Спосіб отримання (альфа-s, бета-r)-6-бромо-альфа-[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі-альфа-1-нафталеніл-бета-феніл-3-хінолінетанолу

1. Спосіб виділення (αS, βR)-6-бром-α-[2(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1-нафталеніл-βфеніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром-α-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксіα-1-нафталеніл-β-феніл-3-хінолінетанолу, який здійснюють оптичним розділенням з хіральним 4гідроксидинафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін4-оксидом або його похідним як розділяючим агентом. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що хіральний 4-гідроксидинафто[2,1-d:1',2' 2 3 хінолінетанолу і розділяючого агента кристалізують. 4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що здійснюють: a) взаємодію суміші стереоізомерних форм 6бром-α-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1нафталеніл-β-феніл-3-хінолінетанолу з вказаним розділяючим агентом у придатному розчиннику; b) виділення утворюваної в результаті солі (αS, βR)-6-бром-α-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α1-нафталеніл-β-феніл-3-хінолінетанолу і розділяючого агента від реакційної суміші, отриманої в а); c) необов'язково повторну кристалізацію або суспендування солі, отриманої в b), у придатному розчиннику; d) вивільнення (αS,βR)-6-бром-α-[2(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1-нафталеніл-βфеніл-3-хінолінетанолу від солі, отриманої в b) або с). 5. Спосіб за п. 3 або 4, який відрізняється тим, що як розділяючий агент використовують (11bR)-4гідроксидинафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін4-оксид. 6. Спосіб за п. 4 або 5, який відрізняється тим, що як придатний розчинник в а) використовують кетон, ефір, суміш кетону з апротонним полярним розчинником або суміш ефіру з апротонним полярним розчинником. 7. Спосіб за п. 4 або 5, який відрізняється тим, що як придатний розчинник в а) використовують кетон або суміш кетону з апротонним полярним розчинником. 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що кетоном є ацетон або метилетилкетон, і в якому апротонним полярним розчинником є диметилсульфоксид або N,N-диметилформамід. 9. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що придатним розчинником є ацетон. 10. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що придатним розчинником є суміш ацетону і диметилсульфоксиду. 11. Спосіб за будь-яким з пп. 4-10, який відрізняється тим, що в реакційну суміш а) вносять затравку з солі (αS,βR)-6-бром-α-[2(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1-нафталеніл-βфеніл-3-хінолінетанолу і розділяючого агента за будь-яким з пп. 1, 2 або 5 перед додаванням розділяючого агента до реакційної суміші. 12. Спосіб за будь-яким з пп. 4-10, який відрізняється тим, що в реакційну суміш а) вносять затравку з coлi (αS,βR)-6-бром-α-[2(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1-нафталеніл-βфеніл-3-хінолінетанолу і розділяючого агента за будь-яким з пп. 1, 2 або 5 після додавання розділяючого агента до реакційної суміші. 13. Спосіб за будь-яким з пп. 4-10, який відрізняється тим, що в реакційну суміш а) вносять затравку з солі (αS,βR)-6-бром-α-[2(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1-нафталеніл-βфеніл-3-хінолінетанолу і розділяючого агента за будь-яким з пп. 1, 2 або 5 до і після додавання розділяючого агента до реакційної суміші. 14. Спосіб за будь-яким з пп. 4-13, який відрізняється тим, що розділяючий агент додають до суміші стереоізомерних форм 6-бром-α-[2 92484 4 (диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1-нафталеніл-βфеніл-3-хінолінетанолу у вигляді розчину у придатному розчиннику. 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що придатним розчинником є апротонний полярний розчинник. 16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що апротонним полярним розчинником є диметилсульфоксид, N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід або N-метилпіролідон. 17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що апротонним полярним розчинником є диметилсульфоксид або N,N-диметилформамід. 18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що апротонним полярним розчинником є диметилфсульфоксид. 19. Спосіб за будь-яким з пп. 4-18, який відрізняється тим, що стадію повторної кристалізації або суспендування в с) виконують в ацетоні, N,Nдиметилформаміді, суміші N,Nдиметилформамід/вода, суміші диметилсульфоксид/вода, суміші диметилсульфоксид/ацетон, суміші диметилсульфоксид/спирт або суміші N,Nдиметилформамід/спирт. 20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що повторну кристалізацію або суспендування здійснюють в ацетоні. 21. Спосіб за будь-яким з пп. 4-20, який відрізняється тим, що вивільнення основи від солі в d) здійснюють за допомогою взаємодії солі у придатному розчиннику з відповідною основою. 22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що придатний розчинник являє собою органічний розчинник, який є незмішуваним з водою або водними розчинами солі. 23. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що розчинником є толуол або тетрагідрофуран. 24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що розчинником є толуол. 25. Спосіб за будь-яким з пп. 21-24, який відрізняється тим, що основою є карбонатна основа або фосфатна основа. 26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що основою є K2СО3, KНСО3, Nа2СО3, NaHСО3, Na3PO4 або Na2HPO4. 27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що основою є K2СО3. 28. Спосіб за будь-яким з пп. 4-27, який відрізняється тим, що кількість розділяючого агента варіює від 0,5 до 1,5 еквівалента, обчисленого по сумі стереоізомерних форм 6-бром-α-[2(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1-нафталеніл-βфеніл-3-хінолінетанолу, присутніх в суміші а). 29. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що кількість розділяючого агента складає 1 еквівалент від суми стереоізомерних форм 6-бром-α-[2(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1-нафталеніл-βфеніл-3-хінолінетанолу, присутніх у суміші а). 30. Спосіб за будь-яким з пп. 3-29, який відрізняється тим, що суміш стереоізомерних форм 6бром-α-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1нафталеніл-β-феніл-3-хінолінетанолу є сумішшю, в якій бажана присутність рацемічної суміші (αS,βR)-6-бром-α-[2-(диметиламіно)етил]-2метоксі-α-1-нафталеніл-β-феніл-3-хінолінетанолу 5 та (αR,βS)-6-бром-α-[2-(диметиламіно)етил]-2метоксі-α-1-нафталеніл-β-феніл-3-хінолінетанолу. 31. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що сіль (αR,βS)-6-бром-α-[2-(диметиламіно)етил]2-метоксі-α-1-нафталеніл-β-феніл-3хінолінетанолу і розділяючого агента кристалізують. 32. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що здійснюють: a) взаємодію суміші стереоізомерних форм 6бром-α-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1нафталеніл-β-феніл-3-хінолінетанолу з вказаним розділяючим агентом у придатному розчиннику; b) відділення утворюваної в результаті солі (αR,βS)-6-бром-α-[2-(диметиламіно)етил]-2метоксі-α-1-нафталеніл-β-феніл-3-хінолінетанолу і вказаного розділяючого агента від реакційної суміші, отриманої в а); c) ізоляцію (αS,βR)-6-бpoм-α-[2(димeтиламiнo)eтил]-2-мeтoкci-α-l-нафталeнiл-βфеніл-3-хінолінетанолу від залишкової маточної рідини, отриманої після відділення утворюваної в результаті солі від реакційної суміші. 33. Спосіб за п. 31 або 32, який відрізняється тим, що розділяючим агентом є (11bS)-4гідроксидинафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін4-оксид. 34. Спосіб за будь-яким з пп. 31-33, який відрізняється тим, що сумішшю стереоізомерних форм 6бром-α-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1нафталеніл-β-феніл-3-хінолінетанолу є рацемічна суміш (αS,βR)-6-бром-α-[2-(диметиламіно)етил]-2метоксі-α-1-нафталеніл-β-феніл-3-хінолінетанолу та (αR,βS)-6-бром-α-[2-(диметиламіно)етил]-2метоксі-α-1-нафталеніл-β-феніл-3-хінолінетанолу. 35. Спосіб виділення (αS,βR)-6-бром-α[2(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-l-нафталеніл-βфеніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром-α-[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі-α1-нафталеніл-β-феніл-3-хінолінетанолу за будьяким з пп. 1-29 і 31-33, який відрізняється тим, що суміш стереоізомерних форм одержують за допомогою а) взаємодії 3-бензил-6-бром-2-метоксихіноліну з літій-діізопропіламідом і (3-диметиламіно)-1'пропіонафтоном у придатному розчиннику, з подальшим додаванням придатної кислоти. 36. Спосіб виділення (αS,βR)-6-бром-α-[2(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1-нафталеніл-βфеніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром-α-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксіα-1-нафталеніл-β-феніл-3-хінолінетанолу за п. 30, який відрізняється тим, що суміш стереоізомерних форм отримують за допомогою: a) взаємодії 3-бензил-6-бром-2-метоксихіноліну з літій-діізопропіламідом і (3-диметиламіно)-1'пропіонафтоном у придатному розчиннику, з подальшим додаванням придатної кислоти; b) збагачення суміші, отриманої в а), рацемічною сумішшю (αS,βR)-6-бром-α-[2(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1-нафталеніл-β 92484 6 феніл-3-хінолінетанолу і (αR,βS)-6-бром-α-[2(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1-нафталеніл-βфеніл-3-хінолтетанолу, за допомогою видалення рацемічної суміші (αS,βS)-6-бром-α-[2(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1-нафталеніл-βфеніл-3-хінолінетанолу і (αR,βR)-6-бром-α-[2(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1-нафталеніл-(3феніл-3-хінолінетанолу з реакційної суміші. 37. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що суміш стереоізомерних форм одержують за допомогою: a) взаємодії 3-бензил-6-бром-2-метоксихіноліну з літій-діізопропіламіном і (3-диметиламіно)-1'пропіонафтоном у придатному розчиннику, з подальшим додаванням придатної кислоти; b) збагачення суміші, отриманої в а), рацемічною сумішшю (αS,βR)-6-бром-α-[2(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1-нафталеніл-βфеніл-3-хінолінетанолу і (αR,βS)-6-бром-α-[2(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1-нафталеніл-βфеніл-3-хінолінетанолу за допомогою видалення рацемічної суміші (αS,βS)-6-бром-α-[2(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1-нафталеніл-βфеніл-3-хінолінетанолу і (αR,βR)-6-бром-α-[2(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1-нафталеніл-βфеніл-3-хінолінетанолу з реакційної суміші; і c) кристалізації утворюваних в результаті стереоізомерних форм 6-бром-α-[2-(диметиламіно)етил]2-метоксі-α-1-нафталеніл-β-феніл-3хінолінетанолу з реакційної суміші, отриманої в b), у придатному розчиннику. 38. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що придатним розчинником в с) є спирт або суміш ефір/спирт. 39. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що придатним розчинником в с) є спирт. 40. Спосіб за п. 38 або 39, який відрізняється тим, що спиртом є етанол. 41. Спосіб за будь-яким з пп. 35-40, який відрізняється тим, що придатним розчинником в а) є аполярний апротонний розчинник. 42. Способ за п. 41, який відрізняється тим, що аполярним апротонним розчинником є ефір. 43. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що ефіром є тетрагідрофуран. 44. Спосіб за будь-яким з пп. 35-43, який відрізняється тим, що реакцію в а) здійснюють при температурі нижче за 0 °С. 45. Застосування (11bR)-4-гідроксидинафто[2,1d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін-4-оксиду як розділяючого агента для виділення (αS,βR)-6-бром-α-[2(диметиламіно)етил]-2-метоксі-α-1-нафталеніл-βфеніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром-α-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксіα-1-нафталеніл-β-феніл-3-хінолінетанолу. 46. Сіль, що має наступну формулу: (αS,βR)-6-бром-α-[2-(диметиламіно)етил]-2метоксі-α-1-нафталеніл-β-феніл-3хінолінетанол*(11bR)-4-гідроксидинафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін-4-оксид. 7 Даний винахід відноситься до способу виділення ( S, R)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу оптичним розділенням із застосуванням у якості розділяючого агенту хірального 4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду або його похідних. 6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанол і його стереоізомерні форми розкриті в WO2004/011436 як протимікробні агенти, що застосовуються для лікування мікобактеріальних захворювань, зокрема, захворювань, що спричиняються патогенними мікобактеріями, такими як Mycobacterium(M.) tuberculosis, M. bovis, M. avium і М. marinum. Енантіомер ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанол відповідає сполуці 12 (енантіомер А1) у WO2004/011436 і є бажаною сполукою для лікування мікобактеріальних захворювань, зокрема, туберкульозу. У WO2004/011436 описано його виділення за допомогою хіральної хроматографії і діастереоізомера А, який відповідає рацемічній суміші ( S, R)-6-бром-[ ]-[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу (енантіомер А1) і ( R, S)6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу (енантіомер А2). З метою забезпечення постачання ( S, R)-6бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -інафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу для розвитку і продажу необхідний ефективний спосіб синтезу, який може здійснюватися в великих промислових масштабах. Внаслідок цього метою даного винаходу є надання способу отримання (виділення) ( S, R)-6бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу з високим виходом і великим енантіомерним надлишком і який підходить для застосування у великих промислових масштабах. Даний винахід відноситься до способу виділення ( S, R)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу із суміші стереоізомерних форм 6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу оптичним розділенням. Декілька хіральних кислот були протестовані як агенти для оптичного розділення для виділення ( S, R)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу. Було встановлено, що оптичне розділення ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу не є прямим, оскільки або не відбувається кристалізації отриманої в результаті хіральної солі, або не спостерігається енантіомерного надлишку. 92484 8 Несподівано було встановлено, що при застосуванні хірального 4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду або його похідного у якості розділяючого агенту було успішним оптичне розділення ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу, який є сполукою з двома високоутрудненими стеричними хіральними центрами, що знаходяться поряд один з одним, оскільки відбувалася кристалізація хіральної солі, роблячи можливим виділення або відділення хіральної солі з можливої реакційної суміші, і оскільки міг бути досягнутий високий енантіомерний надлишок. Спосіб даного винаходу дозволяє виділяти бажаний ( S, R) енантіомер із суміші, що містить усі 4 енантіомери. Спосіб також дозволяє очистити бажаний ( S, R) енантіомер від інших домішок способу. Термін "енантіомерний надлишок" (е.е) відомий фахівцям із стереохімії. Для суміші (+) і (-) енантіомерів з композицією, взятою в молярній або ваговій фракціях F(+) і F(-), (де F(+) + F(-)=1), енантіомерний надлишок для F(+) визначається як F(+) - F(-), а енантіомерний надлишок у відсотках визначається як 100*[F(+)-F(-)]. Тому даний винахід відноситься до застосування хірального 4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду або його похідного у якості розділяючого агенту для виділення ( S, R)-6-бpoм- -[2-(дiмeтиламiнo)eтил]-2-мeтoкci- -1нафталeнiл- -фeнiл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу. 6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанол є сполукою формули і має два хіральних центри, позначених у формулі *. Сполука існує у чотирьох стереоізомерних формах, тобто як ( S, R)-6-бpoм- -[2(дiмeтиламiнo)eтил]-2-мeтoкci- -1-нафталeнiл- фeнiл-3-хінолінетанол, ( R, S)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанол, ( R, R)-6-бром- -[2(дiмeтиламiнo)eтил]-2-метокci- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанол і ( S, S)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанол. Чотири стереоізомерних форми можуть бути присутніми у формі двох діастереоізомерів, тобто рацемічної суміші ( S, R)-6бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу і ( R, S)-6бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу, надалі зва 9 ної діастереоізомер А, і рацемічної суміші ( R, R)-6-бpoм- -[2-(дiмeтилaмiнo)eтил]-2-мeтoкci- -1нaфтaлeнiл- -фeнiл-3-xiнoлiнeтaнoл і ( S, S)-6бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанол, надалі званої діастереоізомер В. Таким чином, кожного разу, коли вище або надалі застосовується посилання на суміш стереоізомерних форм 6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу, вона означає суміш 4 можливих стереоізомерних форм, тобто ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу, ( R, S)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу, ( R, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу і ( S, S)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу. Бажано, вона означає суміш, у якій діастереоізомер А присутній у переважаючій кількості, тобто суміш, що містить більше 50%, зокрема, 80% або більше, більше зокрема 85% або більше, або 90% або більше діастереоізомера А, або вона означає діастереоізомер А. Діастереоізомер А (рацемічною сумішшю, яка в основному не містить діастереоізомера В. "В основному не містить" в цьому контексті означає поєднання з менше 5%, бажано менше 2%, більш бажано менше 1% іншого діастереоізомера або суміш, яка є в основному чистою. Суміш, в якій бажано присутній діастереоізомер А, може бути отримана селективною кристалізацією діастереоізомера В із суміші діастереоізомерів А і В. Це може бути досягнуто з використанням затравки суміші діастереоізомерів А і В діастереоізомером В, таким чином викликаючи кристалізацію діастереоізомера В, який може потім бути видалений з суміші, наприклад, фільтрацією, приводячи до суміші, в якій Бажано присутній діастереоізомер А. Діастереоізомер (що в основному не містить діастереоізомера В) може бути отриманий з суміші діастереоізомерів А і В за допомогою хроматографії на колонках і кристалізації (тому приведене посилання на WO2004/011436, приклад В7). Кожного разу, коли вище або надалі застосовується визначення "4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид" або його похідне, він означає хіральний 4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид або хіральний 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид, в якому одне або обидва нафтильних кільця заміщені одним або більше замісниками. Зокрема, хіральний 4-гідроксидінафто[2,1d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид або його похідне позначають хіральну сполуку формули (І) 92484 10 у якій n є цілим числом, рівним 1 або 2; R1a і R1b - кожен незалежно позначає водень; галоген; С1-12алкіл, необов'язково заміщений арилом; арил; нафтил; Sі(феніл)3; С1-6алкілоксі; антраценіл; С2-6алкиніл, необов'язково заміщений арилом; R2a і R2b - кожен незалежно позначають водень; галоген; С1-12алкіл, необов'язково заміщений арилом; арил; С2-12алкеніл; С1-6алкілоксі, необов'язково заміщений фенілом; нітро; гідроксил; R2a У положенні 14 ів положенні 15 в 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиді можуть також бути узяті разом для формування разом з нафтильным кільцем, до якого приєднані обидва замісники R2a, 13-метил12,13,14,15,16,17-гексагидро-11Нциклопента[а]фенантрену; R2b у положенні 8 і в положенні 9 в 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиді можуть також бути узяті разом для формування разом з нафтильным кільцем, до якого приєднані обидва замісники R2b, 13-метил12,13,14,15,16,17-гексагидро-11Нциклопента[а]фенантрену; арил є фенілом або фенілом, заміщеним одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких вибраний з С1-6алкілу, полігалоген С1-6алкілу, С16алкілоксі, заміщеного фенілом, фенілом, необов'язково заміщеним одним, двома або трьома замісниками, вибраними з С1-6алкілу або нафтилу. Бажаними варіантами здійснення сполук формули (І) є сполуки, до яких застосовується одне, або по можливості більше, з наступних умов: Бажано заступник R1a знаходиться в 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] діоксафосфепін 4-оксиді в положенні 1 або 2. Бажано заступник R1b знаходиться в 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] діоксафосфепін 4-оксиді в положенні 6 або 7. Бажано заступник R2а знаходиться в 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиді в положенні 14 або 15. Бажано заступник R2b знаходиться в 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиді в положенні 8 або 9. Бажано заступник R2a знаходиться в 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиді в положенні 13 і 14. Бажано заступник R2b знаходиться в 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] діоксафосфепін 4-оксиді в положенні 9 і 10. Хіральний 4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид або його похідне або хіральні сполуки формули (І) включають: 11 (11bR)-4-гідрокси-2,6-біс[2,4,6-трис(1метилетил)феніл]дінафто-[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] діоксафосфепін 4-оксид; (11bR)-2,6-біс[3,5-біс(трифторметил)феніл]-4гідроксидінафто-[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] діоксафосфепін 4-оксид; (11bR)-9,14-дібром-4-гідрокси-2,6діфенілдінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] діоксафосфепін 4-оксид; (11bR)-4-гідрокси-2,6-біс(2',4',6'-триметил[1,1'бифеніл]-4-ил)дінафто-[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид; (11bR)-4-гідрокси-2,6-ді-2нафталенілдінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид; (11bR)-4-гідрокси-2,6біс(трифенілсилил)дінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] діоксафосфепін 4-оксид; (11bR)-2,6-біс(2,2",4,4",6,6"гексаметил[1,1':3',1"-терфеніл]-5'-ил)-4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид; (11bR)-4-гідрокси-2,6-біс[4-(2нафталеніл)феніл]дінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]дioкcaфocфeпiн 4-оксид; (11bR)-4-гідрокси-2,6-біс(2,4,6триметилфеніл)дінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид; (11bR)-4-гідрокси-2,6-діфенілдінафто[2,1d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид; (11bS)-4-гідрокси-1,7,9,14тетраоктилдінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид; (11bS)-4-гідрокси-1,7,9,14-тетракис(2фенілетил)дінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид; (11bS)-1,7,9,14-тетракис(4-бутилфеніл)-4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид; (11bS)-4-гідрокси-1,7,9,14тетрафенілдінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] діоксафосфепін 4-оксид; циклічний кислий фосфат (4S,14 )-(14' )-[4,4'-біестра-1,3,5,7,9-пентаен]3,3'-діола; (4R,14 )-(14' )-[4,4'-біестра-1,3,5,7,9-пентаен]3,3'-діола; (11bR)-9,14-дібром-4-гідроксидінафто[2,1d:1,2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид; (11bR)-4-гідрокси-2,6-біс([1,1':3',1''-терфеніл]5'-іл)дінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4оксид; (11bS)-2,6-ді-9-антраценіл-4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]-діоксафосфепін 4-оксид; (11bR)-2,6-ді-9-антраценіл-4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид; (11bR)-2,6-діетинил-4-гідроксидінафто[2,1d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид; (11bR)-9,14-біс(2,6-діметилфеніл)-4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] діоксафосфепін 4-оксид; (11bR)-4-гідрокси-9,14-діоктилдінафто[2,1d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид; 92484 12 (R)-9,14-дібром-4-гідрокси-10,13біс(фенілметоксі)дінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид; (S)-9,14-дібром-4-гідрокси-10,13біс(фенілметоксі)дінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид; 4-гідрокси-10,13-біс(фенілметоксі)дінафто[2,1d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид; (S)-4-гідрокси-10,13біс(фенілметоксі)дінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид; (R)-4-гідрокси-10,13-діметоксідінафто[2,1d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид; (R)-4-гiдpoкcидiнaфтo [2,1-d:1',2'-f][1,3,2] діоксафосфепін-10,13-діол 4-оксид; (R)-4-гідрокси-10,13біс(фенілметоксі)дінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] діоксафосфепін 4-оксид; (R)-4-гідрокси-2,6-діметилдінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид; (S)-4-гідрокси-2,6-діметилдінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид; (11bR)-4-гiдpoкcидiнaфтo[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид; (11bS)-4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид. Бажано розділяючим агентом є (11bR)-4гiдpoкcидiнaфтo[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид або (11bS)-4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфетн 4-оксид. Найбільш бажано розділяючим агентом є (11bR)-4-гiдpoкcидiнaфтo[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид. Зазначений вище або надалі С1-6алкіл як група або частина групи позначає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як метил, етил, пропіл, 1-метилетил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил і подібні; С1-12алкіл як група або частина групи позначає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 12 атомів вуглецю, такі як групи, визначені для С1-6алкілу і гептил, октил, ноніл, децил і подібні; С2-12алкеніл позначає вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 2 до 12 атомів вуглецю, що містять подвійний зв'язок, такі як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, метиленоктил і подібні; С26алкиніл позначає вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 2 до 6 атомів вуглецю, що містять потрійний зв'язок, такі як етиніл, пропиніл, бутиніл, пентиніл, гексиніл і подібні. Термін "галоген" є загальним для фтору, хлору, брому і йоду. Зазначений вище або надалі полігалоген С1-6алкіл як група або частина групи позначає моно- або полігалогензаміщений С1-6алкіл, наприклад, метил з одним або більше атомами фтору, наприклад, діфторметил або трифторметил, 1,1-етил і подібні. У випадку, якщо до алкільної групи приєднаний більш ніж один атом галогену, в межах визначення полігалогенС1-6алкіл, вони можуть бути однаковими або різними. Сполука формули (І) може також застосовуватися у формі гідрату або у формі з додаванням розчинника, яку 13 сполука формули (І) здатна утворювати. До прикладів таких форм відносяться, наприклад, гідрати, алкоголяти і подібні. Даний спосіб виділення ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- 1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу оптичним розділенням з хіральним 4-гідроксидінафто[2,1d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксидом або його похідним як розділяючого агенту охоплює два варіанти здійснення. У першому варіанті здійснення кристалізується сіль бажаного ( S, R) енантіомера і розділяючого агенту. У другому варіанті здійснення кристалізується сіль ( S, R) енантіомеру і розділяючого агенту. Далі ці два варіанти здійснення будуть описані детальніше. Перший варіант здійснення Винахід відноситься до способу виділення ( S, R)-6-бpoм- -[2-(дiмeтиламiнo)eтил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталешл- феніл-3-хінолінетанолу оптичним розділенням з хіральним 4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксидом або його похідним у якості розділяючого агенту, в якому сіль ( S, R)-6-бром- -[2-(дiмeтиламiнo)eтил]-2-метоксі-1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу і розділяючого агенту кристалізується. Даний винахід далі відноситься до способу виділення ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- 1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу оптичним розділенням з хіральним 4-гідроксидінафто[2,1d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксидом або його похідним у якості розділяючого агенту, в якому сіль ( S, R)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу і розділяючого агенту кристалізується, вказаний спосіб включає: a) взаємодію суміші стереоізомерних форм 6бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу з вказаним розділяючим агентом у придатному розчиннику; b) відділення утворюємої в результаті солі ( S, R)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу і вказаного розділяючого агенту від реакційної суміші, отриманої в а); c) необов'язково повторна кристалізація або суспендування розчину солі, одержаного в b), у придатному розчиннику; d) вивільнення ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу від солі, отриманої в b) або c). Оскільки (11bR)-4-гідроксидінафто[2,1-d:r,2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид є бажаним розді 92484 14 ляючим агентом, даний винахід також відноситься до способу виділення ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- 1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу оптичним розділенням з (11bR)-4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксидом у якості розділяючого агенту, в якому сіль ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу і розділяючого агенту кристалізується, вказаний спосіб включає: a) взаємодію суміші стереоізомерних форм 6бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу з (11bR)-4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксидом у придатному розчиннику; b) відділення результуючого ( S, R)-6-бром-[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу *соли (11bR)-4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид з реакційної суміші, отриманої в а); c) необов'язково повторна кристалізація або суспендування солі, отриманої в b) у придатному розчиннику; d) вивільнення ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу від солі, отриманої в b) або с). Оскільки у вищеописаних способах сіль ( S, R)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу і розділяючого агенту кристалізується, вона може бути відокремлена від реакційної суміші, наприклад, фільтрацією. Розчинник в а) може також бути сумішшю різних розчинників. У бажаному варіанті здійснення даного винаходу придатним розчинником в а) є кетон, ефір, суміш кетону з апротонним полярним розчинником, або сумішшю ефіру з апротонним полярним розчинником. Бажано кетоном є ацетон або метилетилкетон. Бажано ефіром є етилацетат або бутилацетат. Більш бажано - бутилацетат. Апротонним полярним розчинником для суміші з кетоном є бажано діметилсульфоксид, Ν,Νдіметилформамід, Ν,Ν-діметилацетамід або Nметилпірролідон. Апротонним полярним розчинником для суміші з ефіром, бажано бутилацетатом, є бажано діметилсульфоксид або Ν,Νдіметилформамід, бажано діметилсульфоксид. Бажано, розчинником в а) є кетон або суміш кетону з апротонним полярним розчинником. Більш бажано, розчинником в а) є ацетон, або розчинником в а) є суміш ацетону з діметилсульфоксидом або Ν,Ν-діметилформамідом, зокрема, суміш ацетону і діметилсульфоксиду. У бажаному варіанті здійснення даного винаходу кількість хірального А-гідроксидінафто[2,1d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду або його похідного, зокрема (11bR)-4-гідроксидінафто[2,1d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду, варіює від 0,5 до 1,5 еквівалентів, бажано від 0,8 до 1,2 еквівалентів, найбажаніше дорівнює 1 еквіваленту, 15 обчисленому по сумі діастереоізомерів А і В, присутніх в суміші в а), тобто обчисленому по сумі стереоізомерних форм 6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу, присутніх в суміші а). У бажаному варіанті здійснення даного винаходу в реакційну суміш а) вводять затравку з кристалів солі ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу і хірального 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду або їх похідних, зокрема, з кристалів солі ( S, R)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3хінолінетанолу*(11bR)-4-гідроксидінафто[2,1d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду перед додаванням до реакційної суміші хірального 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду або його похідного, зокрема (11bR)-4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду. У іншому бажаному варіанті здійснення даного винаходу в реакційну суміш а) вводять затравку з кристалів солі ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу і хірального 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду або їх похідних, зокрема, з кристалів солі ( S, R)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу* (11bR)-4-гідроксидінафто [2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду, після додавання до реакційної суміші хірального 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду або його похідного, зокрема (11bR)-4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду. Більш бажано, в реакційну суміш а) вводять затравку з кристалів солі ( S, R)-6-бром- [2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл-феніл-3-хінолінетанолу і хірального 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] діоксафосфепін 4-оксиду або їх похідних, зокрема, з кристалів солі ( S, R)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу* (11bR)-4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду, до і після додавання до реакційної суміші хірального 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду або його похідного, зокрема (11bR)-4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду. При додаванні до реакційної суміші затравки з хіральної солі в а) поліпшується енантіомерний надлишок і фільтрованість утворюємої в результаті твердої фази. Затравка з солі ( S, R)-6-бpoм- -[2(дiмeтиламiнo)eтил]-2-мeтoкci- -1-нафталeнiл- феніл-3-хінолінетанолу і хірального 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду або їх похідних, зокрема, затравка з солі ( S, R)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3хінолінетанолу*(11bR)-4-гідроксидінафто[2,1d:1',2'-f][1,3,2] діоксафосфепін 4-оксиду, можуть 92484 16 бути отримані із попередньо здійснених способів отримання ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- 1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу за допомогою хірального 4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] діоксафосфепін 4-оксиду або його похідного, зокрема (11bR)-4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду у якості розділяючого агенту, таких як спосіб, що є предметом даного винаходу. У бажаному варіанті здійснення даного винаходу хіральний 4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид або його похідне, зокрема (11bR)-4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид, додають до суміші стереоізомерних форм 6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу у вигляді розчину у придатному розчиннику. Вказаним розчинником бажано є апротонний полярний розчинник, такий як, наприклад, діметилсульфоксид Ν,Νдіметилформамід, Ν,Ν-діметилацетамід або Nметилпірролідон, більш бажано апротонним полярним розчинником є діметилсульфоксид або Ν,Νдіметилформамід, найбажаніше - діметилсульфоксид. При додаванні до реакційної суміші а) хірального 4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду або його похідного у вигляді розчину, зокрема (11bR)-4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду, ефективність реакції і обробка реагентів підвищуються. У бажаному варіанті здійснення суміш стереоізомерних форм 6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу у а) у вищеописаних способах є сумішшю, в якій переважно присутній діастереоізомер А. У бажаному варіанті здійснення даного винаходу рекристалізація та/або суспендування отриманої солі ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу і хірального 4гідроксидінафто [2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду або їх похідних, зокрема, сіль ( S, R)-6бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу*(11bR)-4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду, виконують до вивільнення з хіральної солі бажаної основи для підвищення ефективності і хімічної чистоти. Рекристалізацію або суспендування виконують у придатному розчиннику, такому як, наприклад, ацетон, Ν,Ν-діметилформамід, суміш Ν,Ν-діметилформамід/вода, суміш діметилсульфоксид/вода, суміш діметилсульфоксид/ацетон, суміш діметилсульфоксид/спирт або суміш Ν,Νдіметилформамід/спирт. Бажано, рекристалізацію проводять в ацетоні. У бажаному варіанті здійснення даного винаходу ( S, R)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанол вивільняють від солі ( S, R)-6-бром- -[2 17 (діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу і хірального 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду або їх похідних, зокрема, від солі ( S, R)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу*(11bR)-4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду взаємодією солі у придатному розчиннику з придатною основою. Бажано, розчинником є органічний розчинник, який є незмішуваним з водою або водними розчинами солі, такий як, наприклад, толуол або тетрагідрофуран. Більш бажано, розчинником є толуол. У бажаному варіанті здійснення даного винаходу основою, що застосовується для вивільнення ( S, R)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу з вищеописаної солі є карбонатна основа або фосфатна основа. Бажано, основою є K2СО3, KHCO3,Na2CO3, NaHCO3, Na3PO4 або Na2HPO4. Більш бажано, основою є K2СО3. Для підвищення чистоти, отриманий ( S, R) енантіомер може бути далі повторно кристалізований у придатному розчиннику, наприклад, етанолі або толуолі, як описано нижче. Даний винахід також відноситься до солі ( S, R)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу і хірального 4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду або їх похідних, зокрема, до солі ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу*(11bR)-4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду. Другий варіант здійснення Як вже вказано вище, альтернативний спосіб виділення ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- 1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу оптичним розділенням з хіральним 4-гідроксидінафто[2,1d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксидом або його похідним у якості розділяючого агенту згідно даного винаходу є способом, у якому сіль ( R, S)-6бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу і розділяючого агенту кристалізується. Тому даний винахід також відноситься до способу виділення ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- 1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу оптичним розділенням з хіральним 4-гідроксидінафто[2,1d:1',2'-f][1,3.2]діоксафосфепін 4-оксидом або його похідним у якості розділяючого агенту, в якому сіль ( R, S)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу і розділяючого агенту кристалізується, вказаний спосіб включає: 92484 18 a) взаємодію суміші стереоізомерних форм 6бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу з вказаним розділяючим агентом у придатному розчиннику; b) відділення утворюємої в результаті солі ( R, S)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу і вказаного розділяючого агенту від реакційної суміші, отриманої в а); c) виділення ( S, R)-6-бpoм- -[2(дiмeтиламінo)eтил]-2-мeтoкci- -1-нафталeнiл- фeнiл-3-хінолінетанолу із залишкової маткової рідини, отриманої після відділення утворюємої в результаті солі від реакційної суміші. Для цього альтернативного способу (11bS)-4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид є бажаним розділяючим агентом і тому даний винахід також відноситься до способу виділення ( S, R)-6-бром- -[2-(дiмeтиламінo)eтил]-2мeтoкci- -1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу оптичним розділенням з (11bS)-4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксидом у якості розділяючого агенту, в якому сіль ( R, S)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу і розділяючого агенту кристалізується, вказаний спосіб включає: а) взаємодію суміші стереоізомерних форм 6бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу з вказаним розділяючим агентом у придатному розчиннику; b) відділення утворюємся в результаті солі ( R, S)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу і вказаного розділяючого агенту від реакційної суміші, отриманої в а); c) виділення ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу із залишкової маткової рідини, отриманої після відділення утворюємої в результаті солі від реакційної суміші. У альтернативних способах, описаних вище, більш бажані варіанти здійснення розчинника, що застосовується в а), і кількість розділяючого агенту, зокрема (11bS)-4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду, співставні до описаних вище для першого варіанту здійснення. Таким чином, усі вищеописані бажані варіанти здійснення розчинника в а) і кількість розділяючого агенту також підходять для другого варіанту здійснення. Також процедура затравки, описана вище для першого варіанту здійснення, підходить для другого варіанту здійснення, означаючи, що бажані варіанти здійснення альтернативного способу включають спосіб, в якому здійснюється затравка реакційної суміші в а) кристалами солі ( R, 8)-6бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу і хірального 4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду або їх похідних, зокрема, кристалами солі ( R, S)-6-бром- -[2 19 (діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу*(11bS)-4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду. Затравка може бути додана до додавання до реакційної суміші розділяючого агенту, після додавання до реакційної суміші розділяючого агенту або, бажано, до і після додавання до реакційної суміші розділяючого агенту, по аналогії з тим, що описане для першого варіанту здійснення. Затравка з солі ( R, S)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу і хірального 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду або їх похідних, зокрема, затравка з солі ( R, S)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3хінолінетанолу*(11bS)-4-гідроксидінафто[2,1d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду, може бути отримана в результаті попередньо виконаних способів згідно другому варіанту здійснення. Для другого варіанту здійснення також бажане додавання розділяючого агенту до реакційної суміші у вигляді розчину. Для другого варіанту здійснення можуть також застосовуватися ті ж самі розчинники, що описані вище для першого варіанту здійснення. У бажаному варіанті здійснення альтернативного способу сумішшю стереоізомерних форм 6бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу є діастереоізомер А. Оскільки сформована сіль ( R, S)-6-бром- [2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл-феніл-3-хінолінетанолу і хірального 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду або їх похідних, зокрема, сіль ( R, S)-6бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу*(11bS)-4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2] діоксафосфепін 4-оксиду, кристалізується, вона може бути відокремлена від реакційної суміші, наприклад, фільтрацією. При застосуванні діастереоізомера А у якості суміші стереоізомерних форм 6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл-3феніл-3-хінолінетанолу, бажаний ( S, R) енантіомер може бути виділений із залишкової маткової рідини, наприклад, екстракцією з придатним розчинником. Прикладом придатного екстракційного розчинника є, наприклад, толуол і водний розчин луги, наприклад, водний розчин K2СО3. Залишкова кількість розділяючого агенту в матковій рідині буде затримуватись в шарі водного розчину луги, тоді як бажаний ( S, R) енантіомер буде знаходитись в органічному шарі. Після відділення органічного шару від водного шару, застосовуючи технології, відомі фахівцю, вказаний органічний шар може бути концентрований до сухого стану, наприклад, у вакуумі, приводячи до бажаного ( S, R) енантіомера. У альтернативному варіанті ( S, R) енантіомер може бути виділений із залишкової маткової рідини за допомогою способу першого варіанту здійснення. Маткова рідина фактично є сумішшю 92484 20 стереоізомерних форм, в якій переважно присутній бажаний ( S, R) енантіомер, в порівнянні з ( R, S) енантіомером. Отриманий ( S, R) енантіомер може бути далі повторно кристалізований у придатному розчиннику, наприклад, етанолі або толуолі, як описано нижче. Синтез суміші стереоізомерних форм 6-бром-[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу Суміш стереоізомерних форм 6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу, включаючи діастереоізомер А, з якої повинен бути виділений бажаний енантіомер ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанол, може бути виготовлена згідно протоколу, розкритому в WO2004/011436, що приведений тут як посилання. У альтернативному варіанті суміш стереоізомерних форм 6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу може також бути виготовлена взаємодією 3бензил-6-бром-2-метоксіхіноліну з літійдіізопропіламідом і (3-діметиламіно)-1'пропіонафтоном у придатному розчиннику, такому як, наприклад, аполярний апротонний розчинник, такий як ефір, бажано тетрагідрофуран, бажано при зниженій температурі, наприклад, температурі нижче за 0°С, більш бажано при температурі від 70 до -80°С, з подальшим додаванням придатної кислоти, такої як, наприклад, оцтова кислота. Отримана таким чином суміш стереоізомерних форм 6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- 1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу може необов'язково бути збагачена діастереоізомером А, за допомогою внесення в реакційну суміш затравки з діастереоізомером В, отриманої в попередніх способах отримання згідно даного винаходу, або отриманої згідно протоколу, описаному в WO2004/011436, для стимулювання кристалізації діастереоізомера В з подальшим відфільтровуванням вказаного діастереоізомера В. Суміш стереоізомерних форм, що утворюється в результаті, може необов'язково далі бути збагачена діастереоізомером А кристалізацією від придатного розчинника, такого як, наприклад, етанол. Збагачення (або очищення) реакційної суміші специфічним діастереоізомером або енантіомером означає, що вміст цього специфічного діастереоізомера або енантіомера стосовно іншого збільшився. Таким чином, даний винахід також відноситься до способу отримання ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу, вказаний спосіб включає: a) взаємодію 3-бензил-6-бром-2метоксіхіноліну з літій-діізопропіламідом і (3діметиламіно)-1'-пропіонафтоном у придатному розчиннику, такому як, наприклад, аполярний апротонний розчинник, такий як ефір, бажано тетрагідрофуран, бажано при зниженій температурі, наприклад, при температурі нижче за 0°С, з подальшим додаванням придатної кислоти, такої як, наприклад, оцтова кислота; і 21 b) виділення ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- 1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу, отриманої в а) за допомогою хірального 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду або його похідного, зокрема (11bR)-4гідроксидшафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду, згідно способам, описаним вище, зокрема, в першому варіанті здійснення. Або, іншими словами, даний винахід також відноситься до способу виділення ( S, R)-6-бром-[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу згідно вищеописаним способам, в якому суміш стереоізомерних форм отримана за допомогою а) взаємодії 3-бензил-6-бром-2-метоксіхіноліну з літій-діізопропіламідом і (3-діметиламіно)-1'пропіонафтоном у придатному розчиннику, такому як, наприклад, аполярний апротонний розчинник, такий як ефір, бажано тетрагідрофуран, бажано при зниженій температурі, наприклад, при температурі нижче за 0°С, з подальшим додаванням придатної кислоти, такої як, наприклад, оцтова кислота. Даний винахід також відноситься до способу, що включає: a) взаємодію 3-бензил-6-бром-2метоксіхіноліну з літій-діізопропіламідом і (3діметиламіно)-1'-пропіонафтоном у придатному розчиннику, такому як, наприклад, аполярний апротонний розчинник, такий як ефір, бажано тетрагідрофуран, бажано при зниженій температурі, наприклад при температурі нижче за 0°С, з подальшим додаванням придатної кислоти, такої як, наприклад, оцтова кислота; b) збагачення (або очищення) реакційної суміші, отриманої в а), рацемічною сумішшю ( S, R)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу і ( R, S)-6бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу, за допомогою видалення рацемічної суміші ( R, R)-6-бром-[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу і ( S, S)-6бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу з реакційної суміші; c) виділення ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- 1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу, отриманої в b) за допомогою хірального 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду або його похідного, зокрема (11bR)-4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду, згідно способам, описаним вище, зокрема, в першому варіанті здійснення. 92484 22 Або, іншими словами, даний винахід також відноситься до способу виділення ( S, R)-6-бром-[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу згідно вищеописаним способам, в якому суміш стереоізомерних форм, отримана а) взаємодією 3-бензил-6-бром-2метоксіхіноліну з літій-діізопропіламідом і (3діметиламіно)-1'-пропіонафтоном у придатному розчиннику, такому як, наприклад, аполярний апротонний розчинник, такий як ефір, бажано тетрагідрофуран, бажано при зниженій температурі, наприклад, при температурі нижче за 0°С, з подальшим додаванням придатної кислоти, такої як, наприклад, оцтова кислота; b) збагачення (очищення) суміші, отриманої в а), рацемічною сумішшю ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу і ( R, S)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу, за допомогою видалення з реакційної суміші рацемічної суміші ( S, S)-6бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу і ( R, R)-6бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу. Даний винахід також відноситься до способу, що включає: a) взаємодію 3-бензил-6-бром-2метоксіхіноліну з літій-діізопропіламідом і (3діметиламіно)-1'-пропіонафтоном у придатному розчиннику, такому як, наприклад, аполярний апротонний розчинник, такий як ефір, бажано тетрагідрофуран, бажано при зниженій температурі, наприклад, при температурі нижче за 0°С, з подальшим додаванням придатної кислоти, такої як, наприклад, оцтова кислота; b) збагачення (або очищення) реакційної суміші, отриманої в а), рацемічною сумішшю ( S, R)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу і ( R, S)-6бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу за допомогою видалення з реакційної суміші рацемічної суміші ( R, R)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу і ( S, S)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу; c) кристалізацію результуючих стерео ізомерних форм 6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу з реакційної суміші, отриманої в b), у придатному розчиннику, такому як, наприклад, спирт або суміш ефір/спирт, бажано спирт, в якому спирт бажано є етанолом, а ефір бажано є тетрагідрофураном; d) виділення ( S, R)-6-бpoм- -[2(дiмeтиламiнo)eтил]-2-мeтoкci- -1-нафталeнiл- феніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- 1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу, отриманої 23 92484 24 в с), за допомогою хірального 4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду або його похідного, зокрема (11bR)-4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду, згідно способам, описаним вище, зокрема, в першому варіанті здійснення. Або, іншими словами, даний винахід також відноситься до способу виділення ( S, R)-6-бром-[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомерних форм 6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу згідно вищеописаним способам, в якому суміш стереоізомерних форм отримана за допомогою: a) взаємодії 3-бензил-6-бром-2-метоксіхіноліну з літій-діізопропіламідом і (3-діметиламіно)-1'пропіонафтоном у придатному розчиннику, такому як, наприклад, аполярний апротонний розчинник, такий як ефір, бажано тетрагідрофуран, бажано при зниженій температурі, наприклад, при температурі нижче за 0°С, з подальшим додаванням придатної кислоти, такої як, наприклад, оцтова кислота; b) збагачення (очищення) суміші, отриманої в а), рацемічною сумішшю ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу і ( R, S)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу за допомогою видалення рацемічної суміші ( S, S)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу і ( R, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу з реакційної суміші; і с) кристалізації результуючих форм стереоізомерів 6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі-1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу з реакційної суміші, отриманої в b), у придатному розчиннику. Експериментальна частина А. Отримання суміші стереоізомерних форм 6бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу До тетрагідрофурану (74г) додали літію діізопропіламід (92,4г; 228 ммоль) у вигляді 25% розчину в тетрагідрофурані, гептані і етилбензолі в атмосфері N2 при температурі від 20 до 25°С. Розчин охолодили до температури від -70 до-80°С і по краплях протягом 90 хвилин (від 80 до 150 хвилин) додавали 3-бензил-6-бром-2метоксихінолін (57,4г; 175ммоль) в тетрагідрофурані (74г). Реакційну суміш перемішували протя гом 90 хвилин (80-150 хвилин) при температурі від -70 до -80°С. Розчин (3-діметиламіно)-1'-пропіонафтону (45,7г; 175ммоль; виготовлений згідно стадії А) у тетрагідрофурані (74г) по краплях додавали до реакційної суміші протягом 90 хвилин (80-150 хвилин) при температурі від -70 до -80°С. Реакційну суміш перемішували протягом 14 годин (від 8 до 15 годин) при температурі від -70 до -80°С. (3-діметиламіно)-1'-пропионафтон-НСІ (48,47г; 183,8ммоль) розчинили у воді (157,5г) і перемішували на протязі від 5 до 10 хвилин при кімнатній температурі. Додали гідроксид натрію (51,46г; 386ммоль) у вигляді 30% розчину у воді, і реакційну суміш перемішували на протязі від 10 до 15 хвилин. Додали толуол (105г), і суміш перемішували на протязі від 10 до 15 хвилин з подальшим розділенням шарів. До органічного шару додали воду (100г) і перемішування продовжували на протязі від 10 до 15 хвилин з подальшим розділенням шарів. Органічний шар концентрували у вакуумі при температурі від 50 до 60°С, з отриманням 98,2% (3-діметиламіно)-1'-пропіонафтону. 25 Реакційну суміш, отриману на стадії В, додали до попередньо охолодженого (-10°С) розчину оцтової кислоти (39г; 438ммоль) в тетрагідрофурані (39г) протягом 10-30 хвилин. Через 15 хвилин після завершення додавання до суміші ввели затравку з діастереоізомера В (0,05г; 0,1ммоль), отриману з попередньої стадії, і реакційну суміш перемішували протягом 6 годин (від 5 до 7 годин) при температурі від 0 до 5°С. Протягом 5-30 хвилин по краплях додали воду (200г), і реакційну суміш перемішували протягом 30-40 хвилин при температурі від 0 до 5°С. Діастереоізомер В відфільтрували і двічі промили тетрагідрофураном (30г для кожної стадії промивання). Ці два шари розділили. Органічний матковий шар сконцентрували у вакуумі при температурі від 50 до 55°С. Додали етанол (250г), і реакційну суміш далі сконцентрували у вакуумі при температурі від 50 до 60°С. Суміш охолоджували протягом 0,5-1,5 годин до 0°С (від -5 до 5°С) і перемішували протягом 1-2 годин при даній температурі з подальшою фільтрацією. Залишок від фільтрації двічі промили етанолом (50г для кожної стадії промивання), і отриманий продукт висушили при 80°С (від 75 до 85°С) у вакуумі. Вихід продукту: 37,48г твердої речовини, що містить 82,7% (ваг./ваг.), діастереоізомера А і 7,7% (ваг./ваг.) діастереоізомера В. В. Виділення специфічного енантіомера ( S, R) - ( S, R)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -1-нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу з суміші стереоізомеричних форм із застосуванням (11bR)-4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду Тверду речовину, отриману на стадії С (30,45г; 50ммоль; leq.), суспендували в ацетоні (193,3г) при температурі від 20 до 30°С. У цю суспензію внесли затравку з солі ( S, R)-6-бром- -[2(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1-нафталеніл- феніл-3-хінолінетанолу*(11bR)-4гідроксидінафто[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду (9мг; 0,016ммоль), отриману з попередніх стадій. (11bR)-4-гідроксидінафто[2,1-d:1',2'f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксид (17,60г; 50ммоль; leq.) розчинили в діметилсульфоксиді (38,7г) при температурі від 40 до 50°С і цей розчин додали через фільтр до вищезазначеної суспензії в ацетоні протягом інтервалу часу від 5 до 15 хвилин. Потім в реакційну суміш знову внесли затравку з солі ( S, R)-6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2метоксі- -(1-нафтил)-феніл-3 92484 26 хінолінетанолу*(11bR)-4-гідроксидінафто[2,1d:1',2'-f][1,3,2]діоксафосфепін 4-оксиду (9мг; 0,016ммоль), отриману з попередніх способів отримання. Результуючу суспензію перемішували протягом 60 хвилин (від 45 до 75 хвилин) з подальшим нагріванням до температури флегми. Суспензію перемішували протягом 60 хвилин (від 45 до 75 хвилин) із зворотним холодильником, з подальшим охолоджуванням до 25°С (від 20 до 30°С) протягом 30-60 хвилин і перемішуванням протягом 1-2 годин при температурі від 20 до 30°С. Результуючу тверду речовину відфільтрували і двічі промили ацетоном (62,5г для кожної стадії промивання). Результуючий залишок (59г) суспендували в ацетоні (185,4г), і суспензію нагрівали до температури флегми і перемішували із зворотним холодильником протягом 2 годин (від 1,5 до 2,5 годин) з подальшим охолоджуванням до 25°С (від 20 до 30°С) протягом 30-45 хвилин і перемішуванням протягом 45-75 хвилин. Результуючу тверду речовину відфільтрували і промили ацетоном (47г) з подальшим промиванням толуолом (55г). Отриману тверду речовину (54,96г) суспендували в толуолі (40,3г) і обробили (1,4екв.) 10% розчином карбонату калія (4,23г K2СО3 у 38,02г дистилірованої воді). Суміш нагрівали до 80-85°С і водний шар відокремили. До органічного шару додали розчин карбонату калія (0,4екв.) (1,23г K2СО3 у 11,07г дистилірованої воді). Після перемішування протягом 5-15 хвилин водний шар відокремили, а органічний шар промили дистилірованою водою (11,8г) при температурі від 80 до 85°С. Органічний шар сконцентрували при 55°С (від 50 до 60°С) у вакуумі. Залишок обробили етанолом (69г) при температурі 45 до 50°С з подальшим охолоджуванням в межах від 0,5 до 1,5 годин від 0 до 5°С і перемішуванням на протязі від 0,5 до 1 години при даній температурі. Результуючу тверду речовину відфільтрували, двічі промили етанолом (18г для кожної стадії промивання) і висушили у вакуумі при 70°С (від 65 до 75°С). Вихід продукту: 39% по вазі (або 78% по вазі, з розрахунку на бажаний енантіомер) ( S, R)-6-бpoм- -[2-(дiмeтиламiнo)eтил]-2мeтoкci- -1-нафталeнiл- -фeнiл-3-xiнoлiнeтанoлy (чистота HPLC: >99,6%; енантіомерний надлишок >99,8%, точка плавлення 182-184°С). Чистоту визначали за допомогою HPLC, із застосуванням 27 92484 колонки YMC-Pack ODS-AQ (15044,6мм, 3мкм), вживаної у якості рухомої фази: Рухома фаза А: вода/трифтороцтова кислота (1000мл/мкм); Рухома фаза В; ацетонитрил/трифтороцтова кислота (1000мл/0,8мл); градієнт елюції, починаючи з 75% для А і 25% для В 10% для А і 90% для В. Енантіомерний надлишок визначали за допомогою HPLC із застосуванням колонки Cyclobond I RSP (250X4,6мм), вживаної як рухома фаза: МеОН/вода/ацетат амонія (60мл/40мл/0,154г), відрегульований оцтовою кислотою до рН 7. Отриманий продукт (19,0г) суспендували в толуолі (10,96г) і нагрівали до 90°С. Суміш відфільтрували при високій температурі, і фільтр промили Комп’ютерна верстка М. Ломалова 28 толуолом (1,5г). Розчин охолодили до 70°С і по краплях додали етанол (22,16г). При додаванні етанолу продукт почав кристалізуватися (необов'язково, можна додати декілька міліграм ( S, R) 6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -(1нафтил)- -феніл-3-хінолінетанолу). Далі по краплях додавали етанол (32,31г) при 65°С, і суспензію охолодили до 0°С і перемішували протягом 1 години. Залишок відфільтрували і промили етанолом у двох частинах (52г). Результуючий продукт висушили (від 40 до 70°С) з отриманням ( S, R)6-бром- -[2-(діметиламіно)етил]-2-метоксі- -1нафталеніл- -феніл-3-хінолінетанолу. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601