Похідні діалкілового етеру, фармацевтична композиція та способи профілактики і лікування захворювань

1 ПОХІДНІ діалкілового етеру формули (І) Y1 У2 (СЮт—О—(СН 2 )п ( 2 Де n і m незалежно одне від одного означають ЦІЛІ числа від 2 до 9, 1 2 3 4 R , R , R і R незалежно одне від одного означають алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від одного до шести, алкеніл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від двох до шести, алкініл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від двох до шести, або R1 і R2 разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, та R3 і R4 разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, незалежно утворюють карбоциклічний фрагмент з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю в циклі від трьох до шести, Y1 та Y незалежно один від одного означають карбоксильну групу, формільну групу, тетразольний залишок і групу COOR5, де R5 означає алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від одного до шести, алкеніл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від двох до шести, алкініл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від двох до шести та де алкільні, алкенільні та алкінільні групи можуть нести від одного до двох замісників, представлених атомами галогену, гідроксильною групою, алкоксильною групою з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від одного до шести та фенільною групою, і їх фармацевтичне прийнятні солі 2 ПОХІДНІ діалкілового етеру згідно з п 1, в яких кожен з радикалів R1, R2, R і R означає алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від одного до шести 3 ПОХІДНІ діалкілового етеру згідно з п 1,вякихУ 1 і Y2 незалежно один від одного означають карбоксильну групу або групу COOR5 4 ПОХІДНІ діалкілового етеру згідно з п 3, в яких Y1 і Y2 незалежно один від одного означають карбоксильну групу або групу COOR5, і R5 означає алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від одного до шести 5 ПОХІДНІ діалкілового етеру згідно з п 4, в яких кожен з радикалів R1, R2, R3 і R4 означає однакові алкільні групи і обидва радикали Y1 і Y2 означають карбоксильну групу 6 ПОХІДНІ діалкілового етеру згідно з п 5, в яких кожен з радикалів R1, R2, R і R4 означає метильну групу 7 ПОХІДНІ діалкілового етеру згідно з п 6, в яких m і п означають одне і те ж ціле число 8 ПОХІДНІ діалкілового етеру згідно з п 7, в яких m і п обидва означають число 4 9 Похідне діалкілового етеру згідно з п 8, яке представляє собою 6,6'-окси-біс-(2,2-диметилгексанову кислоту) 10 ПОХІДНІ діалкілового етеру згідно з п 7, в яких m і п обидва вибираються з ряду 2, 3, 5 або 6 11 ПОХІДНІ діалкілового етеру згідно з п 10, яка представляє собою 4,4'-окси-біс-(2,2-диметилбутанову кислоту), 5,5'-окси-біс-(2,2-диметилпентанову кислоту), 7,7'-окси-біс-(2,2-диметилгептанову кислоту), 8,8'-окси-біс-(2,2-диметилоктанову кислоту) 12 Похідне діалкілового етеру згідно з п 7, в якому обидва радикали Y1 і Y2 означають групу COOR5 13 Похідне діалкілового етеру згідно з п 12, в якому R означає метил 14 Похідне діалкілового етеру згідно з п 13, яке представляє собою метиловий естер 2,2-диметил8-(7-метил-7-метоксикарбонілоктилокси)октановоі кислоти 15 Похідне діалкілового етеру згідно з п 12, в якому R означає етил 16 Похідне діалкілового етеру згідно з п 15, яке представляє собою етиловий естер 2,2-диметил-5(4-метил-4-етоксикарбонілпентилокси)пентановоі кислоти або етиловий естер 2,2-диметил-6-(5-метил-5-етоксикарбонілгексилокси)гексановоі кислоти 17 Фармацевтична композиція для профілактики і О о (О 46020 лікування захворювань судин і діабету, що містить попротешу В, тригліцеридів або холестерину низьактивну речовину і фармацевтично прийнятний кої або дуже низької густини шляхом введення акрозріджувач, носій або наповнювач, яка відрізнятивної речовини, який відрізняється тим, що як ється тим, що як активну речовину вона містить активну речовину вводять сполуки формули (І) сполуку формули (1) згідно з п 1 або її фармацевзгідно з пунктом 1 або їх фармацевтично прийнятні тично прийнятну сіль в ефективній КІЛЬКОСТІ солі в ефективній КІЛЬКОСТІ 18 Фармацевтична композиція згідно з п 17, яка 24 Спосіб профілактики або лікування захворю1 відрізняється тим, що містить сполуку, в якій Y і вань судин шляхом введення активної речовини, 2 Y незалежно один від одного означають карбокякий відрізняється тим, що як активну речовину 5 5 сильну групу або групу COOR , де R означає алвводять сполуки формули (І) згідно з пунктом 1 кіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від одного до шести або їх фармацевтично прийнятні солі в ефективній 19 Фармацевтична композиція згідно з п 18, яка КІЛЬКОСТІ відрізняється тим, що містить сполуку, в якій ко25 Спосіб підвищення в плазмі рівня холестерину 1 2 3 4 жен з радикалів R , R , R і R означає метильну високої густини або аполіпопротешу А-1 або Е групу шляхом введення активної речовини, який відрізняється тим, що як активну речовину вводять 20 Фармацевтична композиція згідно з п 19, яка сполуки формули (І) згідно з пунктом1 або їх фавідрізняється тим, що містить сполуку, в якій m і рмацевтично прийнятні солі в ефективній КІЛЬКОСТІ п обидва означають одне і те ж число 21 Фармацевтична композиція згідно з п 20, яка 26 Спосіб профілактики або лікування інсуліноневідрізняється тим, що містить сполуку, в якій m і залежного цукрового діабету шляхом введення п обидва означають число 4 активної речовини, який відрізняється тим, що як активну речовину вводять сполуки формули (1) 22 Фармацевтична композиція згідно з п 20, яка згідно з пунктом 1 або їх фармацевтично прийнятні відрізняється тим, що містить 6,6'-окси-біс-(2,2солі в ефективній КІЛЬКОСТІ диметилгексанову кислоту) 23 Спосіб зниження рівня ліпопротешу (а), аполі Цей винахід стосується ХІМІЧНИХ сполук, а саме діалкілових простих ефірів з кінцевими карбоксилатними або тетразольними групами Ці сполуки можуть бути корисними для зниження рівню деяких ЛІПІДІВ в плазмі тварин, наприклад, ліпопротешу (а), тригліцеридів, комплексів холестерину з ліпопротешами дуже низької густини (ЛДНГ) і комплексів холестерину з ліпопротешами низької густини (ЛНГ), а також для підвищення рівня інших ЛІПІДІВ, таких, як комплекси ліпопротешів високої густини (ЛВГ) з холестерином Ці сполуки ефективні для профілактики та лікування захворювань судин та діабету, наприклад, для підвищення чутливості до інсуліну Захворювання, пов'язані з судинами, такі, як хвороби коронарних судин серця, приступи гострої серцевої недостатності, рестеноз та хвороби периферійних судин, залишаються головною причиною смертності та інвалідності у всьому СВІТІ ТІЛЬКИ В США кожен рік помирає біля 1,5 мільйони людей від інфаркту міокарду, причиною якого є недостатнє постачання кров'ю серцевого м'язу В той час, як харчування та спосіб життя можуть прискорити прояв судинних захворювань, генетична схильність, що приводить до дисліпідемм, являє собою важливий фактор пов'язаних з нею інвалідності та смертності Під дисліпідемією розуміють рівні ліпопротешів в плазмі крові, що відрізняються від норми Ймовірно, захворювання судин пов'язані з багатьма факторами ризику Серед них, наприклад, дисліпідемм, що виражаються в високому рівні ліпопротешів низької густини та в низькому рівні ліпопротешів високої густини Відношення рівня комплексу ліпопротешів високої густини з холестерином до рівня комплексу ліпопротешів низької густини з холестерином часто використовуються для оцінки ризику захворювання судин Бажано, аби відношення рівня комплексу холестерину з ліпопротешами високої густини та його вмісту в ліпопротешах низької густини було високим Сполуки, що підвищують це співвідношення за рахунок зниження рівня ліпопротешів низької густини або підвищення рівня ліпопротешів високої густини, або ж такі, що впливають на обидва ці фактори, можуть бути корисними Недавні дослідження показали, що підвищені рівні зміненої форми ліпопротешів низької густини, що отримали назву ліпопротеш (а), ШКІДЛИВІ Вірогідніше за все, комплекси ліпопротешу (а) з холестерином небажані, оскільки підвищені рівні ліпопротешу (а) пов'язувались з прогресуючим атеросклерозом, захворюванням коронарних судин серця, інфарктом міокарду, приступами серцевої недостатності, інфарктом головного мозку та рестенозом, для лікування якого використовується балонна анпопластика В ДІЙСНОСТІ, ліпопротеш (а) є чудовим сигналізатором небезпеки гострої серцевої недостатності У ВІДПОВІДНОСТІ З ЦИМ ВИСОКІ концентрації холестерину у вигляді ліпопротешу (а) є одним з основних факторів ризику, що веде до смерті від хвороби серця Тепер було виявлено, що деякі прості ефіри є ефективним засобом для зниження концентрації ліпопротешу (а) в плазмі Таким чином, винахід стосується способу зниження концентрації ліпопротешу (а) в плазмі, що включає в себе введення всередину простих ефірів з карбоксильними групами або з ВІДПОВІДНИМИ їм складноефірними групами Такі сполуки до цього часу не використовувались для лікування захворювання судин Так, наприклад патент США № 3320079 стосується ви 46020 користання 3,3'-окси-біс-(2,2-диметилпропюновоі кислоти) в якості пластифікатора Патент США № 3930024 стосується серії алкандиолів, які за даними цього патенту знижують рівень тригліцеридів в сироватці Патент США № 3674836 стосується феноксиалканкарбонових кислот, які також повинні знижувати рівень тригліцерідів Патент США №4711896 стосується деяких а,ш-дикарбонових кислот, що знижують рівень ЛІПІДІВ Предметом цього винаходу є серії заміщених карбоксильними групами діалкілових простих ефірів, які виявились ефективними засобами для зниження рівня ліпопротешу (а) в плазмі Предметом винаходу є також фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, та спосіб лікування хвороб судин, оснований на використанні цих сполук Цей винахід стосується нових ХІМІЧНИХ речовин, а саме заміщених карбоксильними або тетразольними групами диалкілових простих ефірів, їх солей і складних ефірів на їх основі Конкретно, винахід стосується сполук, позначених формулою О—(СН2)п І, де п і m незалежно одне від одного позначають числа від 2 до 9, R1, R2, R і R4 незалежно одне від одного позначають алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від одного до шести, алкеніл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від двох до шести, апкініл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від двох до шести, або R1 та R2 разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, та R3 та R4 разом з атомом вуглецю, з яким вони з'єднані, утворюють карбоциклічнии фрагмент з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю в циклі від трьох до шести, Y1 та Y незалежно один від одного означають карбоксильну групу, формільну групу, тетразольний залишок та групу, де R5 позначає алкіл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від одного до шести, алкеніл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від двох до шести, алкініл з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від двох до шести та де алкільні, апкенільні та апкінільні групи можуть нести від одного до двох замісників, представленими атомами галогену, гідроксильною групою, апкоксильною групою з КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від одного до шести та фенільною групою В представленій раніше формулі для сполук, які відповідають винаходу і яким надають перевагу, п і m позначають однакові ЦІЛІ числа, а фрагменти R1, R2, R3Ta R4 позначають алкільні групи Також сполуками, яким слід надати перевагу, є сполуки, у яких Y1 і Y2 незалежно один від одного представлені групами СООН або COOR5, де R5 позначає алкільну групу Більшу перевагу, згідно з винаходом, надають сполуку формули он он О—(CH.Jm де кожен із символів п і m представлении цілим числом, вибраним з ряду 2, 3, 4 або 5, в ідеальному випадку це 4 або 5 Особливу перевагу надають сполукам з формулою ОН ОН о О о Предметом винаходу є також фармацевтично прийнятні солі кислот згідно з винаходом Предметом винаходу є і фармацевтичні композиції, в склад якої входить сполука формули 1 разом з фармацевтично прийнятним носієм, розчинником або з ексципієнтом Предметом винаходу є також способи лікування таких захворювань судин, як хвороби периферійних судин, хвороби коронарних судин серця, приступи гострої серцевої недостатності і рестеноз Предметом винаходу є спосіб зниження рівня ліпопротешу (а), тригліцеридів в плазмі, комплексу холестерину з ліпопротешами дуже низької ЩІЛЬНОСТІ, комплексу холестерину з ліпопротешами низької густини і аполіпопротешу В В додаток до цього предметом винаходу є спосіб підвищення в плазмі рівня комплексу ліпопротешів високої густини з холестерином, а також аполіпротешу А-1 і аполіпротешу Е Предметом винаходу є також спосіб профілактики і лікування шсулшонезалежного цукрового діабету шляхом підвищення чутливості клітин до інсуліну завдяки введенню в організм сполуки формули 1 Назви сполук згідно з винаходом базуються на тому, що вони є похідними апканових кислот та їх ефірів Так, наприклад, сполуки формули но ч С о А сн/ сн2сн3 сн-:. ,сн 2 . СНУ сн СН3СН2СН3 Фіг. Зг Час (в Фіг. Зд 35 46020 Фіг. Зе Фіг. Зж Фіг. 4 36 37 38 46020 {мт/щ) Дата Фіг. 5а 125 - г TOOЧ погро-еїк (а) в процента* viz 75Оазовогс значення в плазмі на 16 05 1ЭЭ4 р Дата 1 1 Фіг. 56 39 40 46020 16001200 ftsMHSKiCTfe транспортного і JL X 1 jh Кролик їв сереяі Иаиіечкз (ca {самець], голестернвева ч^а Ісамваь. корм Ст Кіттсі (,N— Зелена маыючка (саыейь)Н=1 Бабуїн ФІГ. 6 \—(СН2)П -7••. холестерин (мг/да) С-. .у 10 ,.'-: '"'V'.'\ ' * .»*','•< • •:•'.:',• '•"".-у •Ъ.-' ;':-.v' ••'•:•::'• с-. Ї. ' — :•