу кількість таких речовин. Відносно цього слід зазначити, що комбіновані продукти кальцію та поживної речовини, такої як, наприклад, вітамін D, вже випущені на ринок і довели свою ефективність у терапії. Однак, через чутливість вітаміну D до вологості та окислення, вітамін D звичайно додають в гранулят перед, наприклад, пресуванням грануляту у таблетки, тобто вітамін D не включений у стадію гранулювання способу за цим винаходом. 9 Сполука, що містить кальцій Сполука, що містить кальцій, яка знаходиться в грануляті, одержаному за винаходом, є фізіологічно прийнятною сполукою, що містить кальцій, яка є терапевтично та/або профілактично активною. Як Згадувалось вище, кальцій є ключовим елементом у ряді основних процесів в організмі як у формі іонізованого кальцію, так і у формі кальцієвого комплексу (Campell AK.Clin Sci 1987; 72:110). Клітинна поведінка та ріст регулюються кальцієм. Разом із тропоніном кальцій контролює процеси скорочення та розслаблення м'язів (Ebashi S. Ргос R Soc Lond 1980; 207:259-86). Селективні кальцієві канали є універсальними компонентами клітинних мембран, а також електрична активність нервової тканини та вивільнення нейросекреторних гранул визначається балансом між внутрішньоклітинним і зовнішньоклітинним рівнями кальцію (Burgoyne RD. Biochim Biophys Acta 1984; 779: 201-16). Секреція гормонів і активність основних ферментів та білків залежні від кальцію Врешті решт, кальцій у формі комплексу фосфату кальцію забезпечує твердість та міцність скелету (Boskey AL Springer, 1988: 171-26). Через те, що в кістках знаходиться більше, ніж 99% загального вмісту кальцію в організмі, саме "скелетний" кальцій слугує основним довгостроковим резервуаром кальцію. Солі кальцію, такі як, наприклад, карбонат кальцію або фосфат кальцію, використовують як джерела кальцію, особливо для пацієнтів, які страждають від остеопорозу, або знаходяться в групі ризику розвитку остеопорозу. Окрім того, карбонат кальцію застосовують як агент, що нейтралізує кислоту, в антацидних лікарських засобах. Як було вказано вище, кальцій має ряд важливих функцій в організмі ссавців, особливо людей. Окрім того, у багатьох тваринних моделях хронічне низьке споживання кальцію викликає остеопенію. Остеопенія частіше уражає губчату речовину кістки, ніж кортикальний шар кістки, і її не завжди можна повністю вилікувати шляхом поповнення кальцію. Якщо тварина росте, знижене споживання кальцію може викликати затримку росту. У недоношених новонароджених у людей чим вище споживання кальцію, тим швидше відбувається накопичення кальцію у скелеті, яке, при достатньо високих рівнях, може відповідати гестаційному утриманню кальцію. У період, коли відбувається ріст організму, хронічний дефіцит кальцію може викликати рахіт. Додання кальцію у раціон здорових дітей пре- та постпубертатного періоду обумовлює збільшення маси кісткової тканини. У підлітків чим більше споживання кальцію, тим більше утримання кальцію, причому найвищий рівень утримання досягається лише після менархе. Взяті в цілому, ці факти дають підставу вважати, що у дітей та підлітків - за умови, що вони споживають , достатньо кальцію, - досягнення максимальної маси кісткової тканини можна оптимізувати шляхом включення в раціон кальцію. Механізми, що беруть участь у покращенні відкладення кальцію в скелеті під час росту, невідомі. Вони, можливо, є вродженими характеристиками процесу мінералі 88943 10 зації, який забезпечує оптимальне кальцинування остеоїду при високих рівнях постачання кальцію. Фактори, відповідальні за уповільнення росту при станах дефіциту кальцію, також невідомі, але, звичайно, включають фактори росту, які регулюють розмір скелету. У дорослих людей додання кальцію зменшує швидкість вікової втрати кісткової маси (DawsonHughes В. Am J. Clin Nut 1991; 54: S274-80). Кальцієві добавки є необхідними для людей, які не можуть або не зможуть досягти відповідних рівнів засвоєння кальцію з їжі. Окрім того, кальцієві добавки необхідні для запобігання або лікування остеопорозу i т.д. До того ж кальцій може мати протиракову активність у товстій кишці. Декілька попередніх досліджень показали зв'язок між багатим на кальцій раціоном або вживанням кальцієвих добавок та пригніченням раку товстої та прямої кишки. Збільшується кількість доказів, що свідчать про те, що кальцій у комбінації із ацетилсаліциловою кислотою (АСК) та іншими нестероїдними та протизапальними лікарськими засобами (НПЗЗ) зменшує ризик колоректального раку. Нещодавні наукові дослідження дали ґрунт для припущення, що кальцій може полегшити передменструальний синдром (ПМС). Деякі дослідники впевнені, що порушення в регуляції рівнів кальцію є фактором, який лежить в основі розвитку симптомів ПМС. В одному дослідженні здійснювали спостереження за жінками з групи, що складалась з 466 жінок у постменопаузі з різних місць США, протягом трьох менструальних циклів, половина з яких вживала 1200мг кальцієвих добавок щодня протягом всього циклу. Кінцеві результати показали, що 48% жінок, які приймали плацебо, мали симптоми ПМС, в той час як ці симптоми спостерігали лише у 30% жінок, які приймали таблетки кальцію. Солі кальцію, такі як, наприклад, карбонат кальцію, використовують в таблетках, і через необхідність у високих дозах кальцію такі таблетки є звичайно таблетками для жування. Проблема полягає у формулюванні, наприклад, таблеток для жування, які містять сіль кальцію, які б мали приємний смак і викликали прийнятні відчуття у роті, а також не мали б характерного домінуючого смаку або відчуття крейди. Сполукою, що містить кальцій, для застосовування за цим винаходом може бути, наприклад, бісгліцинокальцій, ацетат кальцію, карбонат кальцію, хлорид кальцію, цитрат кальцію, малат цитрату кальцію, корнат кальцію, фторид кальцію, глубіонат кальцію, глюконат кальцію, гліцерофосфат кальцію, гідрофосфат кальцію, гідроксиапатит кальцію, лактат кальцію, лактобіонат кальцію, лактоглюконат кальцію, фосфат кальцію, підолат кальцію, стеарат кальцію і фосфат трикальцію. Іншими джерелами кальцію можуть бути розчинні у воді солі кальцію або комплекси, такі як, наприклад, альгінат кальцію, кальцій-EDTA і подібні, або органічні сполуки, які містять кальцій, такі як, наприклад, органофосфати кальцію. Застосування кісткової муки, доломіту та інших неочищених джерел кальцію не схвалюється через те, що ці 11 джерела можуть містити свинець та інші отруйні домішки. В той же час ці джерела можуть бути придатними за умови їх очищення до бажаного рівня. Сполука, що містить кальцій, може застосовуватись окремо або у комбінації із іншими сполуками, що містять кальцій. Особливо переважними є бісгліцинокальцій, ацетат кальцію, карбонат кальцію, хлорид кальцію, цитрат кальцію, малат цитрату кальцію, корнат кальцію, фторид кальцію, глубіонат кальцію, глюконат кальцію, гліцерофосфат кальцію, гідрофосфат кальцію, гідроксиапатит кальцію, лактат кальцію, лактобіонат кальцію, лактоглюконат кальцію, фосфат кальцію, підолат кальцію, стеарат кальцію і фосфат трикальцію. Також можуть застосовуватись суміші різних сполук, що містять кальцій. Як випливає із наведених тут прикладів карбонат кальцію і фосфати кальцію є особливо придатними для застосування у якості сполук, що містять кальцій, а карбонат кальцію, фосфат трикальцію (Са5(РО4)ОН) і фосфат β-трикальцію (Са3(РО4)) мають високий вміст кальцію, в той час як фосфат дикальцію (СаНРО4) має нижчий вміст кальцію, але характеризується більшою щільністю. Особливий інтерес становлять карбонат кальцію і фосфат кальцію. Звичайно, таблетка, одержана відповідно до винаходу, включає кількість сполуки, що містить кальцій, яка знаходиться у межах від приблизно 100 до приблизно 1000мг Са, наприклад від приблизно 150 до приблизно 800 мг, від приблизно 200 до приблизно 700 мг, від приблизно 200 до приблизно 600мг або від приблизно 200 до приблизно 500мг Са. Карбонат кальцію Карбонат кальцію може мати три різні кристалічні структури: кальцит, арагоніт i ватерит. З точки зору мінералогії ці структури є окремими мінеральними фазами, що визначаються з огляду на певне розташування атомів кальцію, вуглецю та кисню в кристалічній структурі. Ці особливі фази відбиваються на формі та симетрії кристалічних форм. Наприклад, кристали кальциту існують у чотирьох різних формах: скаленоедричній, призматичній, сферичній та ромбоедричній, а кристали арагоніту можна виділити у вигляді, наприклад, окремих або агрегованих голкоподібних форм. Також існують і інші форми, такі як, наприклад, кубічні форми (Скораліт 1А+В виробництва Scora). Як показано у наведених тут прикладах особливо придатним за якістю карбонатом кальцію є карбонат кальцію, середній розмір часточок якого дорівнює 60мкм або менше, наприклад 50мкм або менше, або 40мкм або менше. Окрім того, предметом інтересу є карбонату кальцію із об'ємною густиною нижче 2г/мл. Карбонат кальцію 2064 Мерк (від Merck, Дармштадт, Німеччина) має середній розмір часточок 10-30мкм, уявну об'ємну густину 0,4-0,7г/мл і індивідуальну площу поверхні 0,3м2/г; Карбонат кальцію 2069 Мерк (від Merck, Дармштадт, Німеччина) має середній розмір часточок прибл. 3,9мкм, уявну об'ємну густину 0,4-0,7г/мл; 88943 12 Скораліт 1А (від Scora Watrigant SA, Франція) має середній розмір часточок 5-20мкм, уявну об'ємну густину 0,7-1,0г/мл і індивідуальну площу поверхні 0,6м2/г; Скораліт 1В (від Scora Watrigant SA, Франція) має середній розмір часточок 10-25мкм, уявну об'ємну густину 0,9-1,2г/мл і індивідуальну площу поверхні 0,4-0,6м2/г; Скораліт 1А+В (від Scora Watrigant SA, Франція) має середній розмір часточок 7-25мкм, уявну об'ємну густину 0,7-1,2г/мл і індивідуальну площу поверхні 0,35-0,8м2/г; Фармакарб LL (від Chr. Hansen, Махава, Нью Джерсі) L має середній розмір часточок 12-16мкм, уявну об'ємну густину 1,0-1,5г/мл і індивідуальну площу поверхні 0,7м2/г; Стуркал Η (від Specialty Minerals, Бетлехем, Пенсильванія) має середній розмір часточок прибл. 4мкм, уявну об'ємну густину 0,48-0,61г/мл; Стуркал F (від Specialty Minerals, Бетлехем, Пенсильванія) має середній розмір часточок прибл. 2,5мкм, уявну об'ємну густину 0,32-0,43г/мл; Стуркал Μ (від Specialty Minerals, Бетлехем, Пенсильванія) має середній розмір часточок 7мкм, уявну об'ємну густину 0,7-1,0г/мл, індивідуальну площу поверхні 1,5м2/г; Стуркал L (від Specialty Minerals, Бетлехем, Пенсильванія) має середній розмір часточок прибл. 7мкм, уявну об'ємну густину 0,78-0,96г/мл, Стуркал L складається із i кристалів скаленоедричної форми; Сокал P2PHV (від Solvay, Брюссель, Бельгія) має середній розмір часточок 1,5мкм, уявну об'ємну густину 0,28г/мл, індивідуальну площу поверхні 7,0м2/г. Сокал P2PHV складається із кристалів скаленоедричної форми; Мікхарт 10, SPL, 15, 40 і 65 (від Provencale, Провансаль, Франція); Мікхарт 10 має середній розмір часточок 10мкм, Мікхарт SPL має середній розмір часточок 20мкм, Мікхарт 15 має середній розмір часточок 17мкм, Мікхарт 40 має середній розмір часточок 30мкм, уявну об'ємну густину 1,1-1,5г/мл; Мікхарт 65 має середній розмір часточок 60мкм, уявну об'ємну густину 1,25-1,7г/мл; Хуберкал Еліт 500 (від J.M.Huber Corp., США) має середній розмір часточок 5,8мкм і індивідуальну площу поверхні 1,8м2/г; Хуберкал Еліт 500 (від J.M.Huber Corp., США) має середній розмір часточок 8,2мкм і індивідуальну площу поверхні 1,3м2/г. Оміапур 35, (від Omya S.A.S, Париж, Франція) має середній розмір часточок 5 -30мкм і індивідуальну площу поверхні 2,9м2/г; Кальці Пур 250 Heavy, Кальці Пур 250 Extra Heavy і Кальці Пур GCC HD 212 має середній розмір часточок 10-30мкм, уявну об'ємну густину 0,91,2г/мл, індивідуальну площу поверхні 0,7м2/г (від Particle Dynamic Inc., Сен-Луїс. Монтана). Фосфат кальцію DI-CAFOS А (СаНРО4) (від Chemische Fabrik Buddenheim KG, Будденхайм, Німеччина) має се 13 редній розмір часточок приблизно 70мкм і об'ємну густину приблизно 1,3г/мл, а також полікристалічну і пористу структуру; DI-CAFOS PA (СаНРО4) (від Chemische Fabrik Buddenheim KG, Будденхайм, Німеччина) має середній розмір часточок