Макролідне похідне, заміщене по с-4″-положенню

Реферат: Макролідна сполука, представлена формулою (І), ефективна відносно резистентних до еритроміцину бактерій (наприклад, резистентні пневмококи, стрептококи й мікоплазми). UA 111191 C2 (12) UA 111191 C2 Me Me N Me HO Z Me R 5 9 8 7 10 R Me Me 6 11 6 2' 4 R 3' 1' 4' 5' O O Me 5 12 4 13 O 3 2 1 Me O Me O OMe Me 1'' 2' ' Me 3 '' O OR 3 R 5 '' 4'' Me 2 R 1 N (1) UA 111191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується нового антибіотика, який характеризується подібною до еритроміцину структурою. Більш конкретно, даний винахід стосується макролідної сполуки, що містить в 4’’-положенні кладинози метильну групу, заміщену замісником, який містить атом азоту, і проміжного продукту його синтезу. Передумови створення даного винаходу Еритроміцин A являє собою антибіотик, який широко використовувався як терапевтичний засіб для лікування інфекційних захворювань, викликаних грампозитивними бактеріями, мікоплазмами й т. п. Однак еритроміцин характеризується недостатньо стійкою фармакокінетикою внаслідок його розщеплення шлунковим соком. Тому були досліджені похідні еритроміцину, які мають більшу стійкість до кислот. У результаті були розроблені макроліди, які мають стабільну фармакокінетику, такі як кларитроміцин, азитроміцин (патентні документи 1 і 2) і рокситроміцин. Вказані макролідні засоби застосовувалися в терапії респіраторних інфекційних захворювань в амбулаторних пацієнтів, а тому потрібно, щоб вони мали потужну антибактеріальну активність, особливо відносно пневмококів, стрептококів і Haemophilus influenzae, які часто виділяються в клініці. Крім того, оскільки в пацієнтів із набутою пневмонією дуже часто виділялися резистентні до макролідів пневмококи, украй важливим уважається той факт, що вони ефективні відносно резистентних пневмококів. У результаті різних досліджень протягом останніх років, Agouridas et al. в 1995 році виявили HMR3647 (телітроміцин, патентний документ 3), а потім Or et al. в 1998 році виявили ABT-773 (цетроміцин, патентний документ 4), як макроліди, ефективні відносно як резистентних до еритроміцину пневмококів, так і резистентних до еритроміцину стрептококів. Потім повідомлялося про 2-фторкетолід (патентний документ 5), ефективність якого була ще більш посилена. Однак більша частина макролідних сполук, що містять в 4''-положенні кладинози метильну групу, заміщену замісником, який містить атом азоту, являють собою сполуки азалідного типу, які структурно характеризуються наявністю атома азоту в лактоновому кільці (патентний документ 6), і майже не повідомлялося про сполуки, що характеризуються структурою, відмінною від азалідної. Документи попереднього рівня техніки Патентні документи Патентний документ 1: Патент США № 4474768 Патентний документ 2: Патент США № 4517359 Патентний документ 3: EP 680967 Патентний документ 4: WO 98/09978 Патентний документ 5: WO 02/32919 Патентний документ 6: WO 98/56801 Розкриття даного винаходу Мета, поставлена в даному винаході Метою даного винаходу є надання структурно нової сполуки, яка є ефективною відносно резистентних до еритроміцину бактерій (наприклад, резистентні пневмококи, стрептококи й мікоплазми), а також відносно бактерій, традиційно чутливих до еритроміцину. Засоби досягнення поставленої мети Автори даного винаходу провели різні дослідження нових макролідних сполук, і в результаті виявили, що описані нижче сполуки мають поліпшену антибактеріальну активність, оформивши тим самим даний винахід. Таким чином, даний винахід надає: (1) Сполуку, представлену наступною формулою (I): 1 UA 111191 C2 Формула 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , де у формулі Me являє собою метильну групу, 1 R являє собою атом водню, C1-6алкільну групу (C1-6алкільна група може бути заміщена одним або двома замісниками, вибраними з гідроксигрупи, C 1-6алкоксигрупи, аміногрупи, C178 79 80 81 або формулою -NR SO2R , де 6алкіламіногрупи й групи, представленої формулою -NR COR 78 80 R і R , які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню або C 1-6алкільну 79 81 групу, і де R і R , які можуть бути однаковими або різними, являють собою C 1-6алкільну групу) або C1-6алкілсульфонільну групу, 2 R являє собою атом водню, 4-8-членну насичену гетероциклічну групу (насичена гетероциклічна група може бути заміщена одним або двома замісниками, вибраними з C 712аралкільної групи й C1-6алкільної групи), C1-6алканоїльну групу (C1-6алканоїльна група може бути заміщена аміногрупою або C1-6алкіламіногрупою) або C1-6алкільну групу, яка може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними із групи замісників 1, або 1 2 R і R можуть бути об'єднані разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням 4-8-членної насиченої азотовмісної гетероциклічної групи (насичена азотовмісна гетероциклічна група може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними з гідроксигрупи, аміногрупи, C 16алкіламіногрупи й С1-6алкільної групи (C1-6алкільна група може бути заміщена аміногрупою або C1-6алкіламіногрупою)), група замісників 1 являє собою групу, яка складається з C1-6алкілсульфонільної групи, C16алкоксигрупи, С3-6циклоалкільної групи, гідроксигрупи, фенільної групи (фенільна група може бути заміщена 1-3 C1-6алкоксигрупами), 4-8-членної насиченої гетероциклічної групи (насичена гетероциклічна група може бути заміщена 1-3 C1-6алкільними групами), і групу, представлену 7 8 9 10 11 12 13 14 формулою -CONR R , формулою -SО2NR R , формулою -NR COR , формулою -NR CO2R , 15 16 17 18 формулою -NR SO2R або формулою -NR R , 7 8 9 10 11 13 14 15 R , R , R , R , R R , R і R , які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню або C1-6алкільну групу, 12 R являє собою фенільну групу (фенільна група може бути заміщена 1-3 C16алкоксигрупами), 16 R являє собою C1-6алкільну групу або фенільну групу (фенільна група може бути заміщена 1-3 C1-6алкоксигрупами), 17 18 R і R , які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню, C 1-6алкільну групу (С1-6алкільна група може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними з гідроксигрупи, С16алкоксигрупи й С3-6циклоалкільної групи), C2-6алкенільну групу, С3-6циклоалкільну групу, C 16алканоїльну групу, C7-12аралкільну групу (C7-12аралкільна група може бути заміщена 1-3 C16алкоксигрупами) або гетероаралкільну групу (гетероаралкільна група може бути заміщена 1-3 C1-6алкоксигрупами), або 17 18 R і R можуть бути об'єднані разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням 4-8-членної насиченої азотовмісної гетероциклічної групи, яка може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними із групи замісників 2, або 6-членної частково насиченої азотовмісної гетероциклічної групи, яка може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними із групи замісників 2, група замісників 2 являє собою групу, яка складається з гідроксигрупи, C 1-6алкоксигрупи, оксогрупи, C1-6алкоксііміногрупи, аміногрупи, C1-6алкіламіногрупи, групи, представленої 19 20 19 20 формулою -CONR R (R і R , які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом 2 UA 111191 C2 5 10 15 водню або C1-6алкільну групу), C1-6галогеналкільної групи й C1-6алкільної групи (C1-6алкільна група може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними з гідроксигрупи, C1-6алкоксигрупи, аміногрупи й C1-6алкіламіногрупи), 3 R являє собою атом водню, або 3 1 R і R можуть бути об'єднані разом з утворенням карбонільної групи, 4 R являє собою гідроксигрупу, C1-6алкоксигрупу або групу, представлену формулою 21 22 21 22 OCONR R (R і R , які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню, C 16алкільну групу або С2-6алкенільну групу, заміщену однією гетероарильною групою), 23 23 Z являє собою групу, представлену формулою CHR (R являє собою гідроксильну групу 24 або аміногрупу), формулою C(=О) або формулою C(=N-OR ), 24 R являє собою атом водню, C1-6алкільну групу (C1-6алкільна група може бути заміщена C 1аміногрупою або C1-6алкіламіногрупою) або 4-8-членну насичену 6алкоксигрупою, гетероциклічну групу, або 4 R і Z можуть бути об'єднані разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, з утворенням циклічної структури, представленої формулою (II): Формула 2 5 20 25 30 35 40 45 50 R являє собою гідроксигрупу, C1-6алкоксигрупу або групу, представлену формулою 25 26 25 26 OCONR R (R і R , які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню або C1-6алкільну групу), 6 R являє собою атом водню або гідроксигрупу, або 5 6 R і R можуть бути об'єднані разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, з утворенням циклічної структури, представленої формулою (III): Формула 3 , 27 28 29 R являє собою атом кисню або групу, представлену формулою CHR або формулою NR , 28 R являє собою атом водню, ціаногрупу або C 1-6алкілсульфанільну групу (C16алкілсульфанільна група може бути заміщена гетероарильною групою, яка може бути заміщена однієї аміногрупою), 29 R являє собою атом водню, гідроксигрупу, C1-6алкоксигрупу (C1-6алкоксигрупа може бути заміщена фенільною групою), 4-8-членну насичену гетероциклічну групу (насичена гетероциклічна група може бути заміщена C 1-6алкілсульфонільною групою або 30 31 дифенілметильною групою), групу, представлену формулою -NR R , формулою 32 33 34 32 35 32 36 32 37 NR CSNR R , формулою -NR CO2R , формулою -NR COR , формулою -NR SO2R , 32 38 39 32 40 41 42 43 формулою -NR CONR R , формулою -NR SO2NR R або формулою -N=С-NR R , або C16алкільну групу, яка може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними із групи замісників 3, 30 31 R і R , які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню або C 16алкільну групу (C1-6алкільна група може бути заміщена C 1-6алкілсульфонільною групою, фенільною групою або гетероарильною групою), 32 33 34 37 40 41 42 43 R , R , R , R , R , R , R і R , які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню або C1-6алкільну групу, 35 R являє собою атом водню, C1-6алкільну групу або C7-12аралкільну групу, 36 R являє собою атом водню, C1-6алкільну групу (C1-6алкільна група може бути заміщена C 16алкілсульфонільною групою) або C7-12аралкільну групу, 38 39 R і R , які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню, C 1-6алкільну групу (C1-6алкільна група може бути заміщена C3-6циклоалкільною групою), С 2-6алкенільну групу, C7-12аралкільну групу (C7-12аралкільна група може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними з атома галогену, C1-6алкільної групи й C1-6алкоксигрупи) або гетероаралкільну групу, група замісників 3 являє собою групу, яка складається з гідроксигрупи, C 1-6алкоксигрупи, С3циклоалкільної групи, C1-6алкілсульфанільної групи, C1-6алкілсульфінільної групи, C16 3 UA 111191 C2 6алкілсульфонільної 5 10 15 20 25 30 35 групи, фенільної групи, феноксигрупи, бензилоксигрупи, фенілсульфанільної групи, фенілсульфонільної групи, ціаногрупи, C 7-12аралкільної групи, 4-8членної насиченої гетероциклічної групи (насичена гетероциклічна група може бути заміщена C1-6алкілсульфонільною групою або дифенілметильною групою), гетероарильної групи (гетероарильна група може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними з C1-6алкільної групи, C712аралкільної групи, фенільної групи й гетероарильної групи) і групи, представленої формулою 44 45 46 47 49 50 51 NR CO2R , формулою -OSO2NR R , формулою -NR SO2NR R , формулою 52 53 54 55 56 57 58 59 60 CONR SO2NR R ; формулою -OCONR R , формулою -NR COR , формулою -CONR R , 61 62 63 64 65 66 формулою -NR CONR R , формулою -OCOR , формулою -SO2NR R , формулою 67 68 69 70 71 72 NR SO2R , формулою -NR R або формулою CONR SO2R , 44 57 61 67 71 72 R - R , R , R , R і R , які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню або C1-6алкільну групу, 58 R являє собою C1-6алкільну групу, C1-6галогеналкільну групу або фенільну групу, 59 60 R і R , які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню, C 1-6алкільну групу, фенільну групу, C7-12аралкільну групу або гетероаралкільну групу, 62 63 R і R , які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню або C 16алкільну групу (C1-6алкільна група може бути заміщена аміногрупою або C 1-6алкіламіногрупою), 64 R являє собою C1-6алкільну групу або фенільну групу, 65 66 R і R , які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню, C 1-6алкільну групу або фенільну групу, 68 R являє собою C1-6алкільну групу, C1-6галогеналкільну групу, С3-6циклоалкільну групу, фенільну групу (фенільна група може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними з C1-6алкільної групи, C1-6алкілсульфонільної групи, C1-6алкоксигрупи, ціаногрупи й карбоксигрупи) або гетероарильну групу, яка може бути заміщена 1-3 C1-6алкільними групами, 69 70 R і R , які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню, C 1-6алкільну групу, фенільну групу, гетероарильну групу, яка може бути заміщена однієї ціаногрупою, C 712аралкільну групу або гетероаралкільну групу, або 69 70 R і R можуть бути об'єднані разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням 4-8-членної насиченої азотовмісної гетероциклічної групи (насичена азотовмісна гетероциклічна група може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними з C1-6алкільної групи й оксогрупи), 27 4 якщо R являє собою атом кисню, то R і Z можуть бути об'єднані разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, з утворенням циклічної структури, представленої формулою (IV): Формула 4 або 5 R і Z можуть бути об'єднані разом з одержанням циклічної структури, представленої формулою (V): Формула 5 73 40 R являє собою атом кисню або групу, представлену формулою NH, або 5 6 R , R і Z можуть бути об'єднані разом з одержанням циклічної структури, представленої формулою (VI): 4 UA 111191 C2 Формула 6 5 10 подвійний зв'язок, що містить переривчасту лінію, являє собою простий зв'язок або подвійний зв'язок, і 74 R існує тільки якщо подвійний зв'язок, що містить переривчасту лінію, являє собою простий зв'язок з наявністю атома водню, або 5 6 4 R , R , Z і R можуть бути об'єднані разом з одержанням циклічної структури, представленої формулою (VII): Формула 7 1 15 20 25 30 35 40 3 4 за умови, що якщо R і R обидва являють собою атоми водню, R являє собою 5 6 метоксигрупу, Z являє собою групу, представлену формулою C(=О), і R і R обидва являють 2 собою гідроксигрупи, то R не являє собою 2-аміноетильну групу, 2-(N-2метоксибензиламіно)етильну групу або 2-(N-ізобутил-N-метоксибензиламіно)етильну групу, або її сіль, або її гідрат або сольват. Відповідно до переважних варіантів здійснення вищезгаданого винаходу, надані: 1 (2) Згадана вище сполука згідно з пунктом (1) або її сіль, або її гідрат або сольват, де R являє собою атом водню, C1-6алкільну групу або C1-6алкілсульфонільну групу, 2 R являє собою 4-8-членну насичену гетероциклічну групу (насичена гетероциклічна група може бути заміщена одним або двома замісниками, вибраними з C7-12аралкільної групи й C16алкільної групи), C1-6алканоїльну групу (C1-6алканоїльна група може бути заміщена аміногрупою або C1-6алкіламіногрупою) або C1-6алкільну групу, яка може бути заміщена 1-3 замісниками, 1 2 вибраними із групи замісників 1, або R і R можуть бути об'єднані разом с атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням 4-8-членної насиченої азотовмісної гетероциклічної групи (насичена азотовмісна гетероциклічна група може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними з гідроксигрупи, аміногрупи, C1-6алкіламіногрупи й C1-6алкільної групи (C1-6алкільна група може бути заміщена аміногрупою або C1-6алкіламіногрупою)), і 38 39 R і R , які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню, C 1-6алкільну групу (C1-6алкільна група може бути заміщена С3-6циклоалкільною групою), C 7-12аралкільну групу (C7-12аралкільна група може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними з атома галогену, C16алкільної групи й C1-6алкоксигрупи) або гетероаралкільну групу; (3) Згадана вище сполука згідно з пунктами (1) або (2) або її сіль, або її гідрат або сольват, 2 де R являє собою C1-6алкільну групу, заміщену 1-3 замісниками, вибраними із групи замісників 1; (4) Згадана вище сполука згідно з пунктами (1) або (2) або її сіль, або її гідрат або сольват, 2 де R являє собою C1-6алкільну групу, заміщену 1-3 замісниками, вибраними із групи замісників 4, і група замісників 4 являє собою групу, яка складається з гідроксигрупи й групи, 17 18 представленої формулою -NR R ; 17 (5) Згадана вище сполука згідно з пунктом (4) або її сіль, або її гідрат або сольват, де R і 18 R , які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню або C 1-6алкільну групу (C1-6алкільна група може бути заміщена С3-6циклоалкільною групою); 5 UA 111191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (6) Згадана вище сполука згідно з будь-яким з пунктів (1)-(5) або її сіль, або її гідрат або 5 6 сольват, де R і R утворюють разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, циклічну структуру, представлену формулою (III); 27 (7) Згадана вище сполука згідно з пунктом (6) або її сіль, або її гідрат або сольват, де R 29 являє собою групу, представлену формулою NR ; 29 (8) Згадана вище сполука згідно з пунктом (7) або її сіль, або її гідрат або сольват, де R 30 31 32 35 являє собою атом водню, групу, представлену формулою -NR R , формулою -NR CO2R , 32 37 32 38 39 32 40 41 формулою -NR SO2R , формулою -NR CONR R або формулою -NR SONR R , або C16алкільну групу, заміщену 1-3 замісниками, вибраними із групи замісників 3; 29 (9) Згадана вище сполука згідно з пунктом (7) або її сіль, або її гідрат або сольват, де R являє собою C1-6алкільну групу, заміщену 1-3 замісниками, вибраними із групи замісників 5, і група замісників 5 являє собою групу, яка складається з гідроксигрупи, C 1-6алкілсульфонільної групи, 4-8-членної насиченої гетероциклічної групи (насичена гетероциклічна група може бути 46 47 заміщена C1-6алкілсульфонільною групою) і групи, представленої формулою -OSO2NR R , 49 50 51 59 60 65 66 формулою -NR SO2NR R , формулою -CONR R , формулою -SO2NR R , формулою 67 68 69 70 NR SО2R або формулою -NR R ; 29 (10) Згадана вище сполука згідно з пунктом (7) або її сіль, або її гідрат або сольват, де R являє собою C1-6алкільну групу, заміщену 1-3 замісниками, вибраними із групи замісників 6, і група замісників 6 являє собою групу, яка складається з C 1-6алкілсульфонільної групи й групи, 46 47 65 66 67 68 представленої формулою -OSO2NR R , формулою -SO2NR R або формулою -NR SO2R ; 29 (11) Згадана вище сполука згідно з пунктом (7) або її сіль, або її гідрат або сольват, де R являє собою C1-6алкільну групу, заміщену C1-6алкілсульфонільною групою; (12) Згадана вище сполука згідно з будь-яким з пунктів (1)-(11) або її сіль, або її гідрат або 1 сольват, де R являє собою C1-6алкільну групу; (13) Згадана вище сполука згідно з будь-яким з пунктів (1)-(12) або її сіль, або її гідрат або 4 сольват, де R являє собою гідроксигрупу або C1-6алкоксигрупу; (14) Згадана вище сполука згідно з будь-яким з пунктів (1)-(12) або її сіль, або її гідрат або 4 сольват, де R являє собою метоксигрупу; (15) Згадана вище сполука згідно з будь-яким з пунктів (1)-(14) або її сіль, або її гідрат або 3 сольват, де R являє собою атом водню; (16) Згадана вище сполука згідно з будь-яким з пунктів (1)-(15) або її сіль, або її гідрат або сольват, де Z являє собою групу, представлену формулою C(=О), або групу, представлену 24 формулою C(=N-OR ); і (17) Згадана вище сполука згідно з будь-яким з пунктів (1)-(15) або її сіль, або її гідрат або сольват, де Z являє собою групу, представлену формулою C(=О). Згідно з іншим аспектом даного винаходу, надані: (18) Лікарський засіб, що містить як активний інгредієнт речовину, вибрану із групи, яка складається зі згаданої вище сполуки згідно з будь-яким з пунктів (1)-(17), її солі, її гідрату й сольвату; і (19) Згаданий вище лікарський засіб згідно з пунктом (18), який використовують для профілактичного і/або терапевтичного лікування інфекційного захворювання. Крім того, надана сполука, представлена наступною формулою (VIII), або її сіль, її гідрат або сольват, як проміжна сполука для одержання згаданої вище сполуки згідно з пунктом (1) або її солі, або її гідрату або сольвату. (20) Сполука, представлена наступною формулою (VIII): Формула 8 , де у формулі 6 UA 111191 C2 R 75 являє собою групу, представлену формулою (IX): Формула 9 або групу, представлену формулою (X): Формула 10 5 76 10 15 20 25 30 35 40 45 R являє собою гідроксигрупу або імідазолілкарбонілоксигрупу, 77 R являє собою атом водню або захисну групу гідроксигрупи, і 1 2 3 4 Me, R , R , R і R характеризуються тими ж значеннями, що й визначені в пункті 1, або її сіль, або її гідрат або сольват. Відповідно до згаданих вище переважних варіантів здійснення винаходу згідно з пунктом (20), також надані згадані нижче пункти (21) і (22): 1 (21) Згадана вище сполука згідно з пунктом (20) або її сіль, або її гідрат або сольват, де R являє собою атом водню, C1-6алкільну групу або C1-6алкілсульфонільну групу, 2 R являє собою 4-8-членну насичену гетероциклічну групу (насичена гетероциклічна група може бути заміщена одним або двома замісниками, вибраними з C 7-12аралкільної групи й C16алкільної групи), C1-6алканоїльну групу (C1-6алканоїльна група може бути заміщена аміногрупою або C1-6алкіламіногрупою) або C1-6алкільну групу, яка може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними із групи замісників 1, або 1 2 R і R можуть бути об'єднані разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням 4-8-членної насиченої азотовмісної гетероциклічної групи (насичена азотовмісна гетероциклічна група може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними з гідроксигрупи, аміногрупи, C 16алкіламіногрупи й C1-6алкільної групи (C1-6алкільна група може бути заміщена аміногрупою або C1-6алкіламіногрупою)); і (22) Згадана вище сполука згідно з пунктами (20) або (21) або її сіль, або її гідрат або 77 сольват, де R являє собою триметилсилільну групу, триетилсилільну групу, третбутилдиметилсилільну групу, ацетильну групу, пропіонільну групу, бензоїльну групу, бензилоксикарбонільну групу або трет-бутилоксикарбонільну групу. Згідно з іншим аспектом даного винаходу, наданий макролідний антибіотик, який містить речовину, вибрану із групи, яка складається зі сполуки, представленої вищезгаданою формулою (I), її фізіологічно прийнятної солі, її гідрату й сольвату. Даний винахід також надає лікарський засіб, переважно, лікарський засіб для профілактичного і/або терапевтичного лікування інфекційного захворювання, що містить як активний інгредієнт речовину, вибрану із групи, яка складається зі сполуки, представленої вищезгаданою формулою (I), її фізіологічно прийнятної солі, її гідрату й сольвату. Крім того, даний винахід надає протимікробний засіб, що містить як активний інгредієнт речовину, вибрану із групи, яка складається зі сполуки, представленої вищезгаданою формулою (I), її фізіологічно прийнятної солі, її гідрату й сольвату, і засіб для профілактики і/або терапії інфекційного захворювання, що містить як активний інгредієнт речовину, вибрану із групи, яка складається зі сполуки, представленої вищезгаданою формулою (I), її фізіологічно прийнятної солі, її гідрату й сольвату. На додаток до цього, даний винахід також забезпечує використання речовини, вибраної із групи, яка складається зі сполуки, представленої вищезгаданою формулою (I), її фізіологічно прийнятної солі, її гідрату й сольвату, для виготовлення вищезгаданого лікарського засобу, і спосіб профілактичного і/або терапевтичного лікування інфекційного захворювання, який передбачає стадію введення ссавцеві, включаючи людину, ефективної кількості речовини, вибраної із групи, яка складається зі сполуки, представленої вищезгаданою формулою (I), її фізіологічно прийнятної солі, її гідрату й сольвату. Ефект даного винаходу 7 UA 111191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки згідно із даним винаходом, їх солі, сольвати й гідрати характеризуються антибактеріальною активністю відносно широкого спектра мікроорганізмів, переважно аеробних або анаеробних бактерій, таких як грампозитивні або грамнегативні бактерії, мікоплазми, хламідії й т. п., і, зокрема, характеризуються тим, що також мають поліпшену антибактеріальну активність відносно резистентних до еритроміцину бактерій (наприклад, резистентні пневмококи, стрептококи й мікоплазми) і т. п., відносно яких традиційні макролідні антибіотики не можуть продемонструвати значну антибактеріальну активність. Найкращий спосіб здійснення даного винаходу Згідно із даним винаходом, позначення «C x-у» означає, що згадана після нього група містить від x до y атомів вуглецю. «Атом галогену» являє собою фтор, хлор, бром або йод. «Алкільна група» являє собою нерозгалужену або розгалужену алкільну групу, і приклади містять у собі, наприклад, метильну групу, етильну групу, н-пропільну групу, ізопропільну групу, н-бутильну групу, 2-бутильну групу, трет-бутильну групу, н-пентильну групу, ізопентильну групу, 1,1-диметилпропільну групу, н-гексильну групу, і т. п. У даному описі метильна група іноді може бути позначена як «Me». «Алкенільна груп» являє собою нерозгалужену або розгалужену алкенільну групу, що відповідає вищезгаданій «алкільній групі», що містить один або декілька подвійних зв’язків у довільних положеннях, і приклади містять у собі, наприклад, вінільну групу, 1-пропенільну групу, 2-пропенільну групу, 1-бутенільну групу, 1,3-бутадієнільну групу, 2-пентенільну групу, 3пентенільну групу, 2-гексенільну групу, і т. п. «Алкоксигрупа» являє собою нерозгалужену або розгалужену алкоксигрупу, і приклади містять у собі, наприклад, метоксигрупу, етоксигрупу, 1-пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, 1бутоксигрупу, 1-пропоксигрупу, трет-бутоксигрупу, 1-пентилоксигрупу, і т. п. «Алкоксііміногрупа» являє собою нерозгалужену або розгалужену алкоксііміногрупу, і приклади містять у собі, наприклад, метоксііміногрупу, етоксііміногрупу, 1-пропоксііміногрупу, ізопропоксііміногрупу, 1-бутоксііміногрупу, 1-пропоксііміногрупу, трет-бутоксііміногрупу, 1пентилоксііміногрупу, і т. п. «Галогеналкільна група» являє собою алкільну групу, що відповідає вищезгаданій «алкільній групі», у якій один або два або більше атомів водню заміщені одним або двома або більше атомами галогену, і приклади містять у собі, наприклад, фторметильну групу, дифторметильну групу, трифторметильну групу, 2,2,2-трифторетильну групу, 2,2,2трихлоретильну групу, пентафторетильну групу, 3,3,3-трифторпропільну групу, перфторпропільну групу, 4-фторбутильну групу, 4-хлорбутильну групу, 4-бромбутильну групу, перфторгексильну групу, і т. п. «Алкіламіногрупа» являє собою групу, утворену зв'язуванням однієї або двох вищезгадані «алкільних груп» і аміногрупи, і приклади містять у собі, наприклад, метиламіногрупу, диметиламіногрупу, діетиламіногрупу, N-етил-N-метиламіногрупу, і т. п. «Алкілсульфанільна група» являє собою нерозгалужену або розгалужену алкілсульфанільну групу, і приклади містять у собі, наприклад, метилсульфанільну групу, етилсульфанільну групу, 1-пропілсульфанільну групу, ізопропілсульфанільну групу, 1-бутилсульфанільну групу, 1пропілсульфанільну групу, трет-бутилсульфанільну групу, 1-пентилсульфанільну групу, і т. п. «Алкілсульфінільна група» являє собою нерозгалужену або розгалужену алкілсульфінільну групу, і приклади містять у собі, наприклад, метилсульфінільну групу, етилсульфінільну групу, 1пропілсульфінільну групу, ізопропілсульфінільну групу, 1-бутилсульфінільну групу, 1пропілсульфінільну групу, трет-бутилсульфінільну групу, 1-пентилсульфінільну групу, і т. п. «Алкілсульфонільна група» являє собою нерозгалужену або розгалужену алкілсульфонільну групу, і приклади містять у собі, наприклад, метилсульфонільну групу, етилсульфонільну групу, 1-пропілсульфонільну групу, ізопропілсульфонільну групу, 1-бутилсульфонільну групу, 1пропілсульфонільну групу, трет-бутилсульфонільну групу, 1-пентилсульфонільну групу, і т. п. Приклади «циклоалкільної групи» містять у собі, наприклад, циклопропільну групу, циклобутильну групу, циклопентильну групу, циклогексильну групу, і т. п. «Аралкільна група» являє собою алкільну групу, що відповідає вищезгаданій «алкільній групі», у якій один атом водню заміщений фенільною групою або нафтильною групою, і приклади містять у собі, наприклад, бензильну групу, фенетильну групу, нафтален-1-ілметильну групу, нафтален-2-ілметильну групу, і т. п. «Гетероарильна група» містить від 1 до 4 атомів, довільно вибраних з атома азоту, атома кисню й атома сірки, як атомів, які складають кільце, і приклади містять у собі, наприклад, піридильну групу, піридазинільну групу, піримідинільну групу, піразинільну групу, хінолінільну групу (наприклад, 2-хінолільну групу, 3-хінолінільну групу, 4-хінолінільну групу, 5-хінолінільну 8 UA 111191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 групу), ізохінолінільну групу, тієнільну групу (наприклад, 2-тієнільну групу, 3-тієнільну групу), піролільну групу (наприклад, 1-піролільну групу, 2-піролільну групу, 3-піролільну групу), тіазолільну групу (наприклад, 2-тіазолільну групу, 4-тіазолільну групу, 5-тіазолільну групу), ізотіазолільну групу (наприклад, 3-ізотіазолільну групу, 4-ізотіазолільну групу, 5-ізотіазолільну групу), піразолільну групу (наприклад, 1-піразолільну групу, 3-піразолільну групу, 4-піразолільну групу), імідазолільну групу (наприклад, 1-імідазолільну групу, 2-імідазолільну групу, 3імідазолільну групу), фурильну групу (наприклад, 2-фурильну групу, 3-фурильну групу), оксазолільну групу (наприклад, 2-оксазолільну групу, 4-оксазолільну групу, 5-оксазолільну групу), ізоксазолільну групу (наприклад, 3-ізоксазолільну групу, 4-ізоксазолільну групу, 5ізоксазолільну групу), оксадіазолільну групу (наприклад, 1,2,3-оксадіазолільну групу, 1,3,4оксадіазолільну групу), тіадіазолільну групу (наприклад, 1,2,3-тіадіазолільну групу, 1,3,4тіадіазолільну групу), триазолільну групу (наприклад, 1,2,4-триазолільну групу), тетразолільну групу, бензофуранільну групу (наприклад, 2-бензофуранільну групу, 3-бензофуранільну групу, 4-бензофуранільну групу, 5-бензофуранільну групу), бензотієнільну групу (наприклад, 2бензотієнільну групу, 3-бензотієнільну групу, 4-бензотієнільну групу, 5-бензотієнільну групу), індолільну групу (наприклад, 2-індолільну групу, 3-індолільну групу, 4-індолільну групу, 5індолільну групу), бензоксазолільну групу (наприклад, 2-бензоксазолільну групу, 4бензоксазолільну групу, 5-бензоксазолільну групу, 6-бензоксазолільну групу), бензізоксазолільну групу (наприклад, 3-бензо[c]ізоксазолільну групу, 4-бензо[c]ізоксазолільну групу, 5-бензо[c]ізоксазолільну групу, 6-бензо[c]ізоксазолільну групу, 3-бензо[d]ізоксазолільну групу, 4-бензо[d]ізоксазолільну групу, 5-бензо[d]ізоксазолільну групу, 6-бензо[d]ізоксазолільну групу), індазолільну групу (наприклад, 3-індазолільну групу, 4-індазолільну групу, 5-індазолільну групу, 6-індазолільну групу), бензімідазолільну групу (наприклад, 2-бензімідазолільну групу, 4бензімідазолільну групу, 5-бензімідазолільну групу, 6-бензімідазолільну групу), бензооксадіазолільну групу (наприклад, 4-бензо[1,2,5]оксадіазолільну групу, 5бензо[1,2,5]оксадіазолільну групу, 4-бензо[1,2,3]оксадіазолільну групу, 5бензо[1,2,3]оксадіазолільну групу), бензотіадіазолільну групу (наприклад, 4бензо[1,2,5]тіадіазолільну групу, 5-бензо[1,2,5]тіадіазолільну групу, 4-бензо[1,2,3]тіадіазолільну групу, 5-бензо[1,2,3]тіадіазолільну групу), індолідинільну групу (наприклад, 1-індолідинільну групу, 2-індолідинільну групу, 3-індолідинільну групу, 5-індолідинільну групу), тієнопіридильну групу (наприклад, 2-тієно[2,3-b]піридильну групу, 3-тієно[2,3-b]піридильну групу, 5-тієно[2,3b]піридильну групу, 6-тієно[2,3-b]піридильну групу, 2-тієно[3,2-b]піридильну групу, 3-тієно[3,2b]піридильну групу, 5-тієно[3,2-b]піридильну групу, 6-тієно[3,2-b]піридильну групу), піразолопіридильну групу (наприклад, 2-піразолопіридильну групу, 3-піразолопіридильну групу, 5-піразолопіридильну групу, 6-піразолопіридильну групу), імідазопіридильну групу (наприклад, 1-імідазо[1,5-a]піридильну групу, 3-імідазо[1,5-a]піридильну групу, 5-імідазо[1,5-a]піридильну групу, 7-імідазо[1,5-a]піридильну групу, 2-імідазо[1,2-a]піридильну групу, 3-імідазо[1,2a]піридильну групу, 5-імідазо[1,2-a]піридильну групу, 7-імідазо[1,2-a]піридильну групу), імідазопіразильну групу (наприклад, 1-імідазо[1,5-a]піразильну групу, 3-імідазо[1,5-a]піразильну групу, 5-імідазо[1,5-a]піразильну групу, 8-імідазо[1,5-a]піразильну групу, 2-імідазо[1,2a]піразильну групу, 3-імідазо[1,2-a]піразильну групу, 5-імідазо[1,2-a]піразильну групу, 8імідазо[1,2-a]піразильну групу), піразолопіримідильну групу (наприклад, 2-піразоло[1,5a]піримідильну групу, 3-піразоло[1,5-a]піримідильну групу, 5-піразоло[1,5-a]піримідильну групу, 6-піразоло[1,5-a]піримідильну групу, 2-піразоло[1,5-c]піримідильну групу, 3-піразоло[1,5c]піримідильну групу, 4-піразоло[l,5-c]піримідильну групу, 5-піразоло[1,5 c]піримідильну групу), триазолопіримідильну групу (наприклад, 3-[1,2,3]триазоло[1,5-a]піримідильну групу, 5[1,2,3]триазоло[1,5-a]піримідильну групу, 6-[1,2,3]триазоло[1,5-a]піримідильну групу, 3[1,2,3]триазоло[1,5-c]піримідильну групу, 4-[1,2,3]триазоло[1,5-c]піримідильну групу, 5[1,2,3]триазоло[1,5-c]піримідильну групу, 2-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідильну групу, 5[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідильну групу, 6-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідильну групу, 7[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідильну групу, 2-[1,2,4]триазоло[1,5-c]піримідильну групу, 5[1,2,4]триазоло[1,5-c]піримідильну групу, 7-[1,2,4]триазоло[1,5-c]піримідильну групу, 8[1,2,4]триазоло[1,5-c]піримідильну групу), тієнотієнільну групу (наприклад, 2-тієно[2,3-b]тієнільну групу, 3-тієно[2,3-b]тієнільну групу, 2-тієно[3,2-b]тієнільну групу, 3-тієно[3,2-b]тієнільну групу), імідазотіазолільну групу (наприклад, 2-імідазо[2,1-b]тіазолільну групу, 3-імідазо[2,1-b]тіазолільну групу, 5-імідазо[2,1-b]тіазолільну групу, 2-імідазо[5,1-b]тіазолільну групу, 3-імідазо[5,1b]тіазолільну групу, 5-імідазо[5,1-b]тіазолільну групу), і т. п. «4-8-членна насичена гетероциклічна група» являє собою 8-членну насичену гетероциклічну групу, що містить від 1 до 3 атомів, довільно вибраних з атома азоту, атома кисню й атома сірки (який може бути окиснений), як атомів, які складають кільце, і можуть мати структуру з 9 UA 111191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 поперечними зв'язками, і приклади містять у собі азетидинільну групу, оксетанільну групу, піролідинільну групу, імідазолідинільну групу, піразолідинільну групу, оксоланільну групу, тіоланільну групу, тетрагідротієнільну групу, діоксотетрагідротієнільну групу, ізотіазолідинільну групу, діоксоізотіазолідинільну групу, оксазолідинільну групу, тіадіазолідинільну групу, діоксотіадіазолідинільну групу, тетрагідропіранільну групу, тетрагідротіопіранільну групу, діоксотетрагідротіопіранільну групу, піперидинільну групу, піперазинільну групу, морфолінільну групу, тіоморфолінільну групу, діоксотіоморфолінільну групу, 7-азабіцикло[2.2.1]гептанільну групу, 8-азабіцикло[3.2.1]октанільну групу, і т. п. «4-8-членна насичена гетероциклічна група» може бути заміщена оксогрупою, і приклади містять у собі, наприклад, 2, 5діоксоімідазолідинільну групу, 2-оксооксазолідинільну групу й 2-оксоімідазолідинільну групу. «4-8-членна насичена азотовмісна гетероциклічна група» являє собою вищезгадану «4-8членну насичену гетероциклічну групу», що містить щонайменше один атом азоту як атом, який складає кільце. «6-членна частково насичена азотовмісна гетероциклічна група» являє собою 6-членну частково насичену азотовмісну гетероциклічну групу, що містить від 1 до 3 атомів азоту атомів, які складають кільце, і приклади містять у собі, наприклад, тетрагідропіридильну групу, і т. п. «Гетероаралкільна група» являє собою алкільну групу, що відповідає вищезгаданій «алкільній групі», у якій один атом водню заміщений вищезгаданою «гетероарильною групою». Приклади «гетероаралкільної групи» містять у собі, наприклад, піридилметильну групу, і т. п. «Алканоїльна група» являє собою групу, що містить атом водню або алкільну групу, зв'язану за допомогою карбонільної групи, і приклади містять у собі, наприклад, формільну групу, ацетильну групу, пропіонільну групу, бутирильну групу, ізобутирильну групу, півалоїльну групу, і т. п. «Алкіленова група» являє собою нерозгалужену або розгалужену алкіленову групу, і приклади містять у собі, наприклад, -CH2-, -(CH2)2-, -(СН2)3-, -СН(СН3)-, -СН(СН3)СН2-, (СН(СН3))2-, -(СН2)2-СН(СН3)-, -(СН2)3-СН(СН3)-, -СН(СН(СН3)2)-СН2-, -(СН2)2-СН(С2Н5)-, -(СН2)6-, і т. п. 1 6 У вищезгаданій формулі (I) переважні приклади R -R і Z є наступними. Сполуки, у яких один 1 6 1 6 з R -R і Z відповідає будь-якому із представлених нижче переважних прикладів R -R і Z, 1 6 являють собою переважні сполуки, а сполуки із двома або більше прикладами R -R і Z являють собою більш переважні сполуки. Однак обсяг даного винаходу не обмежується наступними переважними прикладами. 1 1 Переважно, якщо R являє собою C1-6алкільну групу, і більш переважно, якщо R являє собою метильну групу. 2 Переважно, якщо R являє собою C1-6алкільну групу, заміщену 1-3 замісниками, вибраними 2 із групи замісників 1, більш переважно, якщо R являє собою C1-6алкільну групу, заміщену 1-3 2 замісниками, вибраними із групи замісників 4, і ще більш переважно, якщо R являє собою C117 18 6алкільну групу, заміщену групою, представленою формулою -NR R . У цьому випадку, 17 18 переважно, якщо R і R , які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню або C1-6алкільну групу (С1-6алкільна група може бути заміщена С3-6циклоалкільною групою). 3 Переважно, якщо R являє собою атом водню. 4 Переважно, якщо R являє собою гідроксигрупу або C1-6алкоксигрупу, і більш переважно, 4 якщо R являє собою метоксигрупу. 5 6 Переважно, якщо R і R об'єднані разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, з утворенням циклічної структури, представленої формулою (III). У цьому випадку, переважно, 27 29 29 якщо R являє собою групу, представлену формулою NR , і переважно, якщо R являє собою 30 31 32 35 атом водню, групу, представлену формулою -NR R , формулою -NR CО2R , формулою 32 37 32 38 39 32 40 41 NR SO2R , формулою -NR CONR R або формулою -NR SO2NR R , або C1-6алкільну групу, заміщену 1-3 замісниками, вибраними із групи замісників 3, більш переважно C 1-6алкільну групу, заміщену 1-3 замісниками, вибраними із групи замісників 5, ще більш переважно C 16алкільну групу, заміщену C1-6алкілсульфонільною групою. Переважно, якщо Z являє собою групу, представлену формулою C(=О). Сіль сполуки, представленої вищезгаданою формулою (I), може являти собою кислотноадитивну сіль або основно-адитивну сіль. Приклади кислотно-адитивної солі містять у собі, наприклад, солі кислоти, наприклад, такої як оцтова кислота, пропіонова кислота, масляна кислота, мурашина кислота, трифтороцтова кислота, малеїнова кислота, виннокам’яна кислота, лимонна кислота, стеаринова кислота, бурштинова кислота, етилбурштина кислота, лактобіонова кислота, глюконова кислота, глюкогептонова кислота, бензойна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, парантолуолсульфонова кислота, лаурилсірчана кислота, яблучна 10 UA 111191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 кислота, аспарагінова кислота, глутамінова кислота, адипінова кислота, цистеїн, Nацетилцистеїн, соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота, йодистоводнева кислота, нікотинова кислота, щавлева кислота, пікринова кислота, тіоціанова кислота, ундеканова кислота, полімер акрилової кислоти й карбоксивініловий полімер, і приклади основно-адитивної солі містять у собі солі неорганічного основи, такі як солі натрію, солі калію й солі кальцію, солі органічного аміну, такого як морфолін і піперидин, і солі амінокислот, однак вказаними солями солі не обмежуються. Серед них переважними є фізіологічно прийнятні солі. Сполуки згідно із даним винаходом, представлені вищезгаданою формулою (I), і їх солі можуть існувати у вигляді гідратів або довільно вибраних сольватів, і такі гідрати й сольвати також підпадають під обсяг даного винаходу. Крім того, сполуки згідно із даним винаходом, представлені вищезгаданою формулою (I), містять два або більше асиметричних атомів вуглецю, і такі асиметричні атоми вуглецю можуть знаходитися в довільно вибраних конфігураціях. Стереоізомери, такі як оптичні ізомери й діaстереоізомери в чистому вигляді на основі таких асиметричних атомів вуглецю, довільні суміші стереоізомерів, рацематів і т. п., охоплюються обсягом даного винаходу. Більше того, сполуки згідно із даним винаходом, представлені вищезгаданою формулою (I), можуть містити один або декілька подвійних зв’язків, і також можуть існувати їхні геометричні ізомери, що виникають по подвійному зв'язку або в кільцевій структурі. Слід розуміти, що будь-які геометричні ізомери в чистому вигляді або довільні суміші геометричних ізомерів підпадають під обсяг даного винаходу. Нижче представлений один клас переважних стереоізомерів. Однак сполуки згідно із даним винаходом не обмежуються наступним конкретним типом стереоізомерів. Представлені в наступних структурних формулах конфігурації є абсолютними конфігураціями, і представлені зі звичайними покажчиками. Формула 11 Сполуки згідно із даним винаходом, представлені вищезгаданою формулою (I), їх солі, їхні гідрати й сольвати характеризуються поліпшеною безпекою. Безпека може бути визначена в різних тестах, наприклад, у цитотоксичному тесті, тесті з hERG, тесті інгібування активності цитохрому P-450 (CYP), і т. п. Сполуки згідно із даним винаходом, представлені вищезгаданою формулою (I), їх солі, їхні гідрати й сольвати, характеризуються поліпшеною метаболічною стабільністю. Метаболічна стабільність може бути визначена в різних тестах, наприклад, у тесті метаболічної стабільності до дії мікросом гепатоцитів людини, і т. п. Сполуки згідно із даним винаходом можуть бути синтезовані, наприклад, такими способами. Однак способи одержання сполук згідно із даним винаходом не обмежуються представленими способами. Хоча всі сполуки згідно із даним винаходом є новими сполуками й не були описані в літературі, вони можуть бути отримані способами, описаними в літературі відомими, або подібними способами. Приклади такої літератури містять у собі S.R. Sandler et al., Organic Functional Group Preparations, Academic Press Inc., New York and London, 1968; S.R. Wagner et al., Synthetic Organic Chemistry, John Wiley, 1961; R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989; L.A. Paquette et al., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 1995; Compendium of Organic Synthetic Methods, і т. п. Якщо не вказане інше, то в наступних поясненнях термін «основа» означає, наприклад, органічна основа (наприклад, амін, такий як триетиламін, діізопропілетиламін, 1,8діазабіцикло[5.4.0]-7еундецен, піридин і 4-диметиламінопіридин, алкоксид металу, такий як метоксид натрію, і т. п.) або неорганічна основа (наприклад, карбонат лужного металу, такий як 11 UA 111191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбонат натрію й карбонат калію, карбонат лужноземельного металу, такий як карбонат кальцію, гідроксид металу, такий як гідроксид натрію й гідроксид калію, і т. п.), однак основа не обмежується вказаними основами. Якщо не вказане інше, то термін «розчинник» означає, наприклад, полярний розчинник (наприклад, воду, спиртовий розчинник, такий як метанол, і т. п.), інертний розчинник (наприклад, галогенований вуглеводневий розчинник, такий як хлороформ і хлористий метилен, ефірний розчинник, такий як діетиловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан, амідний розчинник, такий як диметилформамід і диметилацетамід, апротонний розчинник, такий як диметилсульфоксид і ацетонітрил, ароматичний вуглеводневий розчинник, такий як толуол, вуглеводень, такий як циклогексан, і т. п.) або змішані з них розчинники, але розчинник не обмежується вказаними розчинниками. Якщо не вказане інше, то «конденсуючий агент» означає, наприклад, складний ефір хлормурашиної кислоти (наприклад, ізобутилхлорформіат, етилхлорформіат, метилхлорформіат, і т. п.), хлорангідрид (наприклад, півалоїлхлорид, оксалілхлорид, 2,4,6трихлорбензоїлхлорид, і т. п.), агент дегідратації-конденсації (наприклад, карбодіімідний реагент, такий як гідрохлорид 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду й дициклогексилкарбодіімід, 1,1’-карбонілдіімідазол, йодид 2-хлор-1-метилпіридинію, і т. п.), і т. п., але конденсуючий агент не обмежується вказаними агентами. У наступних поясненнях P являє собою атом водню або захисну групу. Як захисна група переважними є силільна захисна група, така як триметилсилільна група, триетилсилільна група й трет-бутилдиметилсилільна група, ацильна захисна група, така як ацетильна група, пропіонільна група й бензоїльна група, ефірна захисна група, така як бензильна група, параметоксибензильна група й 2-хлорбензильна група, ацетальна захисна група, така як тетрагідропіранільна група, тетрагідрофуранільна група й 1-етоксіетильна група, карбонатна захисна група, така як бензилоксикарбонільна група й трет-бутилоксикарбонільна група, і т. п., і більш переважні приклади містять у собі ацетильну групу, пропіонільну групу, бензоїльну групу, триметилсилільну групу й триетилсилільну групу. Однак захисна група не обмежується вищезгаданими захисними групами й містить у собі захисні групи, описані в Protective Groups in Organic Synthesis (Third Edition, 1999, Ed. by p. G.M. Wuts, T. Green), і т. п. Згадуваний у формулах сполук P може бути бажаним чином взаємно перетворений між атомом водню й захисною групою способами, описаними нижче. Однак способи перетворення не обмежуються вказаними способами. Якщо P являє собою ацильну захисну групу, то група може бути перетворена в атом водню наступним чином. Більш конкретно, захисна група може бути перетворена в атом водню шляхом проведення реакції в спиртовому розчиннику (наприклад, переважним є метанол) у присутності або під час відсутності основи (приклади містять у собі, наприклад, 1,8діазабіцикло[5.4.0]-7еундецен, і т. п.). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від 0 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. Якщо P являє собою атом водню, то атом водню може бути перетворений в ацильну захисну групу наступним чином. Більш конкретно, водень може бути перетворений в ацильну захисну групу шляхом здійснення взаємодії з ангідридом карбонової кислоти або галогенідом карбонової кислоти в розчиннику (приклади містять у собі, наприклад, ацетон, хлороформ, дихлорметан, і т. п.) у присутності або під час відсутності основи (приклади містять у собі, наприклад, триетиламін, діізопропіламін, піридин, і т. п.) і в присутності або під час відсутності 4диметиламінопіридину. Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від -20 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. Якщо P являє собою силільну захисну групу, то група може бути перетворена в атом водню наступним чином. Більш конкретно, захисна група може бути перетворена в атом водню шляхом проведення реакції у фторуючому агенті (приклади містять у собі, наприклад, фтороводень, фторид тетрабутиламонію, і т. п.) і розчиннику (приклади містять у собі, наприклад, тетрагідрофуран, і т. п.). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від -20 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. Якщо P являє собою атом водню, то атом водню може бути перетворений у силільну захисну групу наступним чином. Більш конкретно, атом водню може бути перетворений у силільну захисну групу шляхом здійснення взаємодії із силільним галогенідом у розчиннику (приклади містять у собі, наприклад, хлороформ, диметилформамід, і т. п.) у присутності або під час відсутності основи (приклади містять у собі, наприклад, імідазол, триетиламін, і т. п.). 12 UA 111191 C2 Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від -20 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. Схема 1 Формула 12 5 1 10 15 20 25 30 35 40 45 2 4 5 6 (позначення Me, R , R , R , R , R , P і Z характеризуються у формулах тими ж значеннями, що й визначені вище). Сполуки, представлені формулою (1), можуть бути синтезовані, наприклад, способом, подібним до описаних у літературі (наприклад, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, p. 2706; Tetrahedron, 2003, vol. 59, p. 7033; Journal of Organic Chemistry, 1988, vol. 53, p. 2340; The Journal of Antibiotics, 1984, vol. 37, p. 182; The Journal of Antibiotics, 1990, vol. 43, p. 544; The Journal of Antibiotics, 1993, vol. 46, p. 647; The Journal of Antibiotics, 2001, vol. 54, p. 664; The Journal of Antibiotics, 2003, vol. 56, p. 1062; Polish Journal of Chemistry, 1979, vol. 53, p. 2551; міжнародна патентна публікація WO 97/31929, нерозглянута японська патентна публікація № 6/247996, міжнародні патентні публікації WO 99/21867, WO 02/016380, WO 04/106354, європейські патенти №№ 284203, 216169, 180415, 248279, і т. п.). Сполуки, представлені формулою (2), можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (1), як вихідної речовини згідно зі способом, подібним до описаних в літературі (Tetrahedron, 1978, vol. 34, p. 1651; Journal of American Chemical Society, 1965, vol. 87, p. 5661; Journal of American Chemical Society, 1972, vol. 94, p. 7586), зокрема, шляхом окиснення сполуки по Свон, по Моффату або по Корі-Кім. Серед них особливо переважним є окиснення по Корі-Кім; і сполуки, представлені формулою (2), можуть бути отримані шляхом активації сульфідного реагенту (наприклад, переважними є диметилсульфід, додецилметилсульфід, і т. п.) активуючим агентом (наприклад, переважним є N-хлорсукцинімід, і т. п.) в інертному розчиннику (наприклад, переважними є хлороформ і дихлорметан), з наступним додаванням сполуки, представленої формулою (1) і органічної основи (наприклад, переважним є триетиламін, і т. п.) для проведення реакції. Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від -78 °C до кімнатної температури, і особливо переважною є температура від -40 °C до 0 °C. Сполуки, представлені формулою (3), можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (2), як вихідної речовини згідно зі способом, подібним до описаних в літературі (Journal of American Chemical Society, 1965, vol. 87, p. 1353; Journal of American Chemical Society, 1962, vol. 84, p. 867), зокрема, у реакції по Корі-Чайковському, і т. п. Представлені формулою (3) сполуки, у яких стерична конфігурація 4''-положення являє собою (R)-конфігурацію, можуть бути отримані способом, подібним до описаних у літературі (наприклад, міжнародна патентна публікація WO 98/56801), зокрема, шляхом здійснення 1 1 взаємодії сполуки, представленої формулою (2), з (СН 3)3S(O)W (приклади W містять у собі, наприклад, галоген, -BF4 і -PF6, і переважним є йод) у розчиннику (приклади містять у собі, наприклад, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, диметилформамід, диметилсульфоксид, і т. п., і два або більше із вказаних типів розчинників можуть бути використані у вигляді суміші) у присутності органічної основи або неорганічної основи (наприклад, переважним є гідрид натрію). Температуру вищезгаданої реакції вибирають із діапазону, наприклад, від 0 °C до 60 °C, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. 13 UA 111191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Представлені формулою (3) сполуки, у яких стерична конфігурація 4’’-положення являє собою (S)-конфігурацію, можуть бути отримані способом, подібним до описаних у літературі (наприклад, міжнародна патентна публікація WO 98/56801), зокрема, шляхом здійснення 2 2 взаємодії сполуки, представленої формулою (2), з (СН 3)3S(O)W (приклади W містять у собі, наприклад, галоген, -BF4 і -PF6, і переважним є -BF4) у розчиннику (приклади містять у собі, наприклад, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, диметилформамід, диметилсульфоксид, і т. п., і два або більше із вказаних типів розчинників можуть бути використані у вигляді суміші) у присутності органічної основи або неорганічної основи. Температуру вищезгаданої реакції вибирають із діапазону, наприклад, від -50 до 60 °C, і переважною є температура в діапазоні від -30 °C до кімнатної температури. Представлені формулою (4) сполуки можуть бути отримані шляхом здійснення взаємодії сполуки, представленої формулою (3), і відповідного аміну, у присутності або під час відсутності солі, що містить іон галогену (наприклад, йодид калію, хлорид амонію, гідрохлорид піридину, і т. п.) або кислоту Льюїса (наприклад, трифлат ітербію), у присутності або під час відсутності основи (наприклад, переважним є діізопропілетиламін, і т. п.), і в присутності або під час відсутності розчинника (наприклад, переважними є етанол, бутанол, диметилформамід, і т. п.). Температура реакції переважно знаходиться в діапазоні, наприклад, від кімнатної температури до 120 °C. Хоча така реакція може бути проведена при звичайному тиску, вона також може бути проведена в герметично закритій пробірці. Вказану реакцію також можна проводити з використанням мікрохвильового обладнання, і в цьому випадку температура реакції переважно знаходиться в діапазоні, наприклад, від температури кипіння розчинника до 200 °C. Використовуваний у вищезгаданій реакції амін може являти собою кислотно-адитивну сіль, і переважною кислотно-адитивною сіллю є, наприклад, сіль соляної кислоти, і т. п. 4 Сполуки, представлені на схемі 1 формулами (1), (2), (3) або (4), де R являє собою групу, 21 22 21 22 представлену формулою -OCONR R (R і R , які можуть бути однаковими або різними, являють собою атом водню, C1-6алкільну групу або алкенільну групу, заміщену однією гетероарильною групою), можуть бути отримані шляхом здійснення взаємодії сполуки, 4 представленої формулою (1), (2), (3) або (4), де R являє собою гідроксигрупу, і відповідного 4 ізоціанату в розчиннику в присутності основи. Вищезгадані сполуки, де R являє собою групу, представлену формулою -OCONH2, можуть бути отримані шляхом здійснення взаємодії 4 сполуки, представленої формулою (1), (2), (3) або (4), де R являє собою гідроксигрупу, і трихлорацетилізоціанату в розчиннику (наприклад, переважними є хлороформ і дихлорметан), з наступним здійсненням взаємодії отриманої речовини зі спиртом (наприклад, переважним є метанол) у розчиннику (наприклад, переважним є змішаний з метанолу й води розчинник) у присутності основи (наприклад, переважним є триетиламін). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від 0 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. 5 6 Сполуки, представлені на схемі 1 формулами (1), (2), (3) або (4), де R і R об'єднані разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, з утворенням циклічної структури, представленої 27 формулою (III), і R являє собою атом кисню, можуть бути отримані, наприклад, шляхом 5 6 здійснення взаємодії сполуки, представленої формулою (1), (2), (3) або (4), де R і R являють собою гідроксигрупи, способами, подібними до описаних в літературі (наприклад, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, p. 2706). Зокрема, вони можуть бути отримані шляхом здійснення взаємодії сполуки в розчиннику (наприклад, переважними є хлороформ і дихлорметан) у присутності карбонуючого агента (наприклад, переважним є трифосген) і основи (наприклад, переважним є піридин). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від -20 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. Крім того, сполуки, представлені на схемі 2, із числа сполук, представлених на схемі 1 формулою (1), можуть бути отримані відповідно до стадій, представлених на схемі 2, а також відповідно до стадій, представлених на схемі 1. 14 UA 111191 C2 Схема 2 Формула 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 29 (у формулах, R являє собою гідроксигрупу, C1-6алкоксигрупу (C1-6алкоксигрупа може бути 30 31 заміщена фенільною групою), групу, представлену формулою -NR R , або C1-6алкільну групу, 30 31 4 яка може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними із групи замісників 3, і Me, R , R , R і P характеризуються тими ж значеннями, що й визначені вище). Сполуки, представлені формулою (6), можуть бути отримані шляхом здійснення взаємодії сполуки, представленої формулою (5), з карбонуючим агентом (приклади містять у собі, наприклад, трифосген і діетилкарбонат, і серед них переважним є трифосген) в інертному розчиннику (переважними є хлороформ і дихлорметан) у присутності або під час відсутності органічної основи (наприклад, переважним є амін, такий як піридин). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від -20 °C до температури кипіння розчинника, і в межах цього діапазону переважною є температура від 0 °C до кімнатної температури. Сполуки, представлені формулою (7), можуть бути отримані шляхом здійснення взаємодії сполуки, представленої формулою (6), у розчиннику (наприклад, переважним є диметилформамід) у присутності або під час відсутності основи (наприклад, переважним є 1,1,3,3-тетраметилгуанідин). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від 0 °C до температури кипіння розчинника, і особливо переважною була температура від кімнатної температури до 100 °C. Сполуки, представлені формулою (8), можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (7), як вихідної речовини згідно зі способом, подібним до описаних в літературі (наприклад, Journal of Organic Chemistry, 1988, vol. 53, p. 2340; європейський патент № 248279, і т. п.), наприклад, шляхом здійснення взаємодії сполуки з 1,1’-карбонілдіімідазолом у розчиннику (приклади містять у собі, наприклад, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, диметилформамід, диметилсульфоксид, і т. п., і два або більше із вказаних типів розчинників можуть бути використані у вигляді суміші) у присутності основи (наприклад, переважним є гідрид натрію). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від -20 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура від 0 °C до кімнатної температури. Як альтернатива, сполуки, представлені формулою (8), можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (5), шляхом здійснення взаємодії сполуки, наприклад, з 1,1’-карбонілдіімідазолом у розчиннику (приклади містять у собі, наприклад, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, диметилформамід, диметилсульфоксид, і т. п., і два або більше із вказаних типів розчинників можуть бути використані у вигляді суміші) в присутності або під час відсутності основи (приклади містять у собі, наприклад, гідрид натрію, 1,8діазабіцикло[5.4.0]-7-ундецен і т. п.). Температура реакції переважно знаходиться в діапазоні, наприклад, від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. Сполуки, представлені формулою (9), можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (8), як вихідної речовини згідно зі способом, подібним до описаних в літературі (наприклад, Journal of Organic Chemistry, 1988, vol. 53, p. 2340; європейський патент № 248279, міжнародна патентна публікація WO 97/31929, і т. п.), зокрема, шляхом здійснення взаємодії сполуки з відповідним аміном, відповідною сполукою, представленою формулою 24 30 31 H2NOR або формулою H2NNR R , у розчиннику (приклади містять у собі, наприклад, 15 UA 111191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ацетонітрил, диметилформамід, диметилформамід, етилацетат, і т. п.) у присутності або під час відсутності основи (наприклад, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]-7-ундецен, 1,1,3,3-тетраметилгуанідин, і 24 т. п.). Вищезгаданий амін, відповідна сполука, представлена формулою H 2NOR або формулою 30 31 H2NNR R , може являти собою кислотно-адитивну сіль, і переважною кислотно-адитивною сіллю є, наприклад, сіль соляної кислоти, і т. п. Температуру вищезгаданої реакції вибирають у діапазоні, наприклад, від -20 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. Крім того, сполуки, представлені на схемі 3, із числа сполук, представлених на схемі 1 формулою (3), можуть бути отримані відповідно до стадій, представлених на схемі 3, а також відповідно до стадій, представлених на схемі 1. Схема 3 Формула 14 29 (у формулах R являє собою гідроксигрупу, C1-6алкоксигрупу (C1-6алкоксигрупа може бути 30 31 заміщена фенільною групою), групу, представлену формулою -NR R , або C1-6алкільну групу, 4 30 31 яка може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними із групи замісників 3, і Me, R , R , R і P характеризуються тими ж значеннями, що й визначені вище). Сполуки, представлені формулою (11), можуть бути отримані шляхом здійснення взаємодії сполуки, представленої формулою (10), з карбонуючим агентом (приклади містять у собі, наприклад, трифосген і діетилкарбонат, і серед них переважним є трифосген) в інертному розчиннику (переважними є хлороформ і дихлорметан) у присутності або під час відсутності органічної основи (наприклад, переважним є амін, такий як піридин). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від -20 °C до температури кипіння розчинника, і в межах цього діапазону переважною є температура від 0 °C до кімнатної температури. Сполуки, представлені формулою (12), можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (11), як вихідної речовини згідно зі способом, подібним до описаних в літературі (Tetrahedron, 1978, vol. 34, p. 1651; Journal of American Chemical Society, 1965, vol. 87, p. 5661; Journal of American Chemical Society, 1972, vol. 94, p. 7586), зокрема, шляхом окиснення сполуки по Свон, по Моффату, по Корі-Кім, і т. п. Серед них особливо переважним є окиснення по Корі-Кім, і сполуки, представлені формулою (12), можуть бути отримані шляхом активації сульфідного реагенту (наприклад, переважними є диметилсульфід, додецилметилсульфід, і т. п.) активуючим агентом (наприклад, переважним є N-хлорсукцинімід, і т. п.) в інертному розчиннику (наприклад, переважними є хлороформ і дихлорметан), з наступним додаванням сполуки, представленої формулою (11), і органічної основи (наприклад, переважним є триетиламін, і т. п.) для проведення реакції. Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від -78 °C до кімнатної температури, і особливо переважною є температура від -40 °C до 0 °C. Сполуки, представлені формулою (13), можуть бути отримані шляхом здійснення взаємодії 3 3 сполуки, представленої формулою (12), з (СН3)3S(O)W (приклади W містять у собі, наприклад, галоген, -BF4 і -PF6, і переважним є йод) у розчиннику (приклади містять у собі, наприклад, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, диметилформамід, диметилсульфоксид, і т. п., і два або більше із вказаних типів розчинників можуть бути використані у вигляді суміші) у присутності органічної основи або неорганічної основи (наприклад, переважним є гідрид натрію). 16 UA 111191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Температуру вищезгаданої реакції вибирають у діапазоні, наприклад, від -50 °C до 60 °C, і переважною є температура в діапазоні від -30 °C до кімнатної температури. Сполуки, представлені формулою (14), можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (13), як вихідної речовини згідно зі способом, подібним до описаних в літературі (наприклад, Journal of Organic Chemistry, 1988, vol. 53, p. 2340; європейський патент № 248279, і т. п.), наприклад, шляхом здійснення взаємодії сполуки з 1,1’-карбонілдіімідазолом у розчиннику (приклади містять у собі, наприклад, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, диметилформамід, диметилсульфоксид, і т. п., і два або більше із вказаних типів розчинників можуть бути використані у вигляді суміші) у присутності основи (наприклад, переважним є гідрид натрію). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від -20 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. Сполуки, представлені формулою (15), можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (14), як вихідної речовини згідно зі способом, подібним до описаних в літературі (наприклад, Journal of Organic Chemistry, 1988, vol. 53, p. 2340; європейський патент № 248279; міжнародна патентна публікація WO 97/31929, і т. п.), зокрема, шляхом здійснення взаємодії сполуки з відповідним аміном, сполукою, представленою формулою H 2NOY’ або 30 31 формулою H2NNR R , у розчиннику (приклади містять у собі, наприклад, ацетонітрил, тетрагідрофуран, диметилформамід, етилацетат, і т. п.) у присутності або під час відсутності основи (приклади містять у собі, наприклад, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]-7-ундецен, 1,1,3,3тетраметилгуанідин, і т. п.). Вищезгаданий амін, сполука, представлена формулою H 2NOY’ або 30 31 формулою H2NNR R , може являти собою кислотно-адитивну сіль, і переважною кислотноадитивною сіллю може бути, наприклад, сіль соляної кислоти, і т. п. Температуру вищезгаданої реакції вибирають у діапазоні, наприклад, від -20 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до 50 °C. Y’ являє собою атом водню або C 16алкільну групу (С1-6алкільна група може бути заміщена фенільною групою). Крім того, сполуки, представлені на схемі 4, із числа сполук, представлених на схемі 1 формулами (1)-(4), можуть бути отримані відповідно до стадій, представлених на схемі 4, а також відповідно до стадій, представлених на схемі 1. Схема 4 Формула 15 (формулами (16)-(18) представлене перетворення структурного фрагмента циклічного карбамату в 11- і 12-положеннях сполук формул (1), (2), (3) і (4), представлених на схемі 1, де 5 6 R і R формують, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, групу, представлену формулою (III), причому у формулах 1 X являє собою C1-6алкіленову групу або простий зв'язок, 1 якщо X являє собою C1-6алкіленову групу, то 29 Y являє собою C1-6алкоксигрупу, феноксигрупу, бензилоксигрупу, групу, представлену 46 47 55 56 64 формулою -OSО2NR R , формулою -OCONR R , формулою OCOR , формулою 44 45 49 50 51 57 58 61 62 63 NR CO2R , формулою -NR SO2NR R , формулою -NR COR , формулою -NR CONR R , 67 68 69 70 формулою -NR SO2R або формулою -NR R ; 29’ 44 49 57 61 67 69 Y являє собою групу, представлену R , R , R , R , R або R , 1 і якщо X являє собою простий зв'язок, то 17 UA 111191 C2 29 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 30 31 32 33 34 Y являє собою групу, представлену формулою -NR R ; формулою -NR CSNR R ; 32 35 32 36 32 37 формулою -NR CO2R , формулою -NR COR , формулою -NR SO2R , формулою 32 38 39 32 40 41 42 43 NR CONR R , формулою -NR SO2NR R або формулою -N=C-NR R , 29’ 30 32 Y являє собою групу, представлену R або R , і 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 49 50 51 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R ,R , 55 56 57 58 61 62 63 64 67 68 69 70 R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R і R характеризуються тими ж значеннями, що й визначені вище). 29 Сполуки, представлені формулою (17), де Y являє собою групу, представлену формулою 64 OCOR , можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (16), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки з відповідним галогенідом карбонової кислоти або ангідридом карбонової кислоти в розчиннику (переважними є хлороформ і дихлорметан) у присутності або під час відсутності 4-диметиламінопіридину й у присутності або під час відсутності основи (наприклад, переважним є триетиламін), або шляхом здійснення взаємодії сполуки з відповідної карбоновою кислотою в присутності агента дегідратаціїконденсації. Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від -20 °C до 60 °C, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. 29 Сполуки, представлені формулою (17), де Y являє собою групу, представлену формулою 55 56 OCONR R , можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (16), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки з відповідним ізоціанатом у розчиннику (наприклад, переважним є толуол) у присутності основи (переважним є 1,429 діазабіцикло[2.2.2]октан). Крім того, сполуки, де Y являє собою групу, представлену формулою -OCONH2, можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (16), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки в розчиннику (наприклад, переважними є хлороформ і дихлорметан) у присутності трихлорацетилізоціанату, і шляхом здійснення взаємодії отриманої трихлорацетиламідної сполуки в розчиннику (приклади містять у собі метанол, воду, і т. п., і два або більше із вказаних типів розчинників можуть бути використані у вигляді суміші) у присутності основи (наприклад, переважним був карбонат калію або триетиламін). Температура реакції переважно знаходиться в діапазоні від 0 °C до точки кипіння розчинника. 29 Сполуки, представлені формулою (17), де Y являє собою групу, представлену формулою 46 47 OSО2NR R , можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (16), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки з відповідним сульфамоїлхлоридом у 29 розчиннику в присутності основи. Крім того, сполуки, де Y являє собою групу, представлену формулою -OSO2NH2, можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (16), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки із хлорсульфонілізоціанатом у розчиннику (наприклад, переважним є ацетонітрил або N,Nдиметилацетамід) у присутності мурашиної кислоти. Температура реакції переважно знаходиться в діапазоні від 0 °C до температури кипіння розчинника. 29 Сполуки, представлені формулою (17), де Y являє собою групу, представлену формулою 57 58 32 26 NR COR або формулою -NR COR , можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (18), як вихідної речовини шляхом здійснення реакції амідування сполуки в присутності відповідної карбонової кислоти й агента дегідратації-конденсації, або з використанням відповідного ангідриду карбонової кислоти або відповідного галогеніду карбонової кислоти. Приклади агента дегідратації-конденсації містять у собі 1-етил-3-(3диметиламінопропіл)карбодііміду гідрохлорид, дициклогексилкарбодіімід, дифенілфосфорилазид, 1,1'-карбонілдіімідазол, і т. п., і при необхідності може бути використаний активуючий агент, такий як 1-гідроксибензотриазол і гідроксисукцинімід. Приклади реакційного розчинника в такому випадку містять у собі дихлорметан, хлороформ, 1,2дихлоретан, диметилформамід, тетрагідрофуран, діоксан, толуол, етилацетат, змішаний з них розчинник, і т. п. Ця реакція може бути проведена з використанням основи, і приклади основи містять у собі органічний амін, такий як триетиламін і діізопропілетиламін, сіль органічної кислоти, таку як 2-етилгексаноат натрію й 2-етилгексаноат калію, неорганічна основа, така як карбонат калію, і т. п. Крім того, реакція може бути проведена в присутності або під час відсутності 4-диметиламінопіридину. Температура реакції переважно знаходиться в діапазоні, наприклад, від -50 °C до температури кипіння реакційного розчинника. Крім того, ангідрид карбонової кислоти також може бути отриманий шляхом здійснення взаємодії відповідної карбонової кислоти і активуючого агента (наприклад, переважним є ізобутилхлороформіат), і сполуки можуть бути отримані шляхом здійснення взаємодії сполуки, представленої формулою (18), і ангідриду карбонової кислоти в основі (наприклад, переважним є триетиламін) і розчиннику (наприклад, переважним є тетрагідрофуран). Температуру реакції вибирають із 18 UA 111191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 діапазону від -78 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від -78 °C до кімнатної температури. Крім того, при використанні галогеніду карбонової кислоти реакція може бути проведена в основі (наприклад, переважним є триетиламін) з використанням розчинника (наприклад, переважним є хлороформ) у присутності галогеніду карбонової кислоти. Температуру реакції вибирають із діапазону від -30 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. 29 Сполуки, представлені формулою (17), де Y являє собою групу, представлену формулою 69 70 30 31 NR R або формулою -NR R , можуть бути отримані шляхом здійснення взаємодії сполуки, представленої формулою (18), і відповідного альдегіду у розчиннику (наприклад, переважними є хлороформ, метанол і т. п.) у присутності гідридного відновника (наприклад, триацетоксиборгідрид натрію, ціаноборгідрид натрію, і т. п.). Температура вищезгаданої реакції переважно знаходиться в діапазоні, наприклад, від 0 °C до 50 °C. 29 Сполуки, представлені формулою (17), де Y являє собою групу, представлену формулою 61 62 63 32 38 39 NR CONR R або формулою -NR CONR R , можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (18), як вихідної речовини, і шляхом здійснення взаємодії сполуки з відповідним ізоціанатом або з відповідним аміном у присутності трифосгену. При використанні ізоціанату сполуки можуть бути отримані шляхом здійснення взаємодії сполук у розчиннику (переважним є толуол) у присутності основи (переважним є 1,4діазабіцикло[2.2.2]октан). Температура реакції переважно знаходиться в діапазоні, наприклад, від 0 °C до кімнатної температури. При використанні трифосгену сполуки можуть бути отримані шляхом здійснення взаємодії сполуки, представленої формулою (18), і трифосгену в розчиннику (переважним є хлороформ) у присутності основи (переважним є піридин), з наступним додаванням відповідного аміну. Температура реакції переважно знаходиться в діапазоні, наприклад, від 0 °C до кімнатної температури. Крім того, сполуки також можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (18), як вихідної речовини шляхом активації сполуки в розчиннику (переважним є піридин) у присутності біс(4-нітрофеніл)карбонату з наступним додаванням відповідного аміну для проведення реакції. Температуру реакції вибирають із діапазону від 0 °C до температури кипіння розчинника, і переважною була температура від кімнатної температури до 80 °C. Використовуваний у вищезгаданій реакції амін може являти собою кислотно-адитивну сіль, і переважною кислотно-адитивною сіллю є, наприклад, сіль соляної кислоти. 29 Сполуки, представлені формулою (17), де Y являє собою групу, представлену формулою 67 68 32 37 NR SO2R або формулою -NR SO2R , можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (18), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки в розчиннику (переважними є хлороформ і дихлорметан) у присутності відповідного сульфонілгалогеніду й у присутності або під час відсутності основи (наприклад, переважним є триетиламін). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від 0 °C до 60 °C, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. 29 Сполуки, представлені формулою (17), де Y являє собою групу, представлену формулою 32 33 34 NR CSNR R , можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (18), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки в розчиннику (переважним є толуол) у присутності відповідного тіоізоціанату й у присутності або під час відсутності основи (наприклад, переважними є піридин, 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан, і т. п., і вони можуть бути використані спільно). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від 0 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від кімнатної температури до 80 °C. 29 Сполуки, представлені формулою (17), де Y являє собою групу, представлену формулою 42 43 N=СNR R , можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (18), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки в розчиннику (переважним є толуол) у присутності відповідного формаміду й диметилсульфамоїлхлорилу й у присутності або під час відсутності основи (наприклад, переважним є 4-диметиламінопіридин) з наступним здійсненням взаємодії отриманої речовини у основі (переважним є 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан) і розчиннику (переважним є метанол). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від 0 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від кімнатної температури до 80 °C. 29 Сполуки, представлені формулою (17), де Y являє собою групу, представлену формулою 32 40 41 49 50 51 NR SО2NR R або формулою -NR SО2NR R , можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (18), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки в розчиннику (переважним є хлороформ) у присутності відповідного сульфамоїлгалогеніду, у присутності або під час відсутності основи (переважним є триетиламін) 19 UA 111191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 і в присутності або під час відсутності 4-диметиламінопіридину. Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від 0 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. 29 Сполуки, представлені формулою (17), де Y являє собою групу, представлену формулою 32 35 44 45 NR CО2R або формулою -NR CО2R , можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (18), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки в розчиннику (переважним є тетрагідрофуран) у присутності відповідного складного ефіру галогенмурашиної кислоти й у присутності або під час відсутності основи (наприклад, переважним є піридин). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від 0 °C до 60 °C, переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. Крім того, сполуки, представлені на схемі 5, із числа сполук, представлених на схемі 1 формулами (1)-(4), можуть бути отримані відповідно до стадій, представлених на схемі 5, а також відповідно до стадій, представлених на схемі 1. Схема 5 Формула 16 (формулами (19)-(23) представлене перетворення фрагмента Z сполук формул (1), (2), (3) і 24’ 24 (4), представлених на схемі 1, де у формулі R являє собою R , за винятком атома водню, і 24 R характеризується тим же значенням, що й визначене вище). Сполуки, представлені формулою (20), можуть бути отримані шляхом здійснення взаємодії сполуки, представленої формулою (19), і гідроксиламіну в розчиннику (наприклад, переважним є метанол) у присутності або під час відсутності основи (наприклад, переважним є імідазол). Температура вищезгаданої реакції переважно знаходиться в діапазоні, наприклад, від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. Використовуваний у вищезгаданій реакції гідроксиламін може являти собою кислотно-адитивну сіль, і переважною кислотно-адитивною сіллю є, наприклад, сіль соляної кислоти, і т. п. Сполуки, представлені формулою (21), можуть бути отримані шляхом здійснення взаємодії 24’ сполуки, представленої формулою (19), і сполуки, представленої формулою H 2NOR , у розчиннику (наприклад, переважним є метанол) у присутності або під час відсутності основи (наприклад, переважним є імідазол). Температура вищезгаданої реакції переважно знаходиться в діапазоні, наприклад, від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. 24’ Використовувана у вищезгаданій реакції сполука, представлена формулою H 2NOR , може являти собою кислотно-адитивну сіль, і переважною кислотно-адитивною сіллю є, наприклад, сіль соляної кислоти, і т. п. Крім того, сполуки, представлені формулою (21), також можуть бути отримані шляхом здійснення взаємодії сполуки, представленої формулою (20), і відповідного алкілгалогеніду, і т. п., у розчиннику (приклади містять у собі, наприклад, тетрагідрофуран, і т. п.) у присутності або під час відсутності основи (приклади містять у собі, наприклад, гідроксид калію, і т. п.). Температуру вищезгаданої реакції вибирають у діапазоні, наприклад, від -20 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. Сполуки, представлені формулою (22), можуть бути отримані шляхом здійснення взаємодії сполуки, представленої формулою (19), з відновником (приклади містять у собі, наприклад, триацетоксиборгідрид натрію, ціаноборгідрид натрію й боргідрид натрію, і переважним є ціаноборгідрид натрію) у розчиннику (наприклад, переважними є метанол, хлороформ і т. п.) у присутності солі амонію (приклади містять у собі, наприклад, ацетат амонію, карбонат амонію, хлорид амонію, і т. п., і переважним є ацетат амонію). Температура вищезгаданої реакції переважно знаходиться в діапазоні, наприклад, від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. Як альтернатива, сполуки також можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (19), як вихідної речовини згідно зі способом, подібним до описаних в літературі (Tetrahedron Letters, 1971, vol. 2, р. 195; Tetrahedron Letters, 1972, vol. 1, p. 29), зокрема, шляхом здійснення взаємодії карбонільної групи з гідразином у полярному 20 UA 111191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 розчиннику для перетворення в гідразинову групу, і шляхом здійснення взаємодії гідразинової групи з нітритом натрію, і т. п., або з використанням сполуки, представленої формулою (20), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки із хлоридом титану, і т. п., і шляхом відновлення отриманої іміносполуки гідридним відновником, і т. п. Сполуки, представлені формулою (23), можуть бути отримані шляхом здійснення взаємодії сполуки, представленої формулою (19), і відновника (переважним є боргідрид натрію) у розчиннику (приклади містять у собі, наприклад, тетрагідрофуран, метил-трет-бутиловий ефір, метанол, і т. п., і два або більше із вказаних типів розчинників можуть бути використані у вигляді суміші). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від -20 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. Крім того, сполуки, представлені на схемі 6, із числа сполук, представлених на схемі 1 формулою (4), можуть бути отримані відповідно до стадії, представленої на схемі 6, а також відповідно до стадій, представлених на схемі 1. Схема 6 Формула 17 (формулами (24) і (25) представлене перетворення фрагмента в 4’’-положенні сполук 1’ формули (4), представлених на схемі 1, причому у формулах R являє собою C12’ 2 являє собою R , за винятком C1-6алканоїльної групи (С16алкілсульфонільну групу, R 2 6алканоїльна група може бути заміщена аміногрупою або C 1-6алкіламіногрупою), і R характеризується тим же значенням, що і певне вище). Сполуки, представлені формулою (25), можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (24), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки в розчиннику (переважними є хлороформ і дихлорметан) у присутності відповідного сульфонілгалогеніду й у присутності або під час відсутності основи (наприклад, переважним є триетиламін). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від 0 °C до 60 °C, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. Крім того, сполуки, представлені на схемі 7, із числа сполук, представлених на схемі 1 формулою (4), можуть бути отримані відповідно до стадії, представленої на схемі 7, а також відповідно до стадій, представлених на схемі 1. Схема 7 Формула 18 (формулами (26) і (27) представлене перетворення фрагмента в 4’’-положенні сполук формули (4), представлених на схемі 1, де у формулах 1’’ 1 R являє собою R , за винятком C1-6алкілсульфонільної групи, 2’’ R являє собою C1-6алканоїльну групу (C1-6алканоїльна група може бути заміщена аміногрупою або C1-6алкіламіногрупою), і 1 R характеризується тим же значенням, що й визначене вище). Сполуки, представлені формулою (27), можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (26), як вихідної речовини шляхом здійснення реакції амідування сполуки в присутності відповідної карбонової кислоти й агента дегідратації-конденсації або з використанням відповідного ангідриду карбонової кислоти або відповідного галогеніду карбонової кислоти. Приклади агента дегідратації-конденсації містять у собі гідрохлорид 1-етил3-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду, дициклогексилкарбодіімід, дифенілфосфорилазид, 1,1'карбонілдіімідазол, і т. п., і при необхідності може бути використаний активуючий агент, такий як 1-гідроксибензотриазол і гідроксисукцинімід. Приклади реакційного розчинника в такому випадку містять у собі дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан, диметилформамід, тетрагідрофуран, діоксан, толуол, етилацетат, змішаний з них розчинник, і т. п. Ця реакція може бути проведена із застосуванням основи, і приклади основи містять у собі органічний амін, такий як триетиламін і діізопропілетиламін, сіль органічної кислоти, таку як 2-етилгексаноат натрію й 2-етилгексаноат калію, неорганічну основу, таку як карбонат калію, і т. п. Крім того, реакція може бути проведена в присутності або під час відсутності 4-диметиламінопіридину. Температура реакції переважно 21 UA 111191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 знаходиться в діапазоні, наприклад, від -50 °C до температури кипіння реакційного розчинника. Крім того, ангідрид карбонової кислоти також може бути отриманий шляхом здійснення взаємодії відповідної карбонової кислоти і активуючого агента (наприклад, переважним є ізобутилхлороформіат), і сполуки можуть бути отримані шляхом здійснення взаємодії сполуки, представленої формулою (26), і ангідриду карбонової кислоти в основі (наприклад, переважним є триетиламін) і розчиннику (наприклад, переважним є тетрагідрофуран). Температуру реакції вибирають із діапазону від -78 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від -78 °C до кімнатної температури. Крім того, при використанні галогеніду карбонової кислоти реакція може бути проведена в основі (наприклад, переважним є триетиламін) з використанням розчинника (наприклад, переважним є хлороформ) у присутності галогеніду карбонової кислоти. Температуру реакції вибирають із діапазону від -30 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. Крім того, сполуки, представлені на схемі 8, із числа сполук, представлених на схемі 1 формулою (4), можуть бути отримані відповідно до стадії, представленої на схемі 8, а також відповідно до стадій, представлених на схемі 1. Схема 8 Формула 19 (формулами (28) і (29) представлене перетворення фрагмента в 4’’-положенні сполук формули (4), представлених на схемі 1, причому у формулах 2 X являє собою C1-6алкіленову групу, 2 Y являє собою 11 12 групу, представлену формулою -NR COR , 13 14 групу, представлену формулою -NR CО2R , 15 16 групу, представлену формулою -NR SО2R або 17 18 групу, представлену формулою -NR R , 2’ 11 13 15 17 Y являє собою R , R , R або R , і 11 12 13 14 15 16 17 18 R , R , R , R , R , R , R і R характеризуються тими ж значеннями, що й визначені вище). 2 Сполуки, представлені формулою (29), де Y являє собою групу, представлену формулою 11 12 NR COR , можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (28), де 2’ 11 Y являє собою R , як вихідної речовини шляхом здійснення реакції амідування сполуки в присутності відповідної карбонової кислоти й агента дегідратації-конденсації або з використанням відповідного ангідриду карбонової кислоти або відповідного галогеніду карбонової кислоти. Приклади агента дегідратації-конденсації містять у собі гідрохлорид 1-етил3-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду, дициклогексилкарбодіімід, дифенілфосфорилазид, 1,1’карбонілдіімідазол, і т. п., і при необхідності може бути використаний активуючий агент, такий як 1-гідроксибензотриазол і гідроксисукцинімід. Приклади реакційного розчинника в такому випадку містять у собі дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан, диметилформамід, тетрагідрофуран, діоксан, толуол, етилацетат, змішаний з них розчинник, і т. п. Ця реакція може бути проведена з використанням основи, і приклади основи містять у собі органічний амін, такий як триетиламін і діізопропілетиламін, сіль органічної кислоти, таку як 2-етилгексаноат натрію й 2-етилгексаноат калію, неорганічну основу, таку як карбонат калію, і т. п. Крім того, реакція може бути проведена в присутності або під час відсутності 4-диметиламінопіридину. Температура реакції переважно знаходиться в діапазоні, наприклад, від -50 °C до температури кипіння реакційного розчинника. Крім того, ангідрид карбонової кислоти також може бути отриманий шляхом здійснення взаємодії відповідної карбонової кислоти і активуючого агента (наприклад, переважним є ізобутилхлороформіат), і сполуки можуть бути отримані шляхом здійснення взаємодії сполуки, представленої формулою (28), і ангідриду карбонової кислоти в основі (наприклад, переважним є триетиламін) і розчиннику (наприклад, переважним є тетрагідрофуран). Температуру реакції вибирають із діапазону від -78 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від -78 °C до кімнатної температури. Крім того, при використанні галогеніду карбонової кислоти реакція може бути проведена в основі (наприклад, переважним є триетиламін) із застосуванням розчинника (наприклад, переважним є хлороформ) у присутності галогеніду карбонової кислоти. Температуру реакції вибирають із діапазону від -30 °C до 22 UA 111191 C2 5 10 15 20 25 температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. 2 Сполуки, представлені формулою (29), де Y являє собою групу, представлену формулою 13 14 NR CО2R , можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (28), де 2’ 13 Y являє собою R , як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки в розчиннику (переважними є хлороформ і дихлорметан) у присутності відповідного складного ефіру галогенмурашиної кислоти й у присутності або під час відсутності основи (наприклад, переважним є триетиламін). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від 0 °C до 60 °C, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. 2 Сполуки, представлені формулою (29), де Y являє собою групу, представлену формулою 15 16 NR SО2R , можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (28), де 2’ 15 Y являє собою R , як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки в розчиннику (переважними є хлороформ і дихлорметан) у присутності відповідного сульфонілгалогеніду й у присутності або під час відсутності основи (наприклад, переважним є триетиламін). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від 0 °C до 60 °C, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. 2 Сполуки, представлені формулою (29), де Y являє собою групу, представлену формулою 17 18 2’ NR R , можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (28), де Y 17 являє собою R , як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки з відповідним альдегідом у розчиннику (приклади містять у собі, наприклад, хлороформ, метанол, і т. п.) у присутності гідридного відновника (наприклад, триацетоксиборгідрид натрію, ціаноборгідрид натрію, і т. п.). Температура вищезгаданої реакції переважно знаходиться в діапазоні, наприклад, від 0 °C до 50 °C. Крім того, сполуки, представлені на схемі 9, із числа сполук, представлених на схемі 1 формулами (1)-(4), можуть бути отримані відповідно до стадій, представлених на схемі 9, а також відповідно до стадій, представлених на схемі 1. Схема 9 Формула 20 30 35 40 45 (формулами (30)-(33) представлене перетворення часткової структури в складі кожної зі сполук формул (1), (2), (3) і (4), представлених на схемі 1, за винятком замісника в 3-положенні, 4 причому R і P характеризуються у формулах тими ж значеннями, що й визначені вище). Сполуки, представлені формулою (31), можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (30), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки в розчиннику (наприклад, переважним є толуол) у присутності або під час відсутності кислоти (наприклад, переважною є оцтова кислота, і т. п.). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від 0 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. Сполуки, представлені формулою (32), можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (31), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки в розчиннику (наприклад, переважним є етанол, і т. п.) у присутності або під час відсутності відновника (наприклад, переважним є ціаноборгідрид натрію) і кислоти (наприклад, переважною є оцтова кислота, і т. п.). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від 0 °C до 23 UA 111191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. Сполуки, представлені формулою (33), можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (31), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки з гідроксиламіном у розчиннику (наприклад, переважним є метанол) у присутності або під час відсутності основи (наприклад, переважним є імідазол). Використовуваний у вищезгаданій реакції гідроксиламін може являти собою кислотно-адитивну сіль, і переважною кислотноадитивною сіллю є, наприклад, сіль соляної кислоти. Температура вищезгаданої реакції переважно знаходиться в діапазоні, наприклад, від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. Крім того, сполуки, представлені на схемі 10, із числа сполук, представлених на схемі 1 формулами (1)-(4), можуть бути отримані відповідно до стадії, представленої на схемі 10, а також відповідно до стадій, представлених на схемі 1. Схема 10 Формула 21 (формулами (34) і (35) представлене перетворення часткової структури в складі кожної зі сполук формул (1), (2), (3) і (4), представлених на схемі 1, за винятком замісника в 3-положенні, причому P характеризується у формулах тим же значенням, що й визначене вище). Сполуки, представлені формулою (35), можуть бути отримані, наприклад, способом, подібним до описаних у літературі (наприклад, Journal of Antibiotics, 2003, vol. 56, p. 1062). Зокрема, вони можуть бути отримані з використанням як вихідної речовини сполуки, представленої формулою (34), шляхом здійснення взаємодії сполуки в розчиннику (переважним є етанол) у присутності або під час відсутності кислоти (наприклад, переважною є оцтова кислота, і т. п.). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від 0 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від кімнатної температури до 60 °C. Крім того, сполуки, представлені на схемі 11, із числа сполук, представлених на схемі 1 формулами (1)-(4), можуть бути отримані відповідно до стадії, представленої на схемі 11, а також відповідно до стадій, представлених на схемі 1. Схема 11 Формула 22 (формулами (36) і (37) представлене перетворення часткової структури в складі кожної зі сполук формул (1), (2), (3) і (4), представлених на схемі 1, за винятком замісника в 3-положенні, причому P характеризується у формулах тим же значенням, що й визначене вище). Сполуки, представлені формулою (37), можуть бути отримані, наприклад, способом, подібним до описаних у літературі (наприклад, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, p. 2706). Зокрема, вони можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (36), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки в розчиннику (наприклад, переважними є хлороформ і дихлорметан) у присутності карбонуючого агента (наприклад, переважним є трифосген) і основи (наприклад, переважним є піридин). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від -20 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. 24 UA 111191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Крім того, сполуки, представлені на схемі 12, із числа сполук, представлених на схемі 1 формулами (1)-(4), можуть бути отримані відповідно до стадій, представлених на схемі 12, а також відповідно до стадій, представлених на схемі 1. Схема 12 Формула 23 (формулою (40) представлена часткова структура в складі кожної зі сполук формул (1), (2), (3) і (4), представлених на схемі 1, за винятком замісника в 3-положенні, причому у формулі 28’ 28 R являє собою R , за винятком атома водню, L являє собою атом галогену, і 4 28 R , R і P характеризуються тими ж значеннями, що й визначені вище). Сполуки, представлені формулою (39), можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (38), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки в розчиннику (наприклад, переважним є дихлорметан) у присутності ангідриду галогеноцтової кислоти (наприклад, переважним є ангідрид хлороцтової кислоти), у присутності або під час відсутності основи (наприклад, переважним є піридин) і в присутності або під час відсутності 4диметиламінопіридину. Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від -20 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. 28’ Сполуки, представлені формулою (40), де R являє собою ціаногрупу, можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (39), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії α-ціанокетонової сполуки, яка може бути отримана шляхом здійснення взаємодії вихідного матеріалу й ціануючого агента (наприклад, переважним є ціанід натрію) у розчиннику (наприклад, переважним є диметилформамід), з основою (наприклад, переважним є трет-бутоксид калію) в розчиннику (приклади містять у собі, наприклад, тетрагідрофуран, диметилформамід, і т. п., і переважним є змішаний з них розчинник, і т. п.). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від -20 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. 28’ Сполуки, представлені формулою (40) де R являє собою C1-6алкілсульфанільну групу, можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (39), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії α-тіокетонової сполуки, яка може бути отримана шляхом здійснення взаємодії вихідного матеріалу з відповідним тіолом і основою (наприклад, переважним є гідрид натрію) у розчиннику (наприклад, переважним є диметилформамід), з основою (наприклад, переважним є гідрид натрію) у розчиннику (приклади містять у собі, наприклад, тетрагідрофуран, диметилформамід, і т. п., і переважним є змішаний з них розчинник, і т. п.). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від -20 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. Крім того, сполуки, представлені на схемі 13, із числа сполук, представлених на схемі 1 формулами (1)-(4), можуть бути отримані відповідно до стадії, представленої на схемі 13, а також відповідно до стадій, представлених на схемі 1. 25 UA 111191 C2 Схема 13 Формула 24 5 10 15 20 25 30 35 (формулами (41) і (42) представлена часткова структура в складі кожної зі сполук формул 4 6 (1), (2), (3) і (4), представлених на схемі 1, за винятком замісника в 3-положенні, причому R , R і P характеризуються у формулах тими ж значеннями, що й визначені вище). Сполуки, представлені формулою (42), можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (41), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки, яка може бути отримана шляхом здійснення взаємодії вихідної речовини з ди-третбутилдикарбонатом, бензилхлороформіатом, і т. п., у розчиннику (наприклад, переважним є змішаний із хлороформу й води розчинник) у присутності або під час відсутності основи (наприклад, переважним є гідрокарбонат натрію, і т. п.) у розчиннику (наприклад, переважним є ізопропанол), у присутності або під час відсутності основи (наприклад, переважним є карбонат калію). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від 0 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. Крім того, сполуки, представлені на схемі 14, із числа сполук, представлених на схемі 1 формулами (1)-(4), можуть бути отримані відповідно до стадії, представленої на схемі 14, а також відповідно до стадій, представлених на схемі 1. Схема 14 Формула 25 (формулами (43) і (44) представлена часткова структура в складі кожної зі сполук формул 5 6 (1), (2), (3) і (4), представлених на схемі 1, за винятком замісника в 3-положенні, причому R , R і P характеризуються у формулах тими ж значеннями, що й визначені вище). Сполуки, представлені формулою (44), можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (43), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки в розчиннику (наприклад, переважним є хлороформ) у присутності трифосгену й основи (наприклад, переважним є піридин). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від -78 °C до кімнатної температури, і переважною є температура в діапазоні від -50 °C до 0 °C. Крім того, сполуки, представлені на схемі 15, із числа сполук, представлених на схемі 1 формулами (1)-(4), можуть бути отримані відповідно до стадії, представленої на схемі 15, а також відповідно до стадій, представлених на схемі 1. 26 UA 111191 C2 Схема 15 Формула 26 5 10 15 20 25 30 35 40 (формулою (46) представлена часткова структура в складі кожної зі сполук формул (1), (2), (3) і (4), представлених на схемі 1, за винятком замісника в 3-положенні, причому P характеризується у формулі тим же значенням, що й визначене вище). Сполуки, представлені формулою (46), можуть бути отримані, наприклад, з використанням сполуки, представленої формулою (45), одержуваної способом, подібним до описаних у літературі (наприклад, міжнародна патентна публікація WO 02/046204), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки в розчиннику (наприклад, переважними є хлороформ і дихлорметан) у присутності трихлорацетилізоціанату й шляхом здійснення взаємодії отриманої речовини зі спиртом (наприклад, переважним є метанол) у розчиннику (наприклад, переважним є змішаний з метанолу й води розчинник) у присутності основи (наприклад, переважним є триетиламін). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від 0 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. Крім того, сполуки, представлені на схемі 16, із числа сполук, представлених на схемі 1 формулами (1)-(4), можуть бути отримані відповідно до стадій, представлених на схемі 16, а також відповідно до стадій, представлених на схемі 1. Схема 16 Формула 27 (формулами (47) і (48) представлена часткова структура в складі кожної зі сполук формул (1), (2), (3) і (4), представлених на схемі 1, за винятком замісника в 3-положенні, причому у формулах Ar являє собою гетероарильну групу, і P характеризується тим же значенням, що й визначене вище). Сполуки, представлені формулою (47), можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (37), як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки в розчиннику (наприклад, переважним є тетрагідрофуран) у присутності аліламіну. Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від 0 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. Сполуки, представлені формулою (48), можуть бути отримані в реакції Мізорокі-Хека з використанням сполуки, представленої формулою (47), як вихідної речовини. Зокрема, вони можуть бути отримані шляхом здійснення взаємодії вихідної речовини з основою (наприклад, переважним є триетиламін) у розчиннику (наприклад, переважним є ацетонітрил) у присутності арилгалогеніду, паладію з нульовою валентністю або двовалентного паладію й фосфінового ліганду. Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від 0 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. Крім того, ця реакція також може бути проведена з використанням мікрохвильового обладнання. Докладний огляд реакції Мізорокі-Хека 27 UA 111191 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 представлений в Angewandte Chemie International Edition, 1994, vol. 33, p. 2379 і Chemical Reviews, 2000, vol. 100, p. 3009. Крім того, сполуки, представлені на схемі 17, із числа сполук, представлених на схемі 1 формулами (1)-(4), також можуть бути отримані відповідно до стадії, представленої на схемі 17, а також відповідно до стадій, представлених на схемі 1. Схема 17 Формула 28 2’ 4 5 6 (позначення R , R , R , R , P і Z характеризуються у формулах тими ж значеннями, що й визначені вище, і P характеризується тим же значенням, що й визначене вище). Сполуки, представлені формулою (50), можуть бути отримані з використанням сполуки, представленої формулою (49) як вихідної речовини шляхом здійснення взаємодії сполуки в розчиннику (наприклад, переважним є хлороформ або дихлорметан) у присутності карбонуючого агента (наприклад, переважним є трифосген, і т. п.) і в присутності або під час відсутності основи (наприклад, переважним є піридин). Температуру реакції вибирають із діапазону, наприклад, від -20 °C до температури кипіння розчинника, і переважною є температура в діапазоні від 0 °C до кімнатної температури. Гідроксигрупи, аміногрупи, карбоксигрупи й оксимні групи, які містяться в сполуках, представлених формулами (1)-(50), що згадуються в цих способах синтезу, можуть бути захищені захисними групами, які вибірково видаляються, відомими в даній галузі техніки, і шляхом їхнього видалення на необхідній стадії можуть бути отримані проміжні сполуки для синтезу сполук, представлених формулою (I). Приклади захисної групи містять у собі силільну захисну групу, таку як триметилсилільна група, триетилсилільна група й третбутилдиметилсилільна група, ацильну захисну групу, таку як ацетильна група, пропіонільна група й бензоїльна група, ефірну захисну групу, таку як бензильна група, 4-метоксибензильна група й 2-хлорбензильна група, ацетальну захисну групу, таку як тетрагідропіранільна група, тетрагідрофуранільна група й 1-етоксіетильна група, карбонатну захисну групу, таку як бензилоксикарбонільна група й трет-бутилоксикарбонільна група, і т. п. Проте, крім згаданих вище, також можуть бути використані захисні групи, описані в Protective Groups in Organic Syntheses (Third Edition, 1999, Ed. by p. G.M. Wuts, T. Green), і т. п. Крім того, згадані в описаних способах синтезу заступники сполук, представлених формулами (1)-(50), можуть бути взаємозамінно перетворені відомими способами. Проміжні сполуки й цільові сполуки, згадані в згадані вище способах одержання, можуть бути виділені й очищені способами очищення, традиційно використовуваними в хімії органічного синтезу, наприклад, шляхом нейтралізації, фільтрування, екстрагування, промивання, сушіння, концентрування, перекристалізації з розчинником, таким як етилацетат, етилацетат/гексан, ізопропіловий спирт, етанол, водний етанол, ацетон, водний ацетон, і т. п., різними хроматографічними методиками, і т. п. Проміжні сполуки можуть бути також використані в наступних реакціях без окремого очищення. Речовина, вибрана із групи, яка складається зі сполук, представлених вищезгаданою формулою (I), їх фізіологічно прийнятних солей і їх гідратів і сольватів, може бути використана як лікарський засіб для профілактичного і/або терапевтичного лікування мікробіального інфекційного захворювання, як новий макролідний антибіотик. Переважно, фармацевтична композиція, яка містить вищезгадану речовину разом з одним або декількома видами звичайно використовуваних фармацевтичних добавок, може бути приготована й уведена як профілактичне і/або терапевтичне лікування мікробіального інфекційного захворювання в ссавців, включаючи людину. Шлях уведення конкретно не обмежений, і може бути вибраний пероральний шлях або парентеральний шлях уведення. Приклади фармацевтичної композиції, 28