Кристалічні поліморфні форми селекоксибу (варіанти), спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція (варіанти)

1. Форма І кристалічна форма селекоксибу, якій відповідає: а) порошкова рентгенограма з піками приблизно при 5,5, 5,7, 7,2 або 16,60 2 , б) плавлення у межах приблизно від 160 0С до 164 0 С, і в) ІЧ-спектр з піком у межах приблизно від 3250 до 3260 см-1. 2. Кристалічна форма за п. 1, яка відрізняється тим, що їй відповідає порошкова рентгенограма, по суті така, як наведена верхня крива на Фіг. 1а. 3. Кристалічна форма за п. 1, яка відрізняється тим, що їй відповідає межа плавлення приблизно у межах від 162 0С до 163 0С. 4. Кристалічна форма за п. 3, яка відрізняється тим, що має точку плавлення приблизно 162,8 0С. 5. Кристалічна форма за п. 3, яка відрізняється тим, що характеризується ендотермічним максимумом диференційної сканувальної калориметрії приблизно від 160,0 0С до 164,0 0С. 6. Кристалічна форма за п. 3, яка відрізняється тим, що характеризується ендотермічним максимумом приблизно при 163,3 0С. 7. Кристалічна форма за п. 6, яка відрізняється тим, що їй додатково відповідає плавлення у межах приблизно від 160 0С до 164 0С. 8. Кристалічна форма за п. 7, яка відрізняється тим, що має точку плавлення приблизно 162,8 0С. 2 (19) 1 3 74539 4 24. Композиція за п. 20, яка відрізняється тим, що 45. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що містить принаймні 98 % Форми І селекоксибу. амідний розчинник являє собою 1-метил-225. Композиція за п. 20, яка відрізняється тим, що піролідинон. 46. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що являє собою, головним чином, Форму І селекоксибу. амідний розчинник являє собою 1,3-диметил26. Спосіб одержання кристалічної форми селеко3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон. 47. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що ксибу за будь-яким з пп. 1-19, що включає нагрівання сольвату селекоксибу при температурі приамідний розчинник являє собою 1,1,3,3близно від 85 0С до 120 0С з одержанням Форми І тетраметил сечовину. селекоксибу. 48. Спосіб одержання Форми І селекоксибу за 27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що будь-яким з пп. 1-19, що включає випаровування сольват нагрівають до температури приблизно від розчинника із розчину селекоксибу, з одержанням 90 0С до 110 0С. Форми І селекоксибу. 28. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що 49. Спосіб за п. 48, який відрізняється тим, що сольват нагрівають до температури приблизно 100 розчинник вибраний із групи, яка включає простий 0 С. ефір та вуглеводень. 29. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що 50. Спосіб за п. 48, який відрізняється тим, що сольват нагрівають більше ніж 1 хв. розчинник включає простий ефір та вуглеводень. 30. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що 51. Спосіб за п. 50, який відрізняється тим, що сольват нагрівають більше ніж 5 хв. розчинник включає етилацетат та гептан. 31. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що 52. Спосіб за п. 51, який відрізняється тим, що сольват нагрівають більше ніж 60 хв. етилацетат та гептан знаходяться в співвідношен32. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що ні приблизно 15:85. 53. Спосіб за п. 48, який відрізняється тим, що даний сольват нагрівається більше ніж 2 год. 33. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що випарювання здійснюють під тиском нижчим ніж сольват нагрівають приблизно 4 год або більше. атмосферний. 34. Спосіб за будь-яким із пп. 26-33, який відріз54. Спосіб за п. 48, який відрізняється тим, що няється тим, що нагрівання здійснюють під тиском випарювання здійснюють при температурі приблинижчим ніж атмосферний. зно 35 0С. 35. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що 55. Форма II кристалічна форма селекоксибу, якій сольват селекоксибу містить селекоксиб та амідвідповідає порошкова рентгенограма з піками приний розчинник. близно 10,3, 13,8, або 17,7° 2 . 36. Спосіб за п. 35, який відрізняється тим, що 56. Кристалічна форма за п. 55, яка відрізняється даний амідний розчинник вибраний із групи, що тим, що їй відповідає порошкова рентгенограма, включає N,N-диметилформамід, N,Nпо суті така, як наведена на Фіг.1а. диметилацетамід, 1-метил-2-піролідинон, 1,357. Кристалічна форма за п. 55, яка відрізняється диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон та тим, що їй відповідає межа плавлення приблизно 1,1,3,3-тетраметил сечовину. від 159 0С до 164 0С. 37. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що 58. Кристалічна форма за п. 55, яка відрізняється амідний розчинник являє собою N,Nтим, що їй відповідає межа плавлення приблизно диметилформамід. від 161 0С до 163 0С. 38. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що 59. Кристалічна форма за п. 58, яка відрізняється амідний розчинник являє собою N,Nтим, що має точку плавлення приблизно 161,5 0С. диметилацетамід. 60. Кристалічна форма за п. 58, яка відрізняється 39. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що тим, що характеризується ендотермічним максиамідний розчинник являє собою 1-метил-2мумом диференційної сканувальної калориметрії піролідинон. приблизно від 160,0 0С до 164,0 0С. 40. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що 61. Кристалічна форма за п. 58, яка відрізняється амідний розчинник являє собою 1,3-диметилтим, що характеризується ендотермічним макси3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон. мумом диференційної сканувальної калориметрії 41. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що приблизно при 162,0 0С. амідний розчинник являє собою 1,1,3,362. Кристалічна форма за п. 61, яка відрізняється тетраметил сечовину. тим, що їй додатково відповідає межа плавлення 42. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що приблизно від 160 0С до 163 0С. сольват селекоксибу одержують змішуванням се63. Кристалічна форма за п. 62, яка відрізняється лекоксибу з амідним розчинником, вибраним зі тим, що має точку плавлення приблизно 161,5 0С. групи, що включає N,N-диметилформамід, N,N64. Кристалічна форма за п. 55, яка відрізняється диметилацетамід, 1-метил-2-піролідинон, 1,3тим, що має фазову чистоту принаймні приблизно диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон та 5 % Форми II селекоксибу. 1,1,3,3-тетраметил сечовину. 65. Кристалічна форма за п. 55, яка відрізняється 43. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що тим, що має фазову чистоту принаймні приблизно амідний розчинник являє собою N,N10 % Форми II селекоксибу. диметилформамід. 66. Кристалічна форма за п. 55, яка відрізняється 44. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що тим, що має фазову чистоту принаймні приблизно амідний розчинник являє собою N,N25 % Форми II селекоксибу. диметилацетамід. 5 74539 6 67. Кристалічна форма за п. 55, яка відрізняється 88. Спосіб за п. 87, який відрізняється тим, що тим, що має фазову чистоту принаймні приблизно амідний розчинник являє собою N,N50 % Форми II селекоксибу. диметилформамід. 68. Кристалічна форма за п. 55, яка відрізняється 89. Спосіб за п. 87, який відрізняється тим, що тим, що має фазову чистоту принаймні приблизно амідний розчинник являє собою N.N75 % Форми II селекоксибу. диметилацетамід. 69. Кристалічна форма за п. 55, яка відрізняється 90. Спосіб за п. 87, який відрізняється тим, що тим, що має фазову чистоту принаймні приблизно амідний розчинник являє собою 1-метил-290 % Форми II селекоксибу. піролідинон. 70. Кристалічна форма за п. 55, яка відрізняється 91. Спосіб за п. 87, який відрізняється тим, що тим, що має по суті фазову чистоту Форми II селеамідний розчинник являє собою 1,3-диметилкоксибу. 3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон. 92. Спосіб за п. 87, який відрізняється тим, що 71. Фармацевтична композиція, що включає в себе терапевтично ефективну кількість кристалічної амідний розчинник являє собою 1,1,3,3форми за будь-яким із пп. 55-70 та принаймні один тетраметил сечовину. 93. Спосіб за п. 86, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або розріджувач. сольват селекоксибу одержують за допомогою 72. Композиція за п. 71, яка відрізняється тим, що способу, що включає змішування селекоксибу з містить принаймні 2 % Форми II селекоксибу. амідним розчинником, вибраним із групи, що 73. Композиція за п. 71, яка відрізняється тим, що включає N,N-диметилформамід, N,Nмістить принаймні 10 % Форми II селекоксибу. диметилацетамід, 1-метил-2-піролідинон, 1,374. Композиція за п. 71, яка відрізняється тим, що диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон та містить принаймні 50 % Форми II селекоксибу. 1,1,3,3-тетраметил сечовину. 75. Композиція за п. 71, яка відрізняється тим, що 94. Спосіб за п. 93, який відрізняється тим, що містить принаймні 98 % Форми II селекоксибу. амідний розчинник являє собою N,N76. Композиція за п. 71, яка відрізняється тим, що диметилформамід. 95. Спосіб за п. 93, який відрізняється тим, що являє собою, головним чином, Форму II селекоксибу. амідний розчинник являє собою N,N77. Спосіб одержання кристалічної форми селекодиметилацетамід. 96. Спосіб за п. 93, який відрізняється тим, що ксибу за будь-яким з пп. 55-70, що включає нагрівання сольвату селекоксибу при температурі приамідний розчинник являє собою 1-метил-2 близно від 120 0С до 140 0С з одержанням Форми піролідинон. 97. Спосіб за п. 93, який відрізняється тим, що II селекоксибу. 78. Спосіб за п. 77, який відрізняється тим, що амідний розчинник являє собою 1,3-диметилсольват нагрівають до температури приблизно від 3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон. 98. Спосіб за п. 93, який відрізняється тим, що 125 0С до 135 0С. 79. Спосіб за п. 77, який відрізняється тим, що амідний розчинник являє собою 1,1,3,3сольват нагрівають до температури приблизно 130 тетраметил сечовину. 0 С. 99. Спосіб одержання Форми II селекоксибу за 80. Спосіб за п. 77, який відрізняється тим, що будь-яким з пп. 55-70, що включає розмелювання сольват нагрівають протягом більше ніж 1 хв. або дроблення Форми III селекоксибу з одержан81. Спосіб за п. 77, який відрізняється тим, що ням Форми II селекоксибу. 100. Спосіб за п 99, який відрізняється тим, що сольват нагрівають протягом більше ніж 5 хв. 82. Спосіб за п. 77, який відрізняється тим, що включає розмелювання Форми ІІІ селекоксибу. 101. Спосіб за п. 100, який відрізняється тим, що сольват нагрівають протягом більше ніж 60 хв. 83. Спосіб за п. 77, який відрізняється тим, що розмелювання є мокрим розмелюванням. 102. Спосіб за п. 100, який відрізняється тим, що сольват нагрівають протягом більше ніж 2 год. 84. Спосіб за п. 77, який відрізняється тим, що розмелювання є кульковим розмелюванням. 103. Спосіб за п. 99, який відрізняється тим, що сольват нагрівають протягом приблизно 4 год або більше. включає дроблення Форми ІІІ селекоксибу. 85. Спосіб за будь-яким із пп. 77-84, який відріз104. Спосіб за п. 103, який відрізняється тим, що няється тим, що нагрівання здійснюють під тиском дроблення здійснюють шляхом струшування. нижчим ніж атмосферний. 105. Спосіб одержання Форми II селекоксибу за 86. Спосіб за п. 77, який відрізняється тим, що будь-яким з пп. 55-70, що включає плавлення Фосольват селекоксибу містить селекоксиб та амідрми І селекоксибу та охолодження розплаву з ний розчинник. одержанням Форми II селекоксибу. 87. Спосіб за п. 86, який відрізняється тим, що 106. Спосіб одержання Форми II селекоксибу за амідний розчинник вибраний із групи, яка включає будь-яким з пп. 55-70, що включає плавлення ФоN,N-диметилформамід, N,N-диметилацетамід, 1рми III селекоксибу та охолодження розплаву з метил-2-піролідинон, 1,3-диметил-3,4,5,6одержанням Форми II селекоксибу. тетрагідро-2(1Н)-піримідинон та 1,1,3,3тетраметил сечовину. 7 Даний винахід стосується перорального застосування фармацевтичних композицій, що містять в собі як активний інгредієнт циклооксигеназу2, яка інгібує лікарську речовину, способів одержання таких композицій, способів лікування розладів, спричинених циклооксигеназою-2, шляхом перорального призначення цих композицій, а також використання таких композицій у виробництві медикаментів. Даний винахід належить до галузі фармацевтичних агентів, що інгібують циклооксигеназу-2, а особливо стосується нових кристалічних форм, Форми I та Форми II, селекоксибу, способів приготування цих кристалічних форм селекоксибу, фармацевтичних композицій, що включають в себе ці кристалічні форми селекоксибу, а також способів лікування та/або профілактики станів та/або розладів, спричинених циклооксигеназою-2, включаючи ці стани та розлади. Повідомляється про те, що багато сполук має терапевтично та/або профілактично корисний селективний ефект щодо інгібування циклооксигенази-2, і як стало відомо, їх можна застосовувати в лікуванні або для попередження специфічних розладів, що виникають внаслідок дії циклооксигенази-2, або взагалі при подібних розладах. Велику кількість серед таких сполук становлять заміщені піразоліл бензолсульфонаміди, як повідомляється у патенті США №5760068, Таllеу et аl., включаючи, наприклад, сполуку 4-[5-(4-метилфеніл)-3(трифторометил)-1Н-піразол-1іл]бензолсульфонамід, на яку в даній роботі посилаються також як на селекоксиб, і сполуку 4-[5-(3фторо-4-метоксифеніл)-3-дифторометил)-1Нпіразол-1-іл]бензолсульфонамід, на яку в даній роботі посилаються також як на деракоксиб. Селекоксиб має структуру: деракоксиб має структуру: інші сполуки, про які відомо що вони виявляють терапевтично та/або профілактично корисний селективний ефект щодо інгібування циклооксигенази-2, являють собою заміщені ізоксазоліл бензолсульфонаміди, як повідомляється у патенті США №5633272, ТаЧеу et аl., включаючи, наприклад, сполуку 4-[5-метил-3-фенілізоксазол-4 74539 8 іл]бензолсульфонамід, на яку в даній роботі посилаються також як на вальдекоксиб, котрий має структуру: інші сполуки, про які відомо що вони виявляють терапевтично та/або профілактично корисний селективний ефект щодо інгібування циклооксигенази-2, являють собою заміщені (метилсульфоніл)феніл фуранони, як повідомляється у патенті США №5474995, Ducharme et а)., включаючи, наприклад, сполуку 3-феніл-4-[4(метилсульфоніл)феніл]-5Н-фуран-2-оnе, на яку в даній роботі посилаються також як на рофекоксиб, котрий має структуру: З патенту США №5981576, BeHey et аl, відомо додатковий ряд (метилсульфоніл)феніл фуранонів, що використовуються як інгібітори циклооксигенази-2, включаючи 3-(1-циклопропілметокси)5,5-диметил-4-[4-(метилсульфоніл)феніл]-5Нфуран-2-оnе та 3-(1-циклопропілетокси)-5,5диметил-4-[4-(метилсульфоніл)феніл]-5Н-фуран-2оnе. З заявка європейського патенту №0863134 відомо сполуку 2-(3,5-дифторофеніл)-3-[4(метилсульфоніл)феніл]-2-циклопентен-1-оnе, яку зазвичай використовують як інгібітор циклооксигенази-2. З міжнародної заявки №WO 99/55380 відомо крім інших і таку сполуку, що має структуру: котру зазвичай використовують як інгібітор циклооксигенази-2. Багато селективних сполук, що інгібують циклооксигеназу-2, у тому числі й селекоксиб, деракоксиб, вальдекоксиб та рофекоксиб є гідрофобними і має низьку розчинність у воді. Це зумовлює практичні труднощі у виготовленні таких композицій для перорального застосування, особливо коли бажано або потрібно мати швидкий терапевтичний ефект. 9 74539 10 Як приклад можна навести технологію виготого гранулювання. влення селекоксибу для ефективного пероральноКрім того, призначені для перорального застого введення суб'єкту; до цього часу технологія сування композиції лікарських речовин, що інгібуускладнена через унікальні фізичні та хімічні власють циклооксигеназу-2, з низькою розчинністю у тивості селекоксибу, зокрема, його низьку розчинводі та містять у собі селекоксиб, особливо необність та чинники, що пов'язані з його кристалічною хідні, бо такі композиції забезпечують більш швидструктурою, включаючи когезійну здатність, низьку кий терапевтичний ефект, ніж відповідні некомпооб'ємну щільність та низьку стисливість. Селекокзиційні лікарські речовини або відомі композиції сиб має незвичайно низьку розчинність у водному цих ліків. Зважаючи на те, що терапевтичний середовищі. Некомпозиційний селекоксиб погано ефект пов'язаний з фармакокінетичними параметрозчиняється та диспергується, що ускладнює рами, такими як висока максимальна концентрація його швидке всмоктування у травному каналі у даних ліків у сироватці крові (Смах) та нетривалий разі перорального призначення, наприклад, у фочас від перорального введення до досягнення нермі капсул. Крім того, некомпозиційний селекокобхідної максимальної концентрації у сироватці сиб, кристалічна морфологія якого тяжіє до утвокрові (Тмах), можна сказати, що існує особлива порення довгих голок з високою когезією, звичайно треба у призначених для перорального застосусплавляється у монолітну масу при пресуванні у вання композиціях лікарських речовин, що інгібуформі для виготовлення таблеток. Навіть при зміють циклооксигеназу-2, з низькою розчинністю у шуванні з іншими речовинами кристали селекокводі та містять у собі селекоксиб, такі композиції сибу тяжіють до відокремлення від інших речовин дають більшу Смах та/або меншу Тмах ніж відповідні та сумісної агломерації під час перемішування некомпозиційні лікарські речовини або відомі комданої композиції, що приводить до утворення непозиції цих ліків. однорідно змішаної композиції, котра містить неЯк зазначено в даній роботі нижче, лікування бажано великі агрегати селекоксибу. Тому важко селективними інгібіторами циклооксигенази-2, у виготовити фармацевтичну композицію, що містому числі й селекоксибом, показане до застосутить селекоксиб, і має потрібну однорідність сумівання або можна застосовувати при багатьох сташі. Крім того, в процесі виготовлення фармацевнах та розладах, які спричинені циклооксигеназоютичних композицій, що містять селекоксиб, 2. Дуже важливо запровадити композиції, що вивиникають проблеми обробки матеріалу. Наприявляють фармакокінетику, за якої швидко починаклад, низька об'ємна щільність селекоксибу усклається терапевтична дія, особливо для лікування днює обробку невеликої кількості, що потрібна для гострих розладів, коли бажано або необхідно швиодержання фармацевтичних композицій. Відповіддко позбавитися болю або інших симптомів. но, виникає потреба у вирішенні численних проТакі композиції дозволили б досягти значного блем, пов'язаних із виготовленням фармацевтичпрогресу в лікуванні станів та розладів, що вининих композицій та дозових форм, що містять кають внаслідок дії циклооксигенази-2. селекоксиб, особливо дозових одиниць при пероКомпозиції з інгібуючими циклооксигеназу-2 ліральному застосуванні. карськими речовинами, у тому числі й селекоксиб, Таким чином існує потреба, щоб призначені котрі мають низьку розчинність у воді, найзручніше для перорального застосування композиції лікарготувати у твердих часточкових формах. Окремі ських речовин, що інгібують циклооксигеназу-2, з або первинні часточки даної лікарської речовини низькою розчинністю у воді та містять у собі селеможуть бути дисперговані у рідкому середовищі, коксиб, мали одну або більше з нижченаведених такому як суспензійна композиція, або можуть бути властивостей, яких немає необроблений селекокагреговані для утворення вторинних часточок або сиб або інші композиції селекоксибу: гранул, котрі у свою чергу можуть бути інкапсульо(1) поліпшену розчинність, вані для створення капсульної лікарської форми, (2) менший час диспергування, або піддані пресуванню чи литтю для одержання (3) менший час розчинення, таблеткової лікарської форми. (4) знижену крихкість таблетки, Багато відомо способів, що застосовуються у (5) підвищену твердість таблетки, даній галузі для одержання лікарських композицій (6) поліпшену проникність вологи, з потрібним розміром первинних часточок або ма(7) поліпшену стисливість, ють потрібний середній розмір часточок, або ма(8) поліпшені характеристики плинності рідких ють розподіл часточок за розмірами, котрий характа часточкових твердих композицій, теризується параметром, таким як D90, що (9) поліпшену фізичну стійкість кінцевої комповизначається у даній роботі як лінійна міра діамезиції, тра з таким значенням, що 90% за об'ємом часто(10) зменшений розмір таблетки або капсули, чок у даній композиції, за своїм найбільшим розмі(11) поліпшену однорідність суміші, ром є меншими цього діаметра. На практиці, (12) поліпшену однорідність дози, загалом прийнятним є визначення D90, що базу(13) поліпшений контроль за зміною ваги під ється на 90% за вагою, а не за об'ємом. час інкапсулювання та/або виготовлення таблеток, Для узгодження з попередніми публікаціями (14) підвищену щільність гранул для композитерміни "мікрочастинка" та "наночастинка" в даній цій мокрого гранулювання, роботі визначаються як і у патенті США Ns (15) знижену потребу у воді для мокрого гра5384124, CourteiHe et а), і стосуються відповідно нулювання, часточок, що мають діаметри від 1 до 2000мкм та (16) знижений час мокрого гранулювання, та діаметри менше ніж 1мкм (1000нм). Мікрочастинки (17) знижений час сушіння для сумішей мокрота наночастинки, згідно з патентом США N2 11 74539 12 5145684, "принципово використовуються для упонення даної сполуки, якщо розмір часточок зменвільнення розчинення активних основ". Проте, у шений до величини менше ніж 1мкм. патенті США Ns 5145684, Liversidge et al. описано Відповідно, запроваджується фармацевтична наночастинкові композиції з "надзвичайно високою композиція, що містить одну або більше дозових біодоступністю" ліків, особливо ліків, що мають одиниць, котрі застосовуються перорально, кожна низьку розчинність у рідкому середовищі, такому має селективну сполуку, що інгібує циклооксигенаяк вода. У міжнародному патенті Ns WO 93/25190 зу-2, з низькою розчинністю у воді, у терапевтично наведено фармакокінетичні дані дослідження щуефективній кількості, де дана сполука присутня в рів, що вказують на значно вищу швидкість абсортвердих часточках, де розмір часточок D90 приблибції при пероральному застосуванні наночастинзно у межах від 0,01 до 200мкм, достатня частина кової (середній розмір часточок 240-300нм), ніж за вагою даних часточок має розмір менше ніж при пероральному застосуванні мікрочастинкової 1мкм, що Забезпечує значно більші значення Смах (середній розмір часточок 20-30мкм) дисперсії та/або значно менші значення Тмах, у порівнянні з напроксену. іншими подібними композиціями, де всі частинки є Відомо багато способів одержання наночастизначно більшими ніж 1мкм. нкових композицій терапевтичних агентів. Як праЗапроваджується також фармацевтична комвило, у цих способах застосовуються механічні позиція, що містить одну або більше дозових одизасоби, такі як розмелювання або дроблення, для ниць, котрі застосовуються перорально, кожна має зменшення розміру частинок до нанозони (менше селективну сполуку, що інгібує циклооксигеназу-2, ніж 1мкм) або осадження частинок нанорозмірів із з низькою розчинністю у воді, у терапевтично еферозчину. Приклади цих процесів наведено у настуктивній кількості, де дана сполука присутня в твепних довідках: патент США №4826689, Viotanto & рдих часточках, у яких розмір часточок D90 прибFischer, вищезгаданий патент США №5145684, лизно у межах від 0,01 до 200мкм, і де приблизно Liversidge et al., патент США №5298262, Na & від 25% до 100% за вагою частинок є меншими ніж Rajagopatan, патент США №5302401, Liversidge et 1мкм. al., патент США №5336507, Na & Rajagopatan, паДозові одиниці, що містять дану композицію, тент США №5340564, Illig & Sarpotdar, патент США можуть бути у формі дискретних твердих виробів, №5346702, Na & Rajagopatan, патент США таких як таблетки, пілюлі, тверді або м'які капсули, №5352459, Hotlister et al., патент США №5354560, коржики або пастилки; як альтернатива, дана комLovrecich, вищезгаданий патент США №5384124, позиція може бути у формі суттєво гомогенної Courteitte et al., патентСША №5429824, June, паплинної маси, такої як часточкова або гранулярна тент США №5510118, Bosch et al., патент США тверда або рідка суспензія, з якої можна виділяти №5518738, Eickhoff et al., патент США №5503723, дозові одиниці. Ruddy & Eickhoff, патент США №5534270 De Запроваджується також спосіб лікування таких Castro, патент США №5536508, Cartat et al., патент станів або розладів у суб'єкта, коли показане лікуСША №5552160, Liversidge et al., патент США вання інгібітором циклооксигенази-2, що означає №5560931, Eickhoff et al., патент США №5560932, пероральне застосування однієї або більше дозоBagchi et al., патент США №5565188, Wong et al., вих одиниць композиції даного винаходу однорапатент США N9 5569448, Wong et al., патент США зово чи двічі на день. Такий спосіб особливо кори№5571536, Eickhoff et al., патент США №5573783, сний, коли даний стан або розлад Desieno & Stetsko, патент США №5580579, Ruddy супроводжується гострим болем. et al., патент США №5585108, Ruddy et al., патент Даний винахід запроваджує також нову тверду США №5587143, Wong, патент США №5591456, форму селекоксибу, Форму І селекоксибу. Даний Franson & Snyder, патент США №5662883, Bagchi винахід запроваджує також іншу тверду форму et al., патент США Ns 5665331, Bagchi et al., патент селекоксибу, Форму ІІ селекоксибу. Кожна з цих США №5718919, Ruddy & Roberts, патент США нових твердих форм містить сольватовані криста№5747001, Wiedmann et al., міжнародний патент лічні форми, несольватовані та негідратовані кри№WO 93/25190, міжнародний патент №WO сталічні форми. Наведені у даній заявці нові фор96/24336, міжнародний патент N8 98/35666. ми селекоксибу мають одну або більше з Згідно з даним винаходом селективна сполука розглянутих вище хімічних та/або фізичних власщо інгібує циклооксигеназу-2, з низькою розчинністивостей, котрі надають їм перевагу щодо інших тю у воді, така як селекоксиб, деракоксиб, вальдетвердих форм, які описані в даній роботі або іншій коксиб або рофекоксиб, починає діяти швидше, літературі. якщо при пероральному застосуванні композиції, Інший варіант даного винаходу представляє що містить дану сполуку, остання виявляє фарманову кристалічну форму селекоксибу. Наприклад, кокінетичні властивості, що забезпечують більшу один варіант даного винаходу має Форму І кристамаксимальну концентрацію в сироватці крові (Смах) лічної форми селекоксибу, переважно таку криста/або менш тривалий час з моменту введення до талічну форму, якій відповідає порошкова рентгедосягнення максимальної дії (Тмах). Припускають нограма з піками при 5,5, 5,7, 7,2 та 16,6° 2 . що більшасмах та/або менша Тмах досягаються за В іншому варіанті даний винахід запроваджує рахунок зменшення розміру твердих часточок, що фармацевтичну композицію, що має терапевтично містять дану сполуку, так що значна частина за ефективну кількість Форми І кристалічної форми вагою даних часточок є менше ніж 1мкм у діаметселекоксибу та принаймні один фармацевтично рі, за найбільшим розміром часточок. Не вдаючись прийнятний носій, ад'ювант чи розріджувач. до теорії, можна вважати, що більша Смах та/або В іншому варіанті даний винахід запроваджує менша Тмах є результатом більш швидкого розчиспосіб лікування або попередження станів чи роз 13 74539 14 ладів у суб'єкта, що виникають внаслідок дії цикФорми Η селекоксибу, в результаті чого утворюлооксигенази-2, шляхом призначення суб'єкту теється Форма ІІ селекоксибу. рапевтично ефективної кількості селекоксибу ФоЩе один варіант даного винаходу запроварми І. джує спосіб одержання кристалічної форми селеЩе в одному варіанті даний винахід запровакоксибу шляхом нагрівання сольвату селекоксибу, джує спосіб одержання Форми І селекоксибу шляв результаті чого утворюється Форма ІІ селекоксихом кристалізації селекоксибу із суміші, котра місбу. тить селекоксиб та розчинник, в якому Інший варіант даного винаходу запроваджує кристалізація відбувається при температурі, що спосіб одержання Форми ІІ селекоксибу шляхом перевищує температуру енантіотропного переходу розмелювання або дроблення Форми ІІІ селекокФорми І селекоксибу, в результаті чого утворюєтьсибу, в результаті чого утворюється Форма ІІ сеся Форма І селекоксибу. лекоксибу. Ще в одному варіанті даний винахід запроваІнший варіант даного винаходу запроваджує джує спосіб одержання кристалічної форми селеспосіб одержання Форми ІІ селекоксибу шляхом коксибу шляхом нагрівання сольвату селекоксибу, розмелювання або дроблення сольвату селекокв результаті чого утворюється Форма І селекоксисибу, в результаті чого утворюється Форма ІІ себу. лекоксибу. В іншому варіанті даний винахід запроваджує Ще один варіант даного винаходу запроваспосіб одержання Форми І селекоксибу шляхом джує спосіб одержання Форми ІІ селекоксибу шлярозмелювання або дроблення Форми ІІІ селекокхом плавлення Форми І селекоксибу та охолосибу, в результаті чого утворюється Форма І селедження розплаву, в результаті чого утворюється коксибу. Форма ІІ селекоксибу. Ще в одному варіанті даний винахід запроваЩе один варіант даного винаходу запроваджує спосіб одержання Форми І селекоксибу шляджує спосіб одержання Форми ІІ селекоксибу шляхом розмелювання або дроблення сольвату селехом плавлення Форми ІІІ селекоксибу та охолококсибу, в результаті чого утворюється Форма І дження розплаву, в результаті чого утворюється селекоксибу. Форма ІІ селекоксибу. В іншому варіанті даний винахід запроваджує Інший варіант даного винаходу запроваджує спосіб одержання Форми І селекоксибу шляхом тверду форму селекоксибу, що включає в себе плавлення Форми ІІ селекоксибу та охолодження Форму І селекоксибу та Форму ІІ селекоксибу. розплаву, в результаті чого утворюється Форма І Інший варіант даного винаходу запроваджує селекоксибу. тверду форму селекоксибу, що включає в себе В іншому варіанті даний винахід запроваджує Форму І селекоксибу та Форму ІІІ селекоксибу. спосіб одержання Форми І селекоксибу шляхом Інший варіант даного винаходу запроваджує плавлення Форми ІІІ селекоксибу та охолодження тверду форму селекоксибу, що включає в себе розплаву, в результаті чого утворюється Форма і Форму ІІ селекоксибу та Форму ІІІ селекоксибу. селекоксибу. Інший варіант даного винаходу запроваджує В іншому варіанті даний винахід запроваджує тверду форму селекоксибу, що включає в себе спосіб одержання Форми І селекоксибу шляхом Форму І селекоксибу, Форму ІІ селекоксибу та Фовипаровування розчинника із розчину селекоксибу, рму ІІІ селекоксибу. в результаті чого утворюється Форма І селекоксиІнші особливості даного винаходу стануть бу. більш зрозумілими та цілком очевидними із подаІнший варіант даного винаходу представляє льшого викладу. нову кристалічну форму селекоксибу. Наприклад, На Фіг.1 порівнюються експериментальні поодин варіант даного винаходу має Форму ІІ крисрошкові рентгенограми Форми І селекоксибу талічної форми селекоксибу, переважно таку крис(Фіг.1а), суміші Форми ІІ селекоксибу та Форми ІІІ талічну форму, якій відповідає порошкова рентгеселекоксибу (Фіг.1б), та Форми ІІІ селекоксибу нограма з піками приблизно 10,3, 13,8 або 17,7° (Фіг.1в). На Фіг.2 порівнюються ІЧ-спектри Форми І се2 . лекоксибу, суміші Форми ІІ селекоксибу та Форми Інший варіант даного винаходу запроваджує ІІІ селекоксибу, та Форми ІІІ селекоксибу. фармацевтичну композицію, що має терапевтично На Фіг.3 порівнюються термограми диференефективну кількість кристалічної форми принаймні ційної сканувальної калориметрії, що знімалась одного фармацевтично прийнятного носія, ад'ювапри скануванні 0,5°С/хвилину для окремих Форм нта або розріджувача. селекоксибу з накладенням (ендотерми вниз). Інший варіант даного винаходу запроваджує Термін "селективний інгібітор циклооксигенаспосіб лікування або попередження станів та роззи-2" або "селективна інгібуюча циклооксигеназу-2 ладів у суб'єкта, що виникають внаслідок дії циксполука" в даному тексті означає сполуку, що інгілооксигенази-2, шляхом призначення даному субує циклооксигеназу-2 до терапевтично прийнятб'єкту терапевтично ефективної кількості ного рівня і в той же час зумовлює значно менше селекоксибу Форми ІІ. інгібування циклооксигенази-1, ніж звичайні нестеЩе один варіант даного винаходу запровароїдні протизапальні ліки (NSAІD). джує спосіб одержання селекоксибу Форми ІІ шляТермін "погано розчинний у воді" або "з низьхом кристалізації селекоксибу із суміші, котра міскою розчинністю у воді", що стосується селективтить селекоксиб та розчинник, в якому ного інгібітору циклооксигенази-2, в даному тексті кристалізація здійснюється при температурі, яка означає, що його розчинність у дистильованій воді перевищує температуру енантіотропного переходу 15 74539 16 при 25°С становить приблизно нижче ніж 10г/л, тів в об'ємі даної композиції. краще приблизно нижче ніж 1г/л. Термін "чистота" означає хімічну чистоту селеВираз "пероральне введення" в даному тексті коксибу згідно зі звичайним аналізом за методом означає будь-яку форму введення терапевтичного високоефективної рідинної хроматографії. агента або його композиції суб'єкту, коли даний Термін "фазова чистота" означає тверду чисагент або композиція вводиться через рот даного тота селекоксибу з урахуванням особливостей суб'єкта, незалежно від того, ковтається цей агент його кристалічної або аморфної форми згідно з або композиція чи ні. Таким чином, "пероральне визначенням за допомогою аналітичних ІЧвведення" означає трансбукальне і сублінгвальне, спектроскопічних методів, що описані у даному так само як і стравохідне введення. Абсорбція датексті. ного агента може відбуватись у будь-якій частині Термін "температура енантіотропного перехоабо частинах травного каналу, у тому числі в роті, ду" означає таку температуру, при якій термодистравоході, шлунку, дванадцятипалій кишці, клунамічно стабільний поліморф переходить із однієї бовій кишці та ободовій кишці. форми в іншу. Наприклад, для двох поліморфів, Термін "той, що може вводитись перорально", Форми А та Форми В, нижче температури енантіоозначає придатний для перорального введення. тропного переходу Форма А може бути термоди"Суб'єкт", якому може призначатися даний тенамічно стабільною формою, але вище ніж ця терапевтичний агент або його композиція, означає мпература термодинамічно стабільної форми пацієнта-людину будь-якої статі та будь-якого віку, може бути Форма В. а також будь-яких тварин, зокрема домашніх, наНові фармацевтичні композиції, згідно з приклад, котів, собак або коней. даним винаходом, містять одну або більше дозоТермін "дозова одиниця" в даному тексті ознавих одиниць, що придатні для перорального ввечає порцію фармацевтичної композиції, що містить дення. Кожна дозова одиниця містить селективний деяку кількість терапевтичного агента, в даному інгібітор циклооксигенази-2, наприклад, селекоквипадку селективного інгібітору циклооксигеназисиб, у терапевтично ефективній кількості, що ста2, придатну для одиничного перорального введенновить переважно приблизно від 10мг до 1000мг. ня, що забезпечує терапевтичний ефект. Як праЗрозуміло, що терапевтично ефективна кільвило, одна дозова одиниця або невелика кількість кість селективного інгібітору циклооксигенази-2 (приблизно до 4) дозових одиниць забезпечує додля суб'єкта залежить, окрім інших чинників, і від статню кількість даного агента аби викликати баваги тіла даного суб'єкта. Коли інгібітором циклоожаний ефект. ксигенази-2 є селекоксиб а суб'єкт це дитина або Термін "присутня у твердих частинках" стосовневелика тварина (наприклад, собака), то відносно но селективної сполуки, що інгібує циклооксигенанизька кількість селекоксибу повинна бути приблизу-2, охоплює в даному тексті композиції, в яких зно в межах від 10мг до 1000мг, що забезпечить тверді частинки складаються суттєво з даної сповідповідну концентрацію в сироватці крові та сприлуки, та композиції, де дані тверді частинки місчинить потрібну терапевтичну дію. Коли суб'єкт тять дану сполуку у щільній суміші з одним або доросла людина або велика тварина (наприклад, більшою кількістю інших інгредієнтів. Ці інші інгрекінь), то для досягнення відповідних концентрацій дієнти можуть мати один або більше терапевтичселекоксибу у сироватці крові будуть потрібні доних агентів, що відрізняються від селективної спозові одиниці, що містять відносно більшу кількість луки, котра інгібує циклооксигеназу-2, та/або один селекоксибу. або більше фармацевтично прийнятний наповнюНайпоширеніші дозові одиниці у композиції вач. даного винаходу містять приблизно 10, 20, 25, Термін "наповнювач" у даному тексті означає 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, будь-яку речовину, що не є сама по собі терапевабо 400мг інгібітору циклооксигенази-2, наприклад, тичним агентом, а використовується як носій або селекоксибу. Для дорослої людини терапевтично наповнювач для доставки терапевтичного агента в ефективна кількість селекоксибу на дозову одиниорганізмі суб'єкта, або додається до фармацевтицю у композиції даного винаходу становить звичної композиції для поліпшення її властивостей чайно приблизно від 50мг до 400мг. Особлива пещодо обробки та зберігання, або дозволяє чи поревага віддається кількості селекоксибу на дозову легшує формування дозової одиниці даної компоодиницю, що дорівнює приблизно від 100мг до зиції у дискретний виріб, такий як капсула або таб200мг, наприклад, приблизно 100мг або 200мг. летка, придатний для перорального введення. Композиції даного винаходу містять селективНаповнювачі можуть містити, як приклад, а не обний інгібітор циклооксигенази-2, наприклад, селемеження розріджувачі, агенти, що сприяють дезінкоксиб, один або у щільній суміші з одним або бітеграції, в'яжучі агенти, адгезиви, змочувальні агельшою кількістю наповнювачів, у формі нти, мастила, агенти ковзання, речовини, що наночастинок, тобто у формі твердих часточокдодаються для поліпшення неприємного смаку та діаметром менше ніж 1мкм за найбільшим розмізапаху, віддушки, барвники, ароматизатори та ром даних частинок. речовини, що додаються для поліпшення зовнішВплив на фармакокінетичні властивості зменнього вигляду даної композиції. шення розміру часточок від мікрочастинкової зони Термін "суттєво гомогенна" щодо фармацев(більше ніж 1мкм у діаметрі) до наночастинкової тичної композиції, що містить кілька компонентів, зони є загалом нетиповим для будь-яких конкретозначає: дані компоненти є достатньо змішаними, них ліків або класу ліків. Згідно з даним винахотак що окремі компоненти не утворюють дискретдом, для селективних інгібіторів циклооксигенази-2 них шарів і не створюють концентраційних градієнз низькою розчинністю у воді наночастинкові ком 17 74539 18 позиції виявляють більші значення Смах та/або вага віддається розміру приблизно від 0,2 до менші Тмах, ніж мікрочастинкові композиції. Тому в 0,4мкм (приблизно 200-400нм). одному з варіантів даного винаходу ваговий відсоСелективний інгібітор циклооксигенази-2, наток часточок, що є наночастинками, є достатнім, приклад, селекоксиб, у наночастинках може бути у щоб забезпечити значно більші значення Смах кристалічний чи аморфній формі. Для приготуванта/або значно менші Тмах у порівнянні з композиціня наночастинок шляхом розмелювання або дробєю, де всі часточки суттєво більші ніж 1мкм. Кралення звичайно використовують лікарську речовище, коли композиція даного варіанту має достатній ну у кристалічній формі, а для приготування ваговий відсоток наночастинок для забезпечення шляхом осадження із розчину звичайно викориссуттєво менших значень Тмах, і ще краще, коли товують лікарську речовину в аморфній формі. вона має достатній ваговий відсоток наночастинок Композиції даного винаходу містять селективдля забезпечення як значно більших значень Смах, ний інгібітор циклооксигенази-2 з низькою розчинтак і значно менших Тмах ніж порівняльна композиністю у воді, наприклад, селекоксиб, у разі потреби ція. додають один або більше наповнювачів, що вибиПри пероральному введенні дорослому на гораються із розріджувачів, агентів дезінтеграції, лодний шлунок 100мг дозової одиниці бажано щоб зв'язуючих агентів, змочувальних агентів та масТмах було приблизно менше ніж 90хв, але краще, тил. В одному з втілень винаходу наночастинки, коли приблизно менше ніж 60хв, і найкраще, якщо що містять селективний інгібітор циклооксигеназиприблизно менше ніж 45хв, а Смах бажано щоб 2, мають модифікуючий поверхню агент, котрий було принаймні приблизно 100нг/мл, краще, якщо адсорбований на її поверхні. В іншому втіленні приблизно 200нг/мл. Зазвичай такі композиції у винаходу наночастинки селективного інгібітору сироватці крові дають концентрацію приблизно циклооксигенази-2 містяться у матриці, що утво50нг/мл селективного інгібітору циклооксигенази-2 рена полімером. Бажано щоб принаймні один з принаймні через 30хв після перорального введеннаповнювачів був водорозчинним розріджувачем ня; композиції, яким віддається перевага, дають або змочувальним агентом. Такий водорозчинний таку концентрацію менше ніж за 15хв. Таку швидку розріджувач або змочувальний агент сприяє дисдію концентрації у сироватці крові пов'язують із пергуванню та розчиненню інгібітору циклооксигешвидким початком терапевтичного ефекту, що нази-2 при застосуванні композиції даного винаходосягається завдяки композиції даного винаходу. ду. Бажано щоб були обидві речовини як В іншому варіанті даного винаходу селективводорозчинний розріджувач, так і змочувальний ний інгібітор циклооксигенази-2, наприклад, селеагент. коксиб, присутній у твердих часточках, що мають Композиція даного винаходу в основному морозмір D90 приблизно від 0,01 до 200мкм, де прибже являти собою гомогенну плинну масу, таку як лизно від 25% до 100% за вагою часточок є наночастинкова або гранулярна тверда речовина, або частинками. Якщо ваговий відсоток наночастинок рідину, або вона може бути у формі дискретних відносно низький, наприклад, від 25% до 50%, бавиробів, таких як капсули чи таблетки, кожна з жано щоб розмір часточок D90 становив приблизно яких містить одну дозову одиницю. від 0,01 до 100мкм, але краще якщо приблизно від З композиції, яка в основному є гомогенною 0,01 до 75мкм, ще краще приблизно від 0,01 до плинною масою, окремі дозові одиниці можна ви40мкм, і найкраще приблизно від 0,01 до 25мкм. діляти, використовуючи об'ємну міру, наприклад, Розмір часточок може варіювати безперервно у ложку або чашку. Плинними масами можуть бути межах наночастинкової та мікрочастинкової зони, не тільки порошки та гранули. Як альтернатива, або дана композиція може мати бімодальний чи дана плинна маса може бути суспензією, котра мультимодальний розподіл часточок за розміром, містить інгібітор циклооксигенази-2 у твердій часз одним набором часточок, що мають розмір D90 тинковій фазі, що диспергована у рідкій фазі, менше ніж 1мкм, та іншим набором частинок, що краще у водній фазі. Принаймні частина даної мають розмір D90 значно більший ніж 1мкм. Загачастинкової фази є наночастинковою. При одерлом бажано щоб принаймні приблизно 50% за важанні такої суспензії деякі переваги може дати гою часточок, і ще краще, щоб принаймні 75% за застосування змочувального агента, такого як повагою часточок були наночастинками. В одному з лісорбат 80 або подібного. Суспензія може бути варіантів всі частинки є суттєво меншими ніж виготовлена шляхом диспергування наночастин1мкм, тобто ваговий відсоток наночастинок дорівкового або частково наночастинкового інгібітору нює 100% або близький до 100%. циклооксигенази-2 у рідкій фазі; як альтернатива, Первинні часточки, що генеруються, наприінгібітор циклооксигенази-2, наприклад, селекокклад, шляхом розмелювання або дроблення, або сиб, може бути осаджений із розчину в розчинниосадження із розчину, можуть піддаватись аглоку, такому як спирт, краще етанол. Водна фаза мерації з утворенням вторинних частинкових агрепереважно може бути приємною насмак зв'язуюгатів. Термін "розмір часточок" в даному тексті, чою речовиною, такою як вода, сироп або фруктоякщо окремо не зазначено, стосується розміру у вий сік, наприклад, яблучний сік. найбільшому вимірі первинних часточок. Композиції даного винаходу використовуються З урахуванням лише наночастинкової компоу лікуванні та попередженні дуже широкого кола ненти композиції даного винаходу, перевага віддарозладів, спричинених циклооксигеназою-2. Комється середньому розміру часточок приблизно від позиції, що розглядаються у даній роботі, можна 0,1 до 0,8мкм (приблизно 100-800нм), більша пезастосовувати не тільки для лікування запалення ревага віддається розміру приблизно від 0,15 до як аналгезивний засіб, а й проти болю, зокрема 0,6мкм (приблизно 150-600нм), і ще більша переголовного, та як жарознижувальний засіб у ліку 19 74539 20 ванні пропасниці. Наприклад, з допомогою цієї можна використовувати не тільки для лікування та композиції можна лікувати артрити, зокрема ревпопередження захворювань, пов'язаних із запаматоїдний артрит, спондилоартропатії, подагричленнями серцево-судинним системи. Такі компоний артрит, остеоартрит, системний вовчак та підзиції використовуються для лікування та поперелітковий артрит. Такі композиції призначені також дження васкулярної хвороби, коронарнодля лікування астми, бронхіту, їх застосовують при артеріальної хвороби, аневризми, васкулярного менструальних спазмах, передчасних пологах, відторгнення, артеріосклерозу, атеросклерозу, тендиніті, бурситі, алергічному невриті, цитомегавключаючи атеросклероз кардіального транспланловірусній інфекції, апоптозі, включаючи ВІЛтата, інфаркту міокарда, емболії, удару, тромбозу, індукований апоптоз, люмбаго, захворюваннях включаючи венозний тромбоз, стенокардії, вклюпечінки, включаючи гепатит, захворюваннях шкіри, чаючи нестабільну стенокардію, коронарного затаких як псоріаз, екзема, вугри, УФ-ураження, опіпалення, зумовленого бляшкоутворенням, індукоки та дерматити, при післяопераційних запаленваних бактеріями запалень, включаючи нях, наприклад після офтальмологічних операцій, запалення, індуковані хламідіями, запаленням, що таких як усунення катаракти або рефрактивних індуковані вірусами, та запаленням, пов'язаним з операцій. Композиції, що розглядаються у даній хірургічними процедурами, такими як васкулярна роботі, застосовуються у лікуванні захворювань трансплантація, включаючи коронарне шунтувантравного каналу, таких як запалення кишечнику, ня, процедури реваскуляризації, включаючи пласхвороба Крона, гастрит, синдром подразненої товтичні операції на судинах, вставлення стента, енстої кишки та неспецифічний виразковий коліт. дартеректотомію або інші інвазійні процедури, Композиції, що розглядаються у даній роботі, вивключаючи артерії, вени та капіляри. Такі компокористовуються для лікування запалень при такизиції можуть застосовуватися не тільки для лікуххворобах як мігрені, вузликовий періартеріїт, тивання розладів, пов'язаних з порушенням функції реоїдит, гіпопластична анемія, хвороба Ходжкіна, кровоносних судин. Композиції даного винаходу склеродермія, ревматична атака, діабет типу І, можуть призначатись суб'єкту, що потребує інгібухвороби нервово-м'язового синапсу, включаючи вання процесів розвитку кровоносних судин. Такиміастенію гравіс, хвороби білої речовини, вклюми композиціями лікуються неоплазії, включаючи чаючи множинний склероз, саркоїдоз, нефротичметастаз; офтальмологічні стани, такі як відторгний синдром, синдром Бехчета, поліміозит, гінгівіт, нення корнеального трансплантата, очна реваскунефрит, підвищена чутливість, пухлини, що виниляризація, ретинальна реваскуляризація, включакають після травми, включаючи набряк мозку, міоючи посттравматичну або постінфекційну кардіальна ішемія і таке інше. Композиції, що розгреваскуляризацію, діабетична ретинопатія, дегелядаються у даній роботі, використовуються в нерація жовтої плями, ретролентальна фіброплалікуванні офтальмологічних хвороб, таких як ретизія та неоваскулярна глаукома, виразкові хвороби, ніт, кон'юнктивіт, ретинопатії, увеїт, очна фотофотакі як виразка шлунка; патологічні, але незлоякісбія та гострих травм очної тканини. Композиції, що ні стани, такі як гемангіоми, включаючи немовлячі розглядаються у даній роботі, використовуються гемангіоми, ангіофіброма носоглотки та безсудиндля лікування запалень легенів, таких як запаленний некроз кісток; та розлади жіночої репродуктиня, що пов'язані з вірусними інфекціями, та муковівної системи, такі як ендометріоз. сцидозу і кісткової резорбції, такої як резорбція, Композиції, що розглядаються в даному тексті, що асоціюється з остеопорозом. Композиції, що застосовуються для попередження або лікування розглядаються у даній роботі, використовуються доброякісних та злоякісних пухлин/неоплазії, для лікування деяких розладів центральної нервовключаючи рак, такий як колоректальний рак, рак вої системи, таких як кортикальні деменції, вклюмозку, рак кісток, епітеліально-клітинну неоплазію чаючи хворобу Альцгеймера, нейродегенерацію, (епітеліальну карциному), таку як базальнота ушкодження центральної нервової системи, що клітинна карцинома, аденокарцинома, рак травнозумовлені ударом, ішемією та травмами. Термін го каналу, такий як рак губи, рак ротової порожни"лікування" у даному контексті означає часткове ни, рак стравоходу, рак тонкої кишки та рак шлунабо повне інгібування деменцій, включаючи хвока, рак товстої кишки, рак печінки, рак січового робу Альцгеймера, васкулярну деменцію, мультиіміхура, рак підшлункової залози, рак яєчника, цернфарктну деменцію, пресенільну деменцію, алковікальний рак, рак легенів, рак молочної залози та гольну деменцію та сенільну деменцію. рак шкіри, такий як епідермоїдний рак та базальКомпозиції даного винаходу особливо корисні но-клітинний рак, рак простати, рак нирки та інші як протизапальні агенти, такі як для лікування артвідомі форми раку, що впливають на епітеліальні ритів, з додатковою перевагою у тому, що вони клітини тіла. Неоплазіями, для яких композиції суттєво зменшують шкідливі побічні ефекти, ніж даного винаходу розглядаються як особливо корикомпозиції звичайних нестероїдних протизапальсні, є рак травного каналу, стравоходу Баррета, них лікарських речовин (NSAІD). рак печінки, рак січового міхура, рак підшлункової Композиції, що розглядаються у даному тексті, залози, рак яєчника, рак простати, цервікальний корисні для лікування алергічних ринітів, синдрому рак, рак легенів, рак молочної залози та рак шкіри, респіраторного дистресу, синдрому ендотоксиннотакий як епідермоїдний рак та базально-клітинний го шоку тахвороб печінки. Композиції, що розглярак. Композиції даного винаходу також можуть даються у даній роботі, використовуються проти бути використані для лікування фіброзу, що має таких видів болю, як післяопераційний біль, зубний місце при променевій терапії. Такі композиції мобіль, м'язовий біль та біль, зумовлений раком. жуть бути використані для лікування аденоматозКомпозиції, що розглядаються у даній роботі, них поліпів, включаючи стани природженого аде 21 74539 22 номатозного поліпозу (FAP). Крім того, такі компоромбінемія, гемофілія або інші хвороби крозиції можуть бути використані для запобігання ві;хворобою нирок; пацієнтам у до операційний утворенню поліпів у пацієнтів з ризиком FAP. період та пацієнтам, що приймають антикоагулянКомпозиції даного винаходу мають протизапати. Стислий опис можливого застосування інгібітольні, жарознижувальні та аналгезивні властивості, рів циклооксигенази-2 наведений у роботі [John подібні або кращі ніж показники композицій звиVane, Nature, v.367, p.p.215-216, 1994, та у роботі чайних нестероїдних протизапальних ліків. КомпоDrug News and Perspectives, v.7, p.p.501-512, зиції, що розглядаються у даній роботі, інгібують 1994.]. також індуковані гормонами скорочення матки і Застосовуються фармацевтичні композиції мають протираковий потенціал, але зі значно даного винаходу, яким віддається перевага, для меншими побічними ефектами, що притаманні лікування ревматоїдного артриту та остеоартриту, звичайним NSAІD. Зокрема* композиції даного як загальний знеболювальний засіб (зокрема, в винаходу мають знижену токсичність та незначно післяопераційний період при щелепно-лицьовій подразнюють травний канал, включаючи утворенхірургії, загальній хірургії, хірургічній ортопедії та ня виразок та кровотечі у верхньому відділі травпри загостреннях остеоартриту), лікування хвороного каналу, мають значно менше побічних ефекби Альцгеймера та для хіміотерапевтичного запотів на нирки, такі як послаблення функції нирок, бігання раку товстої кишки. що спричиняє затримання рідини та загострення Завдяки швидкому початку терапевтичного гіпертензії; знижують тривалість кровотеч, вклюефекту, що виявляють композиції даного винахочаючи інгібування функції тромбоцитів, та, можлиду, ці композиції мають особливі переваги відносво, знижують здатність індукувати напади астми у но попередніх композицій сполук, що є інгібіторами суб'єктів-астматиків, що чутливі до аспірину, все циклооксигенази-2, для лікування гострих розлаце у порівнянні з композиціями звичайних NSAІD. дів, котрі виникають внаслідок дії циклооксигеназиКомпозиції, що розглядаються в даній роботі, 2, особливо як знеболювальний засіб. можна застосовувати для послаблення болю, жаКомпозиції даного винаходу можуть викорисру та запалення при різних станах, включаючи товуватись у комбінаційних з опоїдами та іншими ревматичну атаку, симптоми, що пов'язані з грианальгетиками, включаючи наркотичні анальгетипом або іншими вірусними інфекціями, звичайну ки, Мu рецепторні антагоністи, Карра рецепторні застуду, біль у нижній частині спини та шиї, дисантагоністи, ненаркотичними (тобто такими, що не менорею, головний біль, зубний біль, розтягнення викликають привикання) анальгетиками, інгібітота напруження, міозит, невралгію, синовіт, артрит, рами поглинання моноаміну, аденозинвключаючи ревматоїдний артрит, дегенеративні регулюючими агентами, канабіноїдними похіднихвороби суглобів (остеоартрит), подагру та анкіломи, антагоністами Ρ речовини, нейрокінін-1 рецепзуючий спондилоартрит, бурсит, опіки та травми, торними антагоністами та блокаторами натрієвого зумовлені хірургічними та зубними процедурами. каналу. У комбінаційній терапії, якій віддається Крім того, композиції, що розглядаються у даному перевага, можна використовувати композиції датексті, інгібують клітинні пухлинні перетворення та ного винаходу зі сполуками, що можна вибрати із метастатичний ріст пухлин і тому можуть застосоморфіну, меперидину, кодеїну, пентазоцину, бупвуватись у лікуванні раку, такого як рак товстої ренорфіну, буторпанолу, дезоцину, мептазинолу, кишки. Композиції, що розглядаються у даній рогідрокодону, оксикодону, метадону, DuP-747, Диботі, також використовуються у лікуванні та/або норфіну А, Енадоліну, RP-60180, HN-11608, Езапобіганні проліферативним розладам, таким як 2078, )С)204448, ацетамінофену (парацетамол), діабетична ретинопатія та ангіогенез пухлин. пропоксифену, нальбуфіну, Е-4018, філенадолу, Композиції, що розглядаються у даній роботі, мірфентанілу, амітриптиліну, DuP-631, GP-531, інгібують індуковані простаноїдами скорочення акадезіну, АКИ, АКі-2, GP-1683, GP-3269, гладких м'язів, запобігаючи синтезу контрактиль4030W92, тримадол рацемату та виділених (+) та них простаноїдів, і тому можуть використовуватись (-) енантіомерів, АХС-3742, SNX-111, ADL2-1294, у лікуванні дисменореї, попередніх пологів, астми СТ-3 та СР-99994. та розладів, пов'язаних з еозинофілією. Вони таДозова одиниця, яка містить визначену кількож можуть бути використовуватись у лікуванні кість інгібітору циклооксигенази-2, наприклад, сехвороби Альцгеймера, для зменшення розрідженлекоксибу, може бути вибрана у такий спосіб, щоб ня кісток, особливо у жінок у постклімактеричному відповідати будь-якій бажаній частоті вживання стані (тобто для лікування остеопорозу), та для ліків, що застосовується для досягнення потрібної лікування глаукоми. дії добової дози. Добова доза та частота вживання Завдяки своїй підвищеній інгібіторній активноможуть варіюватися у широких межах, і тому вибір сті щодо циклооксигенази-2 (СОХ-2) та/або своїй відповідної дозової одиниці залежить від різних специфічності щодо інгібування циклооксигенази-2 чинників, таких як вік, вага, стать та медичний стан у порівнянні з циклооксигеназою-1 (СОХ-1), комподаного суб'єкта, а також від причини та серйозносзиції даного винаходу можна застосовувати як ті даного стану або розладу. альтернативу до звичайних NSAІD, особливо коли У випадку селекоксибу для композицій даного такі NSAІD протипоказані, наприклад, пацієнтам із винаходу найбільш оптимальна схема терапії, що пептичною виразкою, гастритом, регіонарним ензабезпечує потрібну дію добової дози, відповідає теритом, виразковим колітом, дивертикулітом або вживанню ліків один або два рази на добу. Відпоз рецидивною історією уражень травного каналу; відно, перевага віддається одно- або двохразовошлунково-кишковою кровотечею, коагуляційними му пероральному введенню композиції даного розладами, включаючи анемію, таку як гіпопротвинаходу для забезпечення терапевтично або 23 74539 24 профілактично ефективного інгібування розладів, бу приблизно від 50мг до 1000мг, краще приблизщо виникають внаслідок дії циклооксигенази-2. но від 100мг до 800мг, ще краще приблизно від При лікуванні ревматоїдного артриту компози150мг до 600мг, і найкраще приблизно від 175мг ції даного винаходу бажано використати таку додо 400мг, наприклад, приблизно 400мг. Загалом бову дозу селекоксибу приблизно від 50мг до прийнятна добова доза селекоксибу при призна1000мг, але краще, щоб вона була приблизно від ченні у композиції даного винаходу може станови100мг до 600мг, ще краще приблизно від 150мг до ти приблизно від 0,67 до 13,3мг/кг ваги тіла, краще 500мг, але найкраще, щоб вона була приблизно приблизно від 1,33 до 10,67мг/кг ваги тіла, ще від 175мг до 400мг, наприклад, приблизно 200мг. краще приблизно від 2,00 до 8,00мг/кг ваги тіла, і Дозування може бути один, два, три або більше найкраще приблизно від 2,33 до 5,33мг/кг ваги разів на добу. Наприклад, одноразова доза може тіла, наприклад, приблизно 5,33мг/кг ваги тіла. складати 200мг. Загалом прийнятна добова доза Дана добова доза може призначатись у вигляді 1селекоксибу при призначенні у композиції даного 4 доз, краще 2 доз на добу. Для більшості пацієнвинаходу може становити приблизно від 0,67 до тів найприйнятнішою схемою терапії є вживання 13,3мг/кг ваги тіла, краще приблизно від 1,33 до композиції даного винаходу як однієї 200мг дозо8,00мг/кг ваги тіла, ще краще приблизно від 2,00 вої одиниці або двох 100мг дозових одиниць двічі до 6,67мг/кг ваги тіла, і ще краще приблизно від на добу. 2,33 до 5,33мг/кг ваги тіла, наприклад, приблизно Як знеболювальні засоби композиції даного 2,67мг/кг ваги тіла. Дана добова доза може призвинаходу можуть бути використані в добовій дозі начатись у вигляді 1-4 доз, краще 1-2 доз на добу. селекоксибу приблизно від 50мг до 1000мг, краще Для більшості пацієнтів найприйнятнішою схемою приблизно від 100мг до 600мг, ще краще приблизтерапії є вживання композиції даного винаходу як но від 150мг до 500мг, і найкраще приблизно від 100мг дозової одиниці двічі на добу, але деяким 175мг до 400мг, наприклад, приблизно 200мг. Запацієнтам краще буде вживати одну 200мг дозову галом прийнятна добова доза селекоксибу при одиницю або дві 100мг дозові одиниці двічі на допризначенні у композиції даного винаходу може бу. становити приблизно від 0,67 до 13,3мг/кг ваги При лікуванні остеоартриту композиції даного тіла, краще приблизно від 1,33 до 8,00мг/кг ваги винаходу можуть бути використані в добовій дозі тіла, ще краще приблизно від 2,00 до 6,67мг/кг селекоксибу приблизно від 50мг до приблизно ваги тіла, і найкраще приблизно від 2,33 до 1000мг, краще приблизно від 100мг до 600мг, ще 5,33мг/кг ваги тіла, наприклад, приблизно 2,67мг/кг краще приблизно від 150мг до 500мг, і ще краще ваги тіла. Дана добова доза може призначатись у приблизно від 175мг до 400мг, наприклад, прибливигляді 1-4 доз на добу. Перевага у призначенні зно 200мг. Загалом прийнятна добова доза селекомпозиції даного винаходу віддається одній 50мг коксибу при призначенні у композиції даного винадозовій одиниці чотири рази на добу, одній 100мг ходу може становити приблизно від 0,67 до дозовій одиниці чи двом 50мг дозовим одиницям 13,3мг/кг ваги тіла, краще приблизно від 1,33 до два рази на добу або одній 200мг дозовій одиниці, 8,00мг/кг ваги тіла, ще краще приблизно від 2,00 двом 100мг дозовим одиницям або чотирьом 50мг до 6,67мг/кг ваги тіла, і найкраще приблизно від дозовим одиницям один раз на добу. 2,33 до 5,33мг/кг ваги тіла, наприклад, приблизно Загалом, бажано щоб композиція даного вина2,67мг/кг ваги тіла. Дана добова доза може призходу призначалася у такій дозі та при такій частоті начатись у вигляді 1-4 доз, краще 1-2 доз на добу. вживання, яка прийнятна для забезпечення сереПеревага у призначенні композиції даного винаходньої концентрації селекоксибу в сироватці крові ду віддається одній 100мг дозовій одиниці два суб'єкта приблизно 100нг/мл, протягом періоду рази на добу або одній 200мг дозовій одиниці чи приблизно 24 годин після введення даної комподвом 100мг дозовим одиницям один раз на добу. зиції. При лікуванні хвороби Альцгеймера композиції Хоча бажано щоб кількість селекоксибу у комданого винаходу можуть бути використані в добопозиціях даного винаходу була у зазначених вище вій дозі селекоксибу приблизно від 50мг до межах, але за необхідності дозування кількості 1000мг, краще приблизно від 100мг до 800мг, ще селекоксибу даних композицій може бути змінекраще приблизно від 150мг до 600мг, і найкраще ним. Для інших селективних інгібіторів циклооксиприблизно від 175мг до 400мг, наприклад, приблигенази-2 відповідні дози можуть бути підібрані із зно 400мг. Загалом прийнятна добова доза селепатентної літератури, посилання на яку подані коксибу при призначенні у композиції даного винавище. ходу може становити приблизно від 0,67 до Наночастинки, що містять або складаються по 13,3мг/кг ваги тіла, краще приблизно від 1,33 до суті із селективної сполуки-інгібітору циклооксиге10,67мг/кг ваги тіла, ще краще приблизно від 2,00 нази-2 з низькою розчинністю у воді, такого як седо 8,00мг/кг ваги тіла, і найкраще приблизно від лекоксиб, деракоксиб, вальдекоксиб або рофекок2,33 до 5,33мг/кг ваги тіла, наприклад, приблизно сиб, можуть бути одержані будь-яким способом, 5,33мг/кг ваги тіла. Дана добова доза може призщо попередньо застосовувався для одержання начатись у вигляді 1-4 доз, краще 1-2 доз на добу. інших ліків у наночастинковій формі з низькою роДля більшості пацієнтів найприйнятнішою схемою зчинністю у воді. Придатні способи, без обмежень, терапії є вживання композиції даного винаходу як описано як приклади таких інших ліків, які наведеоднієї 200мг дозової одиниці або двох 100мг дозоно як посилання у патенті США за №№4826689, вих одиниць двічі на добу. 5145684, 5298262, 5302401, 5336507, 5340564, При лікуванні раку композиції даного винаходу 5346702, 5352459, 5354560, 5384124, 5429824, можуть бути використані в добовій дозі селекокси5510118, 5518738, 5503723, 5534270, 5536508, 25 74539 26 5552160, 5560931, 5560932, 5565188, 5569448, жані за допомогою будь-якого придатного фарма5571536, 5573783, 5580579, 5585108, 5587143, цевтичного способу, який має стадію поєднання 5591456, 5662883, 5665331, 5718919 та 5747001, і інгібітору циклооксигенази-2, хоча б частково у наведених вище як посилання міжнародних публінаночастинковій формі, з даним наповнювачем каціях №№WO 93/25190, WO 96/24336 та WO (ами). Загалом такі композиції одержують шляхом 98/35666. Будь-який фахівець даної галузі легко однорідного та ретельного змішування сполукизможе застосовувати описані в них способи для інгібітору циклооксигенази-2, що частково або поодержання селективного інгібітору циклооксигенавністю має форму наночастинок (далі в деяких зи-2 з низькою розчинністю у воді, наприклад, севипадках на таку сполуку будемо посилатись як на лекоксибу, деракоксибу, вальдекоксибу або рофе"наночастинкову сполуку"), з рідиною або тонко коксибу, у наночастинковій формі. розмеленим розріджувачем, або з тим й іншим, з Будь-які наповнювачі, що застосовані у компонаступним, при потребі або бажанні, інкапсулюзиціях даного винаходу, можуть бути твердими ванням або формованиям даного продукту. Наречовинами або рідинами, або і тим і іншим. Дана приклад, таблетка може бути виготовлена пресукомпозиція переважно містить приблизно від 1% ванням або литтям порошку чи гранул до 95%, краще приблизно від 10% до 90%, ще наночастинкової сполуки разом з одним або бількраще приблизно від 25% до 85% і найкраще пришою кількістю наповнювачів. Пресовані таблетки близно від 30% до 80% за вагою селективного можуть виготовлятись пресуванням у відповідному інгібітору циклооксигенази-2, наприклад, селекокпристрої вільноплинної композиції, такої як поросибу. шок або гранули, що містить наночастинкову споКомпозиції даного винаходу, що містять наполуку, змішаної, при потребі, з одним або більшою внювачі, можуть бути одержані за допомогою кількістю зв'язуючих агентів, мастил, інертних розбудь-якого добре відомого фармацевтичного споріджувачів, змочувальних агентів та/або диспергасобу, наприклад такого як змішування даних напоторів. Відлиті таблетки можуть бути виготовлені внювачів з лікарською речовиною або терапевтичметодом лиття у відповідному пристрої наночасним агентом, за виключенням того, що в даному тинкової сполуки, що зволожена інертним рідким випадку лікарська речовина або терапевтичний розріджувачем. агент, а саме селективний інгібітор циклооксигенаЯк зазначалось вище, композиції даного винази-2, був попередньо, принаймні частково, виготоходу мають селективну сполуку-інгібітор циклооквлений з вибірковим додаванням одного або бісигенази-2 частково або повністю у наночастинкольшої кількості наповнювачів у наночастинковій вій формі, наприклад, селекоксиб, у терапевтично формі, як це розглянуто вище. або профілактично ефективній кількості на дозову Композиція даного винаходу містить потрібну одиницю, у комбінації з одним або більшою кількікількість інгібітору циклооксигенази-2, наприклад, стю фармацевтично прийнятних наповнювачів, що селекоксибу, на дозову одиницю і може бути у придатні для перорального застосування. Бажано формі, наприклад, таблетки, пілюлі, твердої або щоб композиції даного винаходу мали наночастинм'якої капсули, коржика, крохмальної облатки, покову сполуку у відповідній кількості, що змішана з рошку, гранул, суспензії, еліксиру, рідини або одним або більшою кількістю наповнювачів, котрі будь-якої іншої форми, придатної для пероральновибираються із групи фармацевтично прийнятних го застосування. Така композиція переважно вигорозріджувачів, агентів, що сприяють дезінтеграції, товляється у формі дискретних дозових одиниць, зв'язуючих агентів, адгезивів, змочувальних агентаких як таблетки або капсули, кожна з яких містів, мастил та речовин, що запобігають злипанню. тить попередньо визначену кількість інгібітору циКрім того, самі наночастинки можуть містити, у клооксигенази-2. Ці форми перорального дозуванразі потреби, один або більшу кількість матричних ня можуть додатково містити, наприклад, буферні полімерів та/або агентів-модифікаторів поверхні, агенти. Таблетки, пілюлі та інші лікарські форми як описано у наведених вище роботах. Краще, додатково можуть бути виготовлені з покриттям коли із таких композицій виготовляють таблетки або без покриття. або капсули з негайним виділенням лікарської реКомпозиції даного винаходу, що придатні для човини для зручного вживання. трансбукального або сублінгвального застосуванШляхом відповідного вибору та комбінування ня, можуть бути, наприклад, коржиками, котрі міснаповнювачів можуть бути запроваджені композитять інгібітор циклооксигенази-2 в ароматизованій ції, що виявляють поліпшені характеристики, окрім основі, такій як цукроза та аравійська камедь або інших властивостей, в плані ефективності, біодострагакант, і пастилками, що містять інгібітор циктупності, кліренсу, стійкості, сумісності селекоксилооксигенази-2 в інертній основі, такій як желатин бу та носіїв, безпеки, профілю розчинності, профіта гліцерин або цукроза та аравійська камедь. лю диспергування та/або інших Рідкі дозові форми для перорального застосуфармакокінетичних, хімічних, фізичних властивосвання містять фармацевтично прийнятні суспензії, тей. Перевага віддається наповнювачам, що розсиропи та еліксири, що мають інертні розріджувачі, чиняються або диспергуються у воді та мають котрі звичайно використовуються у даній галузі, змочувальні характеристики, котрі компенсують такі як вода. Такі композиції можуть також містити, низьку розчинність у воді та гідрофобність інгібітонаприклад, змочувальні агенти, емульгатори та ру циклооксигенази-2. Коли із даної композиції суспендуючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатовиготовляють таблетки, то комбінація вибраних ри та віддушки. наповнювачів може дати таблетки з поліпшеними Як зазначалось вище, композиції даного винавластивостями, окрім інших характеристик, у плані ходу, що містять наповнювачі, можуть бути одерпрофілів розчинності та диспергування, твердості, 27 74539 28 опору роздавлюванню та/або крихкості. 0,2% до 5% від загальної ваги даної композиції. Композиції даного винаходу мають, у разі потАгентом, що сприяє дезінтеграції таблеток або реби, один або більшу кількість фармацевтично капсул, якому віддається перевага, є натрій кросприйнятних розріджувачів як наповнювачів. Прикармелоза, і якщо він присутній, то його вміст стадатні розріджувачі включають в себе, окремо або у новить приблизно від 0,2% до 10%, краще прибликомбінації, лактозу USP (фармакопея США); лакзно від 0,2% до 6%, і найкраще приблизно від 0,2% тозу USP, безводну; лактозу USP, осушену розпидо 5% від загальної ваги даної композиції. Натрій люванням; крохмаль USP; крохмаль прямого прекроскармелоза надає композиціям даного винахосування; манітол USP; сорбітол; декстрозу ду відмінні внутрішньогранулярні дезінтеграційні моногідрат; мікрокристалічну целюлозу NF (допоздатності. внення до фармакопеї США); двохосновний кальКомпозиції даного винаходу містять, у разі поцій фосфат дигідрат NF; розріджувачі на основі требі, один або більшу кількість фармацевтично цукрози; кондитерський цукор; одноосновний каприйнятних зв'язуючих агентів або адгезивів як льцій сульфат моногідрат; кальцій сульфат дигіднаповнювачів, особливо для таблеткових форм. рат NF; кальцій лактат тригідрат гранульований Такі зв'язуючі агенти та адгезиви надають достатNF; декстрати, NF (наприклад, Errtdex); Селутаб; ню когезію порошку, із якого роблять таблетки, що декстрозу (наприклад, Ceretose); інозитол; гідролісприяє проведенню нормальних операцій обробки, зовані зернові, такі як Mattrons та Мог-Rex; амілотаких як сортування, змащування, пресування та зу; Rexcet; порошкоподібну целюлозу (наприклад, пакування, і в той же час не заважають дезінтегЕісегпа); карбонат кальцію; гліцин; бентоніт; полірації даної таблетки та абсорбції даної композиції вінілпіролідон тощо. Такі розріджувачі, якщо вони після її ковтання. Придатні зв'язуючі агенти та адприсутні, становлять загалом приблизно від 5% до гезиви включають в себе, окремо або у комбінації, 99%, краще приблизно від 10% до 85% і найкраще аравійську камедь; трагакант; цукрозу; желатин; приблизно від 20% до 80% від загальної ваги даглюкозу; крохмаль; целюлозні матеріали, такі як ної композиції. Даний вибраний розріджувач або метилцелюлозу та натрій карбоксиметилцелюлозу розріджувачі виявляють, переважно, прийнятні (наприклад, Tyiose); альгінову кислоту та солі альхарактеристики плинності та, коли потрібні таблетгінової кислоти; магній алюміній силікат; поліетики, стисливості. ленгліколь; гуаровусмолу; полісахариди) кислоти; Лактоза та мікроцелюлоза, окремо або у комбентоніти; полівінілпіролідон; поліметакрилати; бінації, є розріджувачами, яким віддається перевагідроксипропілметилцелюлозу (НРМС); гідроксипга. Обидва розріджувачі хімічно сумісні з селекокропілцелюлозу (Мисе!); етилцелюлозу (Ethocet); сибом. Для поліпшення твердості (для таблеток) попередньо желатиновий крохмаль (такий як та/або часу диспергування може використовуваNationat 1511 та Starch 1500). Такі зв'язуючі агенти тись екстрагранулярна мікрокристалічна целюлоза та/або адгезиви, якщо вони присутні, становлять (тобто мікрокристалічна целюлоза, що додана до загалом приблизно від 0,5% до 25%, краще прибкомпозиції мокрого гранулювання після стадії вилизно від 0,75% до 15% і найкраще приблизно від сушування). Особлива перевага віддається лакто1% до 10% від загальної ваги даної композиції. зі, зокрема, моногідрату лактози. Лактоза звичайно Зв'язуючим агентом, що надає когезійні власдає композиції, що мають придатні швидкість витивості порошковій суміші інгібітору циклооксигеділення інгібітору циклооксигенази-2, стійкість, нази-2 та іншим наповнювачам для гранулювання, плинність перед пресуванням, та/або осушувальні якому віддається перевага, є полівінілпіролідон. властивості, при відносно низькій вартості розріПолівінілпіролідон, якщо він присутній, становить джувача. Вона дає субстрат високої щільності, що переважно приблизно від 0,5% до 10%, краще сприяє ущільненню у процесі гранулювання (де приблизно від 0,5% до 7% і найкраще приблизно застосовується мокре гранулювання), і тому повід 0,5% до 5% від загальної ваги даної композиції. ліпшує плинні властивості суміші. Можуть застосовуватись такі в'язкості полівінілпіКомпозиції даного винаходу мають, у разі потролідону приблизно до 20сПс, хоча перевага відреби, один або більшу кількість фармацевтично дається в'язкостям приблизно 6сПс або нижче, прийнятних агентів, що сприяють дезінтеграції, як особливо, приблизно 3сПс і нижче. Полівінілпіронаповнювачів, особливо для таблеткових комполідон надає когезійних властивостей порошковій зицій. Придатні дезінтегруючі агенти містять, суміші і полегшує необхідне зв'язування для утвоокремо або у комбінації, крохмалі; натрій крохмаль рення гранул у процесі мокрого гранулювання. гліколят; глини (такі як Veegum HV); целюлози (такі Сполуки, що є інгібіторами циклооксигенази-2, як облагороджена целюлоза, метилцелюлоза, котрі використовуються у даному винаході, зокренатрій карбоксиметилцелюлоза та карбоксиметима селекоксиб, мають вельми низьку розчинність у лцелюлоза); альгінати; попередньо желатинові водному розчині. Відповідно, композиції даного кукурудзяні крохмалі (такі як National 1551 та винаходу, не обов'язково, але переважно, містять National 1550); кросповідон USP NF; тасмоли (такі один або більшу кількість фармацевтично прийняяк агар, гуар, Карайя, пектин, трагакант та інші). тних змочувальних агентів як наповнювачів. Такі Дезинтегруючі агенти можуть додаватись на будьзмочувальні агенти вибираються переважно для якій стадії у процесі приготування даної композитого, щоб забезпечити тісний контакт інгібітору ції, зокрема, перед стадією гранулювання або на циклооксигенази-2 з водою, що, як вважають, постадії змащування перед пресуванням. Такі дезинліпшує відносну біодоступність даної композиції. тегруючі агенти, якщо вони присутні, становлять Придатні змочувальні агенти включають в себе, загалом приблизно від 0,2% до 30%, краще прибокремо або у комбінації, олеїнову кислоту; гліцелизно від 0,2% до 10% і найкраще приблизно від рил моностеарат; сорбітан моноолеат; сорбітан 29 74539 30 монолаурат; тріетаноламін олеат; поліоксіетилен позиції даного винаходу можуть одержуватись, сорбітан моноолеат; натрій олеат; та натрій лаунаприклад, прямим інкапсулюванням або прямим рил сульфат. Перевага віддається змочувальним пресуванням, бажано щоб перед інкапсулюванням агентам, що є аніонними поверхнево-активними або пресуванням вони піддаються мокрому грануречовинами. Такі змочувальні агенти, якщо вони люванню. Мокра грануляція, окрім інших ефектів, присутні, становлять загалом приблизно від 0,25% дає ущільнення розмелених композицій, в резульдо 15%, краще приблизно від 0,4% до 10% і найтаті чого покращуються властивості плинності, краще приблизно від 0,5% до 5% від загальної стисливості і більш легким стає відмірювання або ваги даної композиції. відважування даних композицій для інкапсулюванЗмочувальним агентом, якому віддається пеня або виготовлення таблеток. Розміри вторинних ревага, є натрій лаурил сульфат. Якщо він присутчасточок, що утворюються в результаті гранулюній, то його вміст становить приблизно від 0,25% вання (тобто розміри гранул), необмежені, важлидо 7%, краще приблизно від 0,4% до 6% і найкраво лише, щоб середній розмір гранул був таким, ще приблизно від 0,5% до 5% від загальної ваги щоб забезпечити зручну обробку та маніпулюванданої композиції. ня для таблеток, а також забезпечити утворення Композиції даного винаходу включають в себе, суміші, що піддається прямому пресуванню, із якої у разі потреби, як наповнювачі, одну або більше виробляють фармацевтично прийнятні таблетки. фармацевтично прийнятних мастильних речовин Об'єм утруски та об'ємна щільність даних грата/або речовин, що сприяють ковзанню, агентів нул становлять переважно приблизно від 0,3г/мл ковзання. Придатні мастила та/або агенти ковзандо 1,0г/мл. ня містять, окремо або у комбінації, гліцерил бегаУ виборі наповнювачів для капсульних та табпат (Compritot 888); стеарати (магнію, кальцію та леткових композицій даного винаходу перевага натрію); стеаринову кислоту; гідрогеновані росвіддається таким із них, що забезпечують час дезлинні олії (наприклад, Sterotex); тальк; воски; інтеграції менше ніж приблизно 30хв, краще прибStearowet; борну кислоту; бензоат натрію; ацетат лизно 25хв або менше, ще краще приблизно 20хв натрію; фумарат натрію; хлорид натрію; DLабо менше, найкраще приблизно 15хв або менше. лейцин; поліетиленгліколі (наприклад, Carbowax У композиціях для таблеток готовій суміші у 4000 та Carbowax 6000); олеат натрію; натрій лаудостатній кількості для виготовлення однорідної рил сульфат; та магній лаурил сульфат. Такі маспартії таблеток, надається форма таблеток у звитила, якщо вони присутні, становлять загалом чайній машині для виготовлення таблеток промиприблизно від 0,1% до 10%, краще приблизно від словим шляхом під нормальним тиском пресуван0,2% до 8% і найкраще приблизно від 0,25% до 5% ня (наприклад, з силою приблизно від 1кН до 50кН від загальної ваги даної композиції. у типовому таблетковому пуансоні). Твердість Мастилом, якому віддається перевага, є магтаблетки повинна відповідати вимоги щодо зручній стеарат, який використовується, наприклад, ності маніпулювання, виробництва, зберігання та для зниження тертя між устаткуванням та грануковтання. Для 100мг таблеток бажано щоб тверльованою сумішшю у процесі пресування табледість становила принаймні 4кП, ще краще приблиток. зно 5кП і найкраще приблизно 6кП. Для 200мг Iнші наповнювачі (такі як агенти, що запобігатаблеток бажано щоб твердість становила приють злипанню, барвники, ароматизатори, підсолонаймні 7кП, краще приблизно 9кП і найкраще приджувачі та консерванти) відомі у фармацевтичній близно 11кП. Проте, дану суміш не слід спресовугалузі і можуть бути включені в композиції даного вати до такого стану, щоб це спричиняло труднощі винаходу. Наприклад, для надання жовтого кольоїї гідратації під дією шлункового соку. ру до композиції може бути введений оксид заліза. У композиціях для таблеток їх крихкість поВ одному варіанті даного винаходу дана комвинна становити приблизно менше ніж 1,0%, крапозиція має форму однодозових капсул або табще менше ніж 0,8% і найкраще приблизно менше леток і включає в себе, частково або повністю у ніж 0,5% у стандартному тесті. наночастинковій формі селективний інгібітор цикДаний винахід спрямований також на запролооксигенази-2, наприклад, селекоксиб, у потрібвадження терапевтичного способу лікування стану ній кількості сумісно зі зв'язуючим агентом. Краще, або розладу, коли показане лікування інгібітором коли така композиція додатково має один або біциклооксигенази-2, спосіб включає в себе пероральшу кількість наповнювачів, котрі вибираються із льне застосування однієї або більшої кількості групи фармацевтично прийнятних розріджувачів, дозових одиниць композиції даного винаходу суагентів, що сприяють дезінтеграції, зв'язуючих б'єктом, що потребує такого лікування. Схема заагентів, змочувальних агентів та мастил. Бажано стосування даного лікарського засобу для запобіщоб дана композиція мала один або більшу кільгання, послаблення або поліпшення даного стану кість наповнювачів, котрі вибираються із групи: або розладу це переважно одно- або двохразове лактози, натрій лаурил сульфату, полівінілпіролівживання на добу, але може бути змінена відповідону, натрій кроскармелози, стеарату магнію та дно до різновиду чинників. До них належить тип, мікрокристалічної целюлози. Але краще, якщо давік, вага, стать, режим харчування та медичний на композиція має лактозу моногідрат та натрій стан даного суб'єкта, а також причина та ступінь кроскармелозу. Навіть ще краще, коли дана комважкості даного розладу. Таким чином, фактична позиція додатково має один або більшу кількість схема застосування даного лікарського засобу носіїв, таких як натрій лаурил сульфат, магній стеможе варіювати у широких межах і тому відхиляарат та мікрокристалічна целюлоза. тися від схеми, запропонованої вище, якій віддаХоча однодозові капсульні та таблеткові комється перевага. 31 74539 32 Початкове лікування суб'єкта, у якого спостері25мкм. гається стан або розлад, при якому показане приРозмолотий або доведений до часточок мікзначення інгібітору циклооксигенази-2, може почиронних розмірів інгібітор циклооксигенази-2, якщо натись за схемою дозування, що розглянута вище. він присутній, потім змішують з потрібною кількістю Загалом лікування може тривати від кількох тижнів інгібітору циклооксигенази-2 у наночастинковій до кількох місяців або років, допоки даний стан чи формі, що одержують за допомогою будь-якого розлад можна буде контролювати або позбавитивідомого у даній галузі способу, як зазначалось ся його. Стан суб'єктів, які застосовують для лікувище, для утворення сполуки-інгібітору циклооксивання композицію даного винаходу, можна контгенази-2 у частково або повністю наночастинковій ролювати за допомогою будь-яких способів, що формі ("наночастинкової сполуки"). Одночасно або добре відомі у даній галузі для визначення ефекпісля цього дану наночастинкову сполуку змішутивності терапії. Безперервний аналіз таких даних ють, наприклад, у мішалці/грануляторі з високою дозволяє змінювати дану схему лікування таким зсувною силою, планетарній мішалці, змішувачі з чином, що в будь-який момент можна призначити подвійним кожухом або сігма-мішалці з одним або оптимально ефективну кількість інгібітору циклообільшою кількістю наповнювачів, включаючи напоксигенази-2, і можна також визначати тривалість внювачі, що розмелювались разом з селекоксибом даного лікування. Такий спосіб дозволяє у процесі або присутні у даних наночастинках, для утворенданої терапії раціонально модифікувати схему ня сухої порошкової суміші. Звичайно на цій стадії лікування, застосовуючи невелику кількість інгібідану наночастинкову сполуку змішують з одним тору циклооксигенази-2, яка виявляє задовільну або більшою кількістю розріджувачів, агентів, що ефективність, застосування ліків продовжується сприяють дезінтеграції, та/або зв'язуючих агентів, і лише допоки воно необхідне для ефективного ліякщо потрібно з одним або більшою кількістю змокування даного стану або розладу. чувальних агентів, але можна всі або частину одДаний винахід спрямований також на запроного або більшої кількості даних наповнювачів вадження способів одержання композицій, що місдодавати на наступній стадії. Наприклад, у компотять селективний інгібітор циклооксигенази-2 з зиції для таблеток, де як агент, що сприяє дезінтенизькою розчинністю у воді, наприклад, селекокграції, використовується натрій кроскармелоза, сиб, котрий згідно з даним винаходом частково було виявлено, що додавання частини натрій кроабо повністю має наночастинкову форму. Більш скармелози на стадії змішування (внутрішньограконкретно даний винахід спрямований на запронулярний натрій кроскармелоза) та додавання вадження способів одержання таких композицій у залишків порції після стадії висушування, що розгформі дискретних однодозових таблеток або каплянута нижче (екстрагранулярний натрій кроскарсул, кожна така таблетка або капсула містить інгімелоза), може поліпшити дезінтеграцію одержаної бітор циклооксигенази-2 у кількості, яка забезпечує таблетки. Бажано щоб приблизно від 60% до 75% швидкий початок терапевтичного ефекту, як опинатрій кроскармелози додавалося внутрішньограсано вище, і підтримання даного терапевтичного нулярно і приблизно від 25% до 40% натрій кросефекту протягом приблизно від 12 до 24 годин. кармелози додавалося екстрагранулярно. Також Бажано щоб кожна таблетка або капсула містила було виявлено що у композиціях для таблеток приблизно від 50мг до 200мг, наприклад, приблизшляхом додавання мікрокристалічної целюлози но 50мг, приблизно 100мг або приблизно 200мг після стадії висушування, що розглянута нижче інгібітору циклооксигенази-2, наприклад, селекок(екстрагранулярна мікрокристалічна целюлоза), сибу. Згідно з даним винаходом, для виготовлення можна поліпшити стисливість даних гранул та твекомпозицій для таблеток та капсул даного винахордість таблеток, що виготовлені із даних гранул. ду можуть застосовуватися методи мокрого грануСтадія змішування даного способу включає в лювання, сухого гранулювання або прямого пресебе переважно змішування наночастинкової спосування чи інкапсуляції. луки, лактози, полівінілпіролідону та натрій кросСпособом одержання фармацевтичних компокармелози. Було встановлено що змішування прозицій даного винаходу, якому віддається перевага, тягом трьох хвилин, може забезпечити одержання є мокре гранулювання. У способі мокрого гранусухої порошкової суміші, котра має достатньо одлювання будь-яку порцію інгібітору циклооксигенанорідний розподіл інгібітору циклооксигенази-2. зи-2, яка немає наночастинкової форми (якщо поПотім до даної сухої порошкової суміші додатрібно, разом з одним або більшою кількістю ють воду, краще очищену, і дану суміш додатково носіїв), спочатку розмелюють або роздрібнюють перемішують протягом певного часу для утворендо часточок відповідного розміру, котрі перевищуня мокрої гранульованої суміші. Бажано застосоють 1мкм. Хоча можуть застосовуватись різні звивувати змочувальний агент, спочатку додати до чайні млини або дробарки, ударне розмелювання, нього води та перемішати протягом принаймні таке як розбитне розмелювання, даної лікарської 15хв, краще протягом принаймні 20хв, перед тим речовини забезпечує кращу однорідність суміші як додавати воду до даної сухої порошкової сумікінцевої композиції у порівнянні з іншими типами ші. Вода може додаватись до даної суміші відразу розмелювання. У процесі розмелювання може однією порцією або поступово протягом деякого виникнути потреба в охолодженні матеріалу, що часу, або кількома порціями протягом деякого чарозмелюється, наприклад, з використанням рідкосу. Перевага віддається поступовому додаванню го азоту для того, щоб уникнути нагрівання інгібіводи протягом деякого часу. Змочувальний агент тору циклооксигенази-2 до небажаних температур. також може додаватись до сухої порошкової суміРозмір частинок D90 на цій стадії розмелювання ші, а може додаватися вже до готової суміші. Базменшується приблизно до значень менше ніж жано щоб після завершення додавання води ще 33 74539 34 протягом деякого часу суміш перемішувалася, сують у таблетки потрібної ваги та твердості з вищоб забезпечити однорідний розподіл води у дакористанням відповідних пристроїв). Можуть заній суміші. стосовуватися звичайні способи пресування та Бажано щоб потім дана мокра гранульована інкапсуляції, відомі фахівцям у даній галузі. Під суміш піддавалася мокрому розмелюванню, начас виготовлення капсули повинні мати висоту приклад, за допомогою млина з ситами, для вилушарів, що варіює приблизно від 20мм до 60мм, чення великих агломератів матеріалу, що утворипараметри пресування повинні бути приблизно від лися як побічний продукт операції мокрого 0 до 5мм та швидкість приблизно від 60000 капсул гранулювання. Якщо ці агломерати не вилучити, за годину до 130000 капсул за годину. Утворення то подовжиться наступна операція висушування у грудок можна мінімізувати або виключити, застокиплячому шарі та збільшиться вологість. совуючи мінімальні параметри пресування, які Потім гранульовану у мокрому стані або піддозволяють підтримувати контроль за вагою капдану мокрому розмелюванню суміш висушують, сул. Коли потрібні таблетки з покриттям, можуть наприклад, у печі або у сушарці з киплячим шазастосовуватись звичайні методи нанесення покром, краще, у сушарці з киплячим шаром для риття, відомі фахівцям у даній галузі. утворення сухих гранул. У разі потреби гранульоРозглянута комбінація окремих операцій довану у мокрому стані суміш перед висушуванням зволяє отримувати гранули, котрі є однорідними можна екстрагувати або піддати сфероїдизації. за вмістом інгібітору циклооксигенази-2, для ілюсДля процесу сушки такі умови як температура вхітрації, селекоксибу, на рівні одиничної дози, котрі дного повітря та тривалість висушування підбиралегко розкладаються, мають достатню плинність ють таким чином, щоб отримати для сухих гранул для контролю за зміною ваги під час заповнення відповідну вологість. У разі потреби можна скомбікапсул або таблетування, і об'єм яких є достатньо нувати одну або більше стадій гранулювання зі щільними, щоб дана партія таблеток могла обробстадією висушування та наступними стадіями облятися на даному вибраному устаткуванні, де робки. окремі дози підходять визначеним капсулам або У разі потреби, одержані сухі гранули потім таблетковим пуансонам. подрібнюють, готуючи їх для пресування або інкаДаний винахід спрямований також на викориспсуляції. Для цього може застосовуватись звичайтання композицій винаходу у виготовленні медине устаткування для подрібнення, таке як вібратокаментів для лікування та/або профілактики станів ри або ударні млини (такий як млин Фітца). та розладів, що виникають внаслідок дії циклоокСуміші, що містять меншу кількість води, чим сигенази-2, особливо таких станів та розладів, де довше перемішувати, тим дрібніші гранули у них бажаний або потрібний швидкий початок терапевбудуть. Як гіпотезу можна припустити, коли концетичного ефекту. нтрація води занадто низька, щоб активувати у Даний винахід запроваджує також нову тверду повній мірі зв'язуючий агент, що застосовується, форму селекоксибу, Форму ! селекоксибу. Даний когезійної сили між первинними часточками в винахід запроваджує також другу тверду форму об'ємі гранул недостатньо для того, щоб здолати селекоксибу, Форму ІІ селекоксибу. Кожна з цих зсувні сили, котрі генеруються лопатями змішуванових твердих форм містить сольватовані кристача, і в результаті відбувається стирання частинок, лічні форми, несольватовані та негідратовані криа не їх ріст. Навпаки, збільшення кількості води до сталічні форми. Ці нові форми селекоксибу, що повної активації зв'язуючого агента дозволяє когеописані у даній заявці, мають одну або більше з зійним силам між первинними частинками здолати вищерозглянутих хімічних та/або фізичних властизсувні сили, що генеруються лопатями змішувача, востей, яких не мають інші тверді форми, що опиі в результаті зі збільшенням часу перемішування сані в даній роботі або в іншій літературі. та/або кількості доданої води відбувається ріст В одному варіанті даного винаходу дана твергранул, а не їх стирання. Різний номер сита млина да форма має Форму І селекоксибу. Без будь-яких для мокрого розмелювання впливає на розмір обмежень даного винаходу можна вважати, що гранул, мабуть більшою мірою, ніж варіація швидФорма і селекоксибу має вищу розчинність та кості живлення та/або швидкості млина. швидкість розчинення ніж Форма і!!, оскільки ФорПотім сухі гранули поміщують у придатний ма Ш термодинамічно більш стійка ніж Форма !, і змішувач, такий як змішувач з подвійним кожухом, оскільки Форма Ш має нижчу вільну енергію ніж у разі потреби додають мастило (таке як стеарат Форма І. Висока швидкість розчинення є корисною, магнію) та будь-які додаткові носії (такі як екстрагоскільки така швидкість розчинення даної лікарсьранулярна мікрокристалічна целюлоза та/або екскої речовини звичайно підвищує її біодоступність. трагранулярний натрій кроскармелоза у деяких Форма І селекоксибу являє собою кристалічну таблеткових композиціях) для утворення кінцевої форму селекоксибу, якій відповідає порошкова змішаної суміші. Якщо розріджувачі містять мікрорентгенограма з піками приблизно в 5,5, 5,7, 7,2 та кристалічну целюлозу, додавання частини мікрок16,6° 2 . Форма І селекоксибу має порошкову ренристалічної целюлози на цій стадії, як було встатгенограму, по суті таку, як наведено на Фіг.1а. новлено, підвищує стисливість гранул та твердість Форма І селекоксибу має точку плавлення приблитаблеток. Проте, збільшення кількості стеарату зно від 162,5°С до 163°С, краще приблизно магнію приблизно від 1% до 2% має тенденцію 162,8°С. Максимум ендотерми диференційної сказнижувати твердість таблеток, підвищувати їх кринувальної калориметрії для Форми І селекоксибу хкість та тривалість розчинення. припадає приблизно на 163,3°С, при скануванні Дану вже остаточно змішану суміш інкапсулюпри 0,5°С/хв як на Фіг.3. Форма І селекоксибу хають (або, якщо мають вироблятись таблетки, прерактеризується ІЧ-спектром, що наведений на 35 74539 36 Фіг.2, з одним піком приблизно при 3250-3260см-1 зно більше ніж 2год і навіть ще краще приблизно та другим при 3350-3360см-1 краще приблизно при 4год та більше. Крім того, даний спосіб може здій3256см-1 та 3356см-1 відповідно. Тверда форма снюватись при будь-якому тиску, але бажано нижданого винаходу має фазову чистоту принаймні че ніж атмосферний. Сольват, що використовуєтьприблизно 5% Форми І селекоксибу, краще прибся у даному винаході, містить селекоксиб та лизно 10% Форми І селекоксибу, ще краще приброзчинник. Наприклад, даний розчинник може бути лизно 25% Форми і селекоксибу, ще краще прибамідним розчинником. Такі амідні розчинники лизно 50% Форми І селекоксибу, і ще краще включають в себе Ν,Ν-диметилформамід, Ν,Νприблизно 75% Форми І селекоксибу, і ще краще диметилацетамід, 1-метил-2-піролідинон, 1,3приблизно 90%, і навіть ще краще, має суттєво диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон та фазово чисту форму Форми і селекоксибу. 1,1,3,3-тетраметил сечовина або будь-яку суміш В іншому варіанті даного винаходу запровацих розчинників. Перевага віддається 1,1,3,3джується фармацевтична композиція, котра містетраметил сечовині. Ще одним розчинником, тить терапевтично ефективну кількість твердої якому віддається перевага, є 1,3-диметил-3,4,5,6форми селекоксибу та принаймні один фармацевтетрагідро-2(1Н)-піримідинон. Ще одним розчиннитично прийнятний носій, ад'ювант або розріджуком, якому віддається перевага, є 1-метил-2вач, де тверда форма селекоксибу містить припіролідинон. Ще одним розчинником, якому відданаймні 2% Форми І селекоксибу, краще 10% ється перевага, є Ν,Ν-диметилформамід. Ще одФорми І селекоксибу, або ще краще 50% Форми І ним розчинником, якому віддається перевага, є селекоксибу, і найкраще 98% Форми І селекоксиΝ,Ν-диметилацетамід. бу. В одному з варіантів, якому віддається переваДаний сольват може бути одержаний шляхом га, твердою формою селекоксибу є головним чизмішування селекоксибу з амідним розчинником, ном Форма І селекоксибу. котрий вибирають із такої групи: Ν,ΝЩе в одному варіанті даного винаходу запродиметилформаміду, Ν,Ν-диметилацетаміду, 1ваджується спосіб лікування або попередження метил-2-піролідинону, 1,3-диметил-3,4,5,6стану або розладу, що виникає внаслідок дії циктетрагідро-2(1Н)-піримідинону та 1,1,3,3лооксигенази-2, спосіб, що полягає у призначенні тетраметил сечовини або будь-якої суміші цих суб'єкту терапевтично ефективної кількості Форми розчинників. Перевага віддається 1,1,3,3І селекоксибу. Стани або розлади, які виникають тетраметил сечовині. Ще одним розчинником, внаслідок дії циклооксигенази-2, і мають лікуваякому віддається перевага, є 1,3-диметил-3,4,5,6тись або попереджатися переважно такі біль, затетрагідро-2(1Н)-піримідинон. Ще одним розчиннипалення, артрит, ріст пухлин, метастаз або прироком, якому віддається перевага, є 1-метил-2джений аденоматозний поліпоз. піролідинон. Ще одним розчинником, якому віддаІнший варіант даного винаходу являє собою ється перевага, є Ν,Ν-диметилформамід. Ще одспосіб одержання Форми I селекоксибу, де даний ним розчинником, якому віддається перевага, є спосіб включає в себе кристалізацію Форми І селеΝ,Ν-диметилацетамід. коксибу із суміші селекоксибу та розчинника, де З допомогою даного винаходу можна також кристалізація здійснюється при температурі вище одержувати Форму І селекоксибу способом розметемператури енантіотропного переходу Форми І лювання або дроблення Форми ІІІ селекоксибу. селекоксибу. Перед кристалізацією Форми I селеСтадія розмелювання може відбуватися, наприкоксибу розчинник може затравлюватися затравоклад, шляхом мокрого розмелювання або розмечним кристалом Форми і селекоксибу, в результаті лювання у кульковомумлині. Стадія дроблення чого утворюється Форма І селекоксибу з принаймможе відбуватися, наприклад, шляхом дроблення ні приблизно 5ваг.% фазовою чистотою, краще з або струшування. приблизно 10ваг.% фазовою чистотою, ще краще З допомогою даного винаходу можна також з приблизно 25ваг.% фазовою чистотою, найкраодержувати Форми І селекоксибу, способом розще з приблизно 50ваг.% фазовою чистотою, і намелювання або дроблення сольвату селекоксибу. віть ще краще з приблизно 90ваг.% фазовою чисСтадія розмелювання може відбуватися, напритотою. клад, шляхом мокрого розмелювання або розмеДаний винахід спрямований також на одерлювання у кульковому млині. Стадія дроблення жання кристалічної форми селекоксибу, де даний може відбуватися, наприклад, шляхом дроблення спосіб включає в себе нагрівання сольвату селеабо струшування. коксибу, в результаті чого утворюється Форма і Інше втілення даного винаходу являє собою селекоксибу. Даний сольват може нагріватись, спосіб одержання Форми І селекоксибу, в якому наприклад, до температури приблизно від 50°С до даний спосіб включає в себе плавлення Форми ІІ 160°С, краще до температури приблизно від 60°С селекоксибу та охолодження розплаву, в резульдо 150°С, ще краще до температури приблизно від таті чого утворюється Форма І селекоксибу. 70°С до 140°С, ще краще до температури приблиІнше втілення даного винаходу являє собою зно від 80°С до 130°С, ще краще до температури спосіб одержання Форми І селекоксибу, в якому приблизно від 85°С до 120°С, ще краще до темпеданий спосіб включає в себе плавлення Форми ІІІ ратури приблизно від 90°С до 110°С і навіть ще селекоксибу та охолодження розплаву, в резулькраще до температури приблизно 100°С. Нагрітаті чого утворюється Форма І селекоксибу. вання може проводитись протягом будь-якого зруДаний винахід спрямований також на спосіб чного періоду часу, наприклад, приблизно більше одержання Форми І селекоксибу, в якому даний ніж 1хв, краще приблизно більше ніж 5хв, ще краспосіб включає в себе випаровування розчинника ще приблизно більше ніж 60хв, ще краще приблиіз розчину селекоксибу. Наприклад, даним розчин 37 74539 38 ником може бути простий ефір або вуглеводень, коксибу, в результаті чого утворюється Форма ІІ або суміш ефіру та вуглеводню. Бажано щоб даселекоксибу. Перед кристалізацією Форми ІІ селений розчинник містив етилацетат та гептан, краще коксибу розчинник може затравлюватися затравоу співвідношенні 15:85. Даний спосіб може здійсчним кристалом Форми ІІ селекоксибу, в результанюватись при будь-якому тиску, краще нижче ніж ті чого утворюється Форма ІІ селекоксибу з атмосферний. Даний спосіб може здійснюватись у приблизно 5ваг.% фазовою чистотою, краще з широких температурних межах, краще при темпеприблизно 10ваг.% фазовою чистотою, і ще краще ратурі приблизно 35°С. з приблизно 25ваг.% фазовою чистотою. В іншому втіленні даного винаходу дана тверДаний винахід спрямований також на одерда форма має Форму ІІ селекоксибу. Без будь-яких жання кристалічної форми селекоксибу, де даний обмежень даного винаходу можна вважати, що спосіб включає в себе нагрівання сольвату селеФорма ІІ селекоксибу має вищу розчинність та коксибу, в результаті чого утворюється Форма ІІ швидкість розчинення, ніж Форма ІІІ, оскільки Фоселекоксибу. Даний сольват може нагріватись, рма ІІІ є більш термодинамічно стійкою ніж Форма наприклад, до температури приблизно від 50°С до ІІ, і оскільки Форма ІІІ має нижчу вільну енергію ніж 160°С, краще до температури приблизно від 60°С Форма ІІ. Висока швидкість розчинення є корисдо 145°С, ще краще до температури приблизно від ною, оскільки така швидкість розчинення даної 70°С до 140°С, ще краще до температури приблилікарської речовини звичайно підвищує її біодосзно від 80°С до 140°С, ще краще до температури тупність. приблизно від 90°С до 140°С, ще краще до темпеФормі ІІ селекоксибу відповідає порошкова ратури приблизно від 100°С до 140°С, ще краще рентгенограма з піками приблизно в 10,3, 13,8, до температури приблизно від 110°С до 140°С, ще краще до температури приблизно від 120°С до 17,7° 2 . Суміші Форми і та Форми ІІ відповідають 140°С, ще краще до температури приблизно від піки як показано на Фіг.1б. Форма ІІ селекоксибу 125°С до 135°С і навіть ще краще до температури має точку плавлення приблизно від 161°С до приблизно 130°С. Нагрівання може здійснюватися 162°С, краще приблизно 161,5°С. Максимум ендопротягом будь-якого зручного періоду часу, напритерми диференційної сканувальної калориметрії клад, приблизно більше ніж 1хв, краще приблизно для Форми ІІ селекоксибу припадає приблизно на більше ніж 5хв, ще краще приблизно більше ніж 162,0°С при скануванні при 0,5°С/хв. Як очікується, 60хв, ще краще приблизно більше ніж 2год і навіть Форма ІІ селекоксибу має більш високу розчинще краще приблизно 4год та більше. Крім того, ність та більш швидко розчиняється, ніж Форма ІІІ даний спосіб може здійснюватись при будь-якому селекоксибу. Тверда форма даного винаходу має тиску, краще нижче ніж атмосферний. Сольват, що фазову чистоту принаймні приблизно 5% Форми ІІ використовується у даному винаході, містить сеселекоксибу, краще приблизно 10% Форми ІІ селелекоксиб та розчинник. Наприклад, даний розчинкоксибу, ще краще приблизно 25% Форми ІІ селеник може бути амідним розчинником. Амідними коксибу, ще краще приблизно 50% Форми ІІ селерозчинниками можуть бути: Ν,Νкоксибу і ще краще приблизно 75% Форми ІІ диметилформамід, Ν,Ν-диметилацетамід, 1селекоксибу, і ще краще приблизно 90%, і навіть метил-2-піролідинон, 1,3-диметил-3,4,5,6ще краще має суттєво фазово чисту форму Форми тетрагідро-2(1Н)-піримідинон та 1,1,3,3ІІ селекоксибу. тетраметил сечовина або будь-яка суміш зазначеВ іншому втіленні даного винаходу запрованих розчинників. Перевага віддається 1,1,3,3джується фармацевтична композиція, котра містетраметил сечовині. Ще одним розчинником, тить терапевтично ефективну кількість твердої якому віддається перевага, є 1,3-диметил-3,4,5,6форми селекоксибу та принаймні один фармацевтетрагідро-2(1Н)-піримідинон. Ще одним розчиннитично прийнятний носій, ад'ювант або розріджуком, якому віддається перевага, є 1-метил-2вач, де тверда форма селекоксибу містить припіролідинон. Ще одним розчинником, якому відданаймні 2% Форми ІІ селекоксибу, краще 10% ється перевага, є Ν,Ν-диметилформамід. Ще одФорми ІІ селекоксибу, або ще краще 50% Форми ІІ ним розчинником, якому віддається перевага, є селекоксибу, і навіть ще краще 98% Форми ІІ сеΝ,Ν-диметилацетамід. лекоксибу. У одному з варіантів, якому віддається В іншому втіленні даного винаходу, де Форму перевага, твердою формою селекоксибу є головΗ селекоксибу одержують шляхом нагрівання соним чином Форма ІІ селекоксибу. львату селекоксибу з утворенням Форми ІІ селекоЩе в одному втіленні даного винаходу запроксибу, даний сольват може бути одержаний за ваджується спосіб лікування або попередження допомогою способу змішування селекоксибу з станів або розладів, спричинених циклооксигенаамідним розчинником, котрий вибирають із групи: зою-2, спосіб полягає у призначення суб'єкту тераΝ,Ν-диметилформаміду, Ν,Ν-диметилацетаміду, певтично ефективної кількості Форми Η селекок1-метил-2-піролідинону, 1,3-диметил-3,4,5,6сибу. Стани або розлади, які спричинює тетрагідро-2(1Н)-піримідинону та 1,1,3,3циклооксигеназа-2, мають лікуватись або поперететраметил сечовини або будь-якої суміші зазнаджатися переважно такі: біль, запалення, артрит, чених розчинників, бажано щоб це був 1,1,3,3ріст пухлин, метастаз або природжений аденоматетраметил сечовина, але краще 1,3-диметилтозний поліпоз. 3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон, ще краще 1Інше втілення даного винаходу являє собою метил-2-піролідинон, навіть ще краще Ν,Νспосіб одержання Форми ІІ селекоксибу із суміші, диметилформамід і найкраще Ν,Νщо містить селекоксиб та розчинник, де кристалідиметилацетамід. зація здійснюється при температурі вище ніж темІнше втілення даного винаходу являє собою пература енантіотропного переходу Форми ІІ селе 39 74539 40 тверду форму селекоксибу, що включає в себе селекоксибу Форму І селекоксибу та Форму ІІ селекоксибу. Для вивчення Форми І та Форми ІІ застосовуІнше втілення даного винаходу являє собою вались способи порошкової рентгенографії тверду форму селекоксибу, що включає в себе (PXRD), інфрачервоної абсорбційної спектроскопії Форму І селекоксибу та Форму ІІІ селекоксибу. (ІR), диференційної сканувальної калориметрії Інше втілення даного винаходу являє собою (DSC) та рамановської спектроскопії. тверду форму селекоксибу, що включає в себе Порошкова рентгенографія Форму ІІ селекоксибу та Форму ІІІ селекоксибу. Різні кристалічні форми селекоксибу можуть Інше втілення даного винаходу являє собою бути проаналізовані за допомогою порошкового тверду форму селекоксибу, що включає в себе дифрактометра типу Siemens D5000 Powder Форму ! селекоксибу, Форму ІІ селекоксибу та ФоDiffractometer або дифрактометра типу !ne! рму ІІІ селекоксибу. Muttipurpose Diffractometer. Для дифрактометра Даний винахід включає в себе спосіб одерSiemens D5000 Powder Diffractometer необроблені жання Форми ІІ селекоксибу шляхом розмелювандані можуть бути одержані для 2 значень від 2 до ня або дроблення Форми ІІІ селекоксибу. Стадія 50° з кроком 0,02° та періодами між кроками 2с. розмелювання це може бути, наприклад, мокре Для дифрактометра het Muttipurpose Diffractometer розмелювання або розмелювання у кульковомумзразки розміщували в алюмінієвому тримачі зразлині. Стадія дроблення це може бути, наприклад, ків, і необроблені дані знімали протягом 30хв при дроблення або струшування. всіх значеннях 2 одночасно. Даний винахід включає в себе спосіб одерЯк видно з Фіг.1, три форми селекоксибу легко жання Форми І селекокдибу шляхом розмелюванрозрізняються шляхом PXRD. З використанням Сu ня або дроблення сольвату селекоксибу. Стадія рентгенівського джерела (1,54нм) були одержані розмелювання це може бути, наприклад, мокре характерні дифрактограми при 2 значеннях, прирозмелювання або розмелювання у кульковомумблизно рівних 5.5, 5,7, 7,2 та 16,6° для Форми І лині. Стадія дроблення це може бути, наприклад, селекоксибу, та приблизно 10,3, 13,8 та 17,7° для дроблення або струшування. Форми ІІ селекоксибу. інше втілення даного винаходу являє собою Температура плавлення/розкладу спосіб одержання Форми ІІ селекоксибу, в якому Температури плавлення та/або розкладу неданий спосіб включає в себе плавлення Форми І сольватованих кристалічних форм селекоксибу селекоксибу та охолодження розплаву, в резульвизначались за допомогою диференційного сканутаті чого утворюється Форма ІІ селекоксибу. вального калориметра типу ТА tnstruments 2920. Інше втілення даного винаходу являє собою Кожен зразок (1-2мг) поміщали у герметизовану спосіб одержання Форми ІІ селекоксибу, в якому або негерметизовану алюмінієву чашку та нагріданий спосіб включає в себе плавлення Форми ІІІ вали при 0,5°С/хв. Межі плавлення/розкладу виселекоксибу та охолодження розплаву, в резульзначалися від екстрапольованого початку до мактаті чого утворюється Форма ІІ селекоксибу. симуму даної ендотерми плавлення/розкладу. Форму ІІІ селекоксибу одержують кристалізаБули ідентифіковані три поліморфних форми цією селекоксибу із розчинника, що містить ізопселекоксибу. Температура плавлення поліморфної ропанол та воду [див., наприклад, патент США Форми І селекоксибу приблизно 162,8°С; Форми ІІ №5910597]. селекоксибу приблизно 161,5°С; та Форми ІІІ селеФорма ІІІ селекоксибу характеризується склакоксибу приблизно 160,8°С. Спостерігали, що Фодною кривою плавлення, отриманої шляхом дирма ІІІ селекоксибу частково рекристалізувалась у ференційної сканувальної калориметрії. СкануФорму ІІ селекоксибу або Форму І селекоксибу. вання відбувається при 0,5°С/хв плавлення Форми Були ідентифіковані три поліморфних форми ІІІ селекоксибу при приблизно 160,8°С з наступною та сольвати Ν,Ν-диметилацетаміду (DMA) та Ν,Νрекристалізацією Форми ІІ селекоксибу та наступдиметилформаміду (DMF). Фізичні властивості та ним плавленням Форми ІІ при приблизно 162,0°С. характеристики нових поліморфів подані у ТаблиФорма ІІІ селекоксибу є термодинамічно стійкою ці 1. формою селекоксибу. Дослідження поліморфних кристалічних форм Таблиця 1 Форма Точка плавлення (°С) І ІІ** ІІІ 162,8 161,5 160,8 Η (Дж/г) 72