Похідна бензаміду та її застосування як антагоніста ангіотензину ii

1. (5-Метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метилу 2циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нбензімідазол-7-карбоксилат. 2. Сіль (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метилу 2циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нбензімідазол-7-карбоксилату. 3. Калієва сіль (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4іл)метилу 2-циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нбензімідазол-7-карбоксилату. 4. Сольват (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метилу 2-циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нбензімідазол-7-карбоксилату. 5. Кристал сполуки згідно з будь-яким з пунктів 1-4. 6. Спосіб одержання (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол4-іл)метилу 2-циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}1Н-бензімідазол-7-карбоксилату або його солі, в якому здійснюють взаємодію реактивного похідного 2-циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нбензімідазол-7-карбонової кислоти або її солі з 4гідроксиметил-5-метил-1,3-діоксол-2-оном або його сіллю. 2 (19) 1 3 92485 4 1Н-бензімідазол-7-карбонової кислоти або її солі, 1Н-бензімідазол-7-карбонової кислоти або її солі, або її пролікарської форми для одержання сенсиабо її пролікарської форми для одержання підсибілізатора інсуліну. лювача гіпоглікемічної активності сенсибілізатора 19. Застосування 2-циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5інсуліну. дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил} Галузь винаходу Представлений винахід стосується нового похідного бензімідазолу, що має неперевершені фармацевтичні властивості, способу його одержання і його застосування. Більш особливо, представлений винахід стосується пролікарської форми похідного бензімідазолу, що має особливо структуру, який проявляє надзвичайну фармакологічну дію (наприклад, сильну і тривалу гіпотензивну дію, активність, що полягає у сенсибілізації інсуліну і т.і.) і надзвичайні властивості (наприклад, кристалічність, стабільність і т.і.), і який є корисним як агент профілактики або лікування хвороб, що викликають порушення кровообігу, таких як гіпертензія, серцеві захворювання (гіпертрофія серця, серцева недостатність, інфаркт міокарда і т.і.), нефрит, інсульт і т.і. і метаболічні захворювання, такі як діабет і т.і., способу їх одержання, їх застосування і т.і.. Передумови створення винаходу Ангіотензин II викликає вазоконстрикцію через рецептор ангіотензина II на мембрані клітини і підвищує тиск крові. Тому, антагоніст рецептора ангіотензина II може бути ефективним терапевтичним засобом для лікування хвороб, що викликають порушення кровообігу, таких як гіпертензія і т.і. Як переважну хімічну структуру, що має сильну ангіотензин II антагоністичну активність, слід згадати структуру, що має кислотну групу, таку як тетразолільна група, карбоксильна група і т.і. на біфенільному бічному ланцюзі, і, як таку фармацевтичну сполуку, що має такі структурні характеристики, слід згадати лозартан, епростан, кандесартан цилексетил, олмесартан медоксоміл і т.і., що були клінічно досліджені (Ruth R. Wexler et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39, p. 625 (1996), JP-A-4-364171, JP-A-5-78328 і т.і.). JP-A-5271228 описує, що 2-циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}1Н-бензімідазол-7-карбонова кислота (сполука А) і її метиловий естер (сполука В), які є сполуками, де кислотною групою на біфенільному бічному ланцюзі є 5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-ільна група, проявляють сильну ангіотензин II антагоністичну активність і гіпотензивну дію при пероральному введенні. Крім того, WO03/047573 описує, що похідні бензімідазолу в JP-A-5-271228, особливо сполука (2-етокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4оксадіазол-3-іл)-1,1'-біфеніл-4-іл]метил}-1Нбензімідазол-7-карбонова кислота: сполука С) має активність, що полягає у сенсибілізації інсуліну, на додаток до ангіотензин II антагоністичної активності. Як один із засобів підвищення практичного застосування як фармацевтичного агенту, відомим є перетворення сполуки, що має деяку фармакологічну активність у пролікарську форму. Наприклад, на сьогодні як пролікарські форми карбонової кислоти широко використовуються алкіл карбонілоксиметиловий естер, 1-алкілкарбонілоксиетиловий естер, алкілоксикарбонілоксиметиловий естер, 1алкілоксикарбонілоксиетиловий естер і (5-метил-2оксо-1,3-діоксол-4-іл)метиловий естер (тобто, медоксоміловий естер) для сполуки, що проявляє недостатньо виражену активність при пероральному введенні при створенні фармацевтичних продуктів. Крім того, відоме одержання для підтримання активності триваліший час фарнезолового естеру, який є ліпофільною речовиною індометацину, і етилового естеру інгібітору АСЕ і т.і. WO2005/080384 описує медоксиміловий естер сполуки С Враховуючи легкість виділення і очищення, стабільність в рецептурі і т.і., сполуки переважно одержують у формі кристалів. Однак, коли для сполуки невідомим є її синтез і виділення загалом сполука кристалізується непрогнозовано. З іншого боку, кристалізація загалом зменшує розчинність сполук, що в свою чергу погіршує абсорбцію в ротовій порожнині. Тому, не можливо спрогнозувати, коли одержується фармацевтична сполука, чи буде кристал мати надзвичайні властивості (добрий баланс між стабільністю та розчинністю). Опис винаходу Ціллю представленого винаходу є забезпечення нової сполуки, що є надзвичайним фармацевтичним агентом для профілактики або лікування хвороб, що викликають порушення кровообігу, такі як гіпертензія і т.і. і метаболічних захворювань, такі як діабет і т.і., і т.і. Винахідники провели інтенсивні дослідження спрямовані на виявлення нової сполуки, що має надзвичайну фармакологічну дію і надзвичайні фізико-хімічні властивості для того щоб одержати фармацевтичний агент більш корисний як агент для профілактики або лікування хвороб, що викликають порушення кровообігу, такі як гіпертензія і т.і. і метаболічних захворювань, таких як діабет і т.і., і т.і. В наслідок цього, вони знайшли, що пролікарська форма сполуки маючи особливу структуру і здатна перетворюватись у сполуку А в живому тілі, має надзвичайно цінні властивості як фармацевтичний агент, завдяки тому, що вона має неочікувано цінні властивості (наприклад, фізико-хімічні властивості, такі як кристалічність, стабільність і т.і.), неочікувано сильну і тривалу гіпотензивну дію і т.і., що призводить до створення представленого винаходу. Відповідно, представлений винахід стосується (1) (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метил 2циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нбензімідазол-7-карбоксилату; 5 92485 6 (2) солі (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метил іл)біфеніл-4-іл]метил}-1 Н-бензімідазол-72-циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4карбонової кислоти, або її солі, або її пролікарсьоксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нкої форми згаданому ссавцю; бензімідазол-7-карбоксилату; (16) застосування сполуки за будь-яким із ви(3) калієвої солі (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4щезгаданих в (1) - (4) для одержання антагоніста іл)метил 2-циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідроангіотензину II; 1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Н(17) застосування сполуки за будь-яким із вибензімідазол-7-карбоксилату; щезгаданих в (1) - (4) для одержання агенту для (4) сольвату (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4профілактики або лікування хвороб, що викликаіл)метил 2-циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідроють порушення кровообігу; 1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Н(18) застосування 2-циклопропіл-1-{[2'-(5-оксобензімідазол-7-карбоксилату; 4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-З-іл)біфеніл-4(5) кристалічної форми сполуки згідно з будьіл]метил}-1Н-бензімідазол-7-карбонової кислоти, яким із згаданих вище в (1) - (4); або її солі, або її пролікарської форми для одер(6) способу одержання (5-метил-2-оксо-1,3жання сенсибілізатору інсуліну; діоксол-4-іл)метил 2-циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5(19) застосування 2-циклопропіл-1-{[2'-(5-оксодигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-З-іл)біфеніл-41Н-бензімідазол-7-карбоксилату або його солі, іл]метил}-1Н-бензімідазол-7-карбонової кислоти, який включає взаємодію реактивного похідного 2або її солі, або її пролікарської форми для одерциклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4жання підсилювача гіпоглікемічної активності сеноксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нсибілізатора інсуліну; бензімідазол-7-карбонової кислоти або її солі з 4і т.і. гідроксиметил-5-метил-1,3-діоксол-2-оном або Сполука представленого винаходу проявляє його сіллю; надзвичайну профілактичну або терапевтичну дію (7) фармацевтичного агенту, що містить спона хвороби, що викликають порушення кровообігу, луку за будь-яким із вищезгаданих в (1) - (4); такі як гіпертензія і т.і. і метаболічні захворювання, (8) фармацевтичного агенту згідно із згаданим такі як діабет і т.і. вище в (7), який є антагоністом ангіотензину II; Короткий опис малюнків (9) фармацевтичного агенту згідно із згаданим На Фіг. 1 показана рентгенівська дифрактогвище в (7), який є агентом для профілактики або рама на порошку кристалу одержаного в Прикладі лікування хвороб, що викликають порушення кро3. вообігу; Опис найкращих втілень винаходу (10) сенсибілізатора інсуліну, що включає 2(5-Метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метил 2циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Ноксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нбензімідазол-7-карбонову кислоту або її сіль або її бензімідазол-7-карбоксилат (тут далі іноді стосупролікарську форму; ється сполуки (І)) представлений формулою: (11) підсилювача гіпоглікемічної активності сенсибілізатора інсуліну, який включає 2циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нбензімідазол-7-карбонову кислоту, або її сіль, або її пролікарську форму; (12) способу протидії ангіотензину II у ссавця, який включає введення ефективної кількості сполуки за будь-яким із вищезгаданих в (1) - (4) згаданому ссавцю; (13) способу попередження або лікування хвороб, що викликають порушення кровообігу, у ссавця, який включає введення ефективної кількості сполуки за будь-яким із вищезгаданих в (1) - (4) згаданому ссавцю; У формулі, група представлена формулою: (14) способу покращення резистентності до інсуліну у ссавця, який включає введення ефективної кількості 2-циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}1Н-бензімідазол-7-карбонової кислоти або її солі, або її пролікарської форми згаданому ссавцю; (15) способу підсилення гіпоглікемічної актив(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-ільна ності сенсибілізатора інсуліну у ссавця, який вклюгрупа) включає три таутомери (а', b' і с') представчає введення ефективної кількості 2-циклопропіллені формулами: 1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3 7 92485 8 і 5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-ільна група охоплює всі згадані вище а', b' і с'. Сіль сполуки (І) можу бути будь-якою доки вона є фармакологічно прийнятною сіллю. Як таку сіль можна згадати солі сполуки (І) з неорганічними основами (наприклад, лужними металами, такими як натрій, калій і ті; лужноземельними металами, такими як кальцій, магній і т.і.), органічною основою (наприклад, органічними амінами, такими як торометамін[тріс(гідроксиметил)метиламін], етаноламін, триметиламін, триетиламін, третбутиламін, піридин, піколін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, N,N'дибензилетилендіамін і т.і.; основними амінокислотами, такими як аргінін, лізин, орнітин і т.і.), аміак і т.і. Як сіль сполуки (І), переважними є солі лужних металів сполуки (І). Тут, калієва сіль є особливо переважною. Сполука (І) може бути мічена ізотопом (наприклад, 3Н, 14С, 35S, 125I і т.і.) і т.і. Сполука (І) може бути кристалом і може мати форму окремого кристалу або форму суміші ряду кристалів. Кристали можна одержати кристалізацією згідно з способами кристалізації відомими per se. Сполука (І) переважно є кристалічною і особливо переважною є Форма А кристалу, що має добрий баланс стабільності і розчинності і придатна для промислового застосування. Сполука (І) може бути сольватом (наприклад, гідрат і т.і.) і сполука (І) охоплює і сольват і несольват (наприклад, негідрат і т.і.). Спосіб одержання Сполуку (І) можна одержати згідно з, наприклад, способами показаними далі, способами аналогічними їм і т.і. В той час як вихід сполуки (І), що одержується за наступною методикою, може дуже залежати від використовуваних умов реакції, сполуку (І) можна легко одержати з високою чистотою використовуючи звичайні засоби розділення або очищення (наприклад, перекристалізацію, колонкову хроматографію і т.і.) з продукту використовуючи такі способи. Сполуку (І) можна одержати реакцією реактивного похідного (наприклад, змішаного ангідриду кислоти, галоїду кислоти і т.і.) сполуки представленої формулою (II) (сполука А) або її солі (тут далі іноді згадується як сполука (II)) з відповідним спиртом (IV) (HO-R2) або його сіллю. де X є атом галогену (хлор, бром, йод і т.і.), R2 є (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метильна група, R12 є алкільна група (наприклад, С1-6 алкільна група, така як метил, етил, пропіл, трет-бутил і т.і.), алкокси група (наприклад, С1-6 алкокси група, така як метокси, етокси, ізобутилокси і т.і.) або фенільна група необов'язково заміщена атомом галогену, С1-6 алкільною групою, нітрогрупою і т.і., і R12’ є алкільна група (наприклад, С1-6 алкільна група, така як метил, етил, пропіл, трет-бутил і т.і.), або фенільна група необов'язково заміщена атомом галогену, С1-6 алкільною групою, нітрогрупою і т.і. Спосіб а включає взаємодію сполуки (II) з ацилюючим агентом (III) в присутності основи, що дає змішаний ангідрид кислоти і взаємодію змішаного ангідриду кислоти із спиртом (IV) (HO-R2) в присутності основи, що забезпечує естерифікацію. Змішаний ангідрид кислоти одержують в розчиннику використовуючи приблизно 1 - 3 моль основи і приблизно 1 - 3 моль ацилюючого агенту (III), відносно 1 молю сполуки (II). Потім, додають спирт (IV) для продовження реакції, або після відфільтровування солі (сіль основи з Н-Х), концентрування фільтрату і розведення залишку розчинником, додають спирт (IV) і основу для проведення реакції, і таким чином проводять естерифікацію. При естерифікації, кількість використовуваного спирту (IV) становить приблиз 9 92485 10 но 1 - 3 моль відносно 1 моль сполуки (II), і кільЯк розчинник загалом можна використати дихкість використовуваної основи становить приблизлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан, етилацено 1 - 3 моль відносно 1 моль сполуки (II). тат, тетрагідрофуран, толуол, ацетонітрил, ацеЯк основу можна використати триетиламін, діітон, етилметилкетон, 1,4-діоксан, N.Nзопропілетиламін, DBU, 4-диметиламінопіридин, диметилформамід, N.N-диметилацетамід, димегідрид натрію, трет-бутоксид калію, карбонат катилсульфоксид і т.і.. лію, карбонат натрію і т.і. В той час як умови реакції одержання змішаЯк ацилюючий агент (III) використовують піваного ангідриду кислоти дуже залежать від комбілоїлхлорид, етилхлоркарбонат, ізобутилхлоркарнації використовуваної основи, ацилюючого агенту бонат або галоїди кислот, такі як 2,4,6(III) і розчинника, реакцію зазвичай проводять при трихлорбензоїлхлорид, 2,4-дихлорбензоїлхлорид, температурі від приблизно -30°С до кімнатної про2,4,6-трибромбензоїлхлорид, 2,3,6-триметил-4,5тягом приблизно 1 - 10 г. В той час як умови реакдинітробензоїлхлорид і т.і.; сульфонілгалоїди, такі ції естерифікації дуже залежать від комбінації вияк п-толуолсульфонілхлорид, метансульфонілхкористовуваного змішаного ангідриду кислоти і лорид і т.і., які описуються в Bulletin of the Chemical розчинника, реакцію зазвичай проводять при темSociety of Japan, vol. 52, pp. 1989-1993(1979). пературі від приблизно -30°С до температури кипіння розчинника протягом приблизно 1 - 10 г. де R2 є таким як визначено вище. Спосіб b включає взаємодію сполуки (II) з тіонілхлоридом або оксалілхлоридом в присутності каталізатора, такого як ДМФА і т.і. з одержанням хлориду кислоти, і реакцію хлориду кислоти із спиртом (IV) (HO-R2) в присутності основи, що забезпечує естерифікацію. Хлорид кислоти одержують використовуючи приблизно 1 - 3 моль тіонілхлориду або оксалілхлориду відносно 1 моль сполуки (II) в присутності каталітичної кількості ДМФА, в розчиннику, коли необхідно. Після наступного концентрування, додають розчинник і потім додають спирт (IV) і основу і таким чином проводять реакцію естерифікації. При естерифікації, кількість використовуваного спирту (IV) становить приблизно 1 - 3 моль відносно 1 моль сполуки (II), і кількість використовуваної основи становить приблизно 1 - 3 моль відносно 1 моль сполуки (II). Як основу використовують основи подібні сполукам, що використовувались в Способі а і т.і. Як розчинник використовують розчинники подібні сполукам, що використовувались в Способі а і т.і. В той час як умови реакції одержання хлориду кислоти дуже залежать від розчинника, реакцію зазвичай проводять при температурі від приблизно -30°С до температури кипіння розчинника протягом приблизно від 10 хв до 5 г. Умови реакції естерифікації дуже залежать від комбінації використовуваного хлориду кислоти і розчинника, реакцію зазвичай проводять при температурі від приблизно -30°С до температури кипіння розчинника протягом приблизно 1 - 10 г. 11 92485 12 де X' є атом галогену (хлор, бром, йод і т.і.) і R2 є таким як визначено вище. Спосіб с включає взаємодію сполуки (II) (де вона є сіллю, переважно сіллю з лужним металом, таким як натрій, калій і т.і.; сіллю з лужноземельним металом, таким як кальцій, магній і т.і.) з алкілувальний агентом (V) (X'-R2) в присутності основи, що забезпечує естерифікацію. Естерифікацію проводять в розчиннику використовуючи приблизно 1 - 3 моль основи і приблизно 1 - 3 моль алкілувального агенту (V), відносно 1 моль сполуки (II). Як основу використовують основи подібні сполукам, що використовувались в Способі а і т.і. Як розчинник використовують розчинники подібні сполукам, що використовувались в Способі а і т.і. В той час як умови реакцію естерифікації дуже залежать від комбінації використовуваної основи, алкілувального агенту (V) і розчинника, реакцію зазвичай проводять при температурі від приблизно -30°С до температури кипіння розчинника протягом часу приблизно від 30 хв до 10 г. де R2 є таким як визначено вище. Спосіб d включає взаємодію сполуки (II) із спиртом (IV) (HO-R2) в присутності конденсувального агенту для проведення естерифікації. Естерифікацію проводять в розчиннику використовуючи приблизно 1 - 3 моль конденсувального агенту і приблизно 1 - 3 моль спирту (IV) відносно 1 моль сполуки (II). Як конденсувальний агент використовують DCC, WSC, реагенти Міцунобу і т.і. Як розчинник використовують розчинники подібні сполукам, що використовувались в Способі а і т.і. В той час як умови реакції естерифікації дуже залежать від комбінації використовуваного конденсувального агенту і розчинника, реакцію зазвичай проводять при температурі від приблизно 30°С до температури кипіння розчинника протягом часу приблизно від 30 хв. до 24 г. Сполуку (II) можна одержати згідно із способом описаним в JP-A-5-271228 і т.і. Коли сполука (І) одержується як вільна форма, вона може бути перетворена у цільову сіль згідно із способом відомим per se або способом аналогічним йому. Навпаки, коли вона одержується як сіль, вона може бути перетворена у вільну форму або іншу цільову сіль згідно із способом відомим per se або способом аналогічним йому. Коли сполуку (І) одержують як аморфну речовину, її можна кристалізувати згідно з способами кристалізації відомими per se або способом аналогічним йому. Кристал Форми А сполуки (І) можна одержати перекристалізацією сполуки (І) з одного низькомолекулярного апротонного розчинника (наприклад, ацетонітрил, ацетон і т.і.) або змішаного розчинника з водою з одержанням сольватованого кристалу сполуки (І) і висушування сольватованого кристалу при кімнатній температурі - приблизно 150°С, пе 13 92485 14 реважно приблизно 80°С - приблизно 120°С, проКоли пролікарська форма сполуки А є оптичтягом 5 г - 3 дні, переважно 8 г - 15 г, при пониженим ізомером, стереоізомером, позиційним ізоменому тиску. ром або ротаційним ізомером, це також охоплюСполука (І) і її сіль (тут далі іноді згадується як ється пролікарською формою сполуки А. сполука представленого винаходу) одержана таНаприклад, коли пролікарська форма сполуки А є ким чином проявляє низьку токсичність і безпечоптичним ізомером, оптичний ізомер виділений з ність (іншими словами, більш краща як фармацеврацемічної сполуки також охоплюється пролікартичний агент з точки зору гострої токсичності, ською формою сполуки А. Ці ізомери можна одерхронічної токсичності, генетичної токсичності, режати як окремий продукт згідно з способами синпродуктивної токсичності, серцевої токсичності, тезу і способами розділення відомими по суті взаємодії лікарський засіб-лікарський засіб, карци(наприклад, концентрування, екстракція, колонконогенності і т.і.), і швидкого перетворення у сполува хроматографія, перекристалізація і т.і.). ка А в живому тілі тварини, особливо ссавця (наПролікарська форма сполуки А може бути криприклад, людини, мавпи, кішки, свині, коня, сталом і мати форму окремого кристалу або суміші корови, миші, щура, хом'ячка, собаки, кроля і т.і.). ряду кристалів. Кристали можна одержати кристаСполука А, або її сіль, або її пролікарська фолізацією згідно з способом відомим по суті. рма мають активність, що полягає у сенсибілізації Оскільки сполука А нормалізує механізм переінсуліну. дачі внутрішньоклітинного сигналу інсуліну, який Сіллю сполуки А може бути будь-яка доки воголовним чином викликає резистентність до інсуна є фармакологічно прийнятною сіллю, і можна ліну, таким чином зменшуючи резистентність до згадати солі подібні до солей згаданих для сполуінсуліну і підсилюючи дію інсуліну, і має покращуки (І). вальну дію на толерантність до глюкози. Таким Пролікарською формою сполуки А є сполука, чином, сполука А, її сіль, або її пролікарська форщо перетворюється у сполуку А під дією ферменма, що включає сполуку представленого винаходу ту, шлункової кислоти і їм подібного за фізіологічможе бути використана у ссавців (наприклад, люних умов в тілі; тобто, сполука, що перетворюється дини, мавпи, кішки, свині, коня, корови, миші, щуу сполуку А зазнає ферментного окислення, віднора, хом'ячка, собаки, кроля і т.і.) як покращуючого влення, гідролізу і т.і., і сполука, що перетворюєтьагенту або агенту для профілактики і/або лікуванся у сполуку А завдяки гідролізу і т.і. під дією шлуня захворювань, в які включена резистентність до нкової кислоти і т.і. інсуліну. Як такі захворювання можна згадати, наПрикладом пролікарської форми сполуки А є приклад, резистентність до інсуліну, погіршення сполука, де аміногрупа сполуки А є ацильованою, толерантності до глюкози; діабет, такий як неінсуалкілованою або фосфорильованою (наприклад, лінозалежний діабет, діабет типу II, діабет типу II сполука, де аміногрупа сполуки А є заміщеною пов'язаний з резистентністю до інсуліну, діабет ейкозаноїлом, аланілом, пентиламінокарбонілом типу II пов'язаний з погіршенням толерантності до (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4глюкози і т.і.; різні ускладнення, такі як гіперінсулііл)метоксикарбонілом, тетрагідрофуранілом, піронемія, гіпертензія пов'язана з резистентністю до лідилметилом, півалоїлоксиметилом, третінсуліну, гіпертензія пов'язана з погіршенням толебутилом, і т.і.); сполука, де гідроксигрупа сполуки рантності до глюкози, гіпертензія пов'язана з діаА є ацильованою, алкільованою, фосфорильовабетом (наприклад, діабет типу II і т.і.), гіпертензія ною або борованою (наприклад, сполука, де гідропов'язана з гіперінсулінемією, резистентність до ксигрупа сполуки А є заміщеною ацетилом, пальінсуліну що має місце у зв'язку з гіпертензією, погімітоїлом, пропаноїлом, півалоїлом, сукцинілом, ршена толерантность до глюкози що має місце у фумарилом, аланілом або диметиламінометилказв'язку з гіпертензією, діабет що має місце у зв'язрбонілом); і сполука, де карбоксильна група сполуку з гіпертензією, гіперінсулінемія що має місце у ки А є естерифікованою або амідованою (напризв'язку з гіпертензією, діабетичні ускладнення [наклад, сполука, де карбоксильна група сполуки А є приклад, мікроангілпатія, діабетична нейропатія, заміщеною етиловим естером, феніловим естедіабетична нефропатія, діабетична ретинопатія, ром, карбоксиметиловим естером, диметиламінодіабетична катаракта, хвороба великих судин, метиловим естером, півалоїлоксиметиловим естеостеопенія, діабетична гіперосмолярна кома, інром, етоксикарбонілоксиетиловим естером, фекційні захворювання (наприклад, респіраторні фталідиловим естером, (5-метил-2-оксо-1,3інфекційні захворювання, інфекційні захворювання діоксолен-4-іл)метиловим естером, циклогексилосечовивідних шляхів, інфекційні захворювання ксикарбонілетиловим естером або метиламідом); і травного тракту, інфекційні захворювання дермаїм подібні. Ці сполуки можна одержати з сполуки А льних м'яких тканин, інфекційні захворювання нибезпосередньо використовуючи відомі методики. жніх кінцівок і т.і.), діабетична гангрена, сухість у Пролікарською формою сполуки А може бути роті, погіршення слуху, діабетичний церебровассполука, що перетворюється у сполуку А за фізіокуолярний розлад, діабетичний периферійний гелогічних умов як описано в Development of матогенний розлад, діабетична гіпертензія і т.і.], Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, діабетична кахесія і т.і. Сполука А, її сіль або її 163-198, Hirokawa Shoten (1990). пролікарська форма також може бути використана Як пролікарська форма сполуки А переважною для лікування пацієнтів з високим нормальним є сполука, де карбоксильна група сполуки А є естиском крові, у яких розвивається діабет. терифікованою (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4Оскільки сполука А має сильну антагоністичну іл)метилом (тобто, сполука(І)). активність по відношенню до ангіотензина II, сполука представленого винаходу корисна як агент 15 92485 16 для профілактики або лікування захворювань (або розлад функціональної чутливості, розлад вегетазахворювань, початок яких промотується), що розтивної нервової системи, порушення вегетативної виваються при скороченні або рості кровоносних нервової системи, розсіяний склероз і т.і.), деменсудин або роладу органу, які виражаються через цію, дефекти пам'яті, розлади свідомості, амнезію, рецептор ангіотензина II, або завдяки присутності симптом тривоги, кататонічний симптом, дискомангіотензина II, або фактора викликаного присутніфорт психічного стану, психопатію (наприклад, стю ангіотензина II, у ссавців (наприклад, людини, депресія, епілепсія, алкоголізм і т.і.), запальні замавпи, кішки, свині, коня, корови, миші, щура, хохворювання (наприклад, артрит, такий як ревматом'ячка, собаки, кроля і т.і.). їдний артрит, остеоартрит, ревматоїдний мієліт, Як такі захворювання можна згадати, наприперіостит і т.і.; запалення після операції і пошкоклад, гіпертензію, ненормальний циркадний ритм дження; ремісія пухлини; фарингіт; цистит; пневтиску крові, хвороби серця (наприклад, гіпертрофія монія; атопічний дерматит; запальні захворювання серця, гостра серцева недостатність, хронічна кишечнику, такі як хвороба Крона, виразковий косерцева недостатність включаючи застійну серцеліт і т.і.; менінгіт; запальні окулярні захворювання; ву недостатність, ослаблена вазодилатація, серзапальне захворювання легенів, таке як пневмоцева міопатія, стенокардія, міокардит, фібріляція нія, легеневий силікоз, легеневий саркоідоз, легепредсердів, аритмія, тахікардія, інфаркт міокарда і невий туберкульоз і т.і.), алергічні захворювання т.і.), цереброваскулярні розлади (наприклад, аси(наприклад, алергічний риніт, кон'юнктивіт, гастромптоматичний цереброваскулярний розлад, коротінтестинальна алергія, поліноз, анафілаксія і т.і.), кочасна церебральна ішемія, апоплексія, церебхронічне обструктивне легеневе захворювання, роваскулярна деменція, гіпертензивна інтерстиціальну пневмонію, пневмонію викликану енцефалопатія, церебральний інфаркт і т.і.), цереPneumocystis carinnii, колагеноз (наприклад, сисбральну едему, церебральне порушення кровообітемний ериматозний вовчак, склеродерма, поліаргу, рекурентні і наслідкові цереброваскулярні розтрит і т.і.), хвороби печінки (наприклад, гепатит лади (наприклад, нейротичний симптом, психічний включаючи хронічний гепатит, цироз печінки і т.і.), симптом, суб'єктивний симптом, розлад добової портальну гіпертензію, розлади системи травленактивності і т.і.), ішемічний розлад периферійної ня (наприклад, гастрит, виразка шлунку, рак шлунциркуляції, ішемію міокарда, венозну недостатку, розлади шлунку після операції, диспепсія, виність, розвиток серцевої недостатності після інфаразка стравоходу, панкреатит, поліпи в товстій ркту міокарда, ренальні захворювання (наприклад, кишці, жовчнокам'яна хвороба, гемороідальні занефрит, гломерулонефрит, гломерулосклероз, хворювання, розриви варикозного розширення вен ниркова недостатність, тромботична васкулопатія, стравоходу і шлунку і т.і.), захворювання крові складності діалізу, дисфункція органу включаючи і/або мієлопоетичні захворювання (наприклад, нефропатію при радіаційному пошкодженні і т.і.), еритроцитоз, васкулярна пурпура, аутоімунна геартеріосклероз включаючи атеросклероз (напримолітична анемія, синдром розсіяної інтраваскуклад, аневризм, коронарний артеріосклероз, церелярної коагуляції, множинна мієлопатія і т.і.), забральний артеріосклероз, периферійний артеріосхворювання кісток (наприклад, перелом, клероз і т.і.), васкулярну гіпертрофію, васкулярну повторний перелом, остеопороз, остеомаляція, гіпертрофію або руйнування і розлади органу після хвороба кісток Пагета, склерозуючий мієліт, ревінтервенції (наприклад, підшкірна транслюмінальматоїдний артрит, остеооартрит коліна і дисфункна коронарна ангіопластика, шунтування, коронація тканини суглобу і т.і. викликані захворюваннярна ангіоскопія, внутрішньоваскулярне обробленми подібними до них і т.і.), солідні пухлини, рак ня ультразвуком, тромболітична терапія Доунса і (наприклад, злоякісна меланома, злоякісна лімт.і.), васкулярне повторне руйнування і рестеноз фома, рак органів травлення (наприклад, шлунку, після шунтування, поліцитемія, гіпертензія, розлад кишечнику і т.і.) і т.і.), раку і кахесії внаслідок раку, органу і васкулярна гіпертрофія після транспланметастазуючого раку, ендокринопатії (наприклад, тації, відторгнення після трансплантації, окулярні хвороба Аддісона, синдром Кушинга, феохромозахворювання (наприклад, глаукома, окулярна цитома, первинний альдостеронізм і т.і.), хвороба гіпертензія і т.і.), тромбоз, розлади декількох оргаКрейцфельдт-Якоба, захворювання органів сечонів, ендотеліальна дисфункція, гіпертензивний вивідної системи і/або статевих чоловічих органів дзвін у вухах, інші кардіоваскулярні захворювання (наприклад, цистит, гіпертрофія простати, рак про(наприклад, глибокий тромбоз вен, обструктивний стати, статеві інфекційні захворювання і т.і.), розрозлад периферійної циркуляції, артеріосклероз, лади у жінок (наприклад, клімактеричні розлади, обструктивний тромбангііт, ішемічний розлад цегестоз, ендометріоз, гістероміома, захворювання ребральної циркуляції, хвороба Райнауда, хворояічників, захворювання грудей, статеві інфекційні ба Бергера і т.і.), метаболічні і/або дієтичні розлазахворювання і т.і.), захворювання, що залежать ди (наприклад, ожиріння, гіперліпідемія, від факторів оточуючого середовища і професійної гіперхолестеролемія, гіперурікацедимія, гіперкадіяльності (наприклад, радіаційна дія, дія ультралемія, гіпернатремія і т.і.), дегенерацію нервів (нафіолету, інфрачервоні або лазерні промені, висотприклад, хвороба Альцгеймера, синдром Паркінна хвороба і т.і.), респіраторні захворювання (насона, аміотрофічний латеральний склероз, СНІД приклад, холодовий синдром, пневмонія, астма, енцефалопатія і т.і.), розлади центральної нерволегенева гіпертензія, легеневий тромбоз і легеневої системи (наприклад, церебральний крововива емболія і т.і.), інфекційні захворювання (наприлив, церебральний інфаркт, їх наслідки і ускладклад, вірусні інфекційні захворювання викликані нення, травма голови, пошкодження спинного цитомегаловірусом, вірусом грипу, вірусом герпесу мозку, церебральна едема, дисфункція чутливості, і т.і., рикетсіоз, бактеріальні інфекційні захворю 17 92485 18 вання і т.і.), токсемія (наприклад, сепсис, септичпов'язаний із захворюванням кровообігу, розлад ний шок, ендотоксичний шок, Грам-негативний органу, пов'язаний із діабетом, розлад органу піссепсис, синдром токсичного шоку і т.і.), оториноля операції і ті.). Зокрема, оскільки сполука А, що ларингологічні захворювання (наприклад, синдром інгібує протеінурію, сполука представленого винаМеніера, дзвін у вухах, дисгевсія, запаморочення, ходу може бути використана як агент для захисту порушення рівноваги, дисфагія і т.і.), захворюваннирок. Крім того, сполука представленого винахоня шкіри (наприклад, келоїд, гемангіома, псоріаз і ду може переважно використовуватись, коли паціт.і.), інтрадіалітичну гіпотензію, бульбоспинальний єнти з резистентністю до інсуліну, погіршеною топараліч, системні захворювання, такі як синдром лерантністю до глюкози, діабету або хронічної втоми і т.і. гіперінсулінемії мають конкурентний розвиток згаОскільки сполука представленого винаходу даних вище захворювань або клінічного стану. може підтримувати постійну гіпотензивну дію і Оскільки сполука А здатна інгібувати збільвдень, і вночі, можливим є зменшення дози і часшення ваги тіла, сполука представленого винахототи порівняно із введенням сполуки А. Крім того, ду може бути використана як інгібітор набору ваги можна ефективно пригнічувати особливо проблетіла у ссавців. Цільовими ссавцями можуть бути мне підвищення тиску крові до і після підвищення будь-які ссавці, які хочуть уникнути набору ваги у пацієнтів з гіпертензією. тіла. Ссавці можуть мати ризик набору ваги тіла Крім того, тривале пригнічення дії ангіотензину обумовлений генетично або можуть страждати від II приводить до покращення або пригнічення прозахворювань обумовлених стилем життя, таких як гресування розладу або аномалії біологічної фундіабет, гіпертензія і/або гіперліпідемія і т.і. Набір кції та фізіологічної дії, яка спричиняє у дорослих ваги тіла може викликати надмірне вживання їжі розлади і різноманітні захворювання, пов'язані із або розбалансована дієта або може бути наслідстарінням і т.і., що, в свою чергу, забезпечує перком застосування комбінованих лікарських засобів, винну і вторинну профілактику захворювань або наприклад, сенсибілізаторів інсуліну, що мають клінічних станів, спричинених таким чином, або PPAR -агоністичну активність, таких як троглітапригнічення їх розвитку. Як приклад розладу або зон, енглітазон, циглітазон, піоглітазон і т.і. Крім аномалії біологічної функції та фізіологічної дії того, надмірна вага тіла може передувати ожирінможе бути згаданий розлад або аномалія автоманю або може бути надмірною вагою тіла пацієнтів тичного контролю ємності мозкового кровообігу з ожирінням. Однак, ожиріння визначається за ВМІ або ниркового кровообігу, розлад кровообігу (на(індекс маси тіла; вага тіла (кг)/[зріст (м)]2) який приклад, периферичного кровообігу, мозкового становить принаймні двадцять п'ять для Японії кровообігу, мікроциркуляції і т.і.), розлад гематое(критерій Японське товариство з дослідження діанцефалічного бар'єру, чутливість до солі, аномабету), або принаймні тридцять для західних країн льний стан системи коагуляції та фібринолізу, (критерій WHO). аномальний стан крові і компонентів клітин кров Японське товариство з дослідження діабету в (наприклад, підвищення агрегації тромбоцитів, 1999 повідомило про нові критерії визначення діапорушення здатності еритроцитів до деформації, бету. збільшення адгезивності лейкоцитів, підвищення Згідно з цим повідомленням, діабет є станом, в'язкості крові і т.і.), збільшення продукування і що має рівень глюкози в крові натщесерце (концепідвищення функції фактора росту або цитокінів нтрація глюкози внутрішньовенної плазми) не ме(наприклад, фактор росту тромбоцитів [PDGF], нше ніж 126 мг/дл, 2 г рівень в 75 г пероральному фактор росту ендотелію судин [VEGF], фактор тесті на толерантність до глюкози (75 g OGTT) росту фібробластів [FGF], інтерлейкіни, пухлинний (концентрація глюкози внутрішньовенної плазми) некротичний фактор альфа [TNF- ], метилне менше ніж 200 мг/дл, і рівень глюкози в крові акцептувальний білок хемотаксису [МСР-1] і т.і.), ненатщесерце (концентрація глюкози внутрішньозбільшення продукування та інфільтрація запальвенної плазми) не менше ніж 200 мг/дл. Стан, що них клітин, збільшення продукування вільних ране попадає під згаданий вище діабет і відрізняєтьдикалів, збільшення ліпоматозу, розлад функціося від стану, що має рівень глюкози в крові натщенування ендотелію, дисфункція ендотелію, клітин і серце (концентрація глюкози внутрішньовенної органів, набряк, морфогенез клітин, наприклад, плазми) менше ніж 110 мг/дл або 2 г рівень в 75 г гладких м'язів (морфогенез до проліферувального пероральному тесті на толерантність до глюкози типу і т.і.), збільшення продукування і підвищення (75g OGTT) (концентрація глюкози внутрішньовенфункції вазоактивних субстанцій або чинників троної плазми) менше ніж 140 мг/дл" (нормальний мбозу (ендотелій, тромбоксан А2 і т.і.), аномальне тип) називається "граничний тип". звуження кровоносних судин і т.і., метаболічний Крім того, стосовно діагностичних критеріїв дірозлад (аномалії ліпідів сироватки, дисглікемія і абету, в 1997 ADA (Американська асоціація з діат.і.), аномальний ріст клітин і т.і., ангіогенез (в тому бету) були оприлюднені нові діагностичні критерії і числі аномальний васкулогенез в ході аномальнов 1998 WHO. го утворення мережі капілярів в новоутвореннях Згідно з цими повідомленнями, діабет є стаадвентиційних оболонок атеросклерозного пошконом, при якому рівень глюкози в крові натщесерце дження) і т.і. Із згаданих розладів, даний винахід (концентрація глюкози внутрішньовенної плазми) може використовуватися як засіб для первинної становить не менше ніж 126 мг/дл, 2 г рівень в 75 г та/або вторинної профілактики або лікування розпероральному тесті на толерантність до глюкози ладів органів, пов'язаних із різними захворюван(75 g OGTT) (концентрація глюкози внутрішньонями (наприклад, цереброваскулярний розлад і венної плазми) не менше ніж 200 мг/дл. розлад органу, пов'язаний з ними, розлад органу, 19 92485 20 Згідно із згаданим вище повідомленням, погіобумовленим стилем життя, профілактика або ршенням толерантності до глюкози є стан, що має лікування метаболічного синдрому є досить важрівень глюкози в крові натщесерце (концентрація ливим для попередження кардіоваскулярних заглюкози внутрішньовенної плазми) менше ніж 126 хворювань. мг/дл і або 2 г рівень в 75 г пероральному тесті на Критерії для діагностування метаболічного ситолерантність до глюкози (концентрація глюкози ндрому запропоновані WHO в 1999, і NCEP в 2001. внутрішньовенної плазми) не менше ніж 140 мг/дл Згідно з критеріями WHO, пацієнти з принаймні з і менше ніж 200 мг/дл. Згідно із повідомленням двома вадами, такими як очеревинне ожиріння, ADA, стан, що має рівень глюкози в крові натщедисліпідемія (високі рівні тригліцеридів або низькі серце (концентрація глюкози внутрішньовенної рівні холестеролу ліпопротеїну високої густини в плазми) не менше ніж 110 мг/дл і менше ніж 126 сироватці), гіпертензія на додаток до гіперінсулімг/дл, називається IFG (Порушення рівня глюкози немії або високі рівня глюкози в крові натщесерце натщесерце). Згідно з повідомленням WHO, серед дозволяють діагностувати метаболічний синдром IFG (Порушення рівня глюкози натщесерце), стан, (Світова організація здоров'я: Визначення, діагнощо має 2 г рівень в 75 г пероральному тесті на стування і класифікація цукрового діабету і його толерантність до глюкози (концентрація глюкози ускладнень. Частина І: Діагностика і класифікація внутрішньовенної плазми) менше ніж 140 мг/дл цукрового діабету, Світова організація здоров'я. називається IFG (Порушення глікемії натщесерце). Женева, 1999). Згідно з критерієм Списку лікуванСполука представленого винаходу може також ня дорослих III Національної програми вивчення бути використана як покращуючий агент або агент холестеролу, що є індикатором для контролю ішедля профілактики або лікування діабету, граничномічних захворювань серця в Америці, пацієнти з го типу, погіршення толерантності до глюкози, IFG принаймні трьома факторами з очеревинне ожи(Порушення рівня глюкози натщесерце) і IFG (Поріння, високі рівні тригліцеридів, низькі рівні холесрушення глікемії натщесерце), як визначено згідно теролу ліпопротеїну високої густини, гіпертензія і з представленими вище діагностичними критеріявисокі рівня глюкози в крові натщесерце відноми. Крім того, сполука представленого винаходу сяться до пацієнтів з метаболічним синдромом також може бути використана як терапевтичний (National СhoІесtеrоІ Education Program: Executive агент для гіпертензії гіпертензивних пацієнтів, що Summary of the Third Report of National Cholesterol проявляють рівень не менше ніж згадані вище діаEducation Program (NCEP) Expert Panel on гностичні критерії (наприклад, рівень глюкози в Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood крові натщесерце 126 мг/дл). Крім того, сполука Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). представленого винаходу також може бути викоThe Journal of the American Medical Association, ристана для попередження розвитку граничного Vol. 285, 2486-2497, 2001). типу, погіршення толерантності до глюкози, IFG Сполука представленого винаходу може бути (Порушення рівня глюкози натщесерце) або IFG використана для лікування у пацієнтів високого (Порушення глікемії натщесерце) при діабеті. кров'яного тиску при метаболічному синдромі. Сполука представленого винаходу корисна як Оскільки сполука А має протизапальну дію, агент для супресії або покращення серцевої десполука представленого винаходу може бути випресії, розвитку серцевої реконструкції і загосткористана як протизапальний агент для поперерення симптомів, або агент для супресії зменшендження або лікування запальних захворювань. ня виживаності, пацієнтів з захворюванням серця Прикладами запальних захворюванню є запальні (наприклад, гіпертрофія серця, гостра серцева захворювання внаслідок різних захворювань, танедостатність, хронічна серцева недостатність ких як артрит (наприклад ревматоїдний артрит, включаючи застійну серцеву недостатність, погіростеоартрит, ревматоїдний мієліт, подагричний шення вазоділатації, серцева міопатія, стенокарартрит, синовіт), астма, алергічні захворювання, дія, міокардит, артеріальна фібриляція, аритмія, артеріосклероз включаючи атеросклероз (аневритахікардія, інфаркт міокарда і т.і.) пов'язаних з діазму, коронарний склероз, цереброартеріальний бетом. Сполука представленого винаходу є ефексклероз, периферійний артеріальний склероз і т.і.), тивна для попередження виникнення захворювань захворювання кишково-шлункового тракту, такі як серця (наприклад, гіпертрофія серця, гостра серзапальне захворювання кишечнику (наприклад, цева недостатність, хронічна серцева недостатхвороба Крона, виразковий коліт), діабетичні ність включаючи застійну серцеву недостатність, ускладнення (діабетичний нервовий розлад, діапогіршення вазоділатації, серцева міопатія, стенобетичний васкулярний розлад), атопічний дермакардія, міокардит, артеріальна фібриляція, ариттит, хронічне обструктивне легеневе захворюванмія, тахікардія, інфаркт міокарда і т.і.) і цереброваня, системний ериматозний вовчак, вісцеральне скулярні розлади (наприклад, безсимптомний запальне захворювання (нефрит, гепатит), аутоіцереброваскулярний розлад, короткочасна церебмунна гемолітична анемія, псоріаз, нервові дегеральна ішемія, апоплексія, цереброваскулярна неративні захворювання (наприклад, хвороба деменція, гіпертензивна енцефалопатія, церебраАльцгеймера, хвороба Паркінсона, аміотрофічний льний інфаркт і т.і.) діабетичних пацієнтів. латеральний склероз, СНІД енцефалропатія), розСполука представленого винаходу корисна як лад центральної нервової системи (наприклад, для профілактики або лікування метаболічного цереброваскулярний розлад, такий як церебральсиндрому. Оскільки пацієнти з метаболічним синдний крововилив і церебральний інфаркт, травма ромом мають надзвичайно високий відсоток випаголови, пошкодження спинного мозку, церебральдків розвитку кардіоваскулярних захворювань пона едема, розсіяний склероз), менінгіт, стенокаррівняно з пацієнтами з одним захворюванням дія, інфаркт міокарда, застійна серцева недостат 21 92485 22 ність, васкулярна гіпертрофія або оклюзія і розлад Сполука представленого винаходу може бути органу після хірургічного втручання (трансдермавикористана як безпечний фармацевтичний агент льна коронарна пластика, постійний стент, кородля ссавців (наприклад, людини, мавпи, кішки, нарна ендоскопія, інтраваскулярна обробка ультсвині, коняки, корови, миші, щура, хом'ячка, собаразвуком, інтракоронарний тромболіз і т.і.), ки, кроля і т.і.) у формі окремої сполуки або фарваскулярна реоклюзія або рестеноз після операції мацевтичної композиції після змішування з фаршунтування, розлад функції ендотелію, інші замакологічно прийнятним носієм згідно з способом хворювання кровообігу (синдром Шарко, обструквідомим per se. тивний периферійний розлад кровообігу, обструкЯк тут використовується, як фармакологічно тивний артеріосклероз, обструктивний прийнятний носій, можна згадати різні органічні тромботичний васкуліт, ішемічний церебральний або неорганічні речовини, що зазвичай використорозлад кровообігу, захворювання Лейнера, захвовується як матеріали для рецептур. Наприклад, рювання Бургера), запальне окулярне захворюекціпієнт, змащувальний агент, зв'язувальний вання, запальне легеневе захворювання (наприагент і дезінтегратор для твердих рецептур; розклад, хронічна пневмонія, силікоз, легеневий чинник, помічники розчинення, суспендувальний саркоідоз, легеневий туберкульоз), ендометріоз, агент, ізтонізуючий агент і буфер для рідких рецетоксемія (наприклад, сепсис, септичний шок, ендоптур; і т.і. Коли необхідно, також можуть бути витоксичний шок, грам негативний сепсис, синдром користані добавки для рецептур, такі як консертоксичного шоку), кахесія (наприклад, кахесія внавант, антиоксидант, барвник, підсолоджувач і т.і. слідок інфекції, карциноматозна кахесія, кахесія Переважними прикладами екціпієнту є лактовнаслідок набутого синдрому імунодефіциту), рак, за, цукроза, D-маніт, D-сорбіт, крохмаль, прежелахвороба Аддісона, хвороба Крейтцфельдта-Якоба, тинізований крохмаль, декстрин, кристалічна цеінфекційний вірус (наприклад інфекція вірусу, талюлоза, низько-заміщена гідроксипропілцелюлоза, кого як цитомегаловірус, вірус грипу, герпес і т.і.), натрій карбоксиметилцелюлоза, гуміарабік, пуллурозсіяна інтраваскулярна коагуляція. лан, світлий ангідрид креміню, синтетичний алюКрім того, оскільки сполука А має анальгетичмосилікат, магній алюмометасилікат і т.і.. ну дію, сполука представленого винаходу також Переважними прикладами змащувального може бути використана як анальгетичний агент агенту є стеарат магнію, стеарат кальцію, тальк, для попередження або лікування болю. Приклаколоїдна кремнієва кислота і т.і. дами болю є гострий біль внаслідок запалення, Переважними прикладами зв'язувального агебіль пов'язаний з хронічним запаленням, біль понта є прежелатинізований крохмаль, сахароза, в'язаний з гострим запаленням, біль після операції желатин, порошок акації, метилцелюлоза, карбок(біль інсцисональний, глибокий біль, біль органу, симетилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлохронічний біль після операції і т.і.), м'язовий біль за, кристалічна целюлоза, цукроза, D-маніт, тре(м'язовий біль пов'язаний з хронічним болем, тугохалоза, декстрин, пулулан, рухливість плеча і т.і.), артралгія, зубний біль, гнагідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцетікартралгія, головний біль (мігрень, кататонічний люлоза, полівінілпіролідон і т.і. головний біль, головний біль пов'язаний зі лихоПереважними прикладами дезінтегруючого манкою, головний біль пов'язаний з гіпертензією), агенту є лактоза, цукроза, крохмаль, карбоксимебіль органу (серцевий біль, стенокардичний біль, тилцелюлоза, кальцій карбоксиметилцелюлоза, абдомінальний біль, нирковий біль, уретральний натрій кроскармелоза, натрій карбоксиметилкрохбіль, біль у сечовому міхурі), акушерський біль маль, світлий кремнієвий ангідрид, низькозаміще(біль в межменструальний період, дисменореальна гідроксипропілцелюлоза і т.і. ний, пологовий біль), невралгія, (дискова грижа, Переважними прикладами розчинника є вода біль нервового закінчення, невралгія після опирідля ін'єкції, фізіологічний розчин солі, розчин Ринзуючого лишаю, тригемінальна невралгія), карцигера, спирт, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, номатозний біль, атрофія симпатетичного рефлеккунжутова олія, кукурудзяна олія, оливкова олія, су, комплексний локальний больовий синдром і олія з насіння бавовнику і т.і. т.і.. Сполука представленого винаходу ефективна Переважними прикладами помічника розчив безпосередньому і швидкому полегшенні різних нення є поліетиленгліколь, пропіленгліколь, Dвидів болю, таких як нервовий біль, карциноматоманіт, трехалоза, бензилбензоат, етанол, трісзний біль і запальний біль, і проявляє особливо амінометан, холестерол, триетаноламін, карбонат відмінну анальгетичну дію до пацієнтів і патологій, натрію, цитрат натрію, саліцилат натрію, ацетат в яких знижується поріг почуття болю. натрію і т.і. Сполука представленого винаходу є особливо Переважними прикладами суспендувального корисною як анальгетичний агент для болю пов'яагенту є поверхнево-активні речовини, такі як стезаного з хронічним запаленням або болю пов'язаарилтриетаноламін, лаурилсульфат натрію, лауного з гіпертензією, або як агент для попередженриламінопропіонат, лецитин, бензалконій хлорид, ня або лікування запального захворювання або бензетоній хлорид, моностеарат гліцерину і їм болю внаслідок (1) артеріосклерозу включаючи подібні; гідрофільні полімери, такі як полівініловий атеросклероз, (2) васкулярної гіпертрофії, оклюзії спирт, полівінілпіролідон, натрій карбоксиметилабо розладу після інтервенції, (3) реоклюзії, ресцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлотенозу або ендотеліального функціонального розза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоладу після операції шунтування, (4) синдрому Шаза і їм подібні; полісорбати, поліоксиетилен, рко, (5) оклюзивногопериферійного розлад гідрована касторова олія і т.і. кровообігу, (6) оклюзивного артеріосклерозу. 23 92485 24 Переважними прикладами ізотонічного агенту даного вище желатину, гідроксипропілметилцелює хлорид натрію, гліцерин, D-маніт, D-сорбіт, глюлози і т.і. М'яку капсулу одержують шляхом розчикоза і т.і. нення або суспендування активного інгредієнту в Переважними прикладами буфера є фосфатоснові (олія з насіння сої, олія з насіння бавовнику, ний буфер, ацетатний буфер, карбонатний буфер, тригліцерид жирної кислоти з середнім ланцюгом, цитратний буфер і т.і. віск і т.і.) і наповнення одержаним розчином або Переважними прикладами консерванту є псуспензією желатинової оболонки використовуюоксибензоат, хлорбутанол, бензиловий спирт, фечи, наприклад, роторну наповнюючу машину і т.і. нетиловий спирт, дегідрооцтова кислота, сорбіноКоли сполука представленого винаходу є сілва кислота і т.і. лю і переважним є запобігання контактування споПереважними прикладами антиоксиданту є луки представленого винаходу у формі солі з восульфіт, аскорбат і т.і. дою, сполуку представленого винаходу переважно Переважними прикладами барвника є водозмішують з екціпієнтами в сухому вигляді і т.і. одерозчинні їстівні дігтьові пігменти (наприклад, харржуючи тверду капсулу. чові барвники, такі як Food Color Red Nos. 2 і 3, Вміст сполуки представленого винаходу в фаFood Color Yellow Nos. 4 і 5, Food Color Blue Nos. 1 рмацевтичній композиції загалом становить прибі 2 і їм подібні), водонерозчинні фарб лакові пігмелизно 0,01 - приблизно 99,9 ваг%, переважно принти (наприклад, алюмінієві солі згаданих вище близно 0,1 - приблизно 50 ваг%, відносно всієї водорозчинних їстівних дігтьових пігментів), натурецептури. ральні пігменти (наприклад, бета-каротин, хлороДоза сполуки представленого винаходу визнафіл, червоний оксид заліза) і т.і.) і т.і. чається в залежності від віку, ваги тіла, загального Переважними прикладами підсолоджувача є стану здоров'я, статі, дієти, часу введення, спосонатрій сахарин, дикалій гліциризинат, аспартам, бу введення, швидкості кліренсу, комбінації лікарстевія і т.і. ських засобів, рівня захворювання при якому паціДозована форма фармацевтичної композиції єнт лікується і інших факторів. включає, наприклад, пероральні агенти, такі як В той час як доза змінюється в залежності від таблетка, капсула (включаючи м'яку капсулу і мікцільового захворювання, стану, суб'єкта введення, рокапсулу), гранулу, порошок, сироп, емульсію, способу введення і т.і., для перорального введенні суспензію, рецептуру тривалого вивільнення і т.і., як терапевтичного агента при суттєвій гіпертензії у яка може бути безпечно введена перорально. дорослого, переважно вводиться добова доза 0,1 Фармацевтичну композицію можна одержати 100 мг однією порцією або 2 або 3 порціями. використовуючи звичайні в галузі фармацевтичноКрім того, оскільки сполука представленого го виробництва способи, такі як способи описані в винаходу є надзвичайно безпечною, вона може Японській фармакопеї і т.і. Специфічні способи вводитись довгий період. одержання таких рецептур описуються тут далі в Сполука представленого винаходу може бути деталях. використана в комбінації з фармацевтичними агеНаприклад, таблетку одержують додаванням, нтами, такими як терапевтичний агент для діабету, наприклад, екціпієнту (наприклад, лактози, цукротерапевтичний агент для діабетичних ускладнень, зи, крохмалю, D-маніту і т.і.), дезінтегратора (напротигіперліпідемічний агент, протиартеріосклероприклад, кальцій карбоксиметилцелюлози і т.і.), тичний агент, протигіпертензивний агент, агент зв'язувального агенту (наприклад, прежелатинізодля лікування ожиріння, діуретик, протиподагричваного крохмалю, аравійської камеді, карбоксимений агент, протитромботичний агент, протизапатилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, полівінілльний агент, хемотерапевтичний агент, імунотерапіролідону і т.і.), змащувального агенту певтичний агент, терапевтичний агент для (наприклад, тальку, стеарату магнію, поліетиленгостеопорозу, протидеменційний агент, агент для ліколю 6000 і т.і.) і т.і., до активного інгредієнту, покращення еректильної дисфункції, терапевтичпресування, і, коли необхідно, нанесення покриття ний агент для нетримання сечі/зменшення частоти за способом відомим per se використовуючи осносечопускань і т.і. (тут далі використовується абреву для покриття відому per se з ціллю забезпеченвіатура комбінований лікарський засіб). В таких ня маскування смаку, розчинення у кишковому випадках, синхронне введення сполуки представтракті або тривалого вивільнення. леного винаходу і що не обмежує комбінований Капсулу можна виготовити як тверду капсулу лікарський засіб, також як і об'єднання сполуки наповнену порошком або гранульованим фармапредставленого винаходу і комбінованого лікарсьцевтичним агентом, або м'яку капсулу наповнену кого засобу. Як способи такого введення можна рідиною або суспензією. Тверду капсулу одержузгадати, наприклад, (1) введення окремої рецепють шляхом змішування і/або гранулювання актитури одержаної шляхом одночасного формулювного інгредієнту з, наприклад, екціпієнтом (напривання сполуки представленого винаходу і комбіклад, лактоза, цукроза, крохмаль, кристалічна наційного лікарського засобу, (2) одночасне целюлоза, D-маніт і т.і.), дезінтегратором (низьковведення двох видів рецептур одержаних шляхом заміщена гідроксипропілцелюлоза, кальцій кармеокремого формулювання сполуки представленого лоза, кукурудзяний крохмаль, натрій кроскармеловинаходу і комбінаційного лікарського засобу, виза і т.і.), зв'язувального агенту (гідроксипропілцекористовуючи один шлях введення, (3) розділене в люлоза, полівінілпіролідон, часі введення двох видів рецептур одержаних гідроксипропілметилцелюлоза і т.і.), змащувальношляхом окремого формулювання сполуки предго агенту (стеарат магнію і т.і.) і т.і., і наповнення ставленого винаходу і комбінаційного лікарського сумішшю або гранулами капсул одержаних із згазасобу, використовуючи один і той же шлях вве 25 92485 26 дення, (4) одночасне введення двох видів рецепЯк протигіперліпідемічні агенти можна згадати, тур одержаних шляхом окремого формулювання наприклад, статини, які є інгібіторами синтезу хосполуки представленого винаходу і комбінаційного лестеролу (наприклад, церивастатин, правасталікарського засобу, використовуючи різні шляхи тин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувведення, (5) розділене в часі введення двох видів вастатин, ітавастатин або їх солі (наприклад, рецептур одержаних шляхом окремого формулюнатрієва сіль і т.і.) і т.і.), інгібітори скваленсинтетавання сполуки представленого винаходу і комбізи (наприклад ТАК-475 і т.і.), фібрати, які мають наційного лікарського засобу, використовуючи різні здатність зменшувати рівні тригліцериду (напришляхи введення, такі як введення спочатку сполуклад, безафібрат, клофібрат, симфібрат, клинофіки представленого винаходу і потім комбінаційного брат і т.і.), ЕРА, DHA і т.і. лікарського засобу, або введення у зворотному Як протиартеріосклеротичні агенти можна згапорядку, і т.і.. Доза комбінаційного лікарського задати, наприклад, інгібітор ацил-коензим А холессобу можна прийнятно визначити виходячи з клінітерол ацитрансферази (АСАТ) (наприклад мелічно використовуваної дози. Змішувані співвіднонамід, CS-505 і т.і.), агент, що викликає регресію шення сполуки представленого винаходу і великих бляшок (наприклад, сполуки описані в WO комбінаційного лікарського засобу можна прийнят02/06264, WO 03/059900 і т.і.) і т.і. но вибирати виходячи із того якому суб'єктові вони Як антигіпертензивні агенти можна згадати, вводяться, шляху введення, цільового захворюнаприклад, інгібітори ангіотензинперетворюючого вання, стану, комбінації і інших факторів. У випадферменту (наприклад, каптоприл, еналаприл, деках, коли суб'єктом лікування є людина, наприлаприл і т.і.), антагоністи ангіотензину II (наприклад, комбінаційний лікарський засіб може бути клад, сандесаратан цилексетил, кандесартан, ловикористаний в кількості від 0,01 до 100 вагових зартан, лозартан калій, епросартан, валсартан, частин на вагову частину сполуки представленого термісартан, ірбесартан, тасосартан, олмесартан, винаходу. олмесартан медоксоміл і т.і.), антагоністи кальцію Як терапевтичні агенти для діабету можна (наприклад, манідипін, ніфедипін, амлодипін, ефозгадати, наприклад, рецептури інсуліну (напринідипін, нікардипін і т.і.), -блокатор (наприклад, клад, рецептури тваринного інсуліну екстраговані метопролол, атенолол, пропранолол, карведилол, підшлункової залози корів або свиней; рецептури піндолол і т.і.), клонідин і т.і. інсуліну людини синтезовані використовуючи меЯк агенти для лікування ожиріння можна згатодику генетичної інженерії із використанням Е. дати, наприклад, агенти, що діють на центральну cоli або дріжджів, і т.і.), інші сенсибілізатори інсулінервовому систему (наприклад, дексфенфлурамін, ну (наприклад, піоглітазону гідрохлорид, троглітафенфлурамін, фентермін, сібутрамін, амфепразон, розиглітазон, GI-262570, JTT-501, МСС-555, мон, дексамфетамін, мазіндол, фенілпропанолаYM-440, KRP-297, CS-011, FK-614 і т.і.), інгібітори мін, клобензорекс і ті.; інгібітори панкреатичної -глюкозидази (наприклад, воглібоз, акарбоза, ліпази (наприклад, орлістат і т.і.), 3 агоністи (наміглітол, еміглітат і т.і.), бігуаніди (наприклад, феприклад, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SBнформін, метформін, буформін і т.і.), засоби, що 226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 і т.і.), пеппідсилюють секретування інсуліну [наприклад, тидні агенти, що знижують апетит (наприклад, лесульфонілсечовини (наприклад, толбутамід, глібептин, CNTF (Ресничний нейротрофічний фактор) і нкламід, гліклазид, хлорпропамід, толазамід, ацеті.), агоністи холецистокініну (наприклад, лінтиттогексамід, гліклопірамід, глімепірид, гліпізид, глірипт, FPL-15849) і т.і. бузол і т.і.), гераглінід, сенаглінід, натеглінід, Прикладами діуретиків є похідні ксантину (намітиглінід або його гідрат кальцієвої солі, GLP-1 і приклад, саліцилат натрію і теобромін, саліцилат т.і.], агоністи амірину (наприклад, прамлінтид і т.і.), кальцію і теобромін), рецептури тіазиду (наприінгібітори фосфотірозинфосфатази (наприклад, клад, етіазид, циклопентіазид, трихлорметіазид, ванадієва кислота і т.і.), інгібітори дипептидилпепгідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, бензилгідрохтидази IV (наприклад, NVP-DPP-278, РТ-100, лортіазид, пенфлутіазид, політіазид, метиклотіаР32/98 і т.і.), агоністи 3 (наприклад, CL-316243, зид), рецептури антиальдостерону (наприклад, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, спіронолактон, тріамтерен), інгібітори карбонатдеBMS-196085, AZ40140 і т.і.), інгібітори глюконеогегідратази (наприклад, ацетазоламід), рецептури незу (наприклад, інгібітор глікогонфосфорилази, хлорбензолсульфонаміду (наприклад, хлорталіінгібітор глюкоза-6-фосфатази, антагоністи глюкадон, мефрузид, індапамід), азосемід, ізосорбід, гону і т.і.), інгібітор SGLT (співтранспортер натрійетакринова кислота, піретанід, буметанід, фуроглюкози) (наприклад, Т-1095 і т.і.) і т.і. семід і т.і. Як терапевтичні агенти для діабетичних Як протиподагричні агенти можна згадати, наускладнень можна згадати, наприклад, інгібітори приклад, аллопурінол, пробенецид, колхіцин, бенальдозаредуктази (наприклад, толрестат, епалрезбромарон, фебуксостат, цитрат і т.і. стат, зенарестат, зополрестат, міналрестат, фідаЯк антитромботичні агенти можна згадати, нарестат, SNK-860, СТ-112 і т.і.), нейротрофічні факприклад, антикоагулюючі агенти [наприклад, натори (наприклад, NGF, NT-3, BDNF і т.і.), інгібітори трій гепарин, кальцій гепарин, калій варфарин (ваРКС (наприклад, LY-333531 і т.і.), інгібітори AGE рфарин), інгібітор активованого фактора коагуляції (наприклад, ALT946, пімагедин, піратоксатин, Nкрові X (наприклад, сполуки описані в WO фенацилтіазолію бромід (ALT766), ЕХО-226 і т.і.), 2004/048363 і т.і.)], тромболітичні агенти [наприпоглиначі активного кисню (наприклад, ліпоєва клад, tPA, урокіназа], протитромбоцитний агент кислота і т.і.), церебральні вазодилатори (напри[наприклад, аспірин, сульфінпіразон (антуран), клад, тіаприд, мексилетин і т.і.) і т.і. дипіридамол (персантин), тиклопідин (паналдин), 27 92485 28 цилостазол (плетал), антагоніст GPIIb/llla (РеоПще), агент, що покращує метаболізм жиру (наприро), клопідогрель і т.і.] і т.і. клад, ейкозапентаєнова кислота і т.i.) British Як протизапальні агенти можна згадати, наJournal of Cancer, Vol. 68, pp. 314-318, 1993], горприклад, нестероїдні протизапальні агенти, такі як мон росту, IGF-1 і антитіла проти TNF- , LIF, IL-6 і ацетамінофен, феназетин, етензамід, сулпірид, онкостатин М, який викликає кахесію і т.і., також антипірин, мігренін, аспірин, мефенамінова кисломожуть бути використані в комбінації з фармацевта, флуфенамінова кислота, диклофенак натрію, тичним агентом представленого винаходу. локсопрофен натрію, фенілбутазон, індометацин, Комбінаційний лікарський засіб переважно ібупрофен, кетопрофен, напроксен, оксапрозин, включає діуретик, рецептуру інсуліну, сенсибілізафлурбіпрофен, фенбуфен, пранопрофен, флоктор інсуліну, інгібтор -глюкозидази, бігуанід, тафенін, епіризол, тіараміду гідрохлорид, залтопагент, що підсилює секретування інсуліну (перерофен, габексату мезилат, камостату мезилат, важно сульфонілсечовина) і т.і. Особливо, переулінастатин, колхіцин, пробенецид, сульфінпіраважними є діуретик, такий як гідрохлортіазид і т.і. і зон, бензбромарон, аллопурінол, тіомалат натрію сенсибілізатори інсуліну, такі як піоглітазону гідрозолота, натрію гіалуронат, натрію саліцилат, морхлорид і т.і. фіну гідрохлорид, саліцилова кислота, атропін, Згаданий вище комбінований лікарський засіб скополамін, морфін, петидин, леворфанол, кетопможе бути комбінацією двох або декількох їх видів, рофен, напроксен, оксиморфон і їх солі і т.і. що об'єднані в прийнятному співвідношенні. Як хемотерапевтичні агенти можна згадати, Оскільки сполука А збільшує гіпоглікемічну акнаприклад, алкілувальні агенти (наприклад, циктивність інших сенсибілізаторів інсуліну, спільне лофосфамід, іфосфамід і т.і.), метаболітичні антазастосування сполуки А, її солі або її пролікарської гоністи (наприклад, метотрексат, 5-фторурацил і форми (особливо сполуки представленого винат.і.), протиракові антибіотики (наприклад, мітоміходу) і інших сенсибілізаторів інсуліну (переважно цин, адріаміцин і т.і.), рослинні протиракові агенти піоглітазону гідрохлориду) значно покращує про(наприклад, вінкристин, віндезин, таксол і т.і.), цифілактичну і/або терапевтичну дію проти захворюсплатин, карбоплатин, етопозид і т.і.. Серед них, вань, в які включена резистентність до інсуліну, фуртулон і неофурутулон, які є похідними 5такі як діабет типу II і т.і. фторурацилу, і їм подібні є переважними. Приклади Як імунотерапевтичні агенти можна згадати, Представлений винахід розривається в детанаприклад, компоненти мікроорганізмів або бактелях з посиланням на наступні Приклади, Базисні рій (наприклад, похідне мурамілового дипептиду, приклади і Експериментальні приклади. Однак, ці піцибаніл і т.і.), полісахариди, що мають імунітетПриклади є простими практичними втіленнями і не потенціювальну активність (наприклад, лентінан, призначені для обмеження представленого винасизофіран, крестин і т.і.), цитокіни одержані з виходу. Представлений винахід можна модифікувати користанням генної інженерії (наприклад, інтерфедоки це не виходить за рамки винаходу. рон, інтерлейкін (IL) і т.і.), колонійстимулюючі факЕлюювання із застосуванням колонкової хротори (наприклад, гранулоцитколонійстимулюючий матографії в Прикладах проводили за контролем фактор, еритропоетин і т.і.) і їм подібні, з переваТШХ (тонкошарової хроматографії). При ТШХ конгою, що надається інтерлейкінам, таким як IL-1, ILтролі, використовували 60F254 (виготовляється 2, IL-12 і їм подібним. Merck) як ТШХ планшет, розчинник, що використоЯк терапевтичні агенти для лікування остеовували як розчинник елюювання в колонкові хропорозу можна згадати, наприклад, альфакальциматографії, використовували як розчинник роздідол, кальцитріол, елкатонін, кальцитонін салмон, лення, і УФ детектор використовували для естріол, іприфлавон, памідронат динатрій, гідрат детектування. Як силікагель для колонкової хроалендронату натрію, інкадронат динатрій і ті. матографії використовували Кізельгель 60 (70-230 Як антидименційні агенти можна згадати, намеш) або Кізельгель 60 (230-400 меш), що виготоприклад, такрин, донепезил, ривастигмін, галанвляється Merck. Як основний силікагель використамін і ті. товували Хроматорекс (NH) (100-200 меш), що Як агенти для покращення еректильної дисвиготовляється FUJI SILSIA CHEMICAL LTD. ЯМР функції можна згадати, наприклад, апоморфін, спектр знімали на Bruker AVANCE 300 (300 МГц) силденафіл цитрат і т.і. використовуючи тетраметилсилан як внутрішній Як терапевтичний агент для лікування нетриабо зовнішній стандарт і хімічний зсув виражали мання сечі/полакіурії можна згадати, наприклад, значенням і константи розщеплення виражали в гідрохлорид флавоксату, гідрохлорид оксибутиніГц. Порошкову рентгенограму знімали використону, гідрохлорид пропіверину і т.і. вуючи RINT2100 Ultima+/PC [випромінення СuК Однак, фармацевтичні агенти, що мають здат( =1,5418 Å)], що виготовляється Rigaku ність покращувати стан при кахесії в тваринних Corporation. Символи в Прикладах мають наступні моделях і клінічних ситуаціях, які включають інгібізначення. тори циклооксигенази (наприклад, індометацин і с :синглет т.і.) Саnсеr Research, Vol. 49, pp. 5935-5939, 1989], д : дублет похідні прогестерону (наприклад, мегестролу ацет : триплет тат) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, pp. 213к : квартет 225, 1994], глюкостероїд (наприклад, дексаметадд : дублет дублетів зон і т.і.), метоклопрамідні фармацевтичний агенм : мультиплет ти, тетрагідроканнабінольні фармацевтичний J : константа розщеплення агент (публікації є тими ж самими, що згадані виТГФ : тетрагідрофуран 29 92485 30 : N.N-диметилформамід : диметилсульфоксид : 1,8-діазабіцикло[5,4,0]-7-ундецен : 4-диметиламінопіридин : Японська фармакопея (Чотирнадцяте видання) розчин для дослідження розпадання 1 JP2 : Японська фармакопея (Чотирнадцяте видання) розчин для дослідження розпадання 2 GCDC/JP2 : Японська фармакопея розчин для дослідження розпадання 2, що містить глікогендеоксихолеву Гідрохлорид гідроксиламіну (78,8 г) розчиняли кислоту в ДМСО (500 мл) і додавали гідрокарбонат натрію (114 г) і суміш перемішували при 50°С протягом 50 Базисний приклад 1 хв. Додавали сполуку (46,2 г) одержану в Базисметил 1-[(2'-ціанобіфеніл-4-іл)метил]-2ному прикладі 1 і суміш перемішували при 80°С циклопропіл-1Н-бензімідазол-7-карбоксилат протягом 12 г. До реакційної суміші додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували. Залишок розчиняли в ТГФ (436 мл) і додавали карбонілдіімідазол (19,3 г) і DBU (11,9 мл) і суміш перемішували протягом 30 хв. Додавали воду і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали послідовно насиченим водним гідрокарбонатом натрію і насиченим розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували. Залишок очищали основною хроматографією на силікагелі одержуюМетил 3-аміно-2-{[(2'-ціанобіфеніл-4чи вказану в заголовку сполуку (44,0 г, 83%). іл)метил]аміно}бензоат (42 г) розчиняли в етила1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ds) м.ч. 0,99 - 1,12 цетаті (420 мл) і додавали триетиламін (19,7 мл). (м, 4 Н), 2,20 - 2,32 (м, 1 Н), 3,67 (с, З Н), 5,86 (с, 2 По краплям при 0°С додавали циклопропанкарбоН), 6,96 (д, J=8.10 Гц, 2 Н), 7,18 - 7,29 (м, З Н), 7,44 нілхлорид (12,2 мл) і суміш перемішували протя- 7,59 (м, 3 Н), 7,62 - 7,71 (м, 2 Н), 7,79 (д, J=7.91 гом 6 г. Додавали воду і суміш екстрагували етиГц, 1 Н), 12,39 (с, 1 Н). лацетатом. Органічний шар промивали послідовно Базисний приклад 3 насиченим водним гідрокарбонатом натрію і наси2-циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4чений розсолом, сушили над сульфатом магнію і оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1 Нконцентрували. Залишок розчиняли в етанолі (380 бензімідазол-7-карбонова кислота мл), потім додавали концентровану хлорводневу кислоту (42 мл) і суміш перемішували при 80°С протягом 5 г. Додавали водний розчин гідроксиду натрію для нейтралізації суміші і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали послідовно насиченим водним гідрокарбонатом натрію і насичений розсолом, сушили над сульфатом магнію і концентрували. Одержані кристали промивали діізопропіловим етером одержуючи вказану в заголовку сполуку (46,2 г, 96%). 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) м.ч. 1,05 - 1,14 (м, 2 Н), 1,22 - 1,30 (м, 2 Н), 1,93 - 2,05 (м, 1 Н), 3,73 (с, 3 Н), 5,97 (с, 2 Н), 7,06 (д, J=8,48 Гц, 2 Н), 7,19 7,29 (м, 1 Н), 7,38 - 7,50 (м, 4 Н), 7,57 - 7,69 (м, 2 Сполуку (31,8 г) одержану в Базисному прикН), 7,72 - 7,78 (м, 1 Н), 7,89 (дд, j=7.91, 1,13 Гц, 1 ладі 2 розчиняли в 0.4N водному розчині гідроксиН). ду натрію (673 мл) і суміш перемішували при 70°С Базисний приклад 2 протягом 5 г. По краплям додавали 1N хлорводнеметил 2-циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідрову кислоту (270 мл) і кристали, що випали в осад, 1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нзбирали фільтруванням одержуючи вказану в забензімідазол-7-карбоксилат головку сполуку (30,8 г, 97%). 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) м.ч. 0,95 - 1,08 (м, 4 Н), 2,17 - 2,30 (м, 1 Н), 6,03 (с, 2 Н), 6,99 (д, J=8.29 Гц, 2 Н), 7,19-7,26 (м, 3 Н), 7,43 - 7,70 (м, 5 Н), 7,76 (дд, J=7.91, 1,13 Гц, 1 Н). Приклад 1 (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метил-2циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4ДМФА ДМСО DBU DMAP JP1 31 оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нбензімідазол-7-карбоксилат Сполуку (4,20 г) одержану в Базисному прикладі 3 розчиняли в ТГФ (42 мл) і додавали триетиламін (1,42 мл) і 2,4,6-трихлорбензоїлхлорид (1,52 мл) і суміш перемішували протягом 12 г. Нерозчинні матеріали видаляли фільтруванням і фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в дихлорметані (42 мл) і додавали медоксоміловий спирт (1,45 г) і DMAP (1,36 г) і суміш перемішували протягом 12 г. Реакцію суміш розводили хлороформом, промивали послідовно 1N хлорводневою кислотою, насиченим водним гідрокарбонатом натрію і насичений розсолом. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і концентрували одержуючи вказану в заголовку сполуку (3,08 г, 59%). 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) м.ч. 0,97 - 1,10 (м, 4 Н), 2,14 (с, 3 Н), 2,18 - 2,31 (м, 1 Н), 5,11 (с, 2 Н), 5,89 (с, 2 Н), 6,96 (д, J=8.29 Гц, 2 Н), 7,18 - 7,31 (м, 3 Н), 7,44 - 7,71 (м, 5 Н), 7,82 (дд, J=8,01, 1,04 Гц, 1 Н), 12,38 (с, 1 Н). Приклад 2 калій 3-{4'-[(2-циклопропіл-7-{[(5-метил-2-оксо1,3-діоксол-4-іл)тетокси]карбоніл}-1Нбензімідазол-1-іл)метил]біфеніл-2-іл}-1,2,4оксадіазол-5-ат 92485 32 Сполуку (1,00 г) одержану в Прикладі 1 розчиняли в ацетоні (20 мл) і додавали калій 2етилгексаноат (0,323 г) і суміш перемішували протягом 4 г і 30 хв. Кристали, що випали в осад, збирали фільтруванням одержуючи вказану в заголовку сполуку (0,581 г, 54%). 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) м.ч. 1,08 (д, 4 Н, J=6.2 Гц), 2,15 (с, 3 Н), 2,25 - 2,34 (м, 1 Н), 5,09 (с, 2 Н), 5,84 (с, 2 Н), 6,82 (д, 2 Н, J=8.3 Гц), 7,18 7,28 (м, 4 Н), 7,29 - 7,42 (м, 2 Н), 7,45 - 7,50 (м, 1 Н), 7,53 (дд, 1 Н, J=7.5, 1,1 Гц), 7,80 (дд, 1 Н, J=7,9, 1,1 Гц). Приклад 3 кристал (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метил 2-циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нбензімідазол-7-карбоксилату Сполуку одержану в Прикладі 1 перекристалізували з ацетонітрилу одержуючи сольватований кристал, що містить ацетонітрил. Його сушили протягом ночі при 100°С при пониженому тиску одержуючи кристал Форми А, який є стабільним до нагрівання і обробки. Одержаний кристал мав порошкову рентгенограму показану на Фіг. 1 і приблизно наступні кути дифракції. 33 Приклад 4 кристал (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл) метил 2-циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нбензімідазол-7-карбоксилату 2-Циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нбензімідазол-7-карбонову кислоту (1 кг) розчиняли в N,N-диметилацетаміді (10 л) і додавали 4гідроксиметил-5-метил-1,3-діоксол-2-он (345 г). Після охолодження до не більше ніж 10°С, додавали п-толуолсульфонілхлорид (463 г), 4диметиламінопіридин (54 г) і карбонат калію (397 г) і суміш перемішували при не більше ніж 20°С протягом приблизно 3 г. Додавали 0.5N хлорводневу кислоту доводячи рН до 4 і воду (10 л) викликаючи кристалізацію. Кристали, що випали в осад, збирали фільтруванням при пониженому тиску, і промивали послідовно N,N-диметилацетамідом (2 л) і 70% водовмісним ацетоном (2 л). Виділені кристали суспендували в 14% водовмісному ацетоні (6 л) і суспензію розчиняли при нагріванні до 50°С. Додавали активоване вугілля (30 г) і суміш перемішували протягом 10 хв. Активоване вугілля ви 92485 34 даляли фільтруванням і промивали 14% водовмісним ацетоном (1 л). Фільтрат охолоджували до приблизно 25°С викликаючи осадження кристалів і суміш перемішували при цій же самій температурі 1 г. Додавали воду (13 л) і суміш перемішували ще 1 г. Суміш охолоджували до не більше ніж 10°С і перемішували ще 1 г. Кристали, що випали в осад, виділяли і промивали 70% водовмісним ацетоном (6 л) одержуючи сольватований кристал, що містить ацетон. Кристал сушили при 90°С при пониженому тиску одержуючи кристал Форми А (903 г, вихід: 80%). Приклад 5 кристал (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)метил 2-циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нбензімідазол-7-карбоксилату 2-Циклопропіл-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нбензімідазол-7-карбонову кислоту (15,00 кг) розчиняли в N,N-диметилацетаміді (150 л), і додавали 4-гідроксиметил-5-метил-1,3-діоксол-2-оном (5,18 кг). Після охолодження до не більше ніж 10°С додавали п-толуолсульфонілхлорид (6,95 кг), 4 35 92485 36 диметиламінопіридин (0,81 кг) і карбонат калію випали в осад, виділяли і промивали 50% водов(5,96 кг) і суміш перемішували при не більше ніж місним ацетоном (30 л) одержуючи сольватований 20°С протягом приблизно 3 г. Додавали 0.5N хлокристал, що містить ацетон. Кристал сушили при рводневу кислоту доводячи рН до 4 і додавали 95°С при пониженому тиску одержуючи кристал воду (150 л) для проведення кристалізації. ЗбираФорми А (15,73 кг, вихід: 84%). ли фільтруванням при пониженому тиску кристали Приклади рецептур кристалізованого сольвату і промивали послідовно Коли сполука представленого винаходу викоN,N-диметилацетамідом (30 л) і 70% водовмісним ристовується як терапевтичний агент для хвороб, ацетоном (30 л). Виділені кристали суспендували що викликають порушення кровообігу, такі як гіпев 40% водовмісному ацетоні (225 л) і суспензію ртензія, хвороба серця, інсульт, нефрит і т.і., нарозчиняли нагріванням до 50°С. Розчин виділяли приклад, можуть бути використані наступні рецепфільтруванням і промивали 50% водовмісним тури. ацетоном (30 л). Фільтрат охолоджували до прибВ наступних рецептурах, як компоненти (добализно 25°С дозволяючи утворення кристалів і сувки) можуть бути використані інші міш перемішували при цій же самій температурі сполуки ніж активний інгредієнт, ті що привепротягом 1 г. Додавали воду (45 л) і суміш передені в Японській Фармакопеї, Японська Фармакомішували ще 1 г. Суміш охолоджували до не більпея стосується лікарських засобів або добавок ше ніж 10°С і перемішували ще 1 г. Кристали, що фармацевтичних продуктів і т.і. (1), (2), (3) і (4) змішували сухими і наповнювали НРМС капусулу (№ 1). 3. Таблетка Сполуку (І) (17,24 г), маніт (3342 г) і мікрокристалічну целюлозу (663 г) однорідно змішували в грануляційній сушарці з псевдозрідженим шаром і суміш гранулювали в сушарці шляхом розпилення водного розчину гідроксипропілцелюлози (132,6 г) і сушили. Одержані гранули розтирали використовуючи 1,5 ммф перфороване сито в рушійному млині одержуючи подрібнений порошок. До подрібненого порошку (3788 г) додавали натрій кроскармелозу (Ac-Di-Sol) (201,5 г) і стеарат магнію (40,3 г) і їх змішували одержуючи гранули для таблетування. Гранули таблетували використовуючи таблетувальну машину з 7,0 ммф пуансоном одержуючи пласкі таблетки вагою 130 мг. Розчин гідроксипропілметилцелюлози 2910 одержаний диспергуванням оксиду титану і жовтого оксиду заліза і розчиненням поліетиленгліколю 8000 напиляли на одержані пласкі таблетки у машині для нанесення плівки одержуючи приблизно 25000 таблеток з покриттям, що мають теоретичний склад показаний в Таблиці 2, які містять 0,5 мг сполуки (І) на таблетку. 37 92485 38 4. Таблетка Сполуку (І) (172,4 г), маніт (3187 г) і мікрокристалічну целюлозу (663 г) однорідно змішували в грануляційній сушарці з псевдозрідженим шаром і суміш гранулювали в сушарці шляхом розпилення водного розчину гідроксипропілцелюлози (132,6 г) і сушили. Одержані гранули розтирали використовуючи 1,5 ммф перфороване сито в рушійному млині одержуючи подрібнений порошок. До подрібненого порошку (3788 г) додавали натрій кроскармелозу (Ac-Di-Sol) (201,5 г) і стеарат магнію (40,3 г) і їх змішували одержуючи гранули для таблету вання. Гранули таблетували використовуючи таблетувальну машину з 7,0 ммф пуансоном одержуючи пласкі таблетки вагою 130 мг. Розчин гідроксипропілметилцелюлози 2910 одержаний диспергуванням оксиду титану і жовтого оксиду заліза і розчиненням поліетиленгліколю 8000 напиляли на одержані пласкі таблетки у машині для нанесення плівки одержуючи приблизно 25000 таблеток з покриттям, що мають теоретичний склад показаний в Таблиці 3, які містять 5 мг сполуки (І) на таблетку. 5. Таблетка Сполуку (І) (689,7 г), маніт (2670 г) і мікрокристалічну целюлозу (663 г) однорідно змішували в грануляційній сушарці з псевдозрідженим шаром і суміш гранулювали в сушарці шляхом розпилення водного розчину гідроксипропілцелюлози (132,6 г) і сушили. Одержані гранули розтирали використовуючи 1,5 ммф перфороване сито в рушійному 39 92485 40 млині одержуючи подрібнений порошок. До подрідиспергуванням оксиду титану і жовтого оксиду бненого порошку (3788 г) додавали натрій кросказаліза і розчиненням поліетиленгліколю 8000 нармелозу (Ac-Di-Sol) (201,5 г) і стеарат магнію (40,3 пиляли на одержані пласкі таблетки у машині для г) і їх змішували одержуючи гранули для таблетунанесення плівки одержуючи приблизно 25000 вання. Гранули таблетували використовуючи табтаблеток з покриттям, що мають теоретичний летувальну машину з 7,0 ммф пуансоном одержусклад показаний в Таблиці 4, які містять 20 мг споючи пласкі таблетки вагою 130 мг. Розчин луки (І) на таблетку. гідроксипропілметилцелюлози 2910 одержаний 6. Таблетка Сполуку (І) (3,4 г), лактозу (311,4 г) і кукурудзяний крохмаль (88,4 г) однорідно змішували в грануляційній сушарці з псевдозрідженим шаром і суміш гранулювали в сушарці шляхом розпилення водного розчину гідроксипропілцелюлози (13,26 г) і сушили. Одержані гранули розтирали використовуючи 1,5 ммф перфороване сито в рушійному млині одержуючи подрібнений порошок. До подрібненого порошку (306,3 г) додавали натрій кроскармелозу (Ac-Di-Sol) (16,25 г) і стеарат магнію (2,5 г) і їх змішували одержуючи гранули для таблету вання. Гранули таблетували використовуючи таблетувальну машину з 7,0 ммф пуансоном одержуючи пласкі таблетки вагою 130 мг. Розчин гідроксипропілметилцелюлози 2910 одержаний диспергуванням оксиду титану і жовтого оксиду заліза і розчиненням поліетиленгліколю 8000 напиляли на одержані пласкі таблетки у машині для нанесення плівки одержуючи приблизно 900 таблеток з покриттям, що мають теоретичний склад показаний в Таблиці 5, які містять 1 мг сполуки (І) на таблетку. 41 92485 42 Експериментальний Приклад 1 Інгібувальна дія сполуки представленого винаходу на ангіотензин II (АІІ)-індуковану судинозвужуючу дію у щурів Самців щурів SD віком 11 тижнів (JCL: SD, CLEA Japan, Inc.) анестезіювали пентобарбіталом (50 мг/кг, і.п.), виділяли стегнову артерію і стегнову вену і там поміщали поліетиленову пробірку наповнену фізіологічним саліном, що містить гепарін (200 О/мл). Катетер підшкірно фіксували з тильної сторони шиї. Після відновлювального періоду, щурів піддавали тестуванню. Артеріальний катетер під'єднували до датчика тиску (2238, NEC San-ei Instruments) і вихідні сигнали подавали на самописець (RECTI-HORIZ 8К, NEC San-ei Instruments) через підсилювач тиску крові. Після стабілізування судинозвужуючої дії All (100 нг/кг, в.в.), вводили сполуку, що тестується, в еквімолярній дозі до сполуки А. Через 24 г, вводили All, вимірювали підвищення кров'яного тиску і розраховували інгібування швидкості відносно значення до введення лікарського засобу. Всі сполуки суспендували в 0,5% метилцелюлозі і перорально вводили в об'ємі 2 мл/кг. Результати показані як значення ±SЕМ (Таблиця 6). Визначали достовірність результатів між групою, якій вводилась сполука (І), і групою, якій вводилась інша сполука, використовуючи тест Стюдента (**: p