Спосіб сухого гранулювання для одержання фармацевтичної композиції похідних тетрагідронафталін-2-олу та низькодозована композиція

1. Спосіб сухого гранулювання для одержання фармацевтичної композиції, що має однорідний розподіл лікарської речовини і однорідну активність, що включає наступні стадії: (1) змішування діоксиду кремнію і принаймні одного фармацевтично прийнятного екципієнта, носія або розріджувача у грануляторі з високим зсувом протягом прийнятного проміжку часу до одержання змішаної суміші; (2) додавання активного інгредієнта до гранулятора і змішування протягом додаткового періоду часу до утворення активної суміші; (3) перенесення активної суміші з гранулятора до змішувача; (4) необов'язково, додавання одного або більше додаткових фармацевтично прийнятних екципієнтів, носіїв або розріджувачів до активної суміші; і (5) змішування протягом придатного періоду часу з одержанням фармацевтичної композиції, що має однорідний розподіл активного інгредієнта й однорідну активність, де згаданим активним інгредієнтом є сполука Формули (І) R1 КОМПОЗИЦІЇ (19) ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 75135 4 одиничній дозованій формі у кількості від приблиз% ваг./ваг. активного інгредієнта до приблизно но 0,05 до приблизно 5,0мг. 4,0% ваг./ваг. активного інгредієнта. 8. Спосіб сухого гранулювання за п.5, в якому зга15. Композиція за п.14, де згаданий активний даний активний інгредієнт присутній у згаданій інгредієнт присутній у кількості від приблизно одиничній дозованій формі у кількості від приблиз0,01% ваг./ваг. активного інгредієнта до приблизно но 0,05 до приблизно 4,0мг. 3,5% ваг./ваг. активного інгредієнта. 9. Спосіб сухого гранулювання за п.5, в якому зга16. Композиція за п.15, де згаданий активний даний активний інгредієнт присутній у згаданій інгредієнт присутній у кількості від приблизно 0,1% одиничній дозованій формі у кількості від приблизваг./ваг. активного інгредієнта до приблизно 2,5% но 0,1 до приблизно 3,5мг. ваг./ваг. активного інгредієнта. 10. Спосіб сухого гранулювання за п.5, в якому 17. Композиція за п.13, що містить активний інгрезгаданий активний інгредієнт присутній у згаданій дієнт, діоксид кремнію і принаймні один фармацеодиничній дозованій формі у кількості від приблизвтично прийнятний екципієнт, носій або розріджуно 0,1 до приблизно 2,5мг. вач, де згаданий активний інгредієнт присутній у 11. Спосіб сухого гранулювання за п.5, в якому кількості меншій ніж 4,0% ваг./ваг. активного інгредіоксид кремнію присутній у кількості від приблиздієнта і згаданий діоксид кремнію присутній у кільно 0,1 до приблизно 2% ваг. згаданої одиничної кості від приблизно 0,1 до приблизно 2% ваг., де дозованої форми. згаданий активний інгредієнт вибирають з групи, 12. Спосіб сухого гранулювання за п.5, в якому до складу якої входять цис-6-(4-фторфеніл)-5-[4діоксид кремнію присутній у кількості від приблиз(2-піперидин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8но 0,15 до приблизно 1,0% ваг. згаданої одиничної тетрагідронафталін-2-ол; (-)-цис-6-феніл-5-[4-(2дозованої форми. піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,813. Низькодозована фармацевтична композиція, тетрагідронафталін-2-ол; цис-6-феніл-5-[4-(2яка містить активний інгредієнт, діоксид кремнію і піролідин-1-іл-етокси)феніл]-5,6,7,8принаймні один фармацевтично прийнятний екцитетрагідронафталін-2-ол; цис-6-(4-гідроксифеніл)пієнт, носій або розріджувач, де згаданий активний 5-[4-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8інгредієнт присутній у кількості меншій ніж 4,0% тетрагідронафталін-2-ол і 1-(4'ваг/ваг, і згаданий діоксид кремнію присутній у піролідинолетоксифеніл)-2-феніл-6-гідроксикількості від приблизно 0,1 до приблизно 2% ваг., 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; їх пролікарська форма де згаданим активним інгредієнтом є сполука або фармацевтична прийнятна сіль, гідрат або Формули (І) сольват згаданої сполуки або згаданої пролікарсьOCH2CH2G кої форми. 18. Композиція за п.17, в якій згаданою сполукою є E (-)-цис-6-феніл-5-[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]R1 5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; його пролікарська (І) форма або фармацевтична прийнятна сіль, гідрат або сольват згаданої сполуки або згаданої проліB карської форми. HO 19. Композиція за п.18, в якій згаданою сполукою є D-тартратна сіль (-)-цис-6-феніл-5-[4-(2-піролідинв якій Е і В, незалежно, вибрані з СН та N; R1 є 1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2водень, гідрокси, фтор або хлор; і G є олу. 20. Композиція за п.19, в якій згадана D-тартратна сіль (-)-цис-6-феніл-5-[4-(2-піролідин-1N або ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-олу N присутня у кількості від приблизно 0,01 % ваг/ваг, і до приблизно 3,5 % ваг/ваг. її пролікарська форма або фармацевтично прийн21. Композиція за п.20, в якій згадана D-тартратна ятна сіль, гідрат або сольват згаданої сполуки або сіль (-)-цис-6-феніл-5-[4-(2-піролідин-1згаданої пролікарської форми. ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-олу 14. Композиція за п.13, де згаданий активний присутня у кількості від приблизно 0,1 % ваг/ваг і інгредієнт присутній у кількості від приблизно 0,01 до приблизно 2,5% ваг/ваг. Даний винахід стосується способу виготовлення фармацевтичної композиції, що має однорідний розподіл лікарської речовини і активність, а також композицій і медикаментів, виготовлених таким способом, зокрема способів і композицій для використання у виробництві низькодозованих таблеткових композицій, що містять діоксид крем нію, для зменшення втрати активного інгредієнта протягом виробничого процесу. [Патент США 5, 552, 412] описує клас сильнодіючих і перорально активних селективних модуляторів естрогенових рецепторів (SERMS) (наприклад, похідні тетрагідронафталін-2-ол)у, які є корисними в лікуванні або профілактиці раку мо 5 75135 6 лочних залоз, остеопорозу, ожиріння, серцеводозованої форми і найбільш переважно від прибсудинних хвороб, гіперхолестеринемії, ендометрілизно 0.25 до приблизно 0.75ваг.% від ваги одиниозу і захворювання простати. Ці окремі SERMS є чної дозованої форми). цікавими з огляду на їх поліпшену оральну біодосВ іншому втіленні даного винаходу передбатупність порівняно з наявним у продажу SERMS чається фармацевтична композиція, що одержана (наприклад, ралоксифеном). SERMS, описані [у з використанням способу, описаного вище. Зокрепатенті США 5,552,412], є сильнодіючими і це врама, передбачається низькодозована фармацевтиховується в низько дозованих формах. Однак, чна композиція, що включає активний інгредієнт одержання композицій у більш низькому дозовому (переважно лазоксифен), діоксид кремнію і придіапазоні є проблемою з точки зору підтримання наймні один фармацевтично прийнятний екціпієнт, стійкої активності й однорідності в процесі виробносій або розчинник, у якій активний інгредієнт ництва медикаменту. Особливо це стосується присутній у кількості меншій, ніж 4.0% ваг./ваг. втрати активного інгредієнту внаслідок адгезії або активного інгредієнта (більш переважно приблиабсорбції на металевих поверхнях, дії яких активзно 0.01% ваг./ваг. активного інгредієнта та