Терапевтичний болезаспокійливий засіб

Реферат: Проблема Запропонований фармацевтичний препарат, зокрема фармацевтична композиція, який застосовний для лікування болю. Спосіб вирішення проблеми UA 112418 C2 (12) UA 112418 C2 Автори даного винаходу провели інтенсивні дослідження із застосуванням тваринних моделей з метою надання терапевтичного болезаспокійливого агента. В результаті цього вони виявили, що інгібітор 11β-гідроксидегідрогенази типу 1 (11-HSD1), зокрема похідне триазолу, що має циклічну групу в 3-положенні (або 5-положенні) кільця триазолу, має корисну дію при зменшенні інтенсивності хронічного болю. Тобто, згідно з даним винаходом, фармацевтична композиція, що містить інгібітор 11-HSD1, зокрема похідне триазолу даного винаходу, як активний інгредієнт, є застосовною для лікування болю (зокрема, невропатичного болю або фіброміалгії). UA 112418 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка призначена для застосування як терапевтичного болезаспокійливого засобу, зокрема для лікування невропатичного болю або фіброміалгії. Рівень техніки Є різні класифікації болю, але в термінах тривалості або природи їх можна класифікувати на гострий біль, який грає роль як біологічна система тривожного стану, і на хронічний біль, при якому тривалість, прийнята для лікування таких захворювань, звичайно перевищує тривалість для лікування гострого болю, але скарги на біль продовжуються. Відповідно до причин біль можна класифікувати на три основних типи, тобто ноцицептивний біль, невропатичний біль і психогенний біль. Невропатичний біль належить до важковиліковного хронічного болю, який має місце в результаті дисфункції периферичної або центральної нервової системи. Типові приклади невропатичного болю включають біль, пов'язаний з діабетичною невропатією, постгерпетичну невралгію, біль в поясниці і біль нижніх кінцівок, біль, пов'язану з тригемінальною невралгією, біль при раковому захворюванні, післяопераційний або посттравматичний пролонгований біль, біль, індукований пошкодженням спинного мозку, таламічний біль, біль, пов'язаний з розсіяним склерозом, синдром комплексного регіонального болю (CRPS), фантомний біль кінцівок, невропатичний біль, пов'язаний з ВІЛ, і тому подібне. Є багато неясних аспектів відносно механізму виникнення захворювання, але вважається, що воно індукується персистентним аномальним "спаленням" чутливих нервів або тому подібним. Типові приклади невропатичного болю включають алодинію, гіпералгезію, гіперестезію і тому подібне. Ці симптоми виявляються характерним болем, який виражається "печінням", "формами парестезії", "ураженням, подібним до викликаного електричним струмом", або тому подібним болем. Відомо, що нестероїдні протизапальні аналгетики, які є ефективними для звичайного ноцицептивного болю, є неефективними для невропатичного болю, і навіть наркотичні аналгетики, такі як морфін і тому подібне, не є ефективно діючими при невропатичному болі (непатентний документ 1). Як спосіб лікування невропатичного болю застосовували нейрохірургічні лікування, такі як блокада нерва, електричну стимуляцію простору між твердою оболонкою спинного мозку і хребцями і тому подібне, антидепресант (непатентний документ 2), антиепілептик (непатентний документ 3) і тому подібне, але безпечний і ефективний спосіб лікування не був встановлений. У останні роки комерційно були випущені нові лікарські засоби, такі як прегабалін, який є лігандом для субодиниці α2δ-залежного від вольтажу кальцієвого каналу, але показники їх ефективності не є також високими і є проблеми наявності побічних дій, таких як сонливість, запаморочення і тому подібне. Оскільки безпечний і ефективний спосіб лікування невропатичного болю досі не розроблений, є велика потреба в розробці кращого терапевтичного агента, що має більш слабкі побічні дії і достатню ефективність. Фіброміалгія має основним симптомом нестерпний хронічний біль по всьому тілу і є захворюванням з хронічним відчуттям болю, що супроводжується різними асоційованими симптомами, такими як інсомнія, системна слабкість, депресивні симптоми і тому подібне. Симптоми фіброміалгії є дуже різними. Больові симптоми фіброміалгії характеризуються тим, що супроводжуються хронічним болем в глибоких тканинах, таких як м'язові тканини, і болем під час масажу натисненням пальцями. Крім того, фіброміалгія часто асоціюється з алодинією, такою як дотикова алодинія і холодна алодинія, або термічною гіпералгезією. Далі, в порівнянні з пацієнтами з іншими захворюваннями з відчуттям болю (невропатичним болем, ревматоїдним артритом, остеоартритом, гострим болем після операції і тому подібним) пацієнти з фіброміалгією мають більш високі показники інтенсивності, асоційовані з супроводжуючими симптомами, що включають афективні розлади, такі як депресія, тривога і тому подібне, відчуття стомлення, порушення сну, синдром подразненої товстої кишки і тому подібне. Інші захворювання з відчуттям болю, органічне порушення або функціональне порушення, яке викликає біль, є зрозумілими до деякої міри, тоді як у пацієнтів з фіброміалгією причини, що пояснюють біль, не є зрозумілими. Згідно з the American College of Rheumatology, діагностичний критерій для фіброміалгії визначається як динаміка широко поширеного болю, що продовжується протягом щонайменше трьох місяців, і болі, присутні щонайменше в 11 з 18 ділянок болючих точок у всьому тілі (зв'язки, сухожилля, м'язи і тому подібне в контакті з кістками) (непатентний документ 4). Ці діагностичні критерії явно відрізняються від діагностичних критеріїв інших захворювань з больовими відчуттями. Тобто фіброміалгія є хронічним захворюванням, яке присутнє незалежно і явно відрізняється від інших захворювань з больовими відчуттями з точки зору симптомів, причин болю, діагностичних критеріїв і так далі. 1 UA 112418 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У останні роки описано, що засоби, які включають прегабалін (непатентний документ 5), дулоксетин, який є SNRI (інгібітором повторного поглинання серотоніну і норадреналіну) (непатентний документ 6), праміпексол, який є агоністом допаміну (непатентний документ 7) і тому подібне, статистично значущо зменшують оцінки у балах симптому болю пацієнтів з фіброміалгією в порівнянні з групою плацебо, але дії цих агентів обмежені. Безпечний і ефективний спосіб лікування фіброміалгії ще повинен бути створений, і тому існує величезна потреба в розробці кращого терапевтичного агента, що має більш слабкі побічні дії і достатню ефективність. Глюкокортикоїд є гормоном, який викликає метаболічні порушення, такі як гіперглікемія, інсулінорезистентність, гіперліпідемія, гіпертензія і тому подібне, і продукується не тільки з надниркових залоз, але також утворюється перетворенням неактивної форми в активну форму біля поверхні тканини і діє за допомогою його рецептора. 11β-гідроксистероїддегідрогеназа (11β-HSD) є ферментом, який каталізує це перетворення, і відома присутність двох його підтипів. 11β-гідроксистероїддегідрогеназа типу 1 (11β-HSD1) є ферментом, який перетворює неактивну форму в активну форму і високою мірою експресується в печінці, і 11β-гідроксистероїддегідрогеназа типу 2 (11β-HSD2) є ферментом, який перетворює активну форму в неактивну форму і високою мірою експресується в нирках. 11β-HSD1 має широкий діапазон субстратної специфічності (непатентний документ 8), але спорідненість його з глюкокортикоїдом дуже добре відома. Оскільки було описано, наприклад, що миші з дефіцитом 11β-HSD1 виявляють підвищену толерантність до глюкози, знижений вміст тригліцеридів крові і підвищений вміст HDL-холестерину (непатентний документ 9), і неселективний інгібітор 11βHSD, карбеноксолон, поліпшує зниження секреції інсуліну в панкреатичних мишачих β-клітинах, викликане додаванням глюкокортикоїду неактивної форми (непатентний документ 10), передбачається, що селективний інгібітор 11β-HSD1 інгібує перетворення його в глюкокортикоїд активної форми і таким чином інгібує дію глюкокортикоїду в тканинах і в результаті цього лікує метаболічні порушення, такі як гіперглікемія, інсулінорезистентність, ожиріння, гіперліпідемія, гіпертензія і тому подібне, викликані глюкокортикоїдом (патентний документ 1). 11β-HSD1 експресується також в центральній нервовій системі, такій як головний мозок і спинний мозок (непатентні документи 11 і 12). Оскільки була описана дія по поліпшенню "мовної" пам'яті введенням неселективного інгібітору 11β-HSD1 пацієнту з діабетом типу II (непатентний документ 12) і дія по поліпшенню порушень пізнавальної здатності у старих мишей з дефіцитом 11β-HSD1 (непатентний документ 13) і т. д., передбачається, що 11β-HSD1селективний інгібітор інгібує дію глюкокортикоїду в головному мозку за допомогою інгібування перетворення його в глюкокортикоїд активної форми і в результаті цього лікує порушення пізнавальної здатності, викликані глюкокортикоїдом (патентний документ 1). Передбачається також, що інгібітор 11β-HSD1 має дію по зменшенню інтенсивності симптомів крім деменції захворювань центральної нервової системи, таких як шизофренія, депресія, страх, посттравматичне стресове порушення (PTSD), порушення типу дефіцит уваги/гіперактивність (AD/HD), панічне порушення, розлад сну і тому подібне, які значною мірою пов'язані зі стресом і при яких діагностують порушення НРА-осі, підвищення вмісту кортизолу (гідрокортизону) в плазмі крові або тому подібне. Що стосується інших захворювань, в яких бере участь 11β-HSD1, відомі остеопороз і глаукома, і передбачаються дії інгібітору 11β-HSD1 по зменшенню інтенсивності симптомів цих захворювань. Хоч відома участь 11β-HSD1 в ряді цих захворювань, участь 11β-HSD1 в захворюванні з больовим відчуттям не була безсумнівно відома, і, крім того, терапевтична дія інгібітору 11βHSD1 на захворювання з больовим відчуттям таким чином досі не пояснювалася. Наприклад, описи інгібітору 11β-HSD1 є в патентних документах 1-11. У патентному документі 1 описано, що похідне триазолу, представлене наступною загальною формулою (А), має 11β-HSD1-інгібуючу дію і застосовне для лікування таких захворювань, як діабет, гіперглікемія, інсулінорезистентність, ожиріння, гіперліпідемія, гіпертензія, остеопороз, глаукома, деменція, шизофренія, депресія і тому подібне. Однак немає опису застосовності його для лікування захворювання з больовим відчуттям. [Структура 1] 2 UA 112418 C2 5 (значення символів в формулі вказуються в даній публікації). У патентному документі 2 описується, що похідне триазолу, представлене наступною загальною формулою (В), має 11β-HSD1-інгібуючу дію і застосовне для лікування таких захворювань, як діабет, гіперглікемія, ожиріння, інсулінорезистентність, дисліпідемія, гіперліпідемія, гіпертензія, метаболічний синдром і тому подібне. Однак, немає опису застосовності його для лікування захворювання з больовим відчуттям. [Структура 2] 10 15 (значення символів в формулі вказуються в даній публікації). У патентних документах 3 і 4 описується, що похідне триазолу, представлене наступною загальною формулою (С), має 11β-HSD1-інгібуючу дію і застосовне для лікування таких захворювань, як діабет, гіперглікемія, гіпертензія, ожиріння, інсулінорезистентність, дисліпідемія, гіперліпідемія, гіпертензія, синдром Х і тому подібне. Однак, немає опису застосовності його для лікування захворювання з больовим відчуттям. [Структура 3] 20 25 (значення символів в формулі вказуються в даній публікації). У патентному документі 5 описується, що похідне триазолу, представлене наступною загальною формулою (D), має 11β-HSD1-інгібуючу дію і застосовне для лікування таких захворювань, як діабет, ожиріння і метаболічний синдром. Однак немає опису застосовності його для лікування захворювання з больовим відчуттям. [Структура 4] 30 14 14 16 15 (Z в формулі являє собою -(СН(R ))p-, -(CH(R ))p-N(R )-(CH(R ))q-) або [Структура 5] 35 40 (значення інших символів вказуються в даній публікації). У патентному документі 6 описується, що похідне триазолу, представлене наступною загальною формулою (Е), має 11β-HSD1-інгібуючу дію і застосовне для лікування таких захворювань, як діабет, гіперглікемія, інсулінорезистентність, ожиріння, гіперліпідемія, гіпертензія, остеопороз, глаукома, зниження пізнавальної функції і тому подібне. Однак немає опису застосовності його для лікування захворювання з больовим відчуттям. [Структура 6] 3 UA 112418 C2 5 (значення символів в формулі вказуються в даній публікації). У патентному документі 7 описується, що похідне триазолу, представлене наступною загальною формулою (F), має 11β-HSD1-інгібуючу дію і застосовне для лікування таких захворювань, як діабет, гіперглікемія, інсулінорезистентність, ожиріння, гіперліпідемія, гіпертензія, остеопороз, глаукома, зниження пізнавальної функції і тому подібне. Однак немає опису застосовності його для лікування захворювання з больовим відчуттям. [Структура 7] 10 1 15 20 0 4 У формулі R являє собою гетероциклічну групу або -N(R )-R , і А і В являють собою нижчий алкіл; або А і В разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють циклоалкільне кільце. Значення інших символів в формулі вказуються в даній публікації. У патентному документі 8 описано, що сполука, представлена наступною загальною формулою (G), має 11β-HSD1-інгібуючу дію і застосовна для лікування діабету, метаболічного синдрому, інсулінорезистентності, ожиріння, глаукоми, гіперглікемії, гіперінсулінемії, остеопорозу, туберкульозу, атеросклерозу, деменції, депресії, вірусних захворювань, запального захворювання і захворювань, в яких печінка є органом-мішенню. Крім того, є опис болю для багатьох захворювань, як приклад яких вказується запальне захворювання, але немає опису невропатичного болю або фіброміалгії. [Структура 8] 25 30 (значення інших символів в формулі вказуються в даній публікації). У патентному документі 9 описано, що сполука, представлена наступною загальною формулою (Н), має 11β-HSD1-інгібуючу дію і застосовна для лікування діабету, метаболічного синдрому, інсулінорезистентності, ожиріння, глаукоми, гіперглікемії, гіперінсулінемії, остеопорозу, атеросклерозу, деменції, депресії, вірусного захворювання, запального захворювання і захворювань, в яких печінка є органом-мішенню. Крім того, є опис болю для багатьох захворювань, як приклад яких вказується запальне захворювання, але немає опису невропатичного болю або фіброміалгії. 35 [Структура 9] 40 (значення інших символів в формулі вказуються в даній публікації). У патентному документі 10 описується, що сполука, представлена наступною загальною формулою (J), має 11β-HSD1-інгібуючу дію і застосовна для лікування таких захворювань, як діабет, метаболічний синдром, інсулінорезистентність, ожиріння, глаукома, гіперглікемія, гіперінсулінемія, остеопороз, атеросклероз, деменція, депресія, вірусні захворювання, запальне захворювання і захворювання, в яких печінка є органом-мішенню. Крім того, є опис болю для 4 UA 112418 C2 багатьох захворювань, як приклад яких вказується запальне захворювання, але немає опису невропатичного болю або фіброміалгії. [Структура 10] 5 10 15 (значення інших символів в формулі вказуються в даній публікації). У патентному документі 11, який був опублікований після дати пріоритету даної заявки, описується, що інгібітор 11β-HSD1, такий як сполука, представлена наступною загальною формулою (K), і тому подібне, є застосовною для лікування запалення, хронічного запалення, болю, ревматоїдного артриту (RA) або остеоартриту (ОА), і як конкретні приклади болю описаний біль, пов'язаний з невропатичним болем, і фіброміалгія, і тому подібне. Однак в патентному документі 11 описана методика тестових досліджень невропатичного болю без вказування одержаних результатів, в свою чергу, біль, що супроводжується фіброміалгією, описаний тільки в одному рядку. [Структура 11] 20 25 30 35 40 45 (значення інших символів в формулі вказуються в даній публікації). Опис попереднього рівня техніки Патентні документи Патентний документ 1: проспект міжнародної публікації WO 2010/001946. Патентний документ 2: опис публікації патенту США № 2004/0133011. Патентний документ 3: проспект міжнародної публікації WO 03/104207. Патентний документ 4: проспект міжнародної публікації WO 03/104208. Патентний документ 5: проспект міжнародної публікації WO 2005/044192. Патентний документ 6: проспект міжнародної публікації WO 2006/030805. Патентний документ 7: проспект міжнародної публікації WO 2007/105751. Патентний документ 8: проспект міжнародної публікації WO 2005/060963. Патентний документ 9: проспект міжнародної публікації WO 2006/134467. Патентний документ 10: проспект міжнародної публікації WO 2006/134481. Патентний документ 11: проспект міжнародної публікації WO 2011/068927. Непатентні документи Непатентний документ 1: Lancet, 1999, Vol. 353, р. 1959-1966. Непатентний документ 2: Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 2005, Vol. 96, р. 399409. Непатентний документ 3: Clinical Therapeutics, 2003, Vol. 25, р. 2506-2538. Непатентний документ 4: Arthritis & Rheumatism, 1990, Vol. 33, р. 160-172. Непатентний документ 5: Journal of Rheumatology, 2008, Vol. 35, р. 502-514. Непатентний документ 6: Pain, 2008, Vol. 136, р. 432-444. Непатентний документ 7: Arthritis & Rheumatism, 2005, Vol. 52, р. 2495-2505. Непатентний документ 8: Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 2010, 119, р. 113. Непатентний документ 9: Journal of Biological Chemistry, 2001, Vol. 276, р. 41293-41300. Непатентний документ 10: Journal of Biological Chemistry, 2000, Vol. 275, р. 34841-34844. Непатентний документ 11: Endocrinology, 1990, Vol. 127, р. 1450-1455. Непатентний документ 12: Proceeding of the National Academy of Science, 2004, Vol. 101, р. 6734-6739. 5 UA 112418 C2 5 10 15 Непатентний документ 13: Proceeding of the National Academy of Science, 2001, Vol. 98, р. 4716-4721. Опис винаходу Проблеми, які вирішуються винаходом Задачею даного винаходу є надання лікарського засобу, який застосовний для лікування болю (зокрема, невропатичного болю або фіброміалгії). Спосіб вирішення проблем Автори даного винаходу провели інтенсивні дослідження із застосуванням модельних тварин з метою надання терапевтичного болезаспокійливого засобу. В результаті цього вони виявили, що сполука, яка має 11β-HSD1-інгібуючу активність, зокрема похідне триазолу, яке має циклічну групу в 3-положенні (або 5-положенні) кільця триазолу, має корисну, тривалу, ослаблюючу біль дію, що було покладено в основу даного винаходу. Таким чином, даний винахід стосується: (1) терапевтичного засобу для лікування болю, який містить сполуку, представлену формулою (I-а), або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, [Структура 12] 20 2530 35 40 45 50 55 [символи в формулі мають наступні значення: кільце А: арил, гетероциклічна група або циклоалкіл, кожний з яких може бути заміщений, 1а R : арильна або гетероциклічна група, кожна з яких може бути заміщена, або нижчий алкілен-циклоалкіл, 2а R : нижчий алкіл, 3а R : -Н або нижчий алкіл, або 2а 3а R і R сполучаються один з одним з утворенням С2-6алкілену, і 4 R : нижчий алкіл, галоген-нижчий алкіл, нижчий алкілен-О-нижчий алкіл, циклоалкіл, нижчий алкілен-S-нижчий алкіл, нижчий алкілен-S(О)-нижчий алкіл, нижчий алкілен-S(О)2-нижчий алкіл або нижчий алкілен-циклоалкіл (такі ж значення будуть застосовуватися надалі]; (2) терапевтичного засобу для лікування болю, вказаного в (1), де болем є невропатичний біль; і (3) терапевтичного засобу для лікування болю, вказаного в (1), де болем є фіброміалгія. Даний винахід далі стосується застосування сполуки формули (I-а) або її фармацевтично прийнятної солі для одержання фармацевтичної композиції для запобігання або лікування болю (зокрема, невропатичного болю або фіброміалгії), сполуки формули (I-а) або її солі, призначеної для лікування болю (зокрема, невропатичного болю або фіброміалгії), і способу лікування болю, який включає стадію введення ефективної кількості сполуки формули (I-а) або її солі суб'єкту. Таким чином, даний винахід стосується: (4) застосування сполуки, представленої формулою (I-а), або її фармацевтично прийнятної солі для одержання терапевтичного засобу для лікування болю; (5) застосування сполуки, представленої формулою (I-а), або її фармацевтично прийнятної солі для лікування болю; (6) сполуки, представленої формулою (I-а), або її фармацевтично прийнятної солі для лікування болю; і (7) способу лікування болю, який включає стадію введення терапевтично ефективної кількості сполуки, представленої формулою (I-а), або її фармацевтично прийнятної солі пацієнту. Даний винахід, крім того, стосується: (8) терапевтичного засобу для лікування фіброміалгії, який містить інгібітор 11β-HSD1 як активний інгредієнт. Варіанти здійснення винаходу Далі даний винахід буде описаний детально. "Нижчий алкіл" переважно являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-6 атомів вуглецю (далі позначуваний абревіатурою С1-6), конкретно метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил або тому подібне, більш переважно С1-4алкіл і конкретно переважно метил, етил, н-пропіл або ізопропіл. 6 UA 112418 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 "Нижчий алкілен" переважно являє собою нерозгалужений або розгалужений С 1-6алкілен, конкретно метилен, етилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, пропілен, метилметилен, етилетилен, 1,2-диметилетилен, 1,1,2,2-тетраметилетилен або тому подібне, більш переважно С1-4алкілен і особливо переважно метилен, етилен або триметилен. Галоген означає F, Cl, Br або I. "Галоген-нижчий алкіл" являє собою нижчий алкіл, заміщений одним або декількома атомами галогену, переважно нижчий алкіл, заміщений 1-7 атомами галогену, більш переважно нижчий алкіл, заміщений 1-5 атомами галогену, і ще більш переважно фторметил, дифторметил або трифторметил. "Галоген-нижчий алкілен" являє собою нижчий алкілен, заміщений одним або декількома атомами галогену, переважно нижчий алкілен, заміщений 1-7 атомами галогену, і більш переважно фторметилен, дифторметилен, трифторметилметилен або бістрифторметилметилен. "Циклоалкіл" являє собою насичену С3-10вуглеводневу циклічну групу, яка може мати місточкову групу, конкретно циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил або тому подібне, переважно С3-8циклоалкіл і більш переважно циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. "Циклоалкеніл" являє собою С3-15циклоалкеніл, який може мати місточкову групу і включає циклічну групу, конденсовану з кільцем бензолу по подвійному зв'язку, конкретно циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, 1-тетрагідронафтил, 1-інденіл, 9-флуореніл або тому подібне, більш переважно С5-10циклоалкеніл і особливо переважно циклопентеніл або циклогексеніл. "Арил" являє собою моноциклічну, біциклічну або трициклічну ароматичну С 6-14вуглеводневу групу, переважно феніл або нафтил і більш переважно феніл. "Гетероциклічна" група означає циклічну групу i) моноциклічного 3-8-членного (переважно 57-членного) гетероциклу, що має 1-4 гетероатоми, вибрані з О, S і N, або ii) біциклічного 8-14членного (переважно 9-11-членного) гетероциклу або трициклічного 11-20-членного (переважно 12-15-членного) гетероциклу, що має 1-5 гетероатомів, вибраних з О, S і N, який утворений конденсацією кільця моноциклічного гетероциклу з одним або двома кільцями, вибраними з групи, що складається з моноциклічного гетероциклу, кільця бензолу, С 5-8циклоалкану і С58циклоалкену. Атом кільця, S або N, може бути окислений з утворенням оксиду або діоксиду. "Гетероциклічна" група переважно являє собою азиридиніл, азетидил, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, оксираніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, гомоморфолініл, тетрагідротіопіраніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, фурил, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, індоліл, ізоіндолініл, індазоліл, індолізиніл, бензімідазоліл, імідазо[1,2-a]піридиніл, хіноксалініл, хіноліл, ізохіноліл, хіназоліл, циноліл, фталазил, бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензотриазоліл, 4,5,6,7тетрагідроіндазоліл, 4,5,6,7-тетрагідропіразоло[4,3-c]піридиніл, 4,5,6,7-тетрагідробензімідазоліл, карбазоліл або хінуклідиніл, більш переважно моноциклічну гетероциклічну групу і ще більш переважно піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, піридил, піримідиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл або тіазоліл. "Гетероарил" означає ароматичне гетероциклічне кільце вказаних вище "гетероциклічних" груп, конкретно піроліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, фурил, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, індоліл, індазоліл, бензімідазоліл, імідазо[1,2-a]піридиніл, хіноксалініл, хіноліл, ізохіноліл, хіназоліл, циноліл, фталазил, бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензотриазоліл або карбазоліл і переважно моноциклічний гетероарил, більш переважно піридил, фурил, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл або тіадіазоліл. Вираз "який може бути заміщений" означає "незаміщений" або "який має 1-5 замісників, які можуть бути однаковими або відмінними один від одного". Термін "заміщений" означає "який має 1-5 замісників, які можуть бути однаковими або відмінними один від одного". Крім цього, у випадку, коли присутньо багато замісників, замісники можуть бути однаковими або відмінними один від одного. 1a Замісник в "арильній групі" і "гетероциклічній групі", кожна з яких може бути заміщена, в R 1 0 переважно являє собою групу, вибрану з нижченаведеної групи G (в якій R означає -Н або нижчий алкіл; і такі ж значення будуть застосовуватися надалі) і більш переважно галогену, нижчого алкілу, галоген-нижчого алкілу, -О-нижчого алкілу, -О-галоген-нижчого алкілу, -С(О)NH2 або гетероарилу і ще більш переважно галогену, галоген-нижчого алкілу або -ОС(О)NH2. 7 UA 112418 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0 Група G : галоген, ціано, нижчий алкіл, галоген-нижчий алкіл, нижчий алкілен-OR , нижчий 0 0 0 0 0 алкілен-N(R )2, нижчий алкілен-N(R )С(О)R , нижчий алкілен-N(R )S(О)2-нижчий алкіл, -OR , -O0 0 галоген-нижчий алкіл, -О-циклоалкіл, -О-арил, -О-гетероциклічна група, -С(О)R , -CO2R , 0 0 0 0 C(О)NH2, -C(О)N(R )-(нижчий алкіл, який може бути заміщений -ОR або -СО2R ), -С(О)N(R )0 0 0 0 нижчий алкілен-ОR , -С(О)N(R )-нижчий алкілен-N(R )2, -C(О)N(R )-нижчий алкілен-S-нижчий 0 0 алкіл, -С(О)N(R )-нижчий алкілен-S(О)-нижчий алкіл, -С(О)N(R )-нижчий алкілен-S(О)2-нижчий 0 0 0 0 алкіл, -С(О)N(R )-нижчий алкілен-С(О)N(R )2, -С(О)N(R )-нижчий алкілен-С(О)N(R )-циклоалкіл, 0 0 0 С(О)N(R )-нижчий алкілен-гетероциклічна група, -C(О)N(R )-циклоалкіл, -C(О)N(R )0 0 0 0 0 0 гетероциклічна група, -C(О)N(R )N(R )2, -C(О)N(R )N(R )С(О)R , -C(О)N(R )S(О)2-нижчий алкіл, 0 0 С(О)-гетероциклічна група, -С(=NOR )-N(R )2, -S-нижчий алкіл, -S(О)-нижчий алкіл, -S(О)2нижчий алкіл, оксо і гетероциклічна група. 1 У цьому випадку арил і гетероциклічна група в групі G можуть бути заміщені групою, 2 вибраною з наступної групи G . 2 0 Група G : галоген, ціано, нижчий алкіл, галоген-нижчий алкіл, -ОR , -O-галоген-нижчий алкіл, 0 0 0 0 0 -СО2R , -C(О)N(R )2, -C(О)N(R )S(О)2-нижчий алкіл, -C(О)N(R )S(О)2N(R )2, циклоалкіл і гетероциклічна група. Замісник в "арилі", "гетероциклічній групі" і "циклоалкілі", кожний з яких може бути 3 заміщений, в кільці А переважно являє собою групу, вибрану з нижченаведеної групи G , більш переважно галоген, нижчий алкіл, галоген-нижчий алкіл, -О-нижчий алкіл, -О-галоген-нижчий алкіл або -С(О)NH2 і ще більш переважно галоген, галоген-нижчий алкіл або -С(О)NH2. 3 0 Група G : галоген, ціано, нижчий алкіл, галоген-нижчий алкіл, нижчий алкілен-ОR , галоген0 0 0 нижчий алкілен-ОR , нижчий алкілен-N(R )2, нижчий алкілен-арил, -OR , -O-галоген-нижчий 0 0 0 алкіл, -О-нижчий алкілен-OR , -О-нижчий алкілен-N(R )2, -О-нижчий алкілен-СО2R , -О-нижчий 0 0 0 0 0 алкілен-С(О)N(R )2, -О-нижчий алкілен-арил, -О-арил, -С(О)R , -СО2R , -СОN(R )2, -СОN(R )0 0 0 0 нижчий алкілен-ОR , -N(R )2, -N(R )С(О)R , -S-нижчий алкіл, -S(О)-нижчий алкіл, -S(О)2-нижчий алкіл, -S(О)2-арил, оксо, циклоалкіл, арил і гетероциклічна група. 3 У цьому випадку арил і гетероциклічна група в групі G можуть бути заміщені галогеном, 0 0 нижчим алкілом, галоген-нижчим алкілом, -ОR , -О-галоген-нижчим алкілом, -СО2R або 0 СОN(R )2. 1b Замісник в "арилі", який може бути заміщений, в R переважно являє собою галоген, нижчий алкіл, галоген-нижчий алкіл, -О-нижчий алкіл або -О-галоген-нижчий алкіл і більш переважно галоген. b Замісник в "арилі" і "гетероарилі", кожний з яких може бути заміщений, в кільці А переважно являє собою галоген, нижчий алкіл, галоген-нижчий алкіл, О-нижчий алкіл, -О-галоген-нижчий алкіл або -С(О)NH2 і ще більш переважно галоген, галоген-нижчий алкіл або -С(О)NH2. "Інгібітор 11β-HSD1" є сполукою, інгібуючою ферментативну активність 11β-HSD1 і конкретно не обмеженою, поки вона є ефективною для лікування болю. Інгібітор 11β-HSD1 переважно є сполукою, що має величину IC50 10 мкМ або менше, більш переважно 3 мкМ або менше і ще більш переважно 1 мкМ або менше, при випробуванні з вимірюванням на щурах 11β-HSD1-інгібуючої активності згідно зі способом випробування, описаним в прикладі 1, наведеним нижче. "Біль" переважно є невропатичним болем. Крім того, в інших варіантах здійснення він переважно є фіброміалгією. Переважні варіанти здійснення сполуки, представленої формулою (I-а), яка є активним інгредієнтом фармацевтичного препарату даного винаходу, показані нижче. (1) Сполука, представлена формулою (I-b) [Структура 13] 50 55 [символи в формулі мають наступні значення: 1b R : арил, який може бути заміщений, 2b R : нижчий алкіл, 3b R : нижчий алкіл, 4b R : нижчий алкіл або циклоалкіл, b кільце А : арил або гетероарил, кожний з яких може бути заміщений, і інші символи мають такі ж значення]. 8 UA 112418 C2 (2) Сполука, представлена формулою (I-с) [Структура 14] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [символи в формулі мають наступні значення: 1с R : феніл, заміщений галогеном, 4с R : метил, етил, ізопропіл або циклопропіл, і с кільце А : феніл, заміщений галогеном або -С(О)NH2]. с (3) Сполука, вказана в (2), в якій кільце А являє собою феніл, який заміщений -С(О)NH2 в 4положенні і може бути додатково заміщений галогеном. с (4) Сполука, вказана в (2), в якій кільце А являє собою феніл, заміщений галогеном. (5) Сполука, вибрана з групи, що складається з: 3-(2-бром-4-фторфеніл)-4-метил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)етил]-4H-1,2,4триазолу, 3-(2-хлор-4-фторфеніл)-4-метил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)етил]-4H-1,2,4триазолу, 3-(2-хлорфеніл)-4-метил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)етил]-4H-1,2,4-триазолу, 3-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилетил]-5-(2-хлорфеніл)-4-метил-4H-1,2,4-триазолу, 3-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилетил]-5-(2-хлор-4-фторфеніл)-4-метил-4H-1,2,4триазолу, 3-(2-фторфеніл)-4-метил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)етил]-4H-1,2,4-триазолу, 4-метил-3-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)етил]-5-[3-(трифторметил)-1H-піразол-4-іл]-4H1,2,4-триазолу, 4-{5-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилетил]-4-етил-4H-1,2,4-триазол-3-іл}бензаміду, 4-{4-ізопропіл-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)етил]-4H-1,2,4-триазол-3-іл}бензаміду, 4-{5-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилетил]-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл}-3фторбензаміду, 4-{4-циклопропіл-5-[1-(2,4-дифторфенокси)-1-метилетил]-4H-1,2,4-триазол-3-іл}-3фторбензаміду, 3-фтор-4-{4-метил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)етил]-4H-1,2,4-триазол-3іл}бензаміду, 4-{5-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилетил]-4-ізопропіл-4H-1,2,4-триазол-3іл}бензаміду, 3-хлор-4-{4-циклопропіл-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)етил]-4H-1,2,4-триазол-3іл}бензаміду і 3-фтор-4-{4-ізопропіл-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфенокси)етил]-4H-1,2,4-триазол-3іл}бензаміду. Інші переважні варіанти здійснення сполуки формули (I-а), яка є активним інгредієнтом фармацевтичного препарату даного винаходу, показані нижче. 1а (а) R переважно являє собою арил, який може бути заміщений, більш переважно феніл, який може бути заміщений, ще більш переважно феніл, заміщений галогеном, і навіть ще більш переважно феніл, заміщений атомами галогену в 2- і 4-положеннях, або феніл, заміщений атомами галогену в 2-, 4- і 6-положеннях. 2а (b) R переважно являє собою нижчий алкіл і більш переважно метил. 3а (с) R переважно являє собою нижчий алкіл і більш переважно метил. 4 (d) R переважно являє собою нижчий алкіл або циклоалкіл і більш переважно метил, етил, ізопропіл або циклопропіл. (е) Кільце А переважно являє собою арил або гетероарил, кожний з яких може бути заміщений, більш переважно арил, який може бути заміщений, ще більш переважно феніл, який може бути заміщений, навіть ще більш переважно феніл, заміщений галогеном або -С(О)NH2, навіть ще більш переважно феніл, заміщений галогеном, особливо переважно феніл, заміщений галогеном в 2-положенні, або феніл, заміщений атомами галогену в 2- і 4положеннях. У іншому варіанті здійснення кільце А переважно являє собою феніл, який заміщений -С(О)NH2 і може бути додатково заміщений галогеном, більш переважно феніл, який заміщений -С(О)NH2 в 4-положенні і може бути додатково заміщений галогеном. Крім того, в 9 UA 112418 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 додатковому варіанті здійснення кільце А переважно являє собою феніл або пірол, кожний з яких заміщений групою, вибраною з галогену, галоген-нижчого алкілу і -С(О)NH2. (f) Сполука, утворена комбінацією двох або більше груп, описаних у вказаних вище пунктах (а)-(е). Сполука формули (I-а), яка є активним інгредієнтом фармацевтичного препарату даного винаходу, може існувати в формі таутомерів або геометричних ізомерів, залежно від типу замісників. У даному описі сполука формули (I-а) буде описана тільки в одній формі ізомеру, але активний інгредієнт фармацевтичного препарату даного винаходу включає інші ізомери, виділені форми ізомерів або їх суміші. Крім того, сполука формули (I-а), яка є активним інгредієнтом фармацевтичного препарату даного винаходу, може мати асиметричні атоми вуглецю або в деяких випадках аксіальну хіральність, і відповідно вона може існувати у формі оптичних ізомерів. Активний інгредієнт фармацевтичного препарату даного винаходу включає як виділену форму оптичних ізомерів, так і їх суміш. Крім того, сполука формули (I-а), яка є активним інгредієнтом фармацевтичного препарату даного винаходу, включає також її фармацевтично прийнятні проліки. Фармацевтично прийнятними проліками є сполука, що має групу, яку можна перетворити в аміногрупу, гідроксильну групу, карбоксильну групу або тому подібне за допомогою сольволізу або в фізіологічних умовах. Приклади групи, що утворює проліки, включають групи, описані в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985), і "Iyakuhin no Kaihatsu (Pharmaceutical Research and Development)" (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, Bunshi Sekkei (Molecular Design), 163-198. Крім того, сполука формули (I-а), яка є активним інгредієнтом фармацевтичного препарату даного винаходу, може утворювати кислотно-адитивну сіль або сіль з основою, залежно від типу замісників. Конкретні приклади її включають кислотно-адитивні солі з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і тому подібне, і з органічними кислотами, такими як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, щавлева кислота, малонова кислота, янтарна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, яблучна кислота, мигдалева кислота, винна кислота, дибензоїлвинна кислота, дитолуоїлвинна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, аспарагінова кислота, глутамінова кислота і тому подібне, і солі з неорганічними основами, такі як солі натрію, калію, магнію, кальцію, алюмінію і тому подібне, або солі з органічними основами, такі як солі метиламіну, етиламіну, етаноламіну, лізину, орнітину і тому подібне, солі з різними амінокислотами або похідними амінокислот, такі як солі ацетиллейцину і тому подібне, солі амонію і т. д. Крім цього, сполука формули (I-а), яка є активним інгредієнтом фармацевтичного препарату даного винаходу, включає також різні гідрати або сольвати і поліморфи кристалів. Крім цього, сполука формули (I-а), яка є активним інгредієнтом фармацевтичного препарату даного винаходу, включає також сполуки, мічені різними радіоактивними або нерадіоактивними ізотопами. Способи одержання Сполуку формули (I-а) і її сіль, які є активними інгредієнтами фармацевтичних препаратів даного винаходу, можна одержати із застосуванням характеристик, основаних на основній структурі або на типі замісника, і застосуванням різних способів синтезу. Під час одержання заміна відповідної функціональної групи придатною захисною групою (групою, яку можна легко перетворити у відповідну функціональну групу) на стадії від вихідної речовини до проміжного продукту може бути у деяких випадках ефективною залежно від типу функціональної групи, що бере участь в технології одержання. Захисна група для такої функціональної групи може включати, наприклад, захисні групи, описані в "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis th (4 Ed, 2006)", P.G.M. Wuts and T.W. Greene, і одну з них потрібно вибрати і застосовувати, коли необхідно, залежно від умов реакції. Таким способом потрібну сполуку можна одержати введенням захисної групи, проведенням реакції і видаленням захисної групи, коли необхідно. Крім того, проліки сполуки формули (I-а) можна одержати введенням певної групи на стадії від вихідної речовини до проміжного продукту або проведенням реакції із застосуванням одержаної сполуки формули (I-а), точно так само, як у випадку вищезгаданої захисної групи. Реакцію можна проводити із застосуванням способів, відомих фахівцю в даній галузі, таких як звичайна етерифікація, амідування, дегідратація і тому подібне. Нижче в контексті будуть описані типові способи одержання сполуки формули (I-а). Кожний зі способів одержання можна також проводити згідно з посиланнями, прикладеними в даному 10 UA 112418 C2 описі. Крім того, способи одержання даного винаходу не обмежуються прикладами, показаними нижче. Спосіб одержання 1 [Структура 15] 5 1 10 15 20 25 У формулі L являє собою відхідну групу. Таке ж значення буде застосовуватися в контексті нижче. Цей спосіб одержання є способом одержання сполуки (I-a), яка є активним інгредієнтом фармацевтичного препарату даного винаходу, циклізацією сполуки (1) із сполукою (2). 1 Приклади відхідної групи L включають хлор, бром, метокси, метилсульфаніл і тому подібне. Реакцію можна проводити в розчиннику, наприклад, такому як прості ефіри, такі як тетрагідрофуран (ТГФ), 1,4-діоксан, диглім і тому подібне; спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, бутанол і тому подібне; апротонні полярні розчинники, такі як N, N-диметилформамід (ДМФА), N-метилпіролідин-2-он (NMP), диметилімідазолідинон, диметилацетамід (DMA), диметилсульфоксид (ДМСО) і тому подібне; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол і тому подібне; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, хлороформ, 1,2дихлоретан і тому подібне; і т. д. при кімнатній температурі або в умовах нагрівання. Залежно від сполуки може бути сприятливо в деяких випадках проводити реакцію в присутності кислоти, наприклад органічної кислоти, такої як оцтова кислота, п-толуолсульфонова кислота і тому подібне; мінеральної кислоти, такої як сірчана кислота, хлористоводнева кислота і тому подібне; і т. д., або в присутності органічної основи, такої як триетиламін, N, N-діізопропілетиламін і тому подібне; або неорганічної основи, такої як гідрокарбонат натрію, карбонат калію і тому подібне. Залежно від сполуки може бути сприятливо в деяких випадках проводити реакцію в присутності міжфазового каталізатора, такого як йодид тетра-н-бутиламонію і тому подібне. Спосіб одержання 2 [Структура 16] 30 35 40 Цей спосіб одержання є способом одержання сполуки (I-a), яка є активним інгредієнтом фармацевтичного препарату даного винаходу, реакцією сполуки (3) із сполукою (4). Реакцію можна проводити із застосуванням сполуки (3) і сполуки (4) в еквівалентних кількостях або із застосуванням будь-якої з них в надмірній кількості, в розчиннику, інертному в умовах реакції, наприклад спиртах, ароматичних вуглеводнях, таких як бензол, толуол, ксилол і тому подібне, оцтовій кислоті або тому подібному, або за відсутності розчинника, при температурі від кімнатної до температури при нагріванні, переважно при нагріванні. Залежно від сполуки може бути сприятливо в деяких випадках проводити реакцію в присутності кислоти, наприклад органічної кислоти, такої як оцтова кислота, п-толуолсульфонова кислота, трифтороцтова кислота і тому подібне; мінеральної кислоти, такої як сірчана кислота, хлористоводнева кислота і тому подібне; і т. д. Крім того, в деяких випадках сприятливо проводити реакцію із застосуванням мікрохвильового випромінювання. Спосіб одержання 3 45 [Структура 17] 11 UA 112418 C2 1z 5 10 15 2 У формулі R являє собою арил або гетероарил, кожний з яких може бути заміщений, і L являє собою відхідну групу. Такі ж значення будуть застосовуватися в контексті нижче. Цей спосіб одержання є способом одержання сполуки (I-a-1), яка є активним інгредієнтом фармацевтичного препарату даного винаходу, О-арилуванням сполуки (5). Приклади відхідної 2 групи L включають галоген, такий як фтор, хлор, бром і тому подібне. Реакцію арилування можна проводити із застосуванням сполуки (5) і сполуки (6) в еквівалентних кількостях або із застосуванням надмірної кількості будь-якої з них при температурних умовах від охолоджування до нагрівання з кип'ятінням із зворотним холодильником, в присутності основи, в розчиннику, інертному в умовах реакції, такому як апротонний полярний розчинник, такому як ДМФА, ДМСО і тому подібне; прості ефіри і т. д. Приклади основи включають гідрид натрію, гідрид калію, бутиллітій, карбонат калію і тому подібне. Спосіб одержання 4 [Структура 18] 20 Цей спосіб одержання є способом одержання сполуки (I-a), яка є активним інгредієнтом фармацевтичного препарату даного винаходу, реакцією циклізації сполуки (7) із сполукою (8). Реакцію циклізації можна проводити таким же чином, як в способі одержання 1. Спосіб одержання 5 25 [Структура 19] 30 35 40 Цей спосіб одержання є способом одержання сполуки (I-a), яка є активним інгредієнтом фармацевтичного препарату даного винаходу, циклізацією сполуки (9). Реакцію циклізації можна проводити в розчиннику, такому як простий ефір, ароматичні вуглеводні, галогеновані вуглеводні і тому подібне, при температурних умовах від кімнатної температури до нагрівання. Залежно від сполуки в деяких випадках може бути сприятливо для прогресування реакції реакцію проводити в присутності кислоти, такої як органічна кислота, така як оцтова кислота, п-толуолсульфонова кислота і тому подібне; або мінеральної кислоти, такої як сірчана кислота, хлористоводнева кислота і тому подібне; і т. д. Крім того, деякі сполуки, представлені формулою (I-а), можна також одержати із сполуки (Ia), яка є активним інгредієнтом фармацевтичного препарату даного винаходу і яку одержують, як описано вище, необов'язково комбінуванням способів, які звичайно адаптуються фахівцем в даній галузі, таких як відоме алкілування, ацилювання, реакція заміщення, окислення, відновлення, гідроліз і тому подібне. Вихідні речовини для застосування при одержанні сполуки (I-a), яка є активним інгредієнтом фармацевтичного препарату даного винаходу, можна одержати застосуванням способів, 12 UA 112418 C2 описаних нижче, способів, описаних в прикладах одержання, які вказуються нижче, відомих способів або способів, очевидних фахівцю в даній галузі, або їх модифікованими способами. Синтез 1 вихідних речовин [Структура 20] 5 3 10 15 20 25 30 У формулі L являє собою відхідну групу. Таке ж значення буде застосовуватися в контексті нижче. Сполуку (3) можна одержати циклізацією сполуки (11), одержаної реакцією амідування із 3 сполуки (1) і сполуки (10). У контексті приклади відхідної групи L включають хлор, бром, гідрокси і тому подібне. Реакцію амідування можна проводити із застосуванням сполуки (1) і сполуки (10) в еквівалентних кількостях або із застосуванням надмірної кількості будь-якої з них, в розчиннику, такому як галогеновані вуглеводні, апротонні полярні розчинники і тому подібне, при температурних умовах від кімнатної температури до нагрівання. Залежно від сполук для плавного прогресування реакції в деяких випадках реакцію сприятливо проводять в присутності органічної основи, такої як триетиламін, N, N-діізопропілетиламін, піридин і тому подібне, або неорганічної основи, такої як карбонат калію, карбонат натрію і тому подібне. 3 У випадку коли відхідна група L являє собою гідрокси, реакцію переважно проводять в присутності агента конденсації, такого як 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід (WSC), дициклогексилкарбодіімід (DCC), 1,1'-карбонілдіімідазол (CDI), гексафторфосфат О(бензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'-тетраметилуронію (HBTU) і тому подібне. Крім того, в деяких випадках переважно застосовують добавку (наприклад, 1-гідроксибензотриазол (НОBt), 1гідроксі-7-азабензотриазол (HOAt) і тому подібне). Реакцію циклізації можна проводити взаємодією сполуки (11) з дегідратуючим агентом, таким як оксихлорид фосфору, трифторметансульфоновий ангідрид, реагент, одержаний з трифенілфосфіну і тетраброміду вуглецю, і тому подібне, в розчиннику, такому як апротонний полярний розчинник, такий як галогеновані вуглеводні, і тому подібне. Залежно від сполук для плавного прогресування реакції в деяких випадках реакцію сприятливо проводять в присутності органічної основи, такої як триетиламін, N, N-діізопропілетиламін, піридин і тому подібне, або неорганічної основи, такої як карбонат калію, карбонат натрію і тому подібне. Синтез 2 вихідних речовин 35 [Структура 21] 40 Сполуку (5) можна одержати із сполуки (12) і сполуки (2) таким же чином, як в способі одержання 1. Синтез 3 вихідних речовин [Структура 22] 13 UA 112418 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 У формулі R являє собою нижчий алкіл і L являє собою відхідну групу. Такі ж значення будуть застосовуватися в контексті нижче. Крім того, сполуку (3) можна також одержати циклізацією сполуки (1) із сполукою (13). 4 Приклади відхідної групи L в контексті включають хлор, бром і тому подібне. Реакцію можна проводити таким же чином, як в способі одержання 1. Синтез 4 вихідних речовин [Структура 23] Сполуку (9) можна одержати реакцією амідування сполуки (14) і сполуки (15). Реакцію амідування можна проводити в таких же умовах, як при амідуванні в першій стадії синтезу 1 вихідних речовин. Сполуку формули (I-а) виділяють і очищають у вигляді вільної сполуки або солі, гідрату, сольвату або її поліморфу кристалів. Сіль сполуки формули (I-а) можна також одержати із застосуванням загальноприйнятої реакції утворення солі. Виділення і очищення проводять застосуванням звичайних хімічних операцій, таких як екстракція, фракційна кристалізація, різні типи фракційної хроматографії і тому подібне. Різні ізомери можна одержати вибором придатних вихідних сполук або розділенням із застосуванням відмінностей в фізико-хімічних властивостях ізомерів. Наприклад, оптичні ізомери одержують звичайним способом розділення на оптичні ізомери рацемічних форм (наприклад, фракційною кристалізацією, в якій рацемічну форму перетворюють в солі діастереомерів з оптично активною основою або кислотою, хроматографією із застосуванням хіральної колонки і тому подібне, і т. д.) або їх можна також одержати з придатних вихідних сполук, які є оптично активними. Фармацевтичну композицію даного винаходу для лікування болю, що включає один або два, або більше типів сполуки формули (I-а) як активний інгредієнт, можна одержати із застосуванням ексципієнтів, які звичайно застосовують в даній галузі, тобто ексципієнтів для фармацевтичного препарату, носіїв для фармацевтичного препарату і тому подібне, згідно зі звичайно застосовуваними способами. Введення можна проводити або пероральним введенням за допомогою таблеток, пілюль, капсул, гранул, порошків, розчинів і тому подібного або парентеральним введенням за допомогою ін'єкцій, таких як внутрішньосуглобові, внутрішньовенні або внутрішньом'язові ін'єкції і тому подібне, супозиторіїв, очних крапель, очних мазей, черезшкірних рідких препаратів, мазей, черезшкірних наклейок, рідких препаратів для введення через слизову оболонку, наклейок для введення через слизову оболонку, інгаляторів і тому подібне. Як тверду композицію для перорального введення застосовують таблетки, порошки, гранули і тому подібне. У такій твердій композиції один або два, або більше типів активного інгредієнта змішують щонайменше з одним неактивним ексципієнтом. У загальноприйнятому способі композиція може містити неактивні добавки, такі як мастильна речовина, дезінтегруючий агент, стабілізатор або агент, що сприяє розчиненню. Якщо необхідно, таблетки або пілюлі можна покрити цукром або плівкою шлунково- або ентеросолюбільної речовини для утворення покриття. 14 UA 112418 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Рідка композиція для перорального введення включає фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи, еліксири або тому подібне і включає також звичайно застосовувані інертні розріджувачі, наприклад очищену воду або етанол. Крім інертного розріджувача рідка композиція може включати також допоміжні агенти, такі як агент, що сприяє розчиненню, зволожуючий агент і суспендуючий агент, підсолоджуючі речовини, коригенти, ароматизатори і антисептики. Ін'єкції для парентерального введення включають препарати у вигляді стерильних водних або неводних розчинів, суспензії або емульсій. Водний розчинник включає, наприклад, дистильовану воду для ін'єкції і фізіологічний сольовий розчин. Приклади неводного розчинника включають спирти, такі як етанол. Така композиція може додатково включати агент тонічності, антисептик, зволожуючий агент, емульгуючий агент, диспергуючий агент, стабілізуючий агент або агент, що сприяє розчиненню. Композицію стерилізують, наприклад, фільтруванням через затримуючий бактерії фільтр, змішуванням з бактерицидом або опроміненням. Крім того, її можна також застосовувати приготуванням з неї стерильної твердої композиції і розчиненням або суспендуванням композиції в стерильній воді або стерильному розчиннику для одержання ін'єкції перед її застосуванням. Засіб для зовнішнього застосування включає мазі, пластири, креми, желе, наклейки, спреї, лосьйони, очні краплі, очні мазі і тому подібне. Агенти включають звичайно застосовувані основи мазей, основи лосьйонів, водні або неводні рідкі препарати, суспензії, емульсії і тому подібне. Засоби для введення через слизову оболонку, такі як інгалятор, трансназальний агент і тому подібне, які застосовують в твердій, рідкій або напівтвердій формі, можна одержати згідно із загальноприйнятим відомим способом. Наприклад, в них можна додати придатним чином відомий ексципієнт і також агент, регулюючий рН, антисептик, поверхнево-активну речовину, мастильну речовину, стабілізуючий агент, загущувальний агент або тому подібне. Для їх введення можна застосовувати придатний пристрій для інгаляції або інсуфляції. Наприклад, сполуку можна вводити як таку або у вигляді порошку виготовленої суміші, або у вигляді розчину або суспензії в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм із застосуванням загальноприйнятого відомого пристрою, такого як пристрій для інгаляції, з введенням вимірюваної кількості і тому подібне, або розпилювача. Інгалятор з сухим порошком або подібний інгалятор може бути пристроєм для одного або множини введень, і можна застосовувати сухий порошок або капсулу, що містить порошок. Альтернативно він може бути в такій формі, як аерозольний спрей під тиском, в якому застосовують придатний агент викидання, наприклад придатний газ, такий як хлорфторалкан, діоксид вуглецю і тому подібне, або в інших формах. Звичайно у випадку перорального введення добова доза складає від приблизно 0,001 до 100 мг/кг, переважно від 0,1 до 30 мг/кг і більш переважно від 0,1 до 10 мг/кг маси тіла, причому дозу вводять у вигляді однієї порції або у вигляді 2-4 розділених порцій. У випадку внутрішньовенного введення добову дозу придатним чином вводять в кількості від приблизно 0,0001 до 10 мг/кг маси тіла один раз на день або два або більше разів на день. Крім цього, агент для введення через слизову оболонку вводять при дозі від приблизно 0,001 до 100 мк/кг маси тіла один або багато разів на день. Дозу придатним чином вибирають в кожному окремому випадку, беручи до уваги симптоми, вік і стать і тому подібне. Терапевтичний засіб для лікування болю, який включає сполуку формули (I-а) або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, можна застосовувати в комбінації з іншими терапевтичними засобами для лікування болю. Такі комбіновані препарати можна вводити одночасно або окремо і безперервно або з необхідними інтервалами часу. Препарати для спільного введення можуть бути сумішшю або їх можна одержувати окремо. ПРИКЛАДИ Даний винахід надалі буде описаний детально із зверненням до прикладів, але вони не обмежують обсяг даного винаходу. Приклад 1: випробування з вимірюванням інгібуючої активності відносно щурячого 11βHSD1 Процедура вимірювання 11β-HSD1-інгібуючої активності є наступною. Ферментативну реакцію і вимірювання проводили із застосуванням 384-ямкового планшета. Фермент одержували згідно з Journal of Biological Chemistry, 2001, Vol. 276, р. 21343-21350. Реакцію проводили додаванням випробуваної сполуки при різних концентраціях до реакційної рідини, що складається з 5 мМ фосфатного буфера (рН 6,6), 200 нМ кортизону, 40 мкМ відновленого фосфату нікотинамідаденіндинуклеотиду (NADPH) і щурячого рекомбінантного 11β-HSD1, з подальшою інкубацією при кімнатній температурі протягом однієї години (10 мкл/ямку). 15 UA 112418 C2 5 10 15 Випробувану сполуку одержували розчиненням в диметилсульфоксиді (ДМСО), так щоб концентрація ДМСО досягала 1 % в реакційній рідині. Після завершення ферментативної реакції інгібуючу фермент дію вимірювали детектування кортизолу із застосуванням способу однорідної флуоресценції з часовим розрізненням (HTRF). Кожний з d2-міченого кортизолу, що містить 400 мкМ карбеноксолон, і міченого криптатом антитіла кортизолу (CIS Bio International Co., Ltd.) додавали в кількості 5 мкл/ямку з подальшим інкубуванням при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім інтенсивність флуоресценції вимірювали із застосуванням флуорофотометра (фірмова назва: ARVO HTS 1420, Perkin Elmer/Wallac), і інгібуючу фермент активність обчислювали з відношення інтенсивності флуоресценції при двох довжинах хвиль (665 нм/620 нм). Результати вимірювання обчислювали усередненням величин 3 ямок при однакових умовах. Відношення, коли ДМСО додавали замість випробуваної сполуки, було взяте як 0 %, і відношення, коли 11β-HSD1 не додавали, було взяте за 100 %, тим самим обчислюючи концентрацію випробуваної сполуки при 50 % інгібуванні як IC50 інгібуючої активності сполуки. Величини IC50 типових сполук, застосовуваних як активні інгредієнти фармацевтичних препаратів даного винаходу, показані нижче в таблиці 1. Далі, Cpd означає № сполуки (таке ж значення буде застосовуватися в контексті нижче). Таблиця 1 Cpd 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 20 25 30 35 40 IC50 (нМ) 35 52 24 32 263 322 32 70 26 135 64 182 68 16 23 Приклад 2: випробування на моделі лігування спинномозкових нервів Випробування проводили згідно з Pain, 1992, Vol. 50, р. 355-363. Поперекову шкіру і м'яз щура (SD, самець, вік 5-6 тижнів) розтинали при анестезії пентобарбіталом і поперечні виступи поперекового L6 видаляли для експонування поперекових нервів. Спінальні нерви L5 і L6 лігували шовковою ниткою і потім рану зашивали. Обробку проводили на лівій стороні. Однак у випадку псевдооперації рану зашивали без проведення лігування нервів. Оцінку ефективності лікарського засобу проводили випробуванням von Frey hair через 7-20 днів після операції. Поріг реакції відсмикування кінцівки обчислювали згідно з Journal of Neuroscience Methods, 1994, Vol. 53, р. 55-63. Підошву стопи задньої кінцівки стимулювали із застосуванням 8 типів філаментів von Frey (0,41-15,14 г) і 50 % пороги реакції відсмикування лапи визначали методом "вверх і вниз". Випробування починали з 2,04 г філамента, і випадок, коли спостерігали реакцію відсмикування кінцівки, вважали як присутність реакції відповіді. У день, попередній дню оцінки ефективності лікарського засобу, тварин, що показують зниження порогів згідно з випробуванням von Frey Hair, попередньо відбирали і групували так, щоб відмінність в середніх величинах порогів між відповідними групами зменшувалася. Випробувану сполуку суспендували в 0,5 % розчині метилцелюлози і суспензії вводили перорально за 2 години до оцінки ефективності лікарського засобу. Оцінку лікарського засобу проводили визначенням міри поліпшення в групі, якій вводили випробувану сполуку, коли поріг відсмикування кінцівки на стороні обробки в групі тварин з псевдооперацією був прийнятий за 100 %, і поріг відсмикування кінцівки на стороні обробки в групі оперованих тварин, яким вводили розчинник, був прийнятий за 0 %. Міри поліпшення, що досягаються типовими сполуками, застосовуваними як активні інгредієнти фармацевтичних препаратів даного винаходу, показані нижче в таблиці 2. 16 UA 112418 C2 Таблиця 2 Cpd 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 5 10 15 20 25 30 Міра поліпшення, % (доза) 71 (0,3 мг/кг) 88 (0,3 мг/кг) 62 (0,3 мг/кг) 85 (0,3 мг/кг) 65 (0,3 мг/кг) 52 (0,3 мг/кг) 73 (0,3 мг/кг) 87 (0,3 мг/кг) 78 (0,3 мг/кг) 81 (0,3 мг/кг) 82 (0,3 мг/кг) 54 (0,3 мг/кг) 53 (0,3 мг/кг) 73 (0,3 мг/кг) 86 (0,3 мг/кг) Приклад 3: випробування на моделі фіброміалгії, індукованої багаторазовим введенням резерпіну Випробування проводили згідно з публікацією Pain, 2009, Vol. 146, р. 26-33. Застосовували щурів (SD, самці, вік 7 тижнів). Вимірювання порога болю при натисненні на м'яз проводили згідно зі способом Schafers et al. (Pain, 2003, Vol. 104, р. 579-588). Стимули натисненням, що поступово підвищуються до 250 г, накладали на ікроножний м'яз правої нижньої кінцівки щура. Магнітуду мінімального натиснення як стимул, при якому щур виявляє реакцію відсмикування кінцівки на стимул натисненням на праву задню кінцівку, вимірювали як больовий поріг при натисненні на м'яз (г). Вимірювання проводили в трьох повторностях для кожної точки часу і середнє значення їх приймали за виміряну величину. Розчинник (5 % оцтова кислота/вода) або резерпін в кількості 1 мг/кг вводили підшкірно на дорсальну підшкірну частину протягом 3 днів один раз на день. Об'єм введення розчинника або резерпіну був прийнятий як 1 мл на 1 кг маси тіла тварини. Больові пороги при натисненні на м'язи відповідних щурів вимірювали через 6 днів після початку введення розчинника або резерпіну і групували так, щоб зменшити різницю в середніх величинах порогів між відповідними групами. Оцінку ефективності лікарського засобу проводили на наступний день. Випробувану речовину суспендували в 0,5 % розчині метилцелюлози і больові пороги при натисненні вимірювали через 30, 60 і 120 хвилин після перорального введення. Для нормальних щурів введення лікарського засобу не проводили, а проводили тільки вимірювання больових порогів при натисненні на м'язи. Вимірювання дії лікарського засобу проводив експериментатор, який не знав про лікування даної тварини лікарським засобом. Оцінку випробуваної сполуки проводили визначенням максимальної міри поліпшення в групі, якій вводили випробувану сполуку в моменти часу 30, 60 і 120 хвилин після введення, коли больові пороги при натисненні на м'язи нормальних щурів приймали за 100 %, і больовий поріг при натисненні на м'язи щурів, оброблених резерпіном, при введенні розчинника, приймали за 0 %. Міри поліпшення больових порогів типових сполук, що приймаються як активні інгредієнти для фармацевтичних препаратів даного винаходу, показані нижче в таблиці 3. Таблиця 3 Cpd 2 4 8 10 11 15 % максимальної міри поліпшення (доза) 30 (1 мг/кг) 82 (1 мг/кг) 41 (1 мг/кг) 65 (1 мг/кг) 83 (1 мг/кг) 45 (1 мг/кг) 17 Момент часу для вимірювання (хв.) 120 30 120 120 30 120 UA 112418 C2 5 10 15 В результаті вказаних вище випробувань було підтверджено, що сполука, представлена формулою (I-a), є ефективною в різних моделях болю. Отже, очевидно, що сполуку, представлену формулою (I-а), яка є активним інгредієнтом фармацевтичного препарату даного винаходу, можна застосовувати для лікування захворювання з больовим відчуттям (зокрема, невропатичного болю, фіброміалгії або тому подібного). Способи одержання сполук, що є активними інгредієнтами фармацевтичних препаратів даного винаходу, показані нижче. Всі сполуки 1-15, описані нижче в таблицях 4-6, є відомими сполуками, і їх можна одержати нижченаведеним способом. Всі сполуки 1-15 описані як сполуки прикладів в проспекті міжнародної публікації WO 2010/001946 і їх можна одержати способом, описаним в цій публікації. Наприклад, сполука 2 описана в прикладі 65 цієї публікації. Нижче, в таблицях, застосовують наступні абревіатури. Cpd: № сполуки, структура: структурна формула (у випадку, коли в структурній формулі вказується HCl, це означає, що сполука є гідрохлоридною сіллю). 18 UA 112418 C2 19 UA 112418 C2 5 Промислова застосовність Інгібітор 11β-HSD1, який є активним інгредієнтом фармацевтичного препарату, конкретно сполука формули (I-а), є застосовним для лікування болю (зокрема, невропатичного болю або фіброміалгії). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 1. Фармацевтична композиція для лікування болю, яка містить сполуку, представлену формулою (I-а), або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт [Структура 24] N N O N R1a R2a R3a R A 4 (I-а) 15 20 25 [символи в формулі мають наступні значення: кільце А: арил, гетероциклічна група або циклоалкіл, кожний з яких може бути заміщений, 1a R : арильна або гетероциклічна група, кожна з яких може бути заміщена, або нижчий алкіленциклоалкіл, 2a R : нижчий алкіл, 3a R : -H або нижчий алкіл, або 2a 3a R і R сполучаються один з одним з утворенням С2-6алкілену, і 4 R : нижчий алкіл, галоген-нижчий алкіл, нижчий алкілен-О-нижчий алкіл, циклоалкіл, нижчий алкілен-S-нижчий алкіл, нижчий алкілен-S(О)-нижчий алкіл, нижчий алкілен-S(О)2-нижчий алкіл або нижчий алкілен-циклоалкіл]. 2. Фармацевтична композиція для лікування болю за п. 1, в якій сполукою, представленою формулою (I-а), або її фармацевтично прийнятною сіллю за п. 1 є сполука, представлена формулою (І-b), або її фармацевтично прийнятна сіль [Структура 25] 30 N N O N R1b R2b 35 40 R3b R4b Ab (І-b) [символи в формулі мають наступні значення: 1b R : арил, який може бути заміщений, 2b R : нижчий алкіл, 3b R : нижчий алкіл, 4b R : нижчий алкіл або циклоалкіл, і b кільце А : арил або гетероарил, кожний з яких може бути заміщений]. 3. Фармацевтична композиція для лікування болю за п. 2, в якій сполукою, представленою формулою (І-b), або її фармацевтично прийнятною сіллю за п. 2 є сполука, представлена формулою (I-c), або її фармацевтично прийнятна сіль [Структура 26] 20 UA 112418 C2 N N O N R1c H3C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Ac CH3 R4c (I-c) [символи в формулі мають наступні значення: 1c R : феніл, заміщений галогеном, 4c R : метил, етил, ізопропіл або циклопропіл, і с кільце А : феніл, заміщений галогеном або -C(O)NH2]. с 4. Фармацевтична композиція для лікування болю за п. 3, де кільце А являє собою феніл, який заміщений -C(O)NH2 в 4-положенні і може бути додатково заміщений галогеном. с 5. Фармацевтична композиція для лікування болю за п. 3, де кільце А являє собою феніл, заміщений галогеном. 6. Фармацевтична композиція для лікування болю за п. 1, де сполукою, представленою формулою (I-а), або її фармацевтично прийнятною сіллю за п. 1 є сполука, вибрана з групи, що складається з: 3-(2-бром-4-фторфеніл)-4-метил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфеноксі)етил]-4Н-1,2,4-триазолу, 3-(2-хлор-4-фторфеніл)-4-метил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфеноксі)етил]-4Н-1,2,4-триазолу, 3-(2-хлорфеніл)-4-метил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфеноксі)етил]-4Н-1,2,4-триазолу, 3-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилетил]-5-(2-хлорфеніл)-4-метил-4Н-1,2,4-триазолу, 3-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилетил]-5-(2-хлор-4-фторфеніл)-4-мeтил-4Н-1,2,4триазолу, 3-(2-фторфеніл)-4-метил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфеноксі)етил]-4Н-1,2,4-триазолу, 4-метил-3-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфеноксі)етил]-5-[3-(трифторметил)-1Н-піразол-4-іл]-4Н1,2,4-триазолу, 4-{5-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилетил]-4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл}бензаміду, 4-{4-ізопропіл-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфеноксі)етил]-4Н-1,2,4-триазол-3-іл}бензаміду, 4-{5-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилетил]-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл}-3фторбензаміду, 4-{4-циклопропіл-5-[1-(2,4-дифторфенокси)-1-метилетил]-4Н-1,2,4-триазол-3-іл}-3фторбензаміду, 3-фтор-4-{4-метил-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфеноксі)етил]-4Н-1,2,4-триазол-3-іл}бензаміду, 4-{5-[1-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилетил]-4-ізопропіл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл}бензаміду, 3-хлор-4-{4-циклопропіл-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфеноксі)етил]-4Н-1,2,4-триазол-3іл}бензаміду і 3-фтор-4-{4-ізопропіл-5-[1-метил-1-(2,4,6-трифторфеноксі)етил]-4Н-1,2,4-триазол-3іл}бензаміду, або її фармацевтично прийнятна сіль. 7. Фармацевтична композиція для лікування болю за п. 1, де сполука являє собою 3-[1-(4-хлор2,6-дифторфенокси)-1-метилетил]-5-(2-хлорфеніл)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол або його фармацевтично прийнятну сіль. 8. Фармацевтична композиція для лікування болю за п. 1, де сполука являє собою 4-{5-[1-(4хлор-2,6-дифторфенокси)-1-метилетил]-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл}-3-фторбензамід або його фармацевтично прийнятну сіль. 9. Фармацевтична композиція для лікування болю за п. 1, де сполука являє собою 4-{4циклопропіл-5-[1-(2,4-дифторфенокси)-1-метилетил]-4Н-1,2,4-триазол-3-іл}-3-фторбензамід або його фармацевтично прийнятну сіль. 10. Фармацевтична композиція для лікування болю за пп. 1-9, де біль є невропатичним болем. 11. Фармацевтична композиція для лікування болю за пп. 1-9, де біль є фіброміалгією. 12. Застосування сполуки, представленої формулою (I-а), або її фармацевтично прийнятної солі [Структура 24] 50 N N O N R1a R2a R3a R A 4 (I-а) 21 UA 112418 C2 5 10 [символи в формулі мають наступні значення: кільце А: арил, гетероциклічна група або циклоалкіл, кожний з яких може бути заміщений, 1a R : арильна або гетероциклічна група, кожна з яких може бути заміщена, або нижчий алкіленциклоалкіл, 2a R : нижчий алкіл, 3a R : -H або нижчий алкіл, або 2a 3a R і R сполучаються один з одним з утворенням С2-6алкілену, і 4 R : нижчий алкіл, галоген-нижчий алкіл, нижчий алкілен-О-нижчий алкіл, циклоалкіл, нижчий алкілен-S-нижчий алкіл, нижчий алкілен-S(О)-нижчий алкіл, нижчий алкілен-S(О)2-нижчий алкіл або нижчий алкілен-циклоалкіл] для одержання фармацевтичної композиції для лікування болю. 13. Застосування сполуки, представленої формулою (I-а), або її фармацевтично прийнятної солі [Структура 24] 15 N N O N R1a R2a 20 25 30 R3a R A 4 (I-а) [символи в формулі мають наступні значення: кільце А: арил, гетероциклічна група або циклоалкіл, кожний з яких може бути заміщений, 1a R : арильна або гетероциклічна група, кожна з яких може бути заміщена, або нижчий алкіленциклоалкіл, 2a R : нижчий алкіл, 3a R : -H або нижчий алкіл, або 2a 3a R і R сполучаються один з одним з утворенням С2-6алкілену, і 4 R : нижчий алкіл, галоген-нижчий алкіл, нижчий алкілен-О-нижчий алкіл, циклоалкіл, нижчий алкілен-S-нижчий алкіл, нижчий алкілен-S(О)-нижчий алкіл, нижчий алкілен-S(О)2-нижчий алкіл або нижчий алкілен-циклоалкіл] для лікування болю. 14. Спосіб лікування болю, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки, яка представлена формулою (I-а), або її фармацевтично прийнятної солі [Структура 24] N N O N R1a R2a 35 40 45 R3a R A 4 (I-а) [символи в формулі мають наступні значення: кільце А: арил, гетероциклічна група або циклоалкіл, кожний з яких може бути заміщений, 1a R : арильна або гетероциклічна група, кожна з яких може бути заміщена, або нижчий алкіленциклоалкіл, 2a R : нижчий алкіл, 3a R : -H або нижчий алкіл, або 2a 3a R і R сполучаються один з одним з утворенням С2-6алкілену, і 4 R : нижчий алкіл, галоген-нижчий алкіл, нижчий алкілен-О-нижчий алкіл, циклоалкіл, нижчий алкілен-S-нижчий алкіл, нижчий алкілен-S(О)-нижчий алкіл, нижчий алкілен-S(О)2-нижчий алкіл або нижчий алкілен-циклоалкіл] пацієнту. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 22