Похідні бензоксазиндіону, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб посилення росту бактерій та спосіб лікування бактеріальної інфекції

1. Похідні бензоксазиндіону формули І

де R1=Η, СО-С1-8-алкіл або СОО-С1-8-алкіл,

R2=Η, С1-8-алкіл або галоген,

і R3 вибраний з наступних груп з а) до f):

a) -Z-CHR4-COR5, де Ζ - група формули

де:

R6=Н, С1-8-алкіл або галоген,

R7=Н, CO-С1-6-алкіл або СОО-С1-6-алкіл,

n=ціле число від 1 до 10,

m=1 або 2,

R4 являє собою С1-8-алкіл; феніл; заміщений С1-8-алкілом феніл, С1-8-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С1-5-алкіламіно, ди-С1-5-алкіламіно, заміщений галогеном С1-8-алкіл, С1-5-алкоксикарбоніл, або С1-5-ацилокси; група -(СН2)nСОХ, або група -(СН2)n-Y, де значення n зазначено вище;

Χ являє собою

ОА, де А являє собою Н, С1-8-алкіл, бензил, іон лужного металу, або іон амонію, або заміщений іон амонію; або

залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або ΝΗ; і

Υ являє собою залишок бензоксазиндіону, який може бути залишком бензоксазиндіону формули І або відрізняться від нього і який відповідає формулі

де R1 і R2 такі, як указано вище, і

R5 являє собою ОА, де А - як указано вище або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або ΝΗ, або

група -NH-CHR8-COR9, де:

R8 являє собою Н; С1-8-алкіл; феніл або заміщений С1-8-алкілом феніл, С1-8-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С1-5-алкіламіно, ді-С1-5-алкіламіно, заміщений галогеном С1-8-алкіл, С1-5-алкоксикарбоніл, або С1-5-ацилокси;

R9 являє собою ОА, де А - як зазначено вище, або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або NH; або група, яка відповідає формулі

де n, Χ і Υ як зазначено вище;

b) -CHR4-COR5, де R4 і R5 як зазначено вище,

с) група, яка відповідає формулі

де:

COR9 і R12 можуть знаходиться у будь-якому можливому положенні;

n і R9 як зазначено вище;

R10 і R11 незалежно вибрані із Н, С1-8-алкілу; фенілу або заміщеного С1-8-алкілом фенілу, С1-8-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С1-5-алкіламіно, ди-С1-5-алкіламіно, заміщеного галогеном С1-8-алкілу, С1-8-алкоксикарбонілу, або С1-5-ацилокси; і

R1 являє собою Н, С1-8-алкіл, галоген, гідрокси, С1-8-алкокси, групу Υ як зазначено вище, або групу, яка відповідає формулі:

де:

R1, R2 як зазначено вище, і

R14 і R15 мають значення R1 і R2 відповідно;

d) група формули

де:

COR9 і R13 можуть знаходиться у будь-якому можливому положенні;

R9 як зазначено вище;

R13 являє собою Н, С1-8-алкіл, галоген, гідрокси, С1-8-алкокси або групу Υ як зазначено вище і

p є ціле число від 0 до 2;

е) група формули

або

де R як зазначено вище, і

R16 являє собою Н; С1-8-алкіл; феніл; заміщений С1-8-алкілом феніл, С1-8-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С1-5-алкіламіно, ді-С1-5-алкіламіно, заміщений галогеном С1-8-алкіл, С1-5-алкоксикарбоніл, або С1-5-ацилокси;

f) залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або NH; або складний ефір сполуки формули І, що розщеплюється в фізіологічних умовах і у якому R містить вільну карбоксильну групу,

які мають властивості сидерофорів або біологичних хелатуючих агентів для заліза.

2. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що Χ є залишок антибіотика, приєднаний через групу ОН або NH.

3. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що R5 є залишок антибіотика, приєднаний через групу ОН або NH.

4. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що R9 є залишок антибіотика, приєднаний через групу ОН або NH.

5. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що R3 є залишок антибіотика, приєднаний через групу ОН або NH.

6. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що R1 є карбоксиалкіл, R2 є Н, R3 є CHR4-COR5, R4 є Н, С1-8-алкіл, лінійний або розгалужений алкіл, феніл або р-гідроксифеніл і R5=ОН.

7. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що R1 є карбоксиалкіл, R2 є Н, R3 є CH2CONHCHR8СООН, R8 - є Н, лінійний або розгалужений С1-5-алкіл, феніл, або феніл, заміщений лінійним або розгалуженим С1-5-алкілом OR5, галоген, С1-8 лінійний або розгалужений алкокси, гідрокси, карбокси, С1-5 лінійний або розгалужений алкоксикарбоніл, або галоген-заміщений С1-5 лінійний або розгалужений алкіл.

8. Сполука по п. 1, яка являє собою (8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксобензоксазин-3-іл)оцтову кислоту.

9. Сполука по п. 1, яка являє собою (8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксобензоксазин-3-іл)ацетилгліцин.

10. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що Χ або R3, або R5, або R9 являє собою залишок антибактеріального активного інгредієнта.

11. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що Χ або R3, або R5, або R9 являє собою залишок будь-якого цефалоспорину, який приєднаний через NH- або ОН-групу.

12. Сполука по п. 1 формули І, яка відрізняється тим, що Χ або R3, або R5, або R9 являє собою залишок пеніциліну, який приєднаний через NH- або ОН-групу.

13. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що Χ або R3, або R5, або R9 являє собою залишок ампіциліну.

14. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що Χ або R3, або R5, або R9 являє собою залишок амоксициліну або О-ациламоксициліну.

15. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що Χ або R3, або R5, або R9 являє собою залишок 6-амінопеніциланової кислоти.

16. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що Χ або R3, або R5, або R9 являють собою залишок тетрацикліну, який приєднаний через ΝΉ- або ОН-групу.

17. Сполука по п. 1 формули І, яка відрізняється тим, що Χ або R3, або R5, або R9 являють собою залишок макроліду, який приєднаний через ΝΗ- або ОН-групу.

18. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що Χ або R3, або R5, або R9 являють собою залишок хінолону, який приєднаний через ΝΗ- або ОН-групу.

19. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що Χ або R3, або R5, або R9 являють собою залишок карбапенему, який приєднаний через ΝΗ- або ОН-групу.

20. Сполука по п. 1, яка являє собою N-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксобензоксазин-3-іл-ацетил)ампіцилін.

21. Сполука по п. 1, яка являє собою N-(8-метоксикарбонілокси-2,4-діоксобензоксазин-3-іл-ацетил)амоксицилін.

22. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично активний інгредієнт і щонайменше один фармацевтичний носій або ад'ювант, яка відрізняється тим, що як фармацевтично активний інгредієнт вона містить сполуку бензоксазиндіону формули І

де R1=Н, СО-С1-8-алкіл або СОО-С1-8-алкіл,

R2=Н, С1-8-алкіл або галоген,

і R3 вибраний з наступних груп з а) до f):

a) -Z-CHR4-COR5, де Ζ - група формули

де:

R6=Η, С1-8-алкіл або галоген,

R7=Η, CO-С1-6-алкіл або СОО-С1-6-алкіл,

n=ціле число від 1 до 10,

m=1 або 2,

R4 являє собою С1-8-алкіл; феніл; заміщений С1-8-алкілом феніл, С1-8-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С1-5-алкіламіно, ди-С1-5-алкіламіно, заміщений галогеном С1-8-алкіл, С1-5-алкоксикарбоніл або С1-5-ацилокси; група -(СН2)nСОХ, або група -(СН2)n-Y, де значення n зазначено вище;

Χ являє собою

ОА, де А являє собою Н, С1-8-алкіл, бензил, іон лужного металу або іон амонію, або заміщений іон амонію; або

залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або ΝΗ; і

Υ являє собою залишок бензоксазиндіону, який може бути залишком бензоксазиндіону формули І або відрізняться від нього і який відповідає формулі

де R1 і R2 такі, як указано вище, і

R5 являє собою ОА, де А - як указано вище, або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або NH, або

група -NH-CHR8-COR9, де:

R8 являє собою Н; С1-8-алкіл; феніл або заміщений С1-8-алкілом феніл, С1-8-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С1-5-алкіламіно, ди-С1-5-алкіламіно, заміщений галогеном С1-8-алкіл, С1-5-алкоксикарбоніл або С1-5-ацилокси;

R9 являє собою ОА, де А - як зазначено вище, або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або NH; або група, яка відповідає формулі

де n, Χ і Υ як зазначено вище;

b) -CHR4-COR5, де R4 і R5 як зазначено вище,

c) група, яка відповідає формулі

де:

COR9 і R12 можуть знаходитися у будь-якому можливому положенні;

n і R9 як зазначено вище;

R10 і R11 незалежно вибрані із Н, С1-8-алкілу; фенілу або заміщеного С1-8-алкілом фенілу, С1-8-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С1-5-алкіламіно, ди-С1-5-алкіламіно, заміщеного галогеном С1-8-алкілу, С1-5-алкоксикарбонілу або С1-5-ацилокси; і

R12 являє собою Н, С1-8-алкіл, галоген, гідрокси, С1-8-алкокси, групу Υ як зазначено вище, або групу, яка відповідає формулі:

де:

R1, R2 як зазначено вище, і

R14 і R15 мають значення R1 і R2 відповідно;

d) група формули

де:

COR9 і R13 можуть знаходитися у будь-якому можливому положенні;

R9 як зазначено вище;

R13 являє собою Н, С1-8-алкіл, галоген, гідрокси, С1-8-алкокси або групу Υ як зазначено вище і

p є ціле число від 0 до 2;

е) група формули

або

де R9 як зазначено вище, і

R16 являє собою Η; С1-8-алкіл; феніл; заміщений С1-8-алкілом феніл, С1-8-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С1-5-алкіламіно, ди-С1-5-алкіламіно, заміщений галогеном С1-8-алкіл, С1-5-алкоксикарбоніл або С1-5-ацилокси;

f) залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або NH; або складний ефір сполуки формули І, що розщеплюється в фізіологічних умовах і у якому R3 містить вільну карбоксильну групу.

23. Спосіб посилення росту бактерій, який включає вирощування бактерій в культуральному середовищі, яке містить чинник росту бактерій, який відрізняється тим, що культуральне середовище як чинник росту бактерій містить ефективну кількість сполуки бензоксазиндіону формули І

де R1=Н, СО-С1-8-алкіл або COO-С1-8-алкіл,

R2=Н, С1-8-алкіл або галоген,

і R3 вибраний з наступних груп з а) до f):

a) -Z-CHR4-COR5, де Ζ - група формули

де:

R6=Н, С1-8-алкіл або галоген,

R7=Η, CO-С1-6-алкіл або СОО-С1-6-алкіл,

n=ціле число від 1 до 10,

m=1 або 2,

R4 являє собою С1-8-алкіл; феніл; заміщений С1-8-алкілом феніл, С1-8-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С1-5-алкіламіно, ди-С1-5-алкіламіно, заміщений галогеном С1-8-алкіл, С1-5-алкоксикарбоніл або С1-5-ацилокси; група -(СН2)nСОХ, або група -(СН2)n-Y, де значення n зазначено вище;

Χ являє собою

ОА, де А являє собою Н, С1-8-алкіл, бензил, іон лужного металу або іон амонію, або заміщений іон амонію; або

залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або ΝΗ; і

Υ являє собою залишок бензоксазиндіону, який може бути залишком бензоксазиндіону формули І або відрізняться від нього і який відповідає формулі

де R1 і R2 такі, як указано вище, і

R5 являє собою ОА, де А - як указано вище, або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або ΝΗ, або

група -NH-CHR8-COR9, де:

R8 являє собою Н; С1-8-алкіл; феніл або заміщений С1-8-алкілом феніл, С1-8-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С1-5-алкіламіно, ди-С1-5-алкіламіно, заміщений галогеном С1-8-алкіл, С1-5-алкоксикарбоніл або С1-5-ацилокси;

R9 являє собою ОА, де А - як зазначено вище, або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або NH; або група, яка відповідає формулі

де n, Χ і Υ як зазначено вище;

b) -CHR4-COR5, де R4 і R5 як зазначено вище,

c) група, яка відповідає формулі

де:

COR9 і R12 можуть знаходитися у будь-якому можливому положенні;

n і R9 як зазначено вище;

R10 і R11 незалежно вибрані із Н, С1-8-алкілу; фенілу або заміщеного С1-8-алкілом фенілу, С1-8-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С1-5-алкіламіно, ди-С1-5-алкіламіно, заміщеного галогеном С1-8-алкілу, С1-5-алкоксикарбонілу або С1-5-ацилокси; і

R12 являє собою Н, С1-8-алкіл, галоген, гідрокси, С1-8-алкокси, групу Υ як зазначено вище, або групу, яка відповідає формулі:

де:

R1, R2 як зазначено вище, і

R14 і R15 мають значення R1 і R2 відповідно;

d) група формули

де:

COR9 і R13 можуть знаходитися у будь-якому можливому положенні;

R9 як зазначено вище;

R13 являє собою Н, С1-8-алкіл, галоген, гідрокси, С1-8-алкокси або групу Υ як зазначено вище і

p є ціле число від 0 до 2;

е) група формули

або

де R9 як зазначено вище, і

R16 являє собою Н; С1-8-алкіл; феніл; заміщений С1-8-алкілом феніл, С1-8-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С1-5-алкіламіно, ди-С1-5-алкіламіно, заміщений галогеном С1-8-алкіл, С1-5-алкоксикарбоніл або С1-5-ацилокси;

f) залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або NH; або складний ефір сполуки формули І, що розщеплюється в фізіологічних умовах і у якому R3 містить вільну карбоксильну групу.

24. Спосіб лікування бактеріальної інфекції у пацієнта, який включає призначення пацієнту антибактеріальної сполуки, який відрізняється тим, що пацієнту призначають ефективну кількість бензоксазиндіону формули І

де R1=Н, СО-С1-8-алкіл або COO-С1-8-алкіл,

R2=Н, С1-8-алкіл або галоген,

і R3 вибраний з наступних груп з а) до f):

a) -Z-CHR4-COR5, де Ζ - група формули

де:

R6=Н, С1-8-алкіл або галоген,

R7=Н, СО-С1-6-алкіл або СОО-С1-6-алкіл,

n=ціле число від 1 до 10,

m=1 або 2,

R4 являє собою С1-8-алкіл; феніл; заміщений С1-8-алкілом феніл, С1-8-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С1-5-алкіламіно, ді-С1-5-алкіламіно, заміщений галогеном С1-8-алкіл, С1-5-алкоксикарбоніл або С1-5-ацилокси; група -(СН2)nCOX або група -(СН2)n-Y, де значення n зазначено вище;

Χ являє собою

ОА, де А являє собою Н, С1-8-алкіл, бензил, іон лужного металу або іон амонію, або заміщений іон амонію; або

залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або ΝΗ; і

Υ являє собою залишок бензоксазиндіону, який може бути залишком бензоксазиндіону формули І або відрізняться від нього і який відповідає формулі

де R1 і R2 такі, як указано вище, і

R5 являє собою ОА, де А - як указано вище, або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або ΝΗ, або

група -NH-CHR8-COR9, де:

R8 являє собою Н; С1-8-алкіл; феніл або заміщений С1-8-алкілом феніл, С1-8-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С1-5-алкіламіно, ди-С1-5-алкіламіно, заміщений галогеном С1-8-алкіл, С1-5-алкоксикарбоніл або С1-5-ацилокси;

R9 являє собою ОА, де А - як зазначено вище, або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або NH; або група, яка відповідає формулі

де n, Χ і Υ як зазначено вище;

b) -CHR4-COR5, де R4 і R5 як зазначено вище,

c) група, яка відповідає формулі

де:

COR9 і R12 можуть знаходитися у будь-якому можливому положенні;

n і R9 як зазначено вище;

R10 і R11 незалежно вибрані із Н, С1-8-алкілу; фенілу або заміщеного С1-8-алкілом фенілу, С1-8-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С1-5-алкіламіно, ди-С1-5-алкіламіно, заміщеного галогеном С1-8-алкілу, С1-5-алкоксикарбонілу або С1-5-ацилокси; і

R12 являє собою Н, С1-8-алкіл, галоген, гідрокси, С1-8-алкокси, групу Υ як зазначено вище, або групу, яка відповідає формулі:

де:

R1, R2 як зазначено вище, і

R14 і R15 мають значення R1 і R2 відповідно;

d) група формули

де:

COR9 і R13 можуть знаходитися у будь-якому можливому положенні;

R9 як зазначено вище;

R13 являє собою Н, С1-8-алкіл, галоген, гідрокси, С1-8-алкокси або групу Υ як зазначено вище і

p є ціле число від 0 до 2;

е) група формули

або

де R9 як зазначено вище, і

R16 являє собою Н; С1-8-алкіл; феніл; заміщений С1-8-алкілом феніл, С1-8-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С1-5-алкіламіно, ди-С1-5-алкіламіно, заміщений галогеном С1-8-алкіл, С1-5-алкоксикарбоніл або С1-5-ацилокси;

f) залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або NH; або складний ефір сполуки формули І, що розщеплюється в фізіологічних умовах і у якому R3 містить вільну карбоксильну групу.

25. Спосіб лікування порушень метаболізму заліза у пацієнта, який включає призначення пацієнту сполуки-регулятора метаболізму, який відрізняється тим, що як сполуку-регулятор метаболізму призначають ефективну кількість сполуки бензоксазиндіону формули І

де R1=Н, СО- С1-8-алкіл або СОО-С1-8-алкіл,

R2=Н, С1-8-алкіл або галоген,

і R3 вибраний з наступних груп з а) до f):

a) -Z-CHR4-COR5, де Ζ - група формули

де:

R6=Н, С1-8-алкіл або галоген,

R7=Н, СО-С1-6-алкіл або СОО- С1-6-алкіл,

n=ціле число від 1 до 10,

m=1 або 2,

R4 являє собою С1-8-алкіл; феніл; заміщений С1-8-алкілом феніл, С1-8-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С1-5-алкіламіно, ди-С1-5-алкіламіно, заміщений галогеном С1-8-алкіл, С1-5-алкоксикарбоніл або С1-5-ацилокси; група -(СН2)nСОХ, або група -(СН2)n-Y, де значення n зазначено вище;

Χ являє собою

ОА, де А являє собою Н, С1-8-алкіл, бензил, іон лужного металу або іон амонію, або заміщений іон амонію; або

залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або ΝΗ; і

Υ являє собою залишок бензоксазиндіону, який може бути залишком бензоксазиндіону формули І або відрізняться від нього і який відповідає формулі

де R1 і R2 такі, як указано вище, і

R5 являє собою ОА, де А - як указано вище, або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або ΝΗ, або

група -NH-CHR8-COR9, де:

R8 являє собою Н; С1-8-алкіл; феніл або заміщений С1-8-алкілом феніл, С1-8-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С1-5-алкіламіно, ди-С1-5-алкіламіно, заміщений галогеном С1-8-алкіл, С1-5-алкоксикарбоніл або С1-5-ацилокси;

R9 являє собою ОА, де А - як зазначено вище, або залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або ΝH; або група, яка відповідає формулі

де n, Χ і Y як зазначено вище;

b) -CHR4-COR5, де R4 і R5 як зазначено вище,

c) група, яка відповідає формулі

де:

COR9 і R12 можуть знаходитися у будь-якому можливому положенні;

n і R9 як зазначено вище;

R10 і R11 незалежно вибрані із Н, С1-8-алкілу; фенілу або заміщеного С1-8-алкілом фенілу, С1-8-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С1-5-алкіламіно, ди-С1-5-алкіламіно, заміщеного галогеном С1-8-алкілу, С1-5-алкоксикарбонілу або С1-5-ацилокси; і

R12 являє собою Н, С1-8-алкіл, галоген, гідрокси, С1-8-алкокси, групу Υ як зазначено вище, або групу, яка відповідає формулі:

де:

R1, R2 як зазначено вище, і

R14 і R15 мають значення R1 і R2 відповідно;

d) група формули

де:

COR9 і R13 можуть знаходитися у будь-якому можливому положенні;

R9 як зазначено вище;

R13 являє собою Н, С1-8-алкіл, галоген, гідрокси, С1-8-алкокси або групу Υ як зазначено вище і

p є ціле число від 0 до 2;

е) група формули

або

де R9 як зазначено вище, і

R16 являє собою Н; С1-8-алкіл; феніл; заміщений С1-8-алкілом феніл, С1-8-алкокси, гідрокси, карбокси, феніл, галоген, аміно, С1-5-алкіламіно, ди-С1-5-алкіламіно, заміщений галогеном С1-8-алкіл, С1-5-алкоксикарбоніл або С1-5-ацилокси;

f) залишок активного інгредієнта, приєднаний через групу ОН або NH; або складний ефір сполуки формули І, що розщеплюється в фізіологічних умовах і у якому R3 містить вільну карбоксильну групу.