Терапевтичний засіб проти глаукоми, в якому активним інгредієнтом є похідна аденозину

Реферат: Винахід стосується терапевтичного засобу проти глаукоми. Сполука загальної формули (1) NH2 N N O R2 O N N X R1 O N H OH OH (1) або її сіль проявляють чудову знижувальну дію на внутрішньоочний тиск у випробуванні на зниження внутрішньоочного тиску і можуть бути застосовані як профілактичний або терапевтичний засіб проти глаукоми або очної гіпертензії. У вказаній формулі (1): UA 100376 C2 (12) UA 100376 C2 X є СН або Ν; R1 є атомом водню, гідроксигрупою, атомом галогену, алкільною групою, алкоксигрупою, циклоалкільною групою, циклоалкоксигрупою, (циклоалкіл)алкоксигрупою або Ra Rb O ; R2 є атомом водню, алкільною групою, циклоалкільною групою, алкілкарбонільною групою або алкілоксикарбонільною групою; і Ra і Rb є однаковими або різними і представлені атомом водню, гідроксигрупою, атомом галогену, алкільною групою, алкоксигрупою, циклоалкільною групою або циклоалкоксигрупою. UA 100376 C2 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до профілактичного або терапевтичного засобу проти глаукоми або очної гіпертензії, який, як активний інгредієнт, містить сполуку представлену приведеною далі загальною формулою (1), або її сіль. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 У формулі X є СН або N; R1 представлений атомом водню, гідроксигрупою, атомом галогену, алкільною групою, алкоксигрупою, циклоалкільною групою, циклоалкоксигрупою, (циклоалкіл)алкоксигрупою або R2 є атомом водню, алкільною групою, циклоалкільною групою, алкілкарбонільною групою або алкілоксикарбонільною групою; і Ra і Rb є однаковими або різними і представлені атомом водню, гідроксигрупою, атомом галогену, алкільною групою, алкоксигрупою, циклоалкільною групою або циклоалкоксигрупою. Попередній рівень техніки Глаукома є важковиліковною хворобою очей, яка проявляється підвищеним внутрішньоочним тиском спричиненим різними чинниками і супроводжується небезпекою розвитку сліпоти. Відомо, що коефіцієнт захворюваності на глаукому підвищується з віком, і розвиток пошкодження зорового нерва також прискорюється з віком. У патентній публікації США № 2006-0100169, WO 2006/015357, WO 2006/101920 і Neuroscience, 141, 2029-2039 (2006) розкривається метиловий ефір 4-{3-[6-аміно-9((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти, який є сполукою, представленою загальною формулою (1), і передбачається, що ця сполука може бути застосованою як протизапальний засіб, засіб, який розширює коронарну артерію, нейрозахисний засіб або засіб подібної дії. У WO 03/029264 і Neuroscience, 141, 2029-2039 (2006) розкриваються метиловий ефір 4-{3[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти і ізобутиловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5етилкарбамоїл-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1карбонової кислоти, які обидва є сполуками, представленими загальною формулою (1), і в JP-T2002-536300 розкривається метиловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}циклогексан-1-карбонової кислоти, який є сполукою, представленою загальною формулою (1). Також у вказаних документах передбачається, що названі сполуки можуть бути застосованими, як протизапальний засіб. Проте в повідомленнях, які відносяться до сполуки, представленої загальною формулою (1), не повідомляється про фармакологічну дію сполуки на глаукому або очну гіпертензію і також зовсім не робиться припущення, який тип похідної аденозину якої будови понижуюче діє на внутрішньоочний тиск. Сутність винаходу Проблеми, які передбачається вирішити Отже, вельми цікавим предметом дослідження є нове медичне застосування сполуки, представленої загальною формулою (1). Способи вирішення проблем Автори даного винаходу провели широкі дослідження для того., щоб вивчити нове медичне застосування сполуки, представленої загальною формулою (1), або її солі (далі в межах даного опису всі вказані сполуки також називаються «сполуками запропонованими даним винаходом»), 1 UA 100376 C2 5 10 15 20 25 30 і в результаті вони виявили, що сполука запропонована даним винаходом чудово понижуюче діє на внутрішньоочний тиск у випробуванні на зниження внутрішньоочного тиску, і таким чином здійснили даний винахід. Також під час випробування виявилося, що сполука запропонована даним винаходом має схильність демонструвати зниження найнижчої точки величини внутрішньоочного тиску (величини внутрішньоочного тиску перед подальшим введенням і отриману при повторному введенні) за допомогою повторного введення, і зокрема, значну знижуючу дію демонструє сполука А. Інакше кажучи, сполука запропонована даним винаходом має схильність підсилювати знижуючу дію на внутрішньоочний тиск при повторному введенні, а також демонструє чудову пролонгацію ефективності. Інакше кажучи, даний винахід відноситься до профілактичного або терапевтичного засобу проти глаукоми або очної гіпертензії, який, як активний інгредієнт, містить сполуку, представлену загальною формулою (1), або її сіль. У формулі X є СН або Ν; R1 є атомом водню, гідроксигрупою, атомом галогену, алкільною групою, алкоксигрупою, циклоалкільною групою, циклоалкоксигрупою, (циклоалкіл)алкоксигрупою або R2 є атомом водню, алкільною групою, циклоалкільною групою, алкілкарбонільною групою або алкілоксикарбонільною групою; і Ra і Rb є однаковими або різними і представлені атомом водню, гідроксигрупою, атомом галогену, алкільною групою, алкоксигрупою, циклоалкільною групою або циклоалкоксигрупою. Крім того, інше втілення даного винаходу відноситься до способу попередження або лікування глаукоми або очної гіпертензії, який передбачає введення пацієнтові фармакологічно ефективної кількості сполуки, представленої загальною формулою (1), або її солі, як активного інгредієнта. У формулі X є СН або Ν; R1 є атомом водню, гідроксигрупою, атомом галогену, алкільною групою, алкоксигрупою, циклоалкільною групою, циклоалкоксигрупою, (циклоалкіл)алкоксигрупою або 2 UA 100376 C2 5 10 15 20 25 30 R2 є атомом водню, алкільною групою, циклоалкільною групою, алкілкарбонільною групою або алкілоксикарбонільною групою; і Ra і Rb є однаковими або різними і представлені атомом водню, гідроксигрупою, атомом галогену, алкільною групою, алкоксигрупою, циклоалкільною групою або циклоалкоксигрупою. Крім того, інше втілення даного винаходу відноситься до сполуки, представленої загальною формулою (1), або її солі для попередження або лікування глаукоми або очної гіпертензії . У формулі X є СН або N; R1 є атомом водню, гідроксигрупою, атомом галогену, алкільною групою, алкоксигрупою, циклоалкільною групою, циклоалкоксигрупою, (циклоалкіл)алкоксигрупою або R2 є атомом водню, алкільною групою, циклоалкільною групою, алкілкарбонільною групою або алкілоксикарбонільною групою; і Ra і Rb є однаковими або різними і представлені атомом водню, гідроксигрупою, атомом галогену, алкільною групою, алкоксигрупою, циклоалкільною групою або циклоалкоксигрупою. Крім того, інше втілення даного винаходу відноситься до застосування сполуки, представленої загальною формулою (1), або її солі для отримання профілактичного або терапевтичного засобу проти глаукоми або очної гіпертензії. У формулі X є СН або N; R1 є атомом водню, гідроксигрупою, атомом галогену, алкільною групою, алкоксигрупою, циклоалкільною групою, циклоалкоксигрупою, (циклоалкіл)алкоксигрупою або R2 є атомом водню, алкільною групою, циклоалкільною групою, алкілкарбонільною групою або алкілоксикарбонільною групою; i Ra і Rb є однаковими або різними і представлені атомом водню, гідроксигрупою, атомом галогену, алкільною групою, алкоксигрупою, циклоалкільною групою або циклоалкоксигрупою. Відповідні групи, вказані у формулі винаходу та описі, мають значення, вказані далі, по всьому тексту формули винаходу і опису. 3 UA 100376 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін «атом галогену» відноситься до атомів фтору, хлору, брому або йоду. Термін «алкіл» відноситься до лінійного або розгалуженого алкілу з 1-6 атомами вуглецю. Його конкретні приклади включають метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, н-гексил, ізопропіл, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, ізопентил, тощо. Термін «циклоалкіл» відноситься до циклоалкілу з 3-8 атомами вуглецю. Його конкретні приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, тощо. Термін «алкокси» відноситься до лінійного або розгалуженого алкокси з 1-6 атомами вуглецю. Його конкретні приклади включають метокси, етокси, н-пропокси, н-бутокси, нпентокси, н-гексилокси, ізопропокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, ізопентилокси, тощо. Термін «циклоалкокси» відноситься до циклоалкокси з 3-8 атомами вуглецю. Його конкретні приклади включають циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексилокси, циклогептилокси, циклооктилокси, тощо. Термін «(циклоалкіл)алкокси» відноситься до циклоалкілу з 3-8 атомами вуглецю і алкокси, який приймає значення, вказані вище. Його конкретні приклади включають (циклопропіл)метокси, (циклобутил)метокси, (циклопентил)метокси, (циклогексил)метокси, (циклогептил)метокси, (циклооктил)метокси, тощо. Термін «алкілкарбоніл» відноситься до лінійного або розгалуженого алкілкарбонілу з 2-7 атомами вуглецю. Його конкретні приклади включають метилкарбоніл, етилкарбоніл, нпропілкарбоніл, н-бутилкарбоніл, н-пентилкарбоніл, н-гексилкарбоніл, ізопропілкарбоніл, ізобутилкарбоніл, втор-бутилкарбоніл, трет-бутилкарбоніл, ізопентилкарбоніл, тощо. Термін «алкілоксикарбоніл» відноситься до лінійного або розгалуженого алкілоксикарбонілу з 2-7 атомами вуглецю. Його конкретні приклади включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, н-бутоксикарбоніл, н-пентоксикарбоніл, н-гексилоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл; ізопентоксикарбоніл, тощо. «Сіль» в даному винаході не має особливих обмежень до тих пір ; допоки вона є фармацевтично прийнятною сіллю, та її приклади включають солі неорганічних кислот, таких як хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, йодоводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота або фосфорна кислота; солі органічних кислот, таких як оцтова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, янтарна кислота, лимонна кислота, винна кислота, адіпінова кислота, глюконова кислота, глюкогептонова кислота, глюкуронова кислота, терефталева кислота, метансульфонова кислота, молочна кислота, гіпурова кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, ізетіонова кислота, лактобіонова кислота, олеїнова кислота, памова кислота, полігалактуронова кислота, стеаринова кислота, дубильна кислота, трифторметансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, лаурилсульфат, метилсульфат, нафталінсульфонова кислота або сульфосаліцилова кислота; солі четвертинного амонію, такі як метилбромід, метилйодид; солі з галоген-іоном, таким як броміон, хлор-іон або йод-іон; солі лужних металів, таких як літій, натрій або калій; солі лужноземельних металів, таких як кальцій або магній; солі таких металів, як залізо або цинк; солі з аміаком; солі органічних амінів, таких як триетилендіамін, 2-аміноетанол, 2,2імінобіс(етанол), 1-дезокси-1-(метиламіно)-2-D-сорбіт, 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіол, прокаїн або N,N-біс(фенілметил)-1,2-етандиамін, тощо. У тому випадку, коли для сполуки запропонованої даним винаходом існують геометричні ізомери або оптичні ізомери, такі ізомери також охоплені обсягом даного винаходу. Крім того, сполука запропонована даним винаходом може знаходитися у формі гідрату або сольвата. Також, у тому випадку, коли для сполуки запропонованої даним винаходом має місце таутомеризм або поліморфізм, такі сполуки також охоплені обсягом даного винаходу. (a) Кращі приклади сполук запропонованих даним винаходом включають сполуки та їх солі, в яких відповідні групи в сполуці, представленій загальною формулою (1), приймають значення, вказані нижче: (а1) X є СН або N; і/або (а2) R1 є гідроксигрупою, алкоксигрупою, циклоалкоксигрупою, (циклоалкіл)алкоксигрупою або ( а3) R2 є алкільною групою або циклоалкільною групою; і/або 4 UA 100376 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (а4) Ra і Rb є однаковими або різними і представлені атомом водню, атомом галогену або алкоксигрупою. Інакше кажучи, перелік кращих прикладів сполук, представлених загальною формулою (1), охоплює сполуки, які включають одну або будь-яке поєднання з двох або більшого числа ознак, вибраних з перерахованих вище (а1), (а2), (а3) і (а4) , та їх солі. (b) Кращі приклади сполук запропонованих даним винаходом включають сполуки та їх солі, в яких відповідні групи в сполуці, представленій загальною формулою (1), приймають значення, вказані нижче: (b1) X є СН або N; і/або (b2) R1 є метоксигрупою, етоксигрупою, ізопропоксигрупою, ізобутоксигрупою, циклобутоксигрупою, (циклопропілом) алкоксигрупою, 4-фторфенілоксигрупою, 2метоксифенілоксигрупою, 4-метоксифенілоксигрупою або 3,4-дифторфенілоксигрупою; і/або (b3) R2 є етильною групою або циклопропільною групою. Інакше кажучи, кращі приклади сполук, представлених загальною формулою (1), охоплюють сполуки, які включають одну або будь-яке поєднання з двох або більшого числа ознак, вибраних з перерахованих вище (b1) , (b2) і (b3), та їх солі. Перелік найкращих прикладів сполук запропонованих даним винаходом включає: метиловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти, представлений приведеною далі формулою (2); метиловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти, представлений приведеною далі формулою (3); ізобутиловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти, представлений приведеною далі формулою (4); метиловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}циклогексану-1-карбонової кислоти, представлений приведеною далі формулою (5); етиловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти, представлений приведеною далі формулою (6); ізопропіловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти, представлений приведеною далі формулою (7); 4-фторфеніловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти, представлений приведеною далі формулою (8); 2-метоксифеніловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S) -5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти, представлений приведеною далі формулою (9); 4-метоксифеніловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}пілеридин-1-карбонової кислоти, представлений приведеною далі формулою (10); 3,4-дифторфеніловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S) 5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти, представлений приведеною далі формулою (11); і циклобутиловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти, представлений приведеною далі формулою (12). 5 UA 100376 C2 6 UA 100376 C2 5 7 UA 100376 C2 5 10 15 20 Сполуку запропоновану даним винаходом можна отримати відповідно до звичайної процедури в галузі хімії органічного синтезу, а також можна отримати на за допомогою способів, описаних в WO2003/029264, JP-T-2005-508933, W0 2006/015357, W0 2007/136817 або JP-T2002-536300. Сполуку формули (12) можна отримати таким чином. До трифосгену (0,34 екв.) при перемішуванні в ТГФ при 0°С в інертній атмосфері поступово додають спирт (1,0 екв.) і диметиланілін (1,1 екв.) у вигляді розчину в сухому ТГФ. Через десять хвилин реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури і перемішують ще протягом 3 годин. Потім додають сухі DCM, і суміш поступово виливають в розчин N-гідроксисукцинаміду (1,3 екв.) в сухому DCM при 0°С. Реакційну суміш поступово нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. До суміші додають воду, і після перемішування ще протягом 3 годин розчин розбавляють EtOAc. Органічний шар промивають 3 рази водою і один раз розсолом, потім сушать (MgSO4) і концентрують. Отриману олію (яка може бути сумішшю карбонату і симетричного ангідриду) використовують безпосередньо на наступній стадії. THF - ТГФ Похідну піперидину (0,75 екв.) розчиняють в сухому ТГФ, і за кімнатної температури в інертній атмосфері поступово додають TEA (надлишок). Карбонат (1,0 екв.) розчиняють в ТГФ, і розчин краплинами додають до розчину піперидину. Суміш перемішують протягом 24 годин, потім концентрують, і застосовують хроматографію на силікагелі (з градієнтом, починаючи з 100% гексану до 80% DCM в гексані). Отриману олію (вихід ~60%) зберігають, при 4°С до подальшого застосування. 8 UA 100376 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 DMF - ДМФА Похідну йоду (1,0 екв.) розчиняють в суміші ДМФА:ACN:TEA 5:5:1 (із всіх розчинників енергійно видалили газ) і перемішують за кімнатної температури в інертній атмосфері. Додають паладієвий каталізатор (~5 мол.%) і йодид міді[І] (1,05 екв.), а потім алкінову похідну (4,0 екв.). Отриманий темний розчин перемішують протягом ночі, потім концентрують, і застосовують хроматографію на силікагелі (з градієнтом, починаючи з 100% DCM до 10% МЕОН в DCM). Отриману олію додатково очищають препаративною ВЕРХ, і отримують не зовсім білу тверду речовину (вихід -30%). 1 Н ЯМР (ДМСО) d 8,56 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н) , 7,52 (с, 2Н), 5,97 (д, 1Н, J=6,6), 5,67 (дд, 2Н, J=21,3, 4,8), 4,84 (π, 1Н, J=5,9), 4,64 (к, 1H, J=4,8), 4,30 (д, 1H, J=2,1), 4,21 (м, 1H), 4,00 (д, 2H, J=12,9), 3,12 (м, 1H), 2,719 (м, 4H), 2,430 (д, 2H, J=6,3), 2,272 (м, 2H), 2,00 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,56 (м, 2Н), 1,207 (м, 2Н), 0,68 (м, 1Н), 0,50 (м, 1Н). LRMS ESI (M+H+) 540,35. ВЕРХ: градієнт МЕОН 20-95% у воді протягом 4 хвилин при 40°С, всього б хвилин. Час утримання = 3,04 хв. (6хв. спосіб). Профілактичний або терапевтичний засіб проти глаукоми або очної гіпертензії запропонований даним винаходом можна вводити або перорально або парентерально. Приклади лікарської форми включають краплі для очей, очні мазі, ін'єкції, пігулки, капсули, гранули, порошки, тощо.Зокрема, кращим варіантом є краплі для очей. їх можна отримати використовуючи будь-які загальновідомі методи. Наприклад, у тому випадку коли застосовуються краплі для очей кращі краплі для очей можна отримати, додаючи сполуку запропоновану даним винаходом у дистильовану воду, або буферний розчин або подібне, перемішуючи суміш і потім регулюючи рН розчину рН-корегуючим агентом. Також за необхідності можна використовувати добавки, які зазвичай використовують для крапель для очей. Наприклад, такий препарат можна отримати з використанням агента тонічності, такого як хлорид натрію або концентрований гліцерин, буфера, такого як фосфат натрію, ацетат натрію, борна кислота, бура або лимонна кислота, поверхнево-активної речовини, такої як поліоксиетиленсорбітанмоноолеат, поліоксилстеарат або оксиетильована гідрована касторова олія, стабілізатора, такого як цитрат натрію або едетат натрію, консерванту, такого як хлорид бензалконію або парабен, тощо. рН крапель для очей допускається такий, який потрапляє в інтервал, прийнятний для офтальмологічних препаратів, але переважно він складає від 3 до 8. Очні мазі можна отримати за допомогою використання звичайної основи, такої як білий вазелін або рідкий парафін. Також можна отримати пероральні препарати, такі як пігулки, гранули і порошки, додаючи, за необхідності, наповнювач, такий як лактоза, кристалічна целюлоза, крохмаль або рослинна олія, змащувальну речовину, таку як стеарат магнію або тальк, зв'язуючу речовину, таку як гідроксипропілцелюлоза або полівінілпіролідон, речовину, яка покращує розсипання, таку як карбоксиметилцелюлозакальцій або гідроксипропілметилцелюлоза низького ступеня заміщення, покриваючу речовину, таку як гідроксипропілметилцелюлоза, макроголь або силіконова смола, речовину, яка утворює плівку, таку як желатин, та подібні речовини. Дозу сполуки запропонованої даним винаходом можна належним чином змінювати залежно від лікарської форми, тяжкості симптомів, віку, маси тіла пацієнта, якому проводять призначення, розпорядження лікаря і тому подібного. У тому випадку коли застосовуються краплі для очей, дорослому можна закапувати краплі для очей, які містять активний інгредієнт в концентрації, як правило, від 0,000001 до 10% (мас./об.), бажано, від 0,00001 до 3% (мас./об.), краще, від 0,0001 до 1% (мас./об.), ще краще, від 0,001 до 0,1% (мас./об.), від одного до декількох разів на добу. У випадку застосування перорального введення сполуки 9 UA 100376 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 запропонованої даним винаходом можна вводити дорослому за один прийом або роздільно кілька разів в дозі, як правило, від 0,01 до 5000 міліграма на добу, бажано, від 0,1 до 2500 міліграма на добу, краще, від 1 до 1000 міліграма на добу. Перевага винаходу Як буде детально описано нижче в розділі «Фармакологічні випробування», при проведенні випробування на зниження внутрішньоочного тиску з використанням собакоголових мавп або білих японських кроликів показано, що метиловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5циклопропілилкарбамоїл-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти (який далі в даному описі також називається «сполукою А»), метиловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}циклогексану-1-карбонової кислоти (який далі в даному описі також називається «сполукою В») метиловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-лурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти (який далі в даному описі також називається «сполукою С») етиловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти (який далі в даному описі також називається «сполукою D») ізопропіловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбоновоі кислоти (який далі в даному описі також називається «сполукою Е») 4-фторфеніловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбоновоі кислоти (який далі в даному описі також називається «сполукою F») 2-метоксифеніловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти (який далі в даному описі також називається «сполукою G») 4-метоксифеніловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти (який далі в даному описі також називається «сполукою Н») 3,4-дифторфеніловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти (який далі в даному описі також називається «сполукою І») та циклобутиловий ефір 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти (який далі в даному описі також називається «сполукою J») проявляють чудову знижуючу дію на внутрішньоочний тиск. Інакше кажучи, сполука запропонована даним винаходом може бути застосованою як профілактичний або терапевтичний засіб проти глаукоми або очної гіпертензії. Найкращий спосіб здійснення винаходу Далі в даному описі описуватимуться результати фармакологічних випробувань і приклади препаратів, проте такі приклади описуються з метою кращого розуміння даного винаходу і не призначені для обмеження обсягу даного винаходу. Фармакологічні випробування (1) Випробування на зниження внутрішньоочного тиску з використанням собакоголових мавп Для того, щоб перевірити можливість застосування сполуки запропонованої даним винаходом як профілактичного або терапевтичного засобу проти глаукоми або очної гіпертензії, оцінюють і досліджують знижуючу дію на внутрішньоочний тиск, коли сполуку запропоновану даним винаходом вводять собакоголовим мавпам (самцям). Для дослідження використовують сполуку А, сполуку В, сполуку С, сполуку D, сполуку Е, сполуку F, сполуку G, сполуку Η і сполуку І. Експериментальний спосіб оцінки зниження внутрішньоочного тиску: 1) Безпосередньо перед введенням досліджуваної рідини по одній краплі для очей 0,4% гідрохлориду оксибупрокаїну закапують в обидва ока кожної піддослідної тварини для отримання місцевої анестезії, і вимірюють внутрішньоочний тиск з використанням апланційного тонометра. Отримане значення внутрішньоочного тиску визначають як початковий внутрішньоочний тиск. 2) Отримують 0,1% (мас./об.) досліджувану рідину (розчин або суспензію), і закапують досліджувану рідину в одне око кожної піддослідної тварини двічі на добу протягом 7 діб. Інше око залишають необробленим або закапують в око середовище відповідно до тієї ж схеми. У 10 UA 100376 C2 5 10 15 20 25 30 35 зв'язку з цим досліджувану рідину отримують відповідно до способу отримання крапель для очей, описаному вище. Конкретно, до 10 мМ фосфатного буфера або 1,7% боратного буфера додають полісорбат 80 і будь-яку з досліджуваних сполук, та їх розчиняють або диспергують в ньому. Потім рН отриманого розчину або дисперсії доводять до 5 гідроксидом натрію і/або розбавленою соляною кислотою, і отримують за допомогою цього досліджувану рідину, яка містить одну з досліджуваних сполук (тільки у випадку сполуки В рН досліджуваної рідини доводять до 7). 3) Після введення досліджуваної рідини вимірюють внутрішньоочний тиск в обох очах кожної піддослідної тварини в заздалегідь встановлений час (через 2, 4, б і 8 годин після введення) (тільки у випадку сполуки В внутрішньоочний тиск вимірюють через 1, 2, 4 і 6 годин після введення). У зв'язку з цим перед вимірюванням закапують в обидва ока кожної піддослідної тварини по одній краплі для очей 0,4% гідрохлориду оксибупрокаїну для отримання місцевої анестезії. Формула для обчислення ступеня зниження внутрішньоочного тиску Ступінь зниження внутрішньоочного тиску в групі для кожної введеної досліджуваної сполуки в кожен момент вимірювання обчислюють за формулою для обчислення, приведеною далі. Із значень, яких набуває ступінь зниження внутрішньоочного тиску у відповідний час вимірювання, максимальне значення визначають як максимальний ступінь зниження внутрішньоочного тиску. Рівняння 1 Ступінь зниження внутрішньоочного тиску (мм рт.ст) = IOР (D-t) - IOР (D-0) ІОР (D-t): внутрішньоочний тиск в оці, в яке вводили досліджувану сполуку, у момент t часу після введення досліджуваної сполуки; ІОР (D-0): початковий внутрішньоочний тиск в оці, в яке вводили досліджувану сполуку. Результати і обговорення Результати випробувань (максимальний ступінь зниження внутрішньоочного тиску (мм рт.ст.)) у випадку використання сполуки А, сполуки В, сполуки С, сполуки D, сполуки Е, сполуки F, сполуки G, сполуки Η і сполуки І приводяться в таблиці 1. Як видно з таблиці 1, кожна сполука проявляє чудову знижуючу дію на внутрішньоочний тиск. Інакше кажучи, виявлено, що сполуки запропоновані даним винаходом, типовими представниками яких є сполука А, сполука В, тощо, можуть бути застосовані як профілактичний або терапевтичний засіб проти глаукоми або очної гіпертензії. Виявлено, що, зокрема, серед сполук запропонованих даним винаходом сполука А демонструє істотно більшу знижуючу дію на внутрішньоочний тиск. Крім того, сполуки запропоновані даним винаходом мають схильність демонструвати зниження найнижчої точки внутрішньоочного тиску при повторному закапуванні (BID), і зокрема, сполука А демонструє найбільш сильну знижуючу дію. Конкретно, у випадку застосування сполуки А найнижче значення внутрішньоочного тиску на 7-й день була на 1,0 мм рт.ст. нижчою, ніж значення в групі, якій вводили середовище, також сполука А демонструє істотну знижуючу дію. Таблиця 1 Досліджувана сполука Сполука А Сполука В Сполука С Сполука D Сполука Ε Сполука F Сполука G Сполука Η Сполука I Максимальний ступінь зниження внутрішньоочного тиску (мм рт.ст.) 4,9 2,2 2,7 2,9 2,9 2,7 2,7 2,3 1,8 40 45 * У зв'язку з цим, максимальний ступінь зниження внутрішньоочного тиску представлений середнім значенням для кожної групи, яка охоплює 5-6 випадків. (2) Випробування на зниження внутрішньоочного тиску з використанням білих японських кроликів Для того, щоб перевірити можливість застосування сполуки запропонованої даним винаходом як профілактичного або терапевтичного засобу проти глаукоми або очної гіпертензії, оцінюють і досліджують знижуючу дію на внутрішньоочний тиск, коли сполуку запропоновану 11 UA 100376 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 даним винаходом вводять білим японським кроликам (самцям). Для досліджень сполук використовують сполуку А, сполуку В, сполуку С, сполуку Е, сполуку І і сполуку J. Отримання досліджуваної рідини Відповідно до способу отримання крапель для очей, описаному вище, отримують кожну досліджувану рідину, яка містить сполуку А (0,003% (мас/об.))/ сполуку В (0,2% (мас/об.)), сполуку С (0,01% (мас/об.)), сполуку Ε (0,01% (мас/об.)), сполуку І (0,01% (мас. /об.)) або сполуку J (0,01% (мас./об.)). Конкретно, в 10 мМ фосфатний буфер або 1,7% боратний буфер додають полісорбат 80 і будь-яку з досліджуваних сполук, та розчиняють їх або диспергують в ньому. Потім рН отриманого розчину або дисперсії доводять до 5 гідроксидом натрію і/або розбавленою соляною кислотою, і отримують за допомогою цього досліджувану рідину, яка містить одну з досліджуваних сполук (тільки у випадку сполуки В рН досліджуваної рідини доводять до 7). Спосіб введення і спосіб вимірювання 1) Безпосередньо перед введенням будь-якої з досліджуваних рідин по одній краплі для очей 0,4% гідрохлориду оксибупрокаїну закапують в обидва ока кожної піддослідної тварини для отримання місцевої анестезії, і вимірюють внутрішньоочний тиск, використовуючи апланційний тонометр. Отримане значення внутрішньоочного тиску визначають як початковий внутрішньоочний тиск. 2) Будь-яку з отриманих досліджуваних рідин вводять в одне око кожної піддослідної тварини в одноразовій дозі. Інше око залишають необробленим або закапують в око середовище відповідно до тієї ж схеми. 3) Після введення досліджуваної рідини вимірюють знутрішньоочний тиск в обох очах кожної піддослідної тварини в заздалегідь встановлений час (через 1, 2, 4 і б годин після введення). У зв'язку з цим перед вимірюванням закапують в обидва ока кожної піддослідної тварини по одній краплі крапель для очей 0,4% гідрохлориду оксибупрокаїну для отримання місцевої анестезії. Обчислення ступеня зниження внутрішньоочного тиску Ступінь зниження внутрішньоочного тиску в групі для кожної введеної досліджуваної сполуки в кожен момент часу вимірювання обчислюють за формулою для обчислення, приведеною далі. Рівняння 2 Ступінь зниження внутрішньоочного тиску (мм рт.ст.) = ІОР (Ad-t) - ІОР (Ad-0) ІОР (Ad-t): внутрішньоочний тиск в оці, в яке вводили досліджувану сполуку, у момент t часу після введення досліджуваної сполуки; ІОР (Ad-0): початковий внутрішньоочний тиск в оці, в яке вводили досліджувану сполуку. Результати і обговорення Результати випробувань (ступінь зниження внутрішньоочного тиску (мм рт.ст.) через 2 або 4 години після закапування, коли внутрішньоочний тиск знижується найбільше) у випадку використання сполуки А, сполуки В, сполуки С, сполуки Е, сполуки І і сполуки J приводяться в таблиці 2. Як видне з таблиці 2, кожна сполука виявляє чудову знижуючу дію на внутрішньоочний тиск. Інакше кажучи, виявлено, що сполуки запропоновані даним винаходом, типовими представниками яких є сполука А, сполука В та інші, особливо ефективні при застосуванні їх як профілактичного або терапевтичного засобу проти глаукоми або очної гіпертензії. Виявлено, що, зокрема, серед сполук запропонованих даним винаходом сполука Аі сполука J демонструють істотно більшу знижуючу дію на внутрішньоочний тиск. Таблиця 2 Досліджувана сполука Сполука А Сполука В Сполука С Сполука Ε Сполука І Сполука J 50 Ступінь зниження внутрішньоочного тиску (мм рт.ст.) 3,8 2,1 2,8 2, б 1,7 4,1 *У зв'язку з цим, ступінь зниження внутрішньоочного тиску представлений середнім значенням для кожної групи, яка охоплює 5-6 випадків. Приклади препаратів 12 UA 100376 C2 5 10 15 Далі будуть приведені приклади характерних препаратів з використанням сполуки запропонованої даним винаходом. Приклади препаратів Лікарський засіб запропонований даним винаходом конкретніше буде описаний з посиланням на приклади препаратів, проте винахід не обмежується тільки вказаними прикладами препаратів. Приклад композиції 1: краплі для очей У 100 мл сполука А 0,1г; концентрований гліцерин 2,6г; дигідрофосфат натрію q.s.; полісорбат 80 q.s.; розбавлена соляна кислота q.s.; стерильна дистильована вода q.s.. До стерильної дистильованої води, додають сполуку А та інші компоненти, описані вище, і всі вказані компоненти ретельно перемішують, таким чином отримуючи краплі для очей. Змінюючи кількість доданої сполуки А, можна отримати краплі для очей в концентрації 0,01% (мас./об.), 0,03% (мас./об.), 0,05% (мас./об.) або 0,3% (мас./об.). Приклад композиції 2: краплі для очей У 100 мл сполука В 0,1г; борна кислота 2,0г; полісорбат 80 q.s.; гідроксид натрію q.s.; розбавлена соляна кислота q.s.; стерильна дистильована вода q.s.. До стерильної дистильованої води, додають сполуку В та інші компоненти, описані вище, і всі вказані компоненти ретельно перемішують, таким чином отримуючи краплі для очей. Змінюючи кількість доданої сполуки В, можна отримати краплі для очей в концентрації 0,01% (мас./об.), 0,03% (мас./об.), 0,05% (мас./об.) або 0,3% (мас./об.). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 1. Профілактичний або терапевтичний засіб проти глаукоми або очної гіпертензії, який, як активний інгредієнт, містить сполуку, представлену загальною формулою (1), або її сіль NH2 N N O R2 X N R1 O N H OH 25 O N OH , (1) де у вказаній формулі X є СН або Ν; R1 є атомом водню, гідроксигрупою, атомом галогену, алкільною групою, алкоксигрупою, циклоалкільною групою, циклоалкоксигрупою, (циклоалкіл)алкоксигрупою або Ra Rb O 30 ; R2 є атомом водню, алкільною групою, циклоалкільною групою, алкілкарбонільною групою або алкілоксикарбонільною групою; і 13 UA 100376 C2 5 Ra і Rb є однаковими або різними і представлені атомом водню, гідроксигрупою, атомом галогену, алкільною групою, алкоксигрупою, циклоалкільною групою або циклоалкоксигрупою. 2. Профілактичний або терапевтичний засіб за п. 1, який відрізняється тим, що в загальній формулі (1) X є СН або N; R1 є гідроксигрупою, алкоксигрупою, циклоалкоксигрупою, (циклоалкіл)алкоксигрупою або Ra Rb O 10 15 20 25 30 35 40 45 ; R2 є алкільною групою або циклоалкільною групою; і Ra і Rb є однаковими або різними і представлені атомом водню, атомом галогену або алкоксигрупою. 3. Профілактичний або терапевтичний засіб за п. 1, який відрізняється тим, що в загальній формулі (1) X є СН або N; R1 є метоксигрупою, етоксигрупою, ізопропоксигрупою, ізобутоксигрупою, циклобутоксигрупою, (циклопропіл)метоксигрупою, 4-фторфенілоксигрупою, 2-метоксифенілоксигрупою, 4метоксифенілоксигрупою або 3,4-дифторфенілоксигрупою; і R2 є етильною групою або циклопропільною групою. 4. Профілактичний або терапевтичний засіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполука, представлена загальною формулою (1), є метиловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти; метиловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти; ізобутиловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти; метиловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}циклогексан-1-карбонової кислоти; етиловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти; 4-фторфеніловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти; 2-метоксифеніловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти; 4-метоксифеніловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти; 3,4-дифторфеніловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти або циклобутиловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти. 5. Профілактичний або терапевтичний засіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що його лікарською формою є краплі для очей або мазь для очей. 6. Спосіб профілактики або лікування глаукоми або очної гіпертензії, який передбачає введення пацієнтові як активного інгредієнта фармакологічно ефективної кількості сполуки, представленої загальною формулою (1), або її солі 14 UA 100376 C2 NH2 N N O R2 X N R1 O N H OH 5 O N OH , (1) де у вказаній формулі X є СН або N; R1 є атомом водню, гідроксигрупою, атомом галогену, алкільною групою, алкоксигрупою, циклоалкільною групою, циклоалкоксигрупою, (циклоалкіл)алкоксигрупою Ra Rb 10 O або ; R2 є атомом водню, алкільною групою, циклоалкільною групою, алкілкарбонільною групою або алкілоксикарбонільною групою; і Ra і Rb є однаковими або різними і представлені атомом водню, гідроксигрупою, атомом галогену, алкільною групою, алкоксигрупою, циклоалкільною групою або циклоалкоксигрупою. 7. Спосіб профілактики або лікування за п. 6, який відрізняється тим, що в загальній формулі (1) X є СН або N; R1 є гідроксигрупою, алкоксигрупою, циклоалкоксигрупою, (циклоалкіл)алкоксигрупою або Ra Rb 15 20 25 30 35 O ; R2 є алкільною групою або циклоалкільною групою; і Ra і Rb є однаковими або різними і представлені атомом водню, атомом галогену або алкоксигрупою. 8. Спосіб профілактики або лікування за п. 6, який відрізняється тим, що в загальній формулі (1) X є СН або N; R1 є метоксигрупою, етоксигрупою, ізопропоксигрупою, ізобутоксигрупою, циклобутоксигрупою, (циклопропіл)метоксигрупою, 4-фторфенілоксигрупою, 2-метоксифенілоксигрупою, 4метоксифенілоксигрупою або 3,4-дифторфенілоксигрупою; і R2 є етильною групою або циклопропільною групою. 9. Спосіб профілактики або лікування за п. 6, який відрізняється тим, що сполука, представлена загальною формулою (1), є метиловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти; метиловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти; ізобутиловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти; метиловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}циклогексану-1-карбонової кислоти; етиловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти; ізопропіловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-етилкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти; 15 UA 100376 C2 5 10 4-фторфеніловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти; 2-метоксифеніловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти; 4-метоксифеніловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти; 3,4-дифторфеніловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти або циклобутиловим ефіром 4-{3-[6-аміно-9-((2R,3R,4S,5S)-5-циклопропілкарбамоїл-3,4дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)-9Н-пурин-2-іл]-2-пропініл}піперидин-1-карбонової кислоти. 10. Спосіб профілактики або лікування за будь-яким з пп. 6-9, який відрізняється тим, що лікарська форма є краплями для очей або маззю для очей. 11. Застосування сполуки загальної формули (1) або її солі для отримання профілактичного або лікувального засобу проти глаукоми або очної гіпертензії NH2 N N O R2 15 O N X N R1 O N H OH OH , (1) де у вказаній формулі X є СН або Ν; R1 є атомом водню, гідроксигрупою, атомом галогену, алкільною групою, алкоксигрупою, циклоалкільною групою, циклоалкоксигрупою, (циклоалкіл)алкоксигрупою або Ra Rb 20 O ; R2 є атомом водню, алкільною групою, циклоалкільною групою, алкілкарбонільною групою або алкілоксикарбонільною групою; і Ra і Rb є однаковими або різними і представлені атомом водню, гідроксигрупою, атомом галогену, алкільною групою, алкоксигрупою, циклоалкільною групою або циклоалкоксигрупою. 25 Комп’ютерна верстка Шеверун Д.М. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 16