9-заміщене похідне 8-оксоаденіну

1. Похідне 8-оксоаденіну формули (1): C2 2 (19) 1 3 і, коли n має значення 2, R може бути однаковим або різним; Z1 являє собою алкіленову групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю або циклоалкіленову групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, яка необов'язково заміщена гідроксильною групою; X2 являє собою атом кисню, атом сірки, SO2, NR5, CO, CONR5, NR5CO, SO2NR5, NR5SO2, NR5CONR6 або NR5CSNR6 (де R5 і R6 незалежно являє собою атом водню, заміщену або незаміщену алкільну групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю і заміщену або незаміщену циклоалкільну групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, в якій замісники алкільної групи або циклоалкільної групи вибрані з атома галогену, гідроксильної групи, алкоксильної групи, що складається з 1-6 атомів вуглецю, карбоксильної групи, алкоксикарбонільної групи, що складається з 2-5 атомів вуглецю, карбамоїльної групи, аміногрупи, алкіламіногрупи, що складається з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіногрупи, в якій кожен алкільний залишок містить 1-6 атомів вуглецю, циклічної аміногрупи, карбоксильної групи і тетразолільної групи, яка може бути заміщена за допомогою алкільної групи, що складається з 1-6 атомів вуглецю); Y1, Y2 і Y3 кожен незалежно являє собою простий зв'язок або алкіленову групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю; X1 являє собою атом кисню, атом сірки, SO2, NR4 (де R4 являє собою атом водню або алкільну групу) або простий зв'язок; R2 являє собою заміщену або незаміщену алкільну групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, заміщену або незаміщену алкенільну групу, що складається з 2-6 атомів вуглецю, заміщену або незаміщену алкінільну групу, що складається з 2-6 атомів вуглецю, або заміщену або незаміщену циклоалкільну групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю (де замісник в алкільній групі, алкенільній групі і алкінільній групі вибраний з атома галогену, гідроксильної групи, алкоксильної групи, що складається з 1-6 атомів вуглецю, ацилоксильної групи, що складається з 2-10 атомів вуглецю, аміногрупи, алкіламіногрупи, що складається з 1-6 атомів вуглецю, і діалкіламіногрупи, в якій кожен алкільний залишок містить 1-6 атомів вуглецю і циклічну аміногрупу); R1 являє собою атом водню, гідроксильну групу, алкоксильну групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкоксикарбонільну групу, що складається з 2-5 атомів вуглецю, галогеналкільну групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галогеналкоксильну групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, заміщену або незаміщену арильну групу, що складається з 6-10 атомів вуглецю, заміщену або незаміщену 5-10-членну гетероарильну групу, що включає 1-4 гетероатоми, вибрані з 0-4 атомів азоту, 0-2 атомів кисню або 0-2 атомів сірки, або заміщену або незаміщену циклоалкільну групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, і вказаний замісник в арильній групі, гетероарильній групі і циклоалкільній групі вибраний з атома галогену, гідроксильної групи, алкільної групи, що 86798 4 складається з 1-6 атомів вуглецю, галогеналкільної групи, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкоксильної групи, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галогеналкоксильної групи, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілкарбонільної групи, що складається з 2-5 атомів вуглецю, аміногрупи, алкіламіногрупи, що складається з 1-6 атомів вуглецю, і діалкіламіногрупи, в якій кожен алкільний залишок містить 1-6 атомів вуглецю, і вказана циклічна аміногрупа означає 4-7-членну насичену циклічну аміногрупу, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з 1-2 атомів азоту, 0-1 атомів кисню і 0-1 атомів сірки, яка може бути заміщена атомом галогену, гідроксильною групою, оксогрупою, алкільною групою, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкоксильною групою, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілкарбонільною групою, що складається з 2-5 атомів вуглецю, або алкоксикарбонільною групою, що складається з 25 атомів вуглецю, або його фармацевтично прийнятна сіль. 3. Похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 або 2, яке відрізняється тим, що X2 у формулі (1) являє собою атом кисню, атом сірки, NR5, SO2, NR5SO2 або NR5CONR6. 4. Похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, яке відрізняється тим, що Y3 у формулі (1) являє собою простий зв'язок, метилен або етилен. 5. Похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, яке відрізняється тим, що Z1 у формулі (1) являє собою алкіленову групу з прямим ланцюгом, що складається з 1-6 атомів вуглецю, яка може бути заміщена гідроксильною групою. 6. Похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, яке відрізняється тим, що X1 у формулі (1) являє собою атом кисню або атом сірки. 7. Похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, яке відрізняється тим, що Y1 у формулі (1) являє собою простий зв'язок або алкіленову групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю. 8. Похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, яке відрізняється тим, що R1 у формулі (1) являє собою атом водню, алкоксикарбонільну групу, гідроксильну групу або алкоксильну групу. 9. Похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, яке відрізняється тим, що група, представлена формулою (2) у формулі (1): Y3 A COOR2 (R) n , (2) де кільце A, R, n, Y3 і R2 мають такі ж значення, що у формулі (1), являє собою групу, яка має формулу (3) або формулу (4): 5 86798 R3 R3 O COOR2 (R)n COOR2 (R) n (3), (4), де R, n і R мають такі ж значення, що у формулі (1), та R3 являє собою атом водню або алкільну групу. 10. Похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 9, яке відрізняється тим, що R2 являє собою метильну групу або алкільну групу, що складається з 2-6 атомів вуглецю, заміщену за допомогою діалкіламіногрупи або циклічної аміногрупи. 11. Похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятна сіль за пп. 9 або 10, яке відрізняється тим, що R3 являє собою атом водню. 12. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. 1-11 як активний інгредієнт. 13. Застосування похідного 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-11 як лікарського засобу. 14. Застосування похідного 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-11 для одержання терапевтичного або профілактичного засобу проти вірусних захворювань, ракових пухлин і алергічних захворювань. 15. Спосіб модулювання імунної реакції, який відрізняється тим, що вводять пацієнту ефективну кількість похідного 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-11. 16. Спосіб лікування або профілактики вірусних захворювань, ракових пухлин і алергічних захворювань, який відрізняється тим, що вводять пацієнту ефективну кількість похідного 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятної солі за будьяким з пп. 1-11. 17. Спосіб одержання похідного 8-оксоаденіну за будь-яким з пп. 1-11, який відрізняється тим, що здійснюють бромування сполуки, представленої формулою (10): 6 де кільце A, n, R, R1, R2, X1, X2, Y1, Y2, Y3 і Z мають такі ж значення, як в пункті 1. 19. Спосіб одержання похідного 8-оксоаденіну, як описано в будь-якому з пп. 1-11, який відрізняється тим, що здійснюють зняття захисту із сполуки, представленої формулою (11): NH2 2 NH2 N N Y1 N X1 R1 Y3 N Z1 X2 Y2 A COOR2 (R)n (10), де кільце A, n, R, R1, R2, X1, X2, Y1, Y2, Y3 і Z1 мають такі ж значення, як в пункті 1, взаємодію одержаного продукту з алкоксидом металу та подальшим гідролізом, або гідроліз одержаного продукту. 18. Сполука формули (10): NH2 N N Y1 R1 X1 N Y3 N Z1 X2 Y2 A COOR2 (R)n (10), N N OCH3 Y1 N X1 R1 Y3 N Z1 A Y2 X2 COOR2 (R)n (11), де кільце A, n, R, R , R , X , X , Y1, Y2, Y3 і Z1 мають такі ж значення, як в пункті 1. 20. Сполука формули (11): 1 2 1 2 NH2 N N OCH3 Y1 R1 X1 N Y3 N Z1 A Y2 X2 COOR2 (R)n (11), де кільце А, n, R, R , R , X , X , Y1, Y2, Y3 і Z1 мають такі ж значення, як в пункті 1. 21. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що є вибраною з групи, що складається з наступних сполук: 2-бутоксі-8-оксо-9-[2-(3метоксикарбонілфеноксі)етил]аденін, 2-бутоксі-8-оксо-9-[2-(3метоксикарбонілметилфеноксі)етил]аденін, 2-бутоксі-8-оксо-9-[2-(2метоксикарбонілфеноксі)етил]аденін, 2-бутоксі-8-оксо-9-[2-(2метоксикарбонілметилфеноксі)етил]аденін, 2-бутоксі-8-оксо-9-[2-(4метоксикарбонілфеноксі)етил]аденін, 2-бутоксі-8-оксо-9-[2-(4метоксикарбонілметилфеноксі)етил]аденін, 2-бутоксі-8-оксо-9-{2-[4-(2метоксикарбонілетил)феноксі]етил}аденін, 2-бутоксі-8-оксо-9-[4-(3метоксикарбонілбензолсульфонамід)бутил]аденін, 2-бутоксі-8-оксо-9-[4-(3метоксикарбонілметилбензолсульфонамід)бутил]аденін, 2-бутоксі-8-оксо-9-[4-(3метоксикарбонілфеніламінокарбоніламіно)бутил]аденін, 2-бутоксі-8-оксо-9-[4-(3метоксикарбонілметилфеніламінокарбоніламіно)бутил]аденін, метил-[3-({[2-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)етил]аміно}метил)феніл]ацетат, [3-({[2-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро-9Нпурин-9-іл)етил]аміно}метил)феніл]оцтова кислота, метил-3-({[3-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)пропіл]аміно}метил)бензоат, 3-({[3-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро-9Нпурин-9-іл)пропіл]аміно}метил)бензойна кислота, метил-4-({[3-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)пропіл]аміно}метил)бензоат, 1 2 і 2 7 4-({[3-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро-9Нпурин-9-іл)пропіл]аміно}метил)бензойна кислота, метил-(3-{[[3-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-9Н-пурин-9іл)пропіл](2-морфолін-4ілетил)аміно]метил}феніл)ацетат, метил-[3-({[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил]аміно}метил)феніл]ацетат, етил-2-[2-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро-9Нпурин-9-іл)етокси]бензоат, 3-(диметиламіно)пропіл-2-[2-(6-аміно-2-бутоксі-8оксо-7,8-дигідро-9Н-пурин-9-іл)етокси]бензоат, метил-3-[4-({[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9іл)бутил]аміно}сульфоніл)феніл]пропаноат, 3-[4-({[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро-9Нпурин-9іл)бутил]аміно}сульфоніл)феніл]пропанова кислота, метил-(3-{[[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил](2-піролідин-1ілетил)аміно]сульфоніл}феніл)ацетат, (3-{[[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро-9Нпурин-9-іл)бутил](2-піролідин-1ілетил)аміно]сульфоніл}феніл)оцтова кислота, метил-(3-{[[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил](2метоксіетил)аміно]сульфоніл}феніл)ацетат, (3-{[[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро-9Нпурин-9-іл)бутил](2метоксіетил)аміно]сульфоніл}феніл)оцтова кислота, метил-(3-{[[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9іл)бутил](метил)аміно]сульфоніл}феніл)ацетат, (3-{[[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро-9Нпурин-9іл)бутил](метил)аміно]сульфоніл}феніл)оцтова кислота, метил-[3-({[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил][3-(диметиламіно)-2,2диметилпропіл]аміно}сульфоніл)феніл]ацетат, [3-({[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро-9Нпурин-9-іл)бутил][3-(диметиламіно)-2,2диметилпропіл]аміно}сульфоніл)феніл]оцтова кислота, метил-[3-({[3-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9іл)пропіл]аміно}сульфоніл)феніл]ацетат, метил-(3-{[[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил](2-гідрокси-2метилпропіл)аміно]сульфоніл}феніл)ацетат, (3-{[[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро-9Нпурин-9-іл)бутил](2-гідрокси-2метилпропіл)аміно]сульфоніл}феніл)оцтова кислота, метил-[3-({[2-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)етил]аміно}сульфоніл)феніл]ацетат, метил-[3-({[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил][(2R)-2,3дигідроксипропіл]аміно}сульфоніл)феніл]ацетат, [3-({[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро-9Нпурин-9-іл)бутил][(2R)-2,3дигідроксипропіл]аміно}сульфоніл)феніл]оцтова кислота, 86798 8 метил-3-({[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил][3-(диметиламіно)-2,2диметилпропіл]аміно}сульфоніл)бензоат, 3-({[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро-9Нпурин-9-іл)бутил][3-(диметиламіно)-2,2диметилпропіл]аміно}сульфоніл)бензойна кислота, метил-(3-{[[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил](3-морфолін-4ілпропіл)аміно]метил}феніл)ацетат, (3-{[[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро-9Нпурин-9-іл)бутил](3-морфолін-4ілпропіл)аміно]метил}феніл)оцтова кислота, метил-[3-({[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил][3-(диметиламіно)-2,2диметилпропіл]аміно}метил)феніл]ацетат, [3-({[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро-9Нпурин-9-іл)бутил][3-(диметиламіно)-2,2диметилпропіл]аміно}метил)феніл]оцтова кислота, метил-[3-({[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил][3-(2-оксопіролідин-1іл)пропіл]аміно}метил)феніл]ацетат, [3-({[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро-9Нпурин-9-іл)бутил][3-(2-оксопіролідин-1іл)пропіл]аміно}метил)феніл]оцтова кислота, метил-(3-{[[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил](2-морфолін-4ілетил)аміно]метил}феніл)ацетат, (3-{[[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро-9Нпурин-9-іл)бутил](2-морфолін-4ілетил)аміно]метил}феніл)оцтова кислота, метил-(3-{[[3-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)пропіл](3-морфолін-4ілпропіл)аміно]метил}феніл)ацетат, метил-[3-({[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил][2-(1Н-тетразол-5іл)етил]аміно}метил)феніл]ацетат, метил-(3-{[2-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)етил]тіо}феніл)ацетат, (3-{[2-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро-9Нпурин-9-іл)етил]тіо}феніл)оцтова кислота, метил-(3-{[2-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)етил]аміно}феніл)ацетат, метил-(3-{[3-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)пропіл]аміно}феніл)ацетат, (3-{[3-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро-9Нпурин-9-іл)пропіл]аміно}феніл)оцтова кислота, метил-[3-({[3-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)пропіл]аміно}метил)феніл]ацетат, ([3-({[3-(6-аміно-2-бутокси-8-метокси-9Н-пурин-9іл)пропіл]аміно}метил)феніл]оцтова кислота, метил-(3-{[[2-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)етил](2метоксіетил)аміно]метил}феніл)ацетат, (3-{[[2-(6-аміно-2-бутокси-8-метокси-9Н-пурин-9іл)етил](2-метоксіетил)аміно]метил}феніл)оцтова кислота, метил-(3-{[2-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)етил]сульфоніл}феніл)ацетат, метил-(3-{[[2-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9іл)етил](метил)аміно]метил}феніл)ацетат, (3-{[[2-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро-9Нпурин-9-іл)етил](метил)аміно]метил}феніл)оцтова кислота, 9 86798 10 метил-4-[3-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)-2-гідроксипропокси]бензоат, метил-(3-{[[2-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)етил](2гідроксіетил)аміно]метил}феніл)ацетат, метил-(3-{[[4-(6-аміно-2-бутоксі-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил](2гідроксіетил)аміно]метил}феніл)ацетат, 2-бутоксі-8-оксо-9-[2-(3гідроксикарбонілфеноксі)етил]аденін, 2-бутоксі-8-оксо-9-[2-(3гідроксикарбонілметилфеноксі)етил]аденін, 2-бутоксі-8-оксо-9-[2-(2гідроксикарбонілфеноксі)етил]аденін, 2-бутоксі-8-оксо-9-[2-(2гідроксикарбонілметилфеноксі)етил]аденін, 2-бутоксі-8-оксо-9-[2-(4гідроксикарбонілфеноксі)етил]аденін, 2-бутоксі-8-оксо-9-[2-(4гідроксикарбонілметилфеноксі)етил]аденін, 2-бутоксі-8-оксо-9-{2-[4-(2гідроксикарбонілетил)феноксі]етил}аденін, 2-бутоксі-8-оксо-9-[4-(3гідроксикарбонілбензолсульфонамід)бутил]аденін, 2-бутоксі-8-оксо-9-[4-(3гідроксикарбонілметилбензолсульфонамід)бутил]аденін, 2-бутоксі-8-оксо-9-[4-(3гідроксикарбонілфеніламінокарбоніламіно)бутил]аденін і 2-бутоксі-8-оксо-9-[4-(3гідроксикарбонілметилфеніламінокарбоніламіно)бутил]аденін. Даний винахід стосується нового похідного 8оксоаденіну, корисного як профілактичний або терапевтичний засіб проти вірусних захворювань, алергічних захворювань і т.д. Інтерферон являє собою ендогенний білок, який відіграє важливу роль в імунній системі ссавців, він не тільки відіграє часткову роль в неспецифічному захисному механізмі в живому організмі, але також значною мірою бере участь в його специфічному захисному механізмі. Фактично, інтерферон використовується в клініці як агент для лікування вірусних хвороб, таких як гепатит В і гепатит С Низькомолекулярна органічна сполука (інтерферон-індукуючий агент), яка індукує біосинтез інтерферону, вивчалася в рамках інтерферонової терапії наступного покоління, і до нього відноситься імідазохінолінове похідне (відноситься до патентного документа 1), і похідне аденіну (відноситься до патентних документів 2 і 3), а також імідазохінолінове похідне. Іміхимод використовувався як зовнішній антивірусний агент для зовнішнього застосування з метою клінічного лікування загострених кондилом. З іншого боку, Т-клітина, що виконує центральну роль в імунній реакції в живому організмі, класифікується за двома типами - Тh1-клітина і Тh2-клітина, при цьому в організмі пацієнта, який страждає на алергічне захворювання, надмірна кількість цитокінів, таких як інтерлейкін 4 (IL-4) і інтерлейкін 5 (IL-5) виділяється з Th-2 клітини і, таким чином, сполука, що пригнічує імунну реакцію Th2 клітини, може бути агентом для лікування алергічних захворювань. Вказане вище імідазохінолінове похідне і похідне аденіну були відомі як переважно активуючі продукування інтерлейкіна 4 (IL-4) і інтерлейкіна 5 (IL-5), так само як індукуючі активність інтерферону і так само були відомі як ефективні засоби при лікуванні алергічного захворювання на тваринних моделях. Проте існує певне побоювання, що системні несприятливі ефекти, засновані на індукованій активності інтерферону, можуть бути проблемою після застосування вказаних похідних як протиалергічного засобу. [Патент 1] US 4 689 338 [Патент 2] WO 98/01448 [Патент 3] WO 99/28321 Розкриття винаходу Проблема, яка повинна бути вирішена за допомогою даного винаходу, полягає в забезпеченні нового засобу, корисного як імуномодулятор і терапевтичний або профілактичний засіб для лікування або профілактики алергічних захворювань, вірусних захворювань і раку, що містить як ефективний інгредієнт похідне 8-оксоаденіну. Було проведене детальне вивчення можливостей одержання імуномодулятора, придатного для застосування як терапевтичний або профілактичний засіб дія лікування або профілактики алергічних захворювань, таких як астма, вірусних захворювань і раку, щоб знайти похідне 8-аденіну за даним винаходом. А саме, сполука за даним винаходом являє собою імуномодулятор, що володіє імуноактивувальною дією по типу індукції активності інтерферону, пригнічує активність продукування цитокіну, такого як IL-4 і IL-5, ініційованого з Th2-клетки і, таким чином, є ефективним як терапевтичний або профілактичний засіб проти алергічних захворювань, вірусних захворювань і раку. Даний винахід був здійснений на основі описаних вище фактів. Переважний варіант за даним винаходом Даний винахід полягає в наступному: [1] Похідне 8-оксоаденіну, яке представлено формулою (1): ι 11 де кільце А являє собою 6-10-членне ароматичне карбоциклічне кільце або 5-10-членне гетероароматичне кільце; R являє собою атом галогену, алкільну групу, гідроксиалкільну групу, галогеналкільну групу, алкоксильну групу, гідроксиалкоксильну групу, галогеналкоксильну групу, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, або циклічну аміногрупу; n являє собою ціле число 0-2, і коли n дорівнює 2, R може бути однаковим або різним; Ζ1 являє собою заміщену або незаміщену алкіленову групу, заміщену або незаміщену циклоалкіленову групу; X2 являє собою атом кисню, атом сірки, SO2, 5 NR , CO, CONR5, NR5CO, SO2NR5, NR5SO2, NR5CONR6 або NR5CSNR6 (де кожний з R5 і R6 незалежно являє собою атом водню, заміщену або незаміщену алкільну групу, або заміщену або незаміщену циклоалкільну групу); Υ1, Υ2 і Υ3 кожен незалежно являє собою простий зв'язок або алкіленову групу; X1 являє собою атом кисню, атом сірки, SO2, 4 NR (де R4 являє собою атом водню або алкільну групу) або простий зв'язок; R2 являє собою атом водню, заміщену або незаміщену алкільну групу, заміщену або незаміщену алкенільну групу, заміщену або незаміщену алкінільну групу або заміщену або незаміщену циклоалкільну групу; і R1 являє собою атом водню, гідроксильну групу, алкоксильну групу, алкоксикарбонільну групу, галогеналкільну групу, галогеналкоксильну групу, заміщену або незаміщену арильну групу, заміщену або незаміщену гетероарильну групу або заміщену або незаміщену циклоалкільну групу, або його фармацевтично прийнятна сіль. [2] Похідне 8-оксоаденіну, як описано вище [1], в якому кільце А являє собою 6-10-членне ароматичне карбоциклічне кільце, або 5-10-членне гетероароматичне кільце, яке містить 1-4 гетероатоми, вибрані з 0-4 атомів азоту, 0-2 атомів кисню і 0-2 атомів сірки; R являє собою атом галогену, алкільну групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, гідроксиалкільну групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галогеналкільну групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкоксильну групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, гідроксиалкоксильну групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галогеналкоксильну групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, аміногрупу, алкіламіногрупу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіногрупу, в якій кожен алкільний залишок містить 1-6 атомів вуглецю, і циклічну аміногрупу, η являє собою ціле число 0-2, і коли η має значення 2, R може бути однаковим або різним; Ζ1 являє собою алкіленову групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю або циклоалкіленову групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, яка необов'язково заміщена гідроксильною групою; X2 являє собою атом кисню, атом сірки, SO2, 5 NR , CO, CONR5, NR5CO, SO2NR5, NR5SO2, NR5CONR6 або NR5CSNR6 (де R5 і R6 незалежно являє собою атом водню, заміщену або незаміще 86798 12 ну алкільну групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю і заміщену або незаміщену циклоалкільну групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, в якій замісники в алкільній групи або циклоалкільній групи вибрані з атома галогену, гідроксильної групи, алкоксильної групи, що складається з 1-6 атомів вуглецю, карбоксильної групи, алкоксикарбонільної групи, що складається з 2-5 атомів вуглецю, карбамоїльної групи, аміногрупи, алкіламіногрупи, що складається з 1-6 атомів вуглецю, діалкіламіногрупи, в якій кожен алкільний залишок містить 16 атомів вуглецю, циклічної аміногрупи, карбоксильної групи і тетразолільної групи, яка може бути заміщена алкільною групою, що складається з 1-6 атомів вуглецю); Υ1, Υ2 і Y3 кожен незалежно являє собою простий зв'язок або алкіленову групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю; X1 являє собою атом кисню, атом сірки, SO2, 4 NR (де R4 являє собою атом водню або алкільну групу), або простий зв'язок; R2 являє собою заміщену або незаміщену алкільну групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, заміщену або незаміщену алкенільну групу, що складається з 2-6 атомів вуглецю, заміщену або незаміщену алкінільну групу, що складається з 2-6 атомів вуглецю або заміщену або незаміщену циклоалкільну групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю (де замісник в алкільній групі, алкенільній групі і алкінільній групі вибраний з атома галогену, гідроксильної групи, алкоксильної групи, що складається з 1-6 атомів вуглецю, ацилоксильної групи, що складається з 2-10 атомів вуглецю, аміногрупи, алкіламіногрупи, що складається з 1-6 атомів вуглецю і діалкіламіногрупи, в якій кожен алкільний залишок містить 1-6 атомів вуглецю, і циклічну аміногрупу); R1 являє собою атом водню, гідроксильну групу, алкоксильну групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкоксикарбонільну групу, що складається з 2-5 атомів вуглецю, галогеналкільну групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галогеналкоксильну групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, заміщену або незаміщену арильну групу, що складається з 6-10 атомів вуглецю, заміщену або незаміщену 5-10-членну гетероарильну групу, що включає 1-4 гетероатоми, вибрані з 0-4 атомів азоту, 0-2 атомів кисню або 0-2 атомів сірки, або заміщену або незаміщену циклоалкільну групу, що складається з 3-8 атомів вуглецю, і вказаний замісник в арильній групі, гетероарильній групі і циклоалкільній групі вибраний з атома галогену, гідроксильної групи, алкільної групи, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галогеналкільної групи, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкоксильної групи, що складається з 1-6 атомів вуглецю, галогеналкоксильної групи, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілкарбонільної групи, що складається з 2-5 атомів вуглецю, аміногрупи, алкіламіногрупи, що складається з 1-6 атомів вуглецю і діалкіламіногрупи, в якій кожен алкільний залишок містить 1-6 атомів вуглецю, і вказана циклічна аміногрупа означає 4-7-членну насичену циклічну аміногрупу, що містить 1-2 гетероатомів, вибраних з 1-2 атомів азоту, 0-1 атомів кисню і 0-1 13 атомів сірки, яка може бути заміщена атомом галогену, гідроксильною групою, оксогрупою, алкільною групою, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкоксильною групою, що складається з 1-6 атомів вуглецю, алкілкарбонільною групою, що складається з 2-5 атомів вуглецю або алкоксикарбонільну групу, що складається з 2-5 атомів вуглецю, у формулі (1), або його фармацевтично прийнятна сіль. [3] Похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятна сіль, як описано вище в [1] або в [2], де X2 у формулі (1) являє собою атом кисню, атом сірки, NR5, SCh, NR5SO2 або NR5CONR6. [4] Похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятна сіль, як описано в будь-якому з пп. з [1] по [3], де Y3 у формулі (1) являє собою простий зв'язок, метилен або етилен. [5] Похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятна сіль, як описано в будь-якому з пп. з [1] по [4], в якому Z1 у формулі (1) являє собою алкіленову групу з прямим ланцюгом, що складається з 1-6 атомів вуглецю, яка може бути заміщена гідроксильною групою. [6] Похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятна сіль, як описано в будь-якому з вказаних вище пунктів [1]-[5], де X1 у формулі (1) являє собою атом кисню або атом сірки. [7] Похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятна сіль, як описано в будь-якому з вказаних вище пунктів [1]-[6], де Y1 у формулі (1) являє собою простий зв'язок або алкіленову групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю. [8] Похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятна сіль, як описано в будь-якому з вказаних вище пунктів [1]-[7], де R1 у формулі (1) являє собою атом водню, алкоксикарбонільну групу, гідроксильну групу або алкоксильну групу. [9] Похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятна сіль, як описано в будь-якому з вказаних вище пунктів [1]-[8], де група, представлена формулою (2) у формулі (1): де кільце A, R, n, Υ3 і R2 мають такі ж значення, що у формулі (1), являє собою групу, яка має формулу (3) або формулу (4): де R, n і R2 мають такі ж значення, що у формулі (1), і R3 являє собою атом водню або алкільну групу. [10] Похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятна сіль, як описано вище в [9], де R являє собою метильну групу або алкільну групу, що складається з 2-6 атомів вуглецю, заміщену за допомогою діалкіламіногрупи або циклічної аміногрупи. 86798 14 [11] Похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятна сіль, як описано вище в [9] або в [10], де R3 являє собою атом водню. [12] Фармацевтична композиція, що містить похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятну сіль, як описано в будь-якому з вказаних вище пунктів [1]-[11], як активний інгредієнт. [13] Імуномодулятор, що включає похідне 8оксоаденіну або його фармацевтично прийнятну сіль, як описано в будь-якому з вказаних вище пунктів [1]-[11], як активний інгредієнт. [14] Терапевтичний або профілактичний засіб проти вірусних захворювань, раку або алергічних захворювань, який включає похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятну сіль, як описано в будь-якому з вказаних вище пунктів [1]-[И], як активний інгредієнт. [15] Лікарський засіб для місцевого нанесення, який включає похідне 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятну сіль, як описано в будьякому з вказаних вище пунктів [1]-[11], як активний інгредієнт. [16] Застосування похідного 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятної солі, як описано в будь-якому з вказаних вище пунктів [1]-[11], як лікарський засіб. [17] Застосування похідного 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятної солі, як описано в будь-якому з вказаних вище пунктів [1]-[11], для одержання імуномодулятора. [18] Застосування похідного 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятної солі, як описано в будь-якому з вказаних вище пунктів [1]-[11], для одержання терапевтичного або профілактичного засобу проти вірусних захворювань, ракових пухлин і алергічних захворювань. [19] Спосіб модуляції імунної реакції, який включає введення пацієнту ефективної кількості похідного 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятної солі, як описано в будь-якому з вказаних вище пунктів [1]-[11]. [20] Спосіб лікування або профілактики вірусних захворювань, раку і алергічних захворювань, який включає введення пацієнту, ефективної кількості похідного 8-оксоаденіну або його фармацевтично прийнятної солі, як описано в будь-якому з вказаних вище пунктів [1]-[11]. [21] Спосіб одержання похідного 8оксоаденіну, як описано в будь-якому з вказаних вище пунктів [1]-[11], який включає бромування сполуки, представленої формулою (10): де кільце A, n, R, R1, R2, X1, Χ2, Υ1, Υ2, Υ3 і Z1 мають такі ж значення, як описано вище в [1], взаємодія одержаного продукту з алкоксидом металу і подальшим гідролізом, або гідролізом одержаного продукту. 15 [22] Сполука формули (10): де кільце A, n, R, R1, R2, X1, Χ2, Υ1, Υ2, Υ3 і Ζ1 мають такі ж значення, як описано вище в [1]. [23] Спосіб одержання похідного 8оксоаденіну, як описано в будь-якому з вказаних вище пунктів [1]-[11], який включає зняття захисту із сполуки, представленої формулою (11): де кільце А, п, R, R1, R2, X1, Χ2, Υ1, Υ2, Υ3 і Ζ1 мають такі ж значення, як описано вище в [1]. [24] Сполука формули (11): де кільце А, n, R, R1, R2, X1, Χ2, Υ1, Υ2, Υ3 і Ζ1 мають такі ж значення, як описано вище в [1]. [25] Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, вибрана з групи, що складається з наступних сполук: 2-Бутокси-8-оксо-9-[2-(3метоксикарбонілфенокси)етил]аденін, 2-Бутокси-8-оксо-9-[2-(3метоксикарбонілметилфенокси)етил]аденін, 2-Бутокси-8-оксо-9-[2-(2метоксикарбонілфенокси)етил]аденін, 2-Бутокси-8-оксо-9-[2-(2метоксикарбонілметилфенокси)етил]аденін, 2-Бутокси-8-оксо-9-[2-(4метоксикарбонілфенокси)етил]аденін, 2-Бутокси-8-оксо-9-[2-(4метоксикарбонілметилфенокси)етил]аденін, 2-Бутокси-8-оксо-9-{2-[4-(2метоксикарбонілетил)фенокси]етил}аденін, 2-Бутокси-8-оксо-9-[4-(3метоксикарбонілбензолсульфонамід)бутил]аденін, 2-Бутокси-8-оксо-9-[4-(3метоксикарбонілметилбензолсульфонамід\бутил]аденін, 2-Бутокси-8-оксо-9-[4-(3метоксикарбонілфеніламінокарбоніламіно)бутил]аденін, 86798 16 2-Бутокси-8-оксо-9-[4-(3метоксикарбонілметилфеніламінокарбоніламіно)бутил]аденін, Метил-[3-({[2-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9іл)етил]аміно}метил)феніл]ацетат, [3-({[2-(6-Аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)етил] аміно} метил)феніл]оцтова кислота, Метил-3-({[3-(6-мино-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-і л)пропіл] аміно} метил)бензоат, 3-({[3-(6-Аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)пропіл]аміно}метил)бензойна кислота, Метил-4-({[3-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)пропіл] аміно} метил)бензоат, 4-({[3-(6-Аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)пропіл]аміно}метил)бензойна кислота, Метил-(3-{[[3-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-9Нпурин-9-іл)пропіл](2-морфолін-4ілетил)аміно]метил}феніл)ацетат, Метил-[3-({[4-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9іл)бутил]аміно}метил)феніл]ацетат, Етил-2-[2-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)етокси]бензоат, 3-(Діметиламіно)пропіл-2-[2-(6-аміно-2бутокси-8-оксо-7,8-дигідро-9Н-пурин-9іл)етокси]бензоат, Метил-3-[4-({[4-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9іл)бутил]аміно}сульфоніл)феніл]пропаноат, 3-[4-({[4-(6-Аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9іл)бутил]аміно}сульфоніл)феніл]пропанова кислота, Метил-(3-{[[4-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)бутал](2-піролідин-1ілетил)аміно]сульфоніл} феніл)ацетат, (3-{[[4-(6-Аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8-Дигідро9Н-пурин-9-іл)бутал](2-піролідин-1ілетил)аміно]сульфоніл}феніл)оцтова кислота, Метил-(3-{[[4-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)бутил](2метоксиетил)аміно]сульфоніл}феніл)ацетат, (3-{[[4-(6-Аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил](2Етил)аміно]сульфоніл}феніл)оцтова кислота, Метил-(3-{[[4-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9іл)бутил](метил)аміно]сульфоніл}феніл)ацетат, (3-{[[4-(6-Аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9іл)бутил](метил)аміно]сульфоніл}феніл)оцтова кислота, Метил-[3-({[4-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)бутил][3-(диметиламіно)-2,2диметилпропіл]аміно}сульфоніл)феніл]ацетат, [3-({[4-(6-Аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил][3-(диметиламіно)-2,2диметилпропіл]аміно}сульфоніл)феніл]оцтова кислота, 17 Метил-[3-({[3-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9іл)пропіл]аміно}сульфоніл)феніл]ацетат, Метил-(3-{[[4-(6-аміно-2-бугокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)бутил](2-гідрокси-2метилпропіл)аміно]сульфоніл}феніл)ацетат, (3-{[[4-(6-Аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил](2-гідрокси-2метилпропіл)аміно]сульфоніл}феніл)оцтова кислота, Метил-[3-({[2-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9іл)етил]аміно}сульфоніл)феніл]ацетат, Метил-[3-({[4-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)бутил][(2R)-2,3дигідроксипропіл]аміно}сульфоніл)феніл]ацетат, [3-({[4-(6-Аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил][(2R)-2,3дигідроксипропіл]аміно}сульфоніл)феніл] оцтова кислота, Метил-3-({[4-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)бутил][3-(диметиламіно)-2,2диметилпропіл]аміно}сульфоніл)бензоат, 3-({[4-(6-Аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил][3-(диметиламіно)-2,2диметилпропіл]аміно}сульфоніл) бензойна кислота, Метил-(3-{[[4-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)бутил](3-морфолін-4ілпропіл)аміно]метил} феніл)ацетат, (3-{[[4-(6-Аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил](3-морфолін-4ілпропіл)аміно]метил}феніл)оцтова кислота, Метил-[3-({[4-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)бутал][3-(диметиламіно)-2,2диметилпропіл]аміно}метил)феніл]ацетат, [3-({[4-(6-Аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил][3-(диметиламіно)-2,2диметилпропіл]аміно}метил)феніл]оцтова кислота, Метил-[3-({[4-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)бутил][3-(2-оксопіролідин-1іл)пропіл]аміно}метил)феніл]ацетат, [3-({[4-(6-Аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8-Дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил]*[3-(2-оксопіролідин-1іл)пропіл]аміно}метил)феніл]оцтова кислота, Метил-(3-{[[4-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)бутил](2-морфолін-4ілетил)аміно]метил}феніл)ацетат, (3-{[[4-(6-Аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)бутил](2-морфолін-4ілетил)аміно]метил}феніл)оцтова кислота, Метил-(3-{[[3-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)пропіл](3-морфолін-4ілпропіл)аміно]метил}феніл)ацетат, Метил-[3-({[4-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)бутил][2-(1Н-тетразол-5іл)етил]аміно}метил)феніл] ацетат, Метил-(3-{[2-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)етил]тіо}феніл)ацетат, (3-{[2-(6-Аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)етил]тіо}феніл)оцтова кислота, Метил-(3-{[2-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)етил]аміно}феніл)ацетат, Метил-(3-{[3-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)пропіл]аміно}феніл)ацетат, 86798 18 (3-{[3-(6-Аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9-іл)пропіл]аміно}феніл)оцтова кислота, Метил-[3-({[3-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9іл)пропіл]аміно}метил)феніл]ацетат, ([3-({[3-(6-Аміно-2-бутокси-8-метокси-9Н-пурин9-іл)пропіл]аміно}метил)феніл]оцтова кислота, Метил-(3-{[[2-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)етил](2метоксиетил)аміно]метил}феніл)ацетат, (3-{[[2-(6-Аміно-2-бутокси-8-метокси-9Н-пурин9-іл)етил](2метоксиетил)аміно]метил}феніл)оцтова кислота, Метил-(3-{[2-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9іл)етил]сульфоніл}феніл)ацетат, Метил-(3-{[[2-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9іл)етил](метил)аміно]метил}феніл)ацетат, (3-{[[2-(6-Аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8-дигідро9Н-пурин-9іл)етил](метил)аміно]метил}феніл)оцтова кислота, Метил-4-[3-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)-2гідроксипропокси]бензоат, Метил-(3-{[[2-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)етил](2гідроксиетил)аміно]метил}феніл)ацетат, Метил-(3-{[[4-(6-аміно-2-бутокси-8-оксо-7,8дигідро-9Н-пурин-9-іл)бутил](2гідроксиетил)аміно]метил}феніл)ацетат, 2-Бутокси-8-оксо-9-[2-(3гідроксикарбонілфенокси)етил]аденін, 2-Бутокси-8-оксо-9-[2-(3гідроксикарбонілметилфенокси)етил]аденін, 2-Бутокси-8-оксо-9-[2-(2метоксикарбонілфенокси)етил]аденін, 2-Бутокси-8-оксо-9-[2-(2гідроксикарбонілметилфенокси)етил]аденін, 2-Бутокси-8-оксо-9-[2-(4гідроксикарбонілфенокси)етил]аденін, 2-Бутокси-8-оксо-9-[2-(4метоксикарбонілметилфенокси)етил]аденін, 2-Бутокси-8-оксо-9-{2-[4-(2гідроксикарбонілетил)фенокси]етил}аденін, 2-Бутокси-8-оксо-9-[4-(3гідроксикарбонілбензолсульфонамід)бутил]аденін, 2-Бутокси-8-оксо-9-[4-(3гідроксикарбонілметилбензолсульфонамід)бутил]аденін, 2-Бутокси-8-оксо-9-[4-(3гідроксикарбонілфеніламінокарбоніламіно)бутил]аденін, і 2-Бутокси-8-оксо-9-[4-(3гідроксикарбонілметилфеніламінокарбоніламіно)бутил]аденін. Даний винахід далі розкритий в деталях. "Атом галогену" представлений за допомогою фтору, хлору, брому і йоду, серед яких фтор і хлор є переважними. "Алкільна група" представлена за допомогою алкільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається з 1-10 атомів вуглецю, включаючи, особливо, метильну групу, етильну групу, пропільну групу, 1-метилетильну групу, бу 19 тильну групу, 2-метилпропільну групу, 1метилпропільну групу, 1,1-диметилетильну групу, пентильну групу, 3-метилбутильну групу, 2метилбутильну групу, 2,2-диметилпропільну групу, 1-етилпропільну групу, 1,1-диметилпропільну групу, гексильну групу, 4-метилпентильну групу, 3метилпентильну групу, 2-метилпентильну групу, 1метилпентильну групу, 3,3-диметилбутильну групу, 2,2-диметилбутильну групу, 1,1диметилбутильну групу, 1,2-диметилбутильну групу, гептильну групу, 1-метилгексильну групу, 1етилпентильну групу, октильну групу, 1метилгептильну групу, 2-етилгексильну групу, нонільну групу і децильну групу, серед яких алкільна група, що складається з 1-6 атомів вуглецю, є переважною і алкільна група, що складається з 1-4 атомів вуглецю, є особливо переважною. "Циклоалкільна група" представлена за допомогою 3-8-членної моноциклічної циклоалкільної групи, включаючи, особливо, циклопропільну групу, циклобутильну групу, циклопентильну групу, циклогексильну групу, циклогептильну групу і циклооктильну групу. "Алкенільна група" представлена за допомогою алкенільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається з 2-8 атомів вуглецю, що має 1-3 подвійні зв'язки, включаючи, особливо, етенільну групу, 1-пропенільну групу, 2пропенільну групу, 1-метилетенільну групу, 1бутенільну групу, 2-бутенільну групу, 3-бутенільну групу, 2-метил-2-пропенильну групу, 1-пентенільну групу, 2-пентенільну групу, 4-пентенільну групу, Зметил-2-бутенильну групу, 1-гексенільну групу, 2гексенільну групу і 1-октенільну групу, серед яких алкенільна група, що складається з 2-4 атомів вуглецю є переважною. "Алкінільна група" представлена за допомогою алкінільної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається з 2-8 атомів вуглецю, яка містить 1 або 2 потрійні зв'язки, включаючи, особливо, етинільну групу, 1-пропінільну групу, 2пропінільну групу, 1-бутинільну групу, 2-бутинільну групу, 3-бутинільну групу, 1-метил-2-пропинильну групу, 1-пентинільну групу, 2-пентинільну групу, 3пентинільну групу, 5-пентинільну групу, 1-метил-3бутинильну групу, 1-гексинільну групу, і 2гексинільну групу, серед яких алкінільна група, що складається з 2-4 атомів вуглецю, є переважною. "Алкілен" представлений за допомогою алкіленової групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається з 1-6 атомів вуглецю, включаючи, особливо, метилен, етилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, метилметилен, етилметилен, пропілметилен, 1метилетилен, 2-метилетилен, 1-метилтриметилен, 2-метилтриметилен, 2,2-диметилтриметилен, 2метилтетраметилен і 3-метилпентаметилен. "Циклоалкілен" представлений за допомогою циклоалкілену з 3-8 атомами вуглецю, який являє собою двовалентну групу, що складається з циклоалкану в згаданій вище циклоалкільній групі, включаючи, особливо, 1,2-циклопропілен, 1,3циклобутилен, 1,2-циклобутилен, 1,3-циклопентилен, 1,2циклопентилен, 1,2-циклогексилол, 1,3 86798 20 циклогексилол, 1,4-циклогексилол, 1,4циклогептилені 1,5-циклооктилен. "Алкоксильна група" представлена за допомогою алкоксильної групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається з 1-10 атомів вуглецю, включаючи, особливо, метоксильну групу, етоксильну групу, пропоксильну групу, 1метилетоксильну групу, бутоксильну групу, 2метилпропоксильну групу, 1-метилпропоксильну групу, 1,1-диметилетоксильну групу, пентоксильну групу, 3-метилбутоксильну групу, 2метилбутоксильну групу, 2,2диметилпропоксильну групу, 1-етилпропоксидьну групу, 1,1-диметилпропоксильну групу, гексилоксильну групу, 4-метилпентилоксильну групу, 3метилпентилоксильну групу, 2метилпентилоксильну групу, 1метилпентилоксильну групу, 3,3диметилбутоксильну групу, 2,2диметилбутоксильну групу, 1,1диметилбутоксильну групу, 1,2диметилбутоксильну групу, гептилоксильну групу, 1-метилгексилоксильну групу, 1етилпентилоксильну групу, октилоксильну групу, 1метилгептилоксильну групу, 2-етилгексилоксильну групу, нонілоксильну групу і децилоксильну групу, серед яких алкоксильна група, що складається з 16 атомів вуглецю, є переважною, і алкоксильна група, що складається з 1-4 атомів вуглецю, є особливо переважною. "Алкільний залишок" в "алкілкарбонільній групі" представлений за допомогою тієї ж самої, що вказана вище, алкільній групи. Переважна алкілкарбонільна група являє собою алкілкарбонільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається з 2-5 атомів вуглецю, включаючи, особливо, ацетилову групу, пропаноїльну групу, бутаноїльну групу і 2-метилпропаноїльну групу. "Алкоксиостаток" в "алкоксикарбонільній групі" представлений за допомогою тієї ж самої, що вказана вище, алкоксильної групи. Переважна алкоксикарбонільна група являє собою алкоксикарбонільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається з 2-5 атомів вуглецю, включаючи, особливо, метоксикарбонільну групу, етоксикарбонільну групу, пропоксикарбонільну групу, 2метилетоксикарбонільну групу, бутоксикарбонільну групу і 2-метилпропоксикарбонільну групу. "Алкільний залишок" в "гідроксиалкільній групі" представлений за допомогою тієї ж самої, що вказана вище, алкільній групи. Гідроксиалкільна група включає, особливо, 2-гідроксиетильну групу, 3гідроксипропільну групу, 4-гідроксибутильну групу і 2-гідроксипропільну групу. Талогеналкільна група" представлена за допомогою алкільної групи, заміщеної за допомогою тих же самих або різних 1-9 атомів галогену, переважні 1-5 атомів галогену, включаючи, особливо, трифторметильну групу, 2,2,2-трифторетильну групу, 2,2-дифторетильну групу і пентафторетильну групу. "Алкоксизалишок" в "гідроксиалкоксильній групі" представлений за допомогою тієї ж самої, що вказана вище, алкоксильної групи. Гідроксиалкоксильна група включає, особливо, 2 21 гідроксиетоксильну групу, 3-гідроксипропоксильну групу, 4-гідроксибутоксильну групу і 2гідроксипропоксильну групу. "Галогеналкоксильна група" представлена за допомогою алкоксильної групи, заміщеної за допомогою однакових 1-9 атомів галогену, переважні 1-5 атомів галогену, включаючи, особливо, трифторметоксильну групу, 2,2,2-трифторетоксильну групу, 2,2-дифторетоксильну групу і пентафторетоксильну групу. "Алкільний залишок" в "алкіламіногрупі" представлений за допомогою тієї ж самої, що вказана вище, алкільній групі. Переважна алкіламіногрупа являє собою алкіламіногрупу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається з 1-4 атомів вуглецю, включаючи, особливо, метиламіногрупу, етиламіногрупу, пропіламіногрупу, 2метилетиламіногрупу і бутиламіногрупу. Два алкільних залишки в "діалкіламіногрупі" можуть бути однаковими або різними, і алкільний залишок представлений за допомогою тієї ж самої, що вказана вище, алкільній групи. Переважна діалкіламіногрупа являє собою діалкіламіногрупу з прямим або розгалуженим ланцюгом, в якій кожен алкільний залишок містить 1-4 атомів вуглецю, включаючи, особливо, диметиламіногрупу, діетиламіногрупу, дипрошламіногрупу, метилетиламіногрупу, метилпропіламіногрупу та етилпропіламіногрупу. "Циклічна аміногрупа" представлена за допомогою насиченої 4-7-членної циклічної аміногрупи, що включає 1-2 гетероатоми, вибрані з 1-2 атомів азоту, 0-1 атомів кисню і 0-1 атомів сірки, включаючи, особливо, азетидильну групу, піперидильну групу, піперазинільну групу, морфолінільну групу і тіоморфолінільну групу. Циклічна аміногрупа може бути заміщена атомом галогену, гідроксильною групою, оксогрупою, алкільною групою, алкоксильною групою, алкілкарбонільною групою або алкоксикарбонільною групою. "Арільна група" представлена за допомогою 610-членної арильної групи, включаючи, особливо, фенільну групу, 1-нафтільну групу і 2-нафтільну групу. "Гетероарильна група" представлена за допомогою 5-10-членної моно- або біциклічної гетероарильної групи, що включає 1-4 гетероатоми, вибрані з 0-2 атомів азоту, 0-1 атомів кисню і 0-1 атомів сірки, включаючи, особливо, фурільну групу, тієнільну групу, піролільну групу, піридильну групу, індолільну групу, ізоїндолільну групу, хінолільну групу, ізохінолільну групу, піразолільну групу, імідазолільну групу, піримідинільну групу, піразинільну групу, піридазинільну групу, тіазолільну групу і оксазолільну групу. Місце приєднання в гетероарильній групі не являє собою особливо обмеженим, і воно може знаходитися на будьякому атомі азоту або вуглецю. "6-10-Членне ароматичне карбоциклічне кільце" зображено за допомогою кільця А у формулі (1), представленого за допомогою бензолового кільця і нафталінового кільця. "5-10-Членне гетероароматичне кільце" зображено за допомогою кільця А, представленого за допомогою 5-10-членного моноциклічного або 86798 22 біциклічного гетероароматичного кільця, 1-4 гетероатоми, що містять, вибраних з 0-4 атомів азоту, 0-2 атомів кисню і 0-2 атомів сірки, включаючи, особливо, пірольне кільце, фуранове кільце, тіофенове кільце, піразольне кільце, імідазольне кільце, оксазольне кільце, тіазольне кільце, ізоксазольне кільце, ізотіазольне кільце, піридинове кільце, піридазинове кільце, піримідинове кільце, піразинове кільце, триазінове кільце, хінолінове кільце, ізохінолінове кільце, індольне кільце, бензофуранове кільце, бензотіофенове кільце, індазольне кільце, бензоізоксазольне кільце, бензоізотіазольне кільце, бензоімідазольне кільце, бензоксазольне кільце, бензотіазольне кільце, фталазинове кільце, хіназолінове кільце і хиноксазолінове кільце. Місце приєднання в гетероароматичному кільці не є конкретно обмеженим, і воно може знаходитися на будь-якому атомі азоту або вуглецю. Переважне гетероциклічне кільце, зображене за допомогою кільця А, являє собою піридинове кільце, фуранове кільце, тіофенове кільце, пірольне кільце, індольне кільце і оксазольне кільце, ще переважнішим являє собою піридинове кільце, фуранове кільце і тіофенове кільце. Група представлена формулою (2): де кільце A, R, n, Υ3 і R2 мають такі ж значення, як описано вище, є однією з переважних, вибраних з групи, що включає наступні формули з (3) по (9): де n, R і R мають такі ж значення, як вказано вище, і R являє собою атом водню або алкільну групу, переважно атом водню. У формулі (1), R переважно представлений за допомогою атома галогену, такого як атом фтору і атом хлору, алкільної групи, що складається з 1-4 атомів вуглецю, такій як метальна група та етильна група, алкоксильної група, що складається з 1-4 атомів вуглецю, така як метоксигрупа і етоксигрупа, галогеналкільної групи, що складається з 1-2 атомів вуглецю, такий як трифторметильна група, дифторметильна група і 2,2,2-трифторетильна група, галогеналкоксильної групи, що складається 23 з 1-2 атомів вуглецю, такий як трифторметоксигрупа, дифторметоксигрупа і 2,2,2трифторетоксигрупа, діалкіламіногрупи, що складається з 1-5 атомів вуглецю, такий як диметиламіногрупа, діетиламіногрупа, етилметиламіногрупа і дипропіламіногрупа, і циклічної аміногрупи, такий як морфоліногрупа, піперидиногрупа, піперазиногрупа і піролідиногрупа, і циклічна аміногрупа може бути заміщена атомом галогену, гідроксильною групою, алкільною групою, алкоксильною групою, алкілкарбонільною групою або алкоксикарбонільною групою. У формулі (1), n являє собою переважно 0 або 1. У заміщеній або незаміщеній алкільній групі, заміщеній або незаміщеній алкенільній групі, заміщеній або незаміщеній алкінільній групі і заміщеній або незаміщеній циклоалкільній групі, представленій за допомогою R2 у формулі (1), замісник представлений за допомогою атома галогену, гідроксильної групи, алкоксильної групи, ацилоксильної групи, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи і циклічної аміногрупи. Ацилоксигрупа, представлена за допомогою ацилоксильної групи, що складається з 2-10 атомів вуглецю, включаючи заміщену або незаміщену алкілкарбонилоксильну групу, що складається з 25 атомів вуглецю, заміщену або незаміщену алкенилкарбонилоксильну групу, що складається з 2-5 атомів вуглецю, заміщену або незаміщену алкінилкарбонилоксильну групу, що складається з 2-5 атомів вуглецю, заміщену або незаміщену арилкарбонилоксильну групу і заміщену або незаміщену гетероарилкарбонилоксильну групу. Алкіл, алкеніл і алкініл у вказаній вище алкілкарбонилоксигрупі, алкенилкарбонилоксигрупі і алкінилкарбонилоксигрупі представлені за допомогою тієї ж самої, що вказана вище, алкільної групи, алкенільної групи і алкінільної групи, відповідно. Замісник в заміщеній алкілкарбонилоксигрупі, алкенилкарбонилоксигрупі і алкінілкарбонілоксигрупі представлений за допомогою атома галогену, гідроксильної групи, алкоксильної групи і арильної групи. Арільний залишок у вказаній вище арилкарбонілоксигрупі, представлений за допомогою тієї ж самої, що вказана вище, арильної групи. Гетероарил у вказаній вище гетероарилкарбонілоксигрупі, представлений за допомогою тієї ж самої, що вказана вище, гетероарильної групи. Замісник у вказаній вище заміщеній арильній групі і гетероарильній групі, представлений за допомогою атома галогену, гідроксильної групи, алкоксильної групи, галогеналкільної групи, галогеналкоксильної групи, алкілкарбонільної групи, аміногрупи, алкіламіногрупи і діалкіламіногрупи. Замісник в заміщеній або незаміщеній алкільній групі в групах R5 і R6 у формулі (1), представлений за допомогою атома галогену, гідроксильної групи, алкоксильної групи, карбоксильної групи, алкоксикарбонільної групи, карбамоїльної групи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, циклічної аміногрупи, карбоксильної групи і тетразолільної групи, яка може бути заміщена за допомогою алкільної групи, в якій групи R5 і R6 можуть бути заміщені 86798 24 одним або більше замісників, переважно 1-3 замісниками. Циклічна аміногрупа включає, особливо, піперидиногрупу, піперазиногрупу, піролідиногрупу, морфоліногрупу, тіоморфоліногрупу, піролідон-1ільну групу і сукцинімід-1-ільну групу, 4гідроксипіперидиногрупу і 4-метилпіперидиногрупу. R2 переважно являє собою атом водню, алкільну групу, що складається з 1-4 атомів вуглецю, ацилоксиалкільну групу, або алкільну групу, що складається з 1-6 атомів вуглецю, заміщену за допомогою аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи або циклічної аміногрупи. Ацилоксиалкільна група представлена, особливо, за допомогою ацетоксиметильної групи, 1-ацетоксиетильної групи і бензоїлоксиметильної групи. Крім того, переважно R являє собою метальну групу, або алкільну групу, що складається з 1-4 атомів вуглецю, заміщену за допомогою аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи або циклічної аміногрупи. Сполука формули (1), в якій R2 являє собою атом водню, також може бути застосована як синтетична проміжна сполуку, для сполуки, в якій R2 має значення, за винятком атома водню. Сполука формули (1), в якій R2 являє собою атом водню, також придатна як засіб для лікування або профілактики або визначення фармакокинетіки сполуки, в якій R2 не являє собою атом водню, оскільки вказане вище відповідає метаболіту останнього. У формулі (1), Y2 переважно являє собою простий зв'язок або алкіленову групу з прямим ланцюгом, що складається з 1-4 атомів вуглецю, включає, особливо, метилен, етилен, триметилен і тетраметилен. У формулі (1), Y3 переважно являє собою простий зв'язок або алкілен з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається з 1-4 атомів вуглецю, включаючи, особливо, метилен, етилен, триметилен, тетраметилен і метилметилен. У формулі (1), X2 переважно являє собою атом кисню, NHSO2, NHCONH і NR5. У формулі (1), Z1 переважно являє собою алкілен з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається з 1-5 атомів вуглецю, включаючи, особливо, метилен, етилен, триметилен, тетраметилен і пентаметилен, 2-метилметилен, 2метилетилен, 1-метилетилен, 2-метилпропілен і 2,2-диметилпропілен. Ще більш переважно, Z1 являє собою етиленом, триметилен і тетраметилен. Алкілен може бути заміщений за допомогою гідроксильної групи, оксогрупи, і т.д. У формулі (1), коли X1 являє собою NR4, R4 переважно являє собою атом водню і алкільну групу, що складається з 1-3 атомів вуглецю, більш переважно, атом водню і метальну групу. X1 переважно являє собою атом кисню і атом сірки, більш переважно, атом кисню. У формулі (1), Y1 переважно являє собою алкілен, що складається з 1-6 атомів вуглецю, включаючи, особливо, метилен, етилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен і гептаметилен, більш переважно, алкілен з прямим ланцюгом з 15 атомами вуглецю. 25 У формулі (1), R1 переважно являє собою атом водню, гідроксильну групу, з прямим або розгалуженим ланцюгом, алкоксильну групу, що складається з 1-4 атомів вуглецю, алкоксикарбонільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається з 2-5 атомів вуглецю, галогеналкільну групу, що складається з 1 або 2 атомів вуглецю, галогеналкоксильну групу, що складається з 1 або 2 атомів вуглецю і заміщену або незаміщену арильну групу. Арільна група переважно являє собою фенільну групу. Замісник в заміщеній арильній групі і заміщеній гетероарильній групі, представлений за допомогою атома галогену, гідроксильної групи, алкільно} групи, алкоксильної групи, галогеналкільної групи, галогеналкоксильної групи, алкілкарбонільної групи, аміногрупи, алкіламіногрупи і діалкіламіногрупи. Більш переважно R1 являє собою атом водню, гідроксильну групу, алкоксильну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається з 1-4 атомів вуглецю і алкоксикарбонільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що складається з 2-5 атомів вуглецю. Як вказано вище, алкоксильна група, особливо, представлена за допомогою метоксильної групи і етоксильної групи. Як вказано вище, алкоксикарбонільна група, особливо, представлена за допомогою метоксикарбонільної групи і етоксикарбонільної групи. Як вказано вище, галогеналкільна група, особливо, представлена за допомогою трифторметильної групи. Як вказано вище, галогеналкоксильна група, особливо, представлена за допомогою трифторметоксильної групи. Похідне аденіну за даним винаходом, відповідно до типу замісника, включає все таутомери, геометричні ізомери, стереоізомери та їх суміші. А саме, у випадку, коли являє собою один або більше число асиметричних атомів вуглецю в сполуці формули (1), існують діастереомери і оптичні ізомери, а також суміші і окремі діастереомери та оптичні ізомери також включені в даний винахід. 86798 26 Крім того, похідне аденіну представлено формулою (1) і його таутомери являють собою хімічні еквіваленти та похідне аденіну за даним винаходом включає таутомери. Особливо, таутомер являє собою гідроксисполуку, представлену формулою (Г): де кільце A, n, R, R1, R2, Χ1, Χ2, Υ1, Υ2, Υ3 і Ζ1 мають такі ж значення, як вказано вище. Фармацевтично прийнятна сіль представлена кислотно-адитивною сіллю і основно-адитивною сіллю. Кислотно-адитивна сіль, наприклад, сіль мінеральної кислоти, така як гідрохлорид, гідробромід, сульфат, гідройодид, нітрат і фосфат, і сіль органічної кислоти, така як цитрат, оксалат, ацетат, форміат, пропіонат, бензоат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат і n-толуолсульфонат та основноадитивна сіль, представлена задопомогою солі мінеральної основи, такої як сіль натрію, сіль калію, сіль кальцію, сіль магнію і сіль амонію, сіль органічної основи, така як триетиламмонійна сіль, триетаноламмонійна сіль, сіль піридинію і діізопропіламонійна сіль, і, крім того, основна або кисла сіль амінокислоти, така як аргинінова сіль, сіль аспарагинової кислоти і сіль глутамінової кислоти. Сполука, представлене формулою (1) може бути гідратом і сольватом, таким як етанолят. Сполука, представлена формулою (1) може бути одержана за допомогою наступних способів. Початкові сполука, не розкриті нижче, можуть бути одержані за допомогою способу, аналогічного наступному способу або за допомогою відомого способу або аналогічного способу. 27 86798 28 Спосіб одержання 1 де L являє собою групу, що уходить, і R1, Y1, X1 і Z1 мають такі ж значення, як вказано вище, і X3 являє собою групу, представлену наступною формулою: де кільце Α, n, R, R2, Χ2, Υ2 і Υ3 мають такі ж значення, як вказано вище), що уходить груп, аміногрупу, гідроксильну групу, меркаптогрупу, карбоксильну групу або групу сульфонової кислоти. Сполука формули (II) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки формули (І) із сполукою формули (IX) в присутності основи. Як основа може бути використаний приготований карбонат лужного металу, такий як карбонат натрію і карбонат калію, карбонат лужноземельного металу, такий як карбонат кальцію, гідроксид металу, такий як гідроксид натрію і гідроксид калію, гідрид металу, такий як гідрид натрію, алкоксид металу, такий як трет-бутилат калію. Як розчинник може бути використаний галогенований вуглеводень, такий як чотирьоххлористий вуглець, хлороформ і хлористий метилен, ефір, такий як діетиловий ефір, тетрагідрофуран і 1,4-діоксан, і апротонний розчинник, такий як диметилформамід, диметилсульфоксид і ацетонітрил. Температуру реакції вибирають в інтервалі приблизно від 0°С до температури кипіння розчинника. Сполука формули (III) може бути одержана шляхом бромування сполуки формули (II). Як засіб бромування може бути використаний бром, гідропербромна кислота і N-бромсукцинімід. В реакцій не середовище може бути додане допоміжна речовина, таке як ацетат натрію. Як розчинник може бути використаний галогенований вуглеводень, такий як чотирьоххлористий вуглець, хлористий метилен і дихлоретан, ефір, такий як діетиловий ефір, оцтова кислота і дисульфід вуглецю. Температуру реакції вибирають в інтервалі приблизно від 0°С до температури кипіння розчинника. Сполука формули (VI) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки формули (III) з алкоксидом металу, таким як метилат натрію, з подальшою обробкою в кислих умовах. Як розчинник при взаємодії з алкоксидом металу, використаний ефір, такий як діетиловий ефір, тетрагідрофуран і 1,4-діоксан, апротонний розчинник, такий як диметилформамід і спирт, такий як метанол, відповідний застосуванню алкоксиду металу. Температуру реакції вибирають в інтервалі від кімнатної температури приблизно до температури кипіння розчинника. Як кислота для застосування при обробці кислотою, може бути використана мінеральна кислота, така як соляна кислота, бромоводнева кислота і сірчана кислота, і органічна кислота, така як трифтороцтова кислота. Як розчинник використовують ефір, такий як діетиловий ефір і тетрагідрофуран, апротонний розчинник, такий як диметилформамід і ацетонітрил, а також спирт, такий як метанол і етанол. Температуру реакції вибирають в інтервалі від кімнатної температури приблизно до температури кипіння розчинника. Сполука формули (VIII) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки формули (VI) із сполукою формули (X). 29 86798 Якщо X1 являє собою NR4, реакцію проводять в присутності або за відсутності основи. Як основа може бути використаний карбонат лужного металу, такий як карбонат натрію і карбонат калію, карбонат лужноземельного металу, такий як карбонат кальцію, гідроксид металу, такий як гідроксид натрію і гідроксид калію і органічна основа, така як триетиламін, діізопропілетиламін і 4диметиламінопіридин. Як розчинник може бути використаний ефір, такий як тетрагідрофуран, 1,4діоксан і диглім, спирт, такий як пропанол і бутанол і апротонний розчинник, такий як диметилформамід. Температуру реакції вибирають в інтервалі приблизно від 50°С до приблизно 200°С. Реакція може бути здійснена за відсутності розчинника. Якщо X1 являє собою атом кисню або атом сірки, реакцію проводять в присутності основи. Як основа може бути використаний лужний метал, такий як натрію і калій, і гідрид лужноземельного металу, такий як гідрид натрію. Як розчинник може 30 бути використаний ефір, такий як тетрагідрофуран, 1,4-діоксан і диглім, і апротонний розчинник, такий як диметилформамід і диметилсульфоксид. Реакція може бути здійснена за відсутності розчинника. Температуру реакції вибирають в інтервалі приблизно від 50°С до 200°С. Якщо X1 являє собою SO2, проміжну сполуку, в якій відповідний X1 являє собою атом сірки, окиснюють за допомогою оксону (зареєстрована торгова марка) або м-хлорпербензойної кислоти (mСРВА). В процесі одержання сполуки формули (VIII) із сполуки формули (І), сполука формули (V) може також бути синтезована із сполуки формули (II) відповідно до способу, аналогічного представленому вище, або сполука формули (VIII) може також бути одержана шляхом синтезу сполуки формули (V) із сполуки формули (І) через одержання сполуки формули (IV) з перетворенням одержаного продукту на сполуку формули (VII), яку потім перетворюють на сполуку за винаходом. Спосіб одержання 2 де L являє собою групу, що уходить, R1, Y1, X1 і Z1 мають такі ж значення, як вказано вище, X являє собою аміногрупу, гідроксильну групу або меркаптогрупу, і X3 являє собою групу, представлену наступною формулою: де кільце А, n, R, R2, Χ2, Υ2 і Y3 мають такі ж значення, як вказано вище), групу, що уходить, аміногрупу, гідроксильну групу, меркаптогрупу, карбоксильну групу або групу сульфонової кислоти. Сполука формули (XII) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки формули (XI) із сполукою формули (XIV) в присутності основи. Як основа може бути використаний карбонат лужного металу, такий як карбонат натрію і карбонат калію, карбонат лужноземельного металу, такий як карбонат кальцію, гідроксид металу, такий як гідроксид натрію і гідроксид калію, органічна основа, така як триетиламін, діізопропілетиламін, піридин і 4-диметиламінопіридин, алкоксид металу, такий як метилат натрію. Як розчинник може бути використаний галогенований вуглеводень, такий як хлористий метилен, ефір, такий як діетиловий ефір, тетрагідрофуран і 1,4-діоксан, спирт, такий як метанол і етанол, і апротонний розчинник, такий як диметилформамід, диметилсульфоксид і ацетонітрил. Температуру реакції вибирають в інтервалі приблизно від 0°С приблизно до температури кипіння розчинника. 31 Сполука формули (VIII) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки формули (XII) із сполукою формули (XV) в присутності або за відсутності основи. Як основа може бути використана неорганічна основа, включаючи карбонат лужного металу, такий як карбонат натрію і карбонат калію, карбонат лужноземельного металу, такий як карбонат кальцію, гідроксид металу, такий як гідроксид натрію і гідроксид калію, органічна основа, така як триетиламін, діізопропілетиламін, піридин і 4диметиламінопіридин, алкоксид металу, такий як метилат натрію. Як розчинник може бути використаний ефір, такий як тетрагідрофуран, 1,4-діоксан і диглім, спирт, такий як метанол і етанол, і апротонний розчинник, такий як толуол, диметилформамід і диметилсульфоксид. Реакція може бути здійснена за відсутності розчинника. Температуру реакції вибирають в інтервалі від кімнатної температури приблизно до температури кипіння розчинника. В процесі одержання сполуки формули (VIII) із сполуки формули (XII), сполука формули (VIII) може також бути одержана шляхом синтезу сполуки формули (XIII), з подальшою взаємодією вказаної сполуки із сполукою формули (XVI). Якщо X являє собою аміногрупу, сполука формули (XIII) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки формули (XII) з гуанідином в присутності або за відсутності основи. Як основа може бути використаний карбонат лужного металу, такий як карбонат натрію і карбонат калію, карбонат лужноземельного металу, такий як карбонат кальцію, гідроксид металу, такий як гідроксид натрію і гідроксид калію, органічна основа, така як триетиламін, діізопропілетиламін, піридин і 4-диметиламінопіридин, алкоксид металу, такий як метилат натрію. Як розчинник може бути використаний ефір, такий як тетрагідрофуран, 1,4-діоксан і диглім, спирт, такий як метанол і етанол, і апротонний розчинник, такий як толуол, диметилформамід і диметилсульфоксид. Реакція може бути здійснена за відсутності розчинника. Температуру реакції вибирають в інтервалі від кімнатної температури приблизно до температури кипіння розчинника. Якщо X являє собою гідроксильну групу, сполука формули (XIII) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки формули (XII) з сечовиною в присутності або за відсутності основи. Як основа може бути використаний карбонат лужного металу, такий як карбонат натрію і карбонат калію, карбонат лужноземельного металу, такий як карбонат кальцію, гідроксид металу, такий як гідроксид натрію і гідроксид калію, органічна основа, така як триетиламін, діізопропілетиламін, піридин і 4диметидамінопіридин, і алкоксид металу, такий як метилат натрію. Як розчинник може бути використаний ефір, такий як тетрагідрофуран, 1,4-діоксан і диглім, спирт, такий як метанол і етанол, і апротонний розчинник, такий як толуол, диметилформамід і диметилсульфоксид. Реакція може бути здійснена за відсутності розчинника. Температуру реакції 86798 32 вибирають в інтервалі від кімнатної температури приблизно до температури кипіння розчинника. Якщо X являє собою меркаптогрупу, сполука формули (XIII) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки формули (XII) з бензоїлізотіоціанатом в присутності або за відсутності основи, з подальшою циклізацією. У реакції з бензоїлізотіоціанатом, як основа може бути використаний карбонат лужного металу, такий як карбонат натрію і карбонат калію, карбонат лужноземельного металу, такий як карбонат кальцію, і органічна основа, така як триетиламін, діізопропілетиламін, піридин і 4-диметиламінопіридин. Як розчинник може бути використаний галогенований вуглеводень, такий як хлористий метилен, ефір, такий як тетрагідрофуран і 1,4-діоксан і апротонний розчинник, такий як диметилформамід і диметилсульфоксид. Температуру реакції вибирають в інтервалі від 0°С приблизно до температури кипіння розчинника. У реакції циклізації, як основа може бути використаний гідроксид лужного металу, такий як гідроксид натрію і гідроксид калію і алкоксид металу, такий як метилат натрію і трет-бутилат калію. Як розчинник може бути використаний ефір, такий як тетрагідрофуран, спирт, такий як етанол і 2пропанол, а також апротонний розчинник, такий як диметилформамід і диметилсульфоксид. Температуру реакції вибирають в інтервалі приблизно від кімнатної температури приблизно до температури кипіння розчинника. Сполука формули (VIII) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки формули (XIII) із сполукою формули (XVI) в присутності основи. Як основа може бути використаний карбонат лужного металу, такий як карбонат натрію і карбонат калію, карбонат лужноземельного металу, такий як карбонат кальцію, гідроксид металу, такий як гідроксид натрію і гідроксид калію, гідроат металу, такий як гідрид натрію, органічна основа, така як триетиламін, діізопропілетиламін, піридин і 4диметиламінопіридин і алкоксид металу, такий як трет-буилат калію. Як розчинник може бути використаний галогенований вуглеводень, такий як чотирьоххлористий вуглець, хлороформ і хлористий метилен, ефір, такий як діетиловий ефір, тетрагідрофуран і 1,4-діоксан і апротонний розчинник, такий як диметилформамід, диметилсульфоксид і ацетонітрил. Температуру реакції вибирають в інтервалі приблизно від 0°С приблизно до температури кипіння розчинника. Спосіб одержання 3 де кільце A, n, R, R1, R2, X1, Χ2, Υ1, Υ2, Υ3 і Z1 мають такі ж значення, як вказано вище. Якщо X3 являє собою групу, що уходить, аміногрупу, гідроксильну групу, меркаптогрупу, карбоксильну групу або групу сульфонової кислоти у 33 86798 34 вказаних вище сполуках формул з (II) по (XVI), кожне з них може бути відповідно перетворено на сполуку формули (XVIII) у відповідності до способу, відомого середньому спеціалісту. Ці способи розкриті, наприклад, в "Comprehensive Organic Transformations, R.З. Lalock (VCH Publishers, Inc. 1989)". Вказані способи в застосуванні до сполук за винаходом розкриті нижче. (І) Випадок, коли X3 являє собою групу, що уходить де кільце A, n, R, R1, R2, X1, Χ2, Υ1, Υ2, Υ3 і Ζ1 мають такі ж значення, як вказано вище, і X4 являє собою атом кисню, атом сірки або NR5. Сполука формули (XX) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки формули (V) (де X3 являє собою групу, що уходить) із сполукою формули (XXI). Якщо X4 являє собою NR5, реакцію проводять в присутності або за відсутності основи. Як основа може бути використаний карбонат лужного металу, такий як карбонат натрію і карбонат калію, карбонат лужноземельного металу, такий як карбонат кальцію, гідроксид металу, такий як гідроксид натрію і гідроксид калію і органічна .основа, така як триетиламін, дїізопропілетиламін і 4диметиламінопіридин. Як розчинник може бути використаний ефір, такий як тетрагідрофуран і 1,4діоксан і диглім, спирт, такий як пропанол і бутанол і апротонний розчинник, такий як диметилформамід, диметилсульфоксид або ацетонітрил. Ре акція може бути здійснена за відсутності розчинника. Температуру реакції вибирають в інтервалі від кімнатної температури приблизно до температури кипіння розчинника. Якщо X4 являє собою атом кисню або атом сірки, реакцію проводять в присутності основи. Як основа може бути використаний лужний метал, такий як натрію або калій або гідрид лужноземельного металу, такий як гідрид натрію. Як розчинник може бути використаний ефір, такий як тетрагідрофуран і 1,4-діоксан і диглім і апротонний розчинник, такий як диметилформамід або диметилсульфоксид. Реакція може бути здійснена за відсутності розчинника. Температуру реакції вибирають в інтервалі від кімнатної температури приблизно до температури кипіння розчинника. (2) Випадок, коли X3 являє собою аміногрупу і) Випадок, коли X2 являє собою NR5CO, 5 NR SO2, NR5CONR6 або NR5CSNR6 35 86798 36 де кільце A, n, R, R1, R2, X1, X2, Y1, Y2, Y3 і Z мають такі ж значення, як вказано вище, X5 являє собою СОСІ, SO2Cl, NCO або NCS, і X6 являє собою NR5CO, NR5SO2, NR5CONR6 або NR5CSNR6. Сполука формули (XX) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки формули (V) (де X3 являє собою аміногрупу) із сполукою формули (XXII) в присутності або за відсутності основи. Як основа може бути використаний карбонат лужного металу, такий як карбонат натрію і карбонат калію, карбонат лужноземельного металу, такий як карбонат кальцію і органічна основа, така як триетиламін, діізопропілетиламін і 4-диметиламінопіридин. Як розчинник може бути використаний галогенований вуглеводень, такий як чотирьоххлористий вуглець, хлороформ і хлористий метилен, ефір, такий як діетиловий ефір, тетрагідрофуран і 1,4-діоксан і апротонний розчинник, такий як толуол і ксилол. Температуру реакції вибирають в інтервалі приблизно від 0 °С приблизно до температури кипіння розчинника. іі) Випадок, коли X2 являє собою NR5 Сполука формули (ХІХ-2) або сполука формули (ХІХ-3), яке відповідає формули (1), може бути одержана за допомогою наступного способу. де кільце A, n, R, R1, R2, R5, X1, X2, Y1, Y2, Y3, Z і L мають такі ж значення, як вказано вище, і Y2 об'єднують з метиленом, щоб представляти Y2. Сполука формули (ХІХ-2) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки формули (V) з альдегідом формули (ХХІІ-2), використовуючи поновлюючий агент, такий як боргідрид натрію (NaBH4) в розчиннику, такому як метанол. Якщо R5 має значення, за винятком атома водню, сполука форму ли (ХІХ-3) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки формули (ХІХ-2) з алкілуючим реагентом, таким як галогенований алкільний реагент в присутності основи, такої як карбонат калію в розчиннику, такому як ацетонітрил або диметилформамід. Сполука формули (ХІХ-2) або сполука формули (ХІХ-3) також можуть бути одержані за допомогою наступного способу. 1 37 86798 38 де кільце A, n, R, R1, R2, R5, Xі, X2, Y1, Y2, Y3, Z1 і L мають такі ж значення, як вказано вище, і L' і L" являє собою однаковими або різними, і являє собою групу, що уходить. Сполука формули (V-3) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки формули (IV) із сполукою, представленою у вигляді L''-Z1-L', таким як дигалоїд алкілена в присутності основи, такої як карбонат калію в розчиннику, такому як диметил формамід. Сполука формули (ХІХ-2) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки формули (V3) із сполукою формули (ХХІІ-3) в тих же самих умовах. Сполука формули (ХІХ-2) перетворюють на сполуку формули (ХІХ-3), де R5 має значення, за винятком водню, за допомогою способу, аналогічного способу, представленому вище. Сполука формули (ХІХ-3) може бути також одержана за допомогою наступного способу. де кільце A, n, R, R1, R2, R5, X1, Χ2, Υ1, Υ2, Υ3, L' і L" мають такі ж значення, як вказано вище. Сполука формули (ХХІІ-4) може бути одержана шляхом алкілування сполуки формули (ХХІІ-3) за допомогою 2-х етапного процесу. Сполука формули (ХІХ-3) може бути одержана шляхом конденсації сполуки формули (ХХІІ-4) із сполукою формули (IV) в присутності основи, такої як карбонат калію в розчиннику, такому як диметилформамід. У випадку сполуки формули (ХІХ-3), де R5 являє собою атом водню, сполука формули (ХХІІ4) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки формули (ХХll-3) із сполукою, представленою у вигляді L"-Ζ1-L', такою як дигалогенід алкілену. Аміногрупа в сполуці формули (V) може бути захищеною, якщо необхідно, і захисна група з аміногрупи може бути видалена з одержанням сполуки формули (V), де X3 являє собою аміногрупу. Наприклад, сполука формули (V-1) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки формули (IV) із сполукою формули (ІХ-2) в присутності основи, такої як карбонат калію в розчиннику, такому як диметилформамід. Одержана сполука може бути оброблена гідразином в розчиннику, такому як етанол з одержанням сполуки формули (V-2), а саме сполуки формули (V), де X3 являє собою аміногрупу. 39 86798 40 де R1, X1, Υ1, Ζ1 і L мають такі ж значення, як вказано вище. (3) Випадок, коли X3 являє собою карбоксильну групу або групу сульфонової кислоти де кільце A, n, R, R1, R2, R5, X1, Χ2, Υ1, Υ2, Υ3 і Z мають такі ж значення, як вказано вище, і X7 являє собою CONR5 або SO2NR5. Сполука формули (XX) може бути одержана шляхом перетворення сполуки формули (V), де X3 являє собою карбоксильну групу або групу сульфонової кислоти, на галогенангідрид кислоти, з подальшою взаємодією вказаної сполуки із сполукою формули (ХХlll) в присутності або за відсутності основи. Як галогенувальний засіб може бути застосований тіонілхлорид, фосфорилхлорид, пентахлорид фосфору і трихлорид фосфору. Як розчинник може бути використаний галогенований вуглеводень, такий як чотирьоххлористий вуглець, хлороформ і хлористий метилен, ефір, такий як діетиловий ефір, тетрагідрофуран і 1,4-діоксан, а також апротонний розчинник, такий як толуол і ксилол. Температуру реакції вибирають в інтерва лі приблизно від 0°С приблизно до температури кипіння розчинника. Як основа може бути використаний карбонат лужного металу, такий як карбонат натрію і карбонат калію, карбонат лужноземельного металу, такий як карбонат кальцію і органічна основа, така як триетиламін, діізопропілетиламін і 4-диметиламінопіридин. Кожна стадія, описана в способі одержання 3 може бути проведена з використанням будь-якої із сполук в способі одержання 1 або 2 як початкового продукту, наскільки це не перешкоджає стадіям одержання, після представленої стадії одержання, і може бути проведена за допомогою будь-якої з реакційних схем, описаних в способі одержання 1 або 2. Крім того, в способі одержання 3, сполука формули (XX) може бути перетворена на сполуку формули (XIX) за допомогою способу, описаного в способі одержання 1. 1 41 86798 42 Спосіб одержання 4 де L являє собою групу, що уходить, і R1, Y1, X , Z1 і X3 мають такі ж значення, як вказано вище. Сполука формули (XXV) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки формули (XXIV) з аміаком у водному розчині, органічному розчиннику або суміші води і органічного розчинника. Органічний розчинник включає спирт, такий як метанол, етанол, пропанол і бутанол, ефір, такий як тетрагідрофуран, 1,4-діоксан і диглім, апротонний розчинник, такий як ацетонітрил. Температуру реакції вибирають з інтервалу, наприклад, від кімнатної температури до приблизно 200°С. Для проведення реакції може необов'язково бути використаний реакційна судина, такий як автоклав. Сполука формули (XXVI) може бути одержана за допомогою способу, аналогічного способу проведення синтезу сполуки формули (III), з використанням сполуки формули (XXV). Сполука формули (XXVII) може бути одержана шляхом взаємодії сполуки формули (XXVI) з метилатом натрію. Як органічний розчинник використовують ефір, такий як діетиловий ефір, тетрагідрофуран і 1,4діоксан, апротонний розчинник, такий як диметилформамід і спирт, такий як метанол. Температуру реакції вибирають, наприклад, з інтервалу від кімнатної температури приблизно до температури кипіння розчинника. Крім того, сполука формули (XXVII) може бути одержана шляхом обробки сполуки формули 1 (XXVI) водним лужним розчином, що містить метанол. Як водний лужний розчин використовують водний розчин гідроксиду лужного металу, такого як розчин гідроксиду натрію і гідроксиду калію. Температуру реакції вибирають, наприклад, з інтервалу від кімнатної температури приблизно до температури кипіння розчинника. Сполука формули (XXX) може бути одержана за допомогою способу, аналогічного способу проведення синтезу сполуки формули (VIII), з використанням сполуки формули (XXVII) в способі одержання 1. Крім того, на стадії від сполуки формули (XXV) до сполуки формули (XXX), сполуку формули (XXVIII) одержують відповідно до способу, аналогічного способу, представленому вище, і вказану сполуку перетворюють на сполуку формули (XXIX). Сполука формули (XXX) може також бути одержана із сполуки формули (XXIX). Сполука формули (XXXI) може бути одержана шляхом обробки сполуки формули (XXX) трифтороцтовою кислотою в розчиннику, такому як метанол. Сполука формули (XXXII) може бути одержана, з використанням сполуки формули (XXXI) за допомогою способу, аналогічного способу проведення синтезу сполуки формули (II) із сполуки формули (І), або синтезом сполуки формули (V) із сполуки формули (IV) в способі одержання 1. 43 Сполука формули (VIII) може бути одержана шляхом обробки кислотою сполуки формули (XXXII). Як кислота може бути використана, наприклад, мінеральна кислота, така як соляна кислота, бромоводнева кислота і сірчана кислота, а також органічна кислота, така як трифтороцтова кислота. Як розчинник може бути використана, наприклад, вода і суміш води та органічного розчинника. Органічний розчинник представлений ефіром, таким як діетиловий ефір і тетрагідрофуран, апротонним розчинником, таким як диметилформамід і ацетонітрил, а також спиртом, таким як метанол і етанол. Температуру реакції вибирають, наприклад, з інтервалу від кімнатної температури приблизно до температури кипіння розчинника. Сполука формули (XXXII), де X3 являє собою групу, що уходить, аміногрупу, гідроксильну групу, меркаптогрупу, карбоксильну групу або групу сульфонової кислоти, може бути перетворена на сполуку формули (XVIII-2): * де кільце A, n, R, R1, R2, X1, Χ2, Υ1, Υ2, Υ3 і Z1 мають такі ж значення, як вказано вище, шляхом використання способу, описаного в згаданому вище способі одержання 3. Після цього сполуку формули (XVIII-2) піддають зняттю захисту з метоксильної групи шляхом обробки кислотою, згаданою вище, щоб одержати сполуку формули (XVIII): де кільце A, n, R, R1, R2, X1, Χ2, Υ1, Υ2, Υ3 і Z1 мають такі ж значення, як вказано вище. Сполука формули (XXXII) може також бути піддана зняттю захисту з метоксильної групи шляхом згаданої вище обробки кислотою з одержанням 8-оксосполуки формули (VIII), після чого сполуку формули (VIII) перетворюють на сполуку формули (XVIII), шляхом використання способу одержання 3. У випадку похідного аденіну за даним винаходом, для його проміжної сполуки або початкової сполуки, що містить функціональну групу, реакцію із збільшення кількості атомів вуглецю, реакцію із введення замісника або реакцію з перетворення функціональної групи можна проводити необов'язково відповідно до звичайного способу, відомого середньому спеціалісту в даній стадії, а саме на проміжній стадії в кожному із способів одержання, описаних в способі одержання 1 або 2. З цією метою можуть бути використані способи, описані у "JIККЕ н KAGAKU-KOZA (edited by NIHON KAGAKU-KAI, MARUZEN)", або "Comprehensive 86798 44 Organic Transformation, R.3. Lalock (VCH Publishers, Inc. 1989)". Реакція із збільшення атомів вуглецю включає спосіб, що містить перетворення ефірної групи на гідроксиметильну групу, використовуючи поновлюючий агент, такий як літію алюмінію гідрид, введення групи, що уходить, з наступним введенням ціаногрупи. Реакція з перетворення функціональної групи включає реакцію ацилювання або сульфонілювання з використанням галогенангідриду, сульфонілгалоїду, і т.д., реакцію взаємодії з алкілувальним засобом, таким як галогенований алкіл, реакцію гідролізу, реакцію з утворення С-С зв'язку, таку як реакція за Фріделем-Крафтсом (Friedel-Crafts) і реакція за Віттігом (Whrig), а також реакцію окислення, реакцію відновлення, і т.д. Якщо сполука за даним винаходом або його проміжна сполука містить функціональну групу, таку як аміногрупу, карбоксильну групу, гідроксильну групу і оксогрупу, спосіб захисту і зняття захисту може необов'язково бути використаний. Переважна захисна група, спосіб захисту і зняття захисту описано детально в "Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.; 1990)", і т.д. Сполука формули (1) за даним винаходом і проміжна сполука для її одержання може бути очищена за допомогою способу, відомого середньому спеціалісту. Наприклад, очищення може бути проведена за допомогою хроматографії на колонці (тобто, хроматографія на колонці з силікагелем або іонообмінна хроматографія) або перекристалізацією. Як розчинник для перекристалізації, наприклад, може бути використаний спирт, такий як метанол, етанол і 2-пропанол, ефір, такий як діетиловий ефір, складний ефір, такий як етилацетат, ароматичний вуглеводень, такий як бензол і толуол, кетон, такий як ацетон, вуглеводень, такий як гексан, апротонний розчинник, такий як диметилформамід і ацетонітрил, вода і суміші двох або більше розчинників. Як інший спосіб очищення, може бути використаний спосіб з тих, які описані в "JIККЕ н KAGAKU-KOZA (edited by NIHON KAGAKU-KAI, MARUZEN) Vol.1", і т.д. Якщо сполука формули (1) за даним винаходом містить один або більше асиметричних атомів вуглецю, її одержання може бути здійснене шляхом використання початкового продукту, що включає вказані асиметричні атоми вуглецю, або шляхом введення асиметричних атомів вуглецю впродовж стадій одержання. Наприклад, у випадку оптичного ізомеру вказану сполука може бути одержана шляхом використання оптично активного початкового продукту або шляхом проведення оптичного розділення на відповідному етапі стадій одержання. Спосіб оптичного розділення може бути здійснений за допомогою діастереомерного способу, що включає надання сполиці формули (1) або її проміжній сполуці можливості утворити сіль з оптично активною кислотою (тобто, монокарбоновою кислотою, такою як мигдалева кислота, Nбензилоксиаланін і молочна кислота, дікарбоновою кислотою, такою як винна кислота, одіізопропіліденвинна і яблучна кислота, сульфоновою кислота, такою як камфорсульфонова кислота 45 і бромкамфорсульфонова кислота) в інертному розчиннику (тобто, спирті, такому як метанол, етанол і 2-пропанол, ефірі, такому як діетиловий ефір, складному ефірі, такому як етилацетат, вуглеводні, такому як толуол, апротонному розчиннику, такому як ацетонітрил, а ткож суміші двох або більше розчинників). Якщо сполука формули (1) або її проміжна сполука містить функціональну групу, таку як карбоксильна група, сполука за винаходом може бути одержана також шляхом утворення солі з оптично активним аміном (тобто, органічний амін, такий як α-фенетиламін, хінін, хінідин, цинхонідин, цинхонін і стрихнін). Інтервал температур для утворення солі вибирають від кімнатної температури до температури кипіння розчинника. Для того, щоб збільшити оптичну чистоту, температуру переважно один раз збільшують до температури кипіння розчинника. Після відновлення солі, одержаної шляхом фільтрування, вихід може бути необов'язково збільшений шляхом охолодження. Кількість оптично активної кислоти або аміну становить від близько 0,5 до близько 2,0 еквівалентів, переважно близько 1 еквівалента, по відношенню до субстрату. Оптично активна сіль з високою оптичною чистотою може бути одержана необов'язково за допомогою перекристалізації з інертного розчинника (тобто, спирт, такий як метанол, етанол і 2-пропанол, ефір, такий як діетиловий ефір, складний ефір, такий як етилацетат, вуглеводень, такий як толуол, апротонний розчинник, такий як ацетонітрил, а також суміші двох або більше розчинників), якщо необхідно, оптично розчинна сіль може бути перетворена на вільну форму шляхом обробки кислотою або основою за допомогою звичного способу. Похідне 8-оксоаденіну і його фармацевтично прийнятна сіль за даним винаходом придатне як імуномодулятор і, таким чином, є корисним як терапевтичний і профілактичний засіб для лікування або профілактики захворювань, при яких необхідна активізація імунної реакції, тобто пов'язаних з аномальною імунною реакцією (зокрема, аутоімунними захворюваннями і алергічними захворюваннями) та різних інфекцій і ракових пухлин. Наприклад, похідне 8-оксоаденіну і його фармацевтично прийнятна сіль є придатною як терапевтичний і профілактичний засіб для лікування або профілактики захворювань, згаданих нижче в (1)-(8). 1. Респіраторні захворювання: астма, включаючи бронхіальну, алергічну, обумовлену внутрішніми факторами, обумовлену зовнішніми факторами, астму фізичного навантаження, спричинену лікарськими засобами (включаючи НПВП, такі як аспірин і індометацин); інтермітуючу і персистуючу, включаючи всі ступені тяжкості, і гіперчутливість дихальних шляхів, обумовлена іншими причинами; хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ); бронхіт, включаючи інфекційний і еозинофільний бронхіт; емфізема; бронхоектатична хвороба; муковісцидоз; саркоїдоз; легеня фермера і схожі захворювання; пневмоніт гіперчутливості; фіброз легенів, включаючи криптогенний фіброзний альвеоліт, ідіопатичний інтерстиціаль 86798 46 ний пневмоніт, фіброзні ускладнення протипухлинної терапії і хронічні інфекційні захворювання, включаючи туберкульоз, аспергільоз та інші грибкові інфекції; ускладнення пересадки легені; васкуліти і тромботичні захворювання судин легенів, легенева гіпертензія; протикашльова дія, включаючи лікування хронічного кашлю, пов'язаного із, запальними і секреторними патологічними станами дихальних шляхів, і ятрогенного кашлю; гострий і хронічний риніт, включаючи спрчинений лікарськими засобами риніт і вазомоторний риніт; цілорічний і сезонний риніт, включаючи нервовий риніт (поліноз); поліпоз носової порожнини; гостра вірусна інфекція, включаючи звичну простуду та інфекцію, обумовлену респіраторносинцитіальним вірусом, грипом, коронавірусом (включаючи SARS) і аденовірусом. 2. (Шкіра) псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит або інші екзематозні дерматози і реакції гіперчутливості сповільненого типу; фіто- і фотодерматити; себорейний дерматит, герпетиформний дерматит, плаский лишай, склерозуючий і атрофічний лишай, гангренозна піодермія, саркоїд шкіри, дискоїдний червоний вовчак, пухирчатка, пемфігоїд, бульозний епідермоліз, кропивниця, ангіоневротичний набряк, васкуліти, токсична еритема, шкірна еозинофілія, осередкова алопеція, чоловіче облисіння, синдром Звита, синдром Вебера-Крістіана, поліморфна еритема, інфекційний та неінфекційний целюліт, панікуліт, шкірна лімфома, немеланомний рак шкіри та інші диспластичні захворювання; спричинені ліками розлади, включаючи локальний лікарський висип. 3. (Очі) блефарит; кон'юнктивіт, включаючи цілорічний і весняний алергічний кон'юнктивіт; запалення райдужної оболонки ока; передній і задній увєїт; хороїдит; аутоімунні, дегенеративні або запальні розлади, що вражають сітківку; офтальміт, включаючи симпатичний офтальміт, саркоїдоз; інфекції, включаючи вірусні, грибкові і бактеріальні. 4. (Сечостатеві, як у чоловіків, так і у жінок) нефрит, включаючи інтерстиціальний і гломерулонефрит; нефротичний синдром; цистит, включаючи гострий і хронічний (інтерстиціальний) цистит і хронічну язву сечового міхура, гострий і хронічний уретрит, простатит, епідидиміт, оофорит і сальпінгіт; вульвовагиніт; хвороба Пейроні, еректильна дисфункція. 5. (Відторгнення алотрансплантату) гостре і хронічне, наприклад, після пересадки нирки, серця, печінки, легкого, кісткового мозку, шкіри або рогівки, або внаслідок переливання крові; або хронічна хвороба «трансплантат проти хазяїна». 6. Інші аутоімунні і алергічні розлади, включаючи ревматоїдний артрит, синдром подразненого кишечника, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, тиреоїдит Хашимото, хворобу Грейвса, адисонову хворобу, цукровий діабет, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, еозинофільний фасциїт, гіпер-IgE синдром, антифосфоліпідний синдром, синдром Сезарі. 7. (Онкологія) лікування розповсюджених злоякісних захворювань, включаючи рак простати, молочної залози, легені, яєчників, підшкоміркової 47 залози, тонкої і товстої кишок, шкомірку, шкіри і пухлини мозку, а також злоякісні захворювання кісткового мозку (включаючи лейкемію) і лімфопроліфератівної системи, такі як ходжкінська і неходжкінська лімфома; включаючи профілактику і лікування метастазів і рецидивів пухлини і паранеопластічних синдромів. 8. (Інфекційні захворювання) вірусні захворювання, такі як загострені кондиломи, прості бородавки, підошовні бородавки, гепатит В, гепатит С, простий герпес, контагіозний молюск, натуральна віспа, ВІЛ, ЦМВ, інфекція, викликана вірусом вітряної віспи, риновірусом, аденовірусом, коронавірусом, грип, парагрип; бактерійні хвороби, такі як туберкульоз, інфекція, спричинена Mycobacterium avium, проказа; інші інфекційні захворювання, такі як грибкові захворювання, інфекції, обумовлені хламідіями, кандидоз, аспергильоз, криптококковый менінгіт, інфекція спричинена Pneumocystis carnii, криптоспоридіоз, гістоплазмоз, токсоплазмоз, інфекція, викликана трипаносомами, лейшманіоз. Похідні 8-оксоаденіну або їх фармацевтично прийнятні солі також можуть бути використані як ад'юванти вакцин. Похідне 8-оксоаденіну за даним винаходом або його фармацевтично прийнятна сіль демонструє інтерферон-індукуючу дію та/або переважну дію на вироблення IL-4 і IL-5, і таким чином являє собою лікарський засіб, що володіє імуномодулюючою активністю, специфічною по відношенню до Т-клітин хелперів 1-го типу (Thl сеll)/Т-клітин хелперів 2-го типу (Th2 cell), тобто переважним є їх застосування як профілактичного або лікувального засобу при астмі, обумовленій клітинами Th2, і алергічних захворюваннях, таких як алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт і атопічний дерматит. Крім того, за рахунок імуностимулюючої дії, такої як індукція інтерферону-β і інтерферону-g, вказана сполука є придатною як профілактичний або лікувальний засіб при злоякісній пухлині, вірусних захворюваннях, спричинених зараженням такими вірусами, як віруси гепатиту В, гепатиту С, ВІЛ і вірус папіломи людини (HPV), а також при інфекціях, викликаних бактеріями, і дерматозах, таких як псоріаз. Сполука за даним винаходом не обмежується лікарською формою і може вводитися як всередину, так і парентерально. Лікарська форма для перорального введення може бути представлена капсулами, порошками, пігулками, гранулами, дрібнозернистим препаратом, сиропами, розчинами, суспензіями і т.д.; лікарська форма для парентерального застосування може бути представлена препаратом для ін'єкцій, крапельних вливань, очними краплями, препаратом для ректального введення, інгаляційними засобами, спреями (наприклад, спрєї, аерозолі, рідина/суспензія для картриджного спрея в інгаляторах та інсуфляторах), лосьйонами, гелями, мазями, кремами, препаратами для крізьшкірного введення, трансмукозальними препаратами, розчинами для зрошування порожнини носа, вушними краплями, пластирами, трансдермальними пластирами, катаплазмами, порошками для зовнішнього застосу 86798 48 вання і т.п. Ці препарати можуть бути приготовані відомим способом, з можливим використанням традиційних носіїв, наповнювачів, зв'язувальних речовин, змащувальних речовин, стабілізаторів, антисептикіс, ароматизаторів і т.д. Відповідно можуть бути використані два або більше фармацевтичних носіїв. Серед препаратів для введення всередину, рідкі лікарські форми, такі як емульсії і сиропи, можуть бути виготовлені з використанням додаткових речовин, включаючи воду; цукор, такий як сахароза, сорбіт, фруктоза; гліколь, такий як поліетиленгліколь і пропіленгліколь; масло, таке як кунжутна олія, оливкова олія і соєва олія; антисептик, такий як ефір n-гідроксибензойної кислоти; ароматизатор, такій як полуничний ароматизатор і ароматизатор м'яті перцевої. Тверді лікарські форми, такі як капсули, пігулки, порошки і гранули можуть бути виготовлені з використанням таких наповнювачів, як лактоза, глюкоза, сахароза і маніт; дезінтегранти, такі як крохмаль і натрію альгінат; змащуючі засоби, такі як стеарат магнію і тальк; зв'язуючі речовини, такі як полівінілетанол, гідроксипропілцелюлоза і желатин; сурфактант, такий як складний ефір жирної кислоти; пластифікатор, такий як гліцерин. Рідкі лікарські форми, такі як препарати для ін'єкцій, краплинних вливань, очні краплі і вушні краплі, як препарати для парентерального введення, можуть бути виготовлені переважно у вигляді стерильного ізотонічного рідкого препарату. Наприклад, препарати для ін'єкцій можуть бути виготовлені з використанням водного середовища, такого як сольовий розчин, розчин глюкози або суміш сольового розчину і розчину глюкози. Препарат для ректального введення може бути виготовлений з використанням носія, такого як масло какао, звично у вигляді супозиторіїв. Мазі, креми і гелі містять сполуку за даним винаходом звичайно в кількості 0,01-10% (об.), в них може бути доданий відповідний загусник для водної або масляної основи та/або желювальний агент та/або розчинник. Основа може бути представлена водою та/або маслом, таким як рідкий парафін, рослинна олія, така як арахісова олія і рицинова олія, розчинником, таким як поліетиленгліколь і т.д. Загусник і желеутворюючий агент можуть бути представлені м'яким парафіном, стеаратом алюмінію, кетостеариновим спиртом, поліетиленгліколем, баранячим жиром, бджолиним воском, карбоксиполіметиленом і похідними целюлози та/або гліцерилмоностеаратрм та/або неіоногенними емульгаторами. Лосьйони містять сполуку за даним винаходом звичайно в кількості 0,01-10% (об.), і можуть бути виготовлені з використанням водної або масляної основи, і звичайно містять емульгатори, стабілізатори, диспергувальні агенти, інгібітори преципітації і також загусники. Порошки для зовнішнього застосування містять сполуку за даним винаходом звичайно в кількості 0,01-10% (об.), і можуть бути приготовані з використанням відповідної порошкової основи, такий як тальк, лактоза і крохмаль. 49 Препарати для крапельного вливання можуть бути виготовлені з використанням водних і неводних основ, і можуть містити диспергувальні агенти, солюбілізувальні агенти, інгібітори преципітації або антисептики. Спрєї можуть бути виготовлені у водному розчині або суспензії з використанням відповідного рідкого пропелента, або в аерозолі, розподілюваному з ємності з високим тиском, такий як інгалятор з дозатором. Аерозолі, придатні для інгаляції, можуть бути суспензією або водним розчином, і звичайно містять сполуку за даним винаходом та відповідний пропелент, такий як фторвуглець, воденьвмісний хлорфторвуглець та їх суміш, зокрема, гідрофторалкан, особливе 1,1,1,2-тетрафторетан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан або їх суміш. Аерозолі можуть при необхідності містити додаткові наповнювачі, добре відомі в даній галузі, такі як поверхнево-активна речовина (наприклад, олеїнова кислота або лецитин), і допоміжний розчинник, такий як етанол. Желатинові капсули або картриджи, які використовують для інгалятора або інсуфлятора, можуть бути виготовлені з використанням порошкової суміші сполук, за даним винаходом, і порошкової основи, такий як лактоза і крохмаль. Вони звичайно містять сполуку за даним винаходом в кількості від 20мкг до 10мг. Сполука за даним винаходом може бути введена без використання наповнювачів, таких як лактоза, як альтернативний метод. Похідне 8-оксоаденіну за даним винаходом переважно призначають парентерально або у вигляді препарату для місцевого застосування. Відповідна лікарська форма може бути представлена мазями, лосьйонами, кремами, гелями, пластирами, трансдермальними пластирами, катаплазмами, спреями, аерозолями, водними розчинами/суспензіями для картриджного спрея для інгаляторів або інсуфляторов, очними краплями, вушними краплями, краплями в ніс, порошками для зовнішнього застосування і т. д.. Частка активної сполуки за даним винаходом в лікарській формі для місцевого застосування за даним винаходом залежить від виду лікарської форми, і звичайно становить 0,001-10% по масі, переважно 0,005-1%. Частка сполуки, яку використовують в порошках для інгаляції або інсуфляції, становить 0,1-5%. У випадку аерозолів, сполука за даним винаходом переважно міститься в кількості 20-2000мкг, більш переважно, близько 20-500мкг на кожну дозовану порцію або на дозу, що виділяється при одноразовому натисненні. Кратність введення - 1 або кілька разів на день, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів; кожного разу вводяться 1-3 дози. Похідне 8-оксоаденіну за даним винаходом, переважно сполука (1), в якій R2 не являє собою атом водню, його таутомер або його фармацевтично прийнятна сіль може проявляти фармацевтичну активність в місці введення при місцевому застосуванні і також вони придатні як фармацевтичний препарат для місцевого застосування, що характеризується відсутністю системної 86798 50 дії, оскільки ці сполуки in vivo перетворюються під дією ферментів на різні сполуки (деградовані сполуки), що володіють значно менш вираженою біологічною дією. Біологічна дія в даному тексті означає фармакологічну дію сполука, включаючи, зокрема, інтерферон-індукуючу дію і переважну дію на вироблення IL-4 та/або IL-5. Біологічна дія деградованих сполук переважно в 10 разів, більш переважно в 100 разів, ще більш переважно в 1000 разів менше в порівнянні з початковими сполуками. Фармакологічна дія може бути виміряна за допомогою будь-якої з традиційних оцінних методик, переважне за допомогою оцінного методу in vitro. Конкретні приклади методів - це спосіб, описаний в Method in ENZYMOLOGY (Academic Press), спосіб, в якому використовуються комерційно доступні набори ELISA (наприклад, AN'ALYSA (immunoassay System)) і метод, описаний в прикладах даного опису. Наприклад, при вимірюванні інтерфероніндукуючої дії в ході біологічного дослідження з використанням клітин селезінки мишей, може бути проведене порівняння кількісних характеристик індукції інтерферону (МО/мл) при однакових концентраціях початкової сполуки (сполука за даним винаходом) і деградованої сполуки. Як і фармакологічна активність, проілюстрована активність in vivo, викликана інтерфершіндукуючу дією і т.д. Вказана дія in vivo включає імуностимулюючу активність, грипоподібний симптом і т.д. Імуностимулююча активність включає індукцію цитотоксичної дії, такої як опосередкована клітинами - натуральними кілерами (NKклітинами) і т.д. Грипоподібний симптом включає гарячку і т.д. Гарячка означає підйом температури тіла ссавця, наприклад, у випадку людини, гарячка означає, що температура тіла збільшується в порівнянні з нормальною температурою. Місцеве застосування не обмежується способом введення, введення препарату здійснюється у випадку введення через носову порожнину, альвеоли або дихальні шляхи за допомогою аерації або інгаляції, у випадку введення через шкіру, за допомогою нанесення на шкіру, а у випадку введення в очі - за допомогою закапування в очі і т.д. Переважним введенням є розпилення та інгаляція. Можна стверджувати, що при місцевому застосуванні відповідної фармацевтичної композиції за даним винаходом сполука за даним винаходом перетворюється в крові і т. п. на деградовану сполуку, в організмі людини або тварини, наприклад, за час напіввиведення в сироватці або у фракції S9 печінки in vitro. Спосіб визначення часу напіввиведення сполуки за даним винаходом in vitro добре відомий. У вимірювальному тесті in vitro сполука за даним винаходом метаболізується фракцією S9 печінки і його період напіввиведення переважно не більше 60 хвилин, більш переважно, не більше 30 хвилин і ще більш переважно, не більше 10 хвилин. Більше того, сполука за даним винаходом метаболізується в сироватці, і період його напіввиведення переважно не більше 60 хвилин, більш пе 51 реважно, не більше 30 хвилин і ще більш переважно, не більше 10 хвилин. Як деградована сполука, представлена сполука формули (1), в якій R являє собою атом водню, тоді як початкова сполука являє собою сполуку формули (1), в якій група R не являє собою атом водню. Спосіб вимірювання часу напіввиведення за рахунок фракції S9 представлений далі. Сполуку за даним винаходом додають в розчин фракції S9 печінки і інкубують при 37±0,5°С протягом періоду від 5 хвилин до 2 годин. За допомогою кількісного аналізу через певний інтервал часу кількості сполука за даним винаходом, що залишається в розчині фракції S9 печінки, за допомогою HPLC (рідинна хроматографія високого дозволу), обчислюють константу швидкості метаболізму і період напіввиведення. Конкретний спосіб описаний в Прикладі. Розчин фракції S9 печінки, згадуваний в даному описі, є продуктом, одержаним шляхом гомогенізації печінки ссавця у водному розчині, такому як фізіологічний розчин, розчин сахарози і розчин КСІ, потім шляхом відновлення супернатанту центрифугування при 9000 g. Водний розчин звичайно використовується в кількості 2-4 рази більшому, ніж печінка. Ссавці включають людину, собаку, кролика, морську свинку, мишу або щура. Фракція S9 печінки може бути при необхідності використана після розбавлення в буферному розчині. Спосіб вимірювання періоду напіввиведення в сироватці за даним винаходом наведений нижче. Тобто сполука за даним винаходом в розчині сироватки інкубують при 37±0,5°С протягом 5 хвилин - 2 годин. За допомогою кількісного аналізу кількості сполуки за даним винаходом, що залишається в розчині сироватки через певний інтервал часу, за допомогою HPLC (ВЕРХ, рідинна хроматографія високого дозволу), обчислюють константу швидкості гарту і період напіввиведення. Сироватка, згадувана в даному описі, являє собою фракцію супернатанту, одержаного шляхом видалення клітин крові і факторів згортання крові за допомогою центрифугування і т.п., та може бути використана після розбавлення в буферному розчині. Даний винахід також стосується комбінованої терапії, в якій сполука формули (1) або фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція або препарат, що містить сполуку формули (1) вводиться одночасно або послідовно або в комбінованому препараті з іншим терапевтичним агентом або агентами, для лікування одного або більше патологічних станів, перерахованих нижче. Зокрема, для лікування запальних захворювань, ХОЗЛ, астми і алергічного риніту сполуки за винаходом можуть бути комбіновані з такими агентами, як інгібітори фактора некрозу пухлин альфа (ФНО-α), анти-ФНО моноклональні антитіла (наприклад, ремікейд, CDP-870 і адалімумаб) і імуноглобулінові рецептори до ФНО (такі як Енбрел); неселективні інгібітори циклооксигенази ЦОГ1/ЦОГ-2, вживані місцево або системно (такі як піроксикам, диклофенак, похідні пропіонової кис 86798 52 лоти, такі як напроксен, флурбіпрофен, фенопрофен, кетопрофен і ібупрофен, фенамати, такі як мефенамова кислота, індометацин, суліндак, азапропазон, піразолони, такі як фенілбутазон, саліцилати, такі як аспірин), інгібітори ЦОГ-2 (такі як мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумарококсиб, парекоксиб і еторікоксиб); глюкокортикостероїдні препарати (вживані місцево, всередину, внутришньом'язово, внутришньовенно або внутришньосуставно шляхом); метотрексат, лефуномід; гідроксихлорохін, d-пеніциламін, ауранофін або інші препарати золота для парентерального або перорального введення. Даний винахід також стосується комбінованого застосування сполуки за винаходом спільно з інгібітором синтезу лейкотрієнів, інгібітором 5ліпоксигенази (5-LO) або антагоністом білка, що активує 5-ліпоксигеназу (FLAP), такими як: зілейтон; АВТ-761; фенфлеутон; тепоксалін; Аbbотт79175; Аbbотт-85761; N-(5-заміщені)-тіофен-2алкілсульфонаміди; 2,6-ди-трет-бутилфенол гідразони; метокситетрагідропірани, такі як Zeneca ZD2138; сполука SB-210661; аспіридиніл-заміщені сполуки 2-ціанонафталену, такі як L-739,010; сполуки 2-ціанохіноліну, такі як L-746,530; сполуки індолу і хіноліну, такі як МК-591, МК-886 і BAY x 1005. Даний винахід також стосується комбінованого застосування сполуки за даним винаходом спільно з антагоністом рецепторів лейкотрієнів (LT) B4, LTC4, LTD4 i LTE4, вибраним з наступної групи: сполуки фенотіазіну, таке як L-651,392; сполуки амідину, такі як CGS-25019; бензоксаламіни, такі як онтазоласт; бензенкарбоксимідаміди, такі як BIIL 284/260; і такі сполуки, як зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК679), RG-12525, Ro-245913, іралукаст (CGP 45715A) і BAY x 7195. Даний винахід також стосується комбінованого застосування сполуки за винаходом спільно з інгібітором фосфодіестерази (ФДЕ), таким як метилксантини, включаючи теофілін і амінофілін; селективні інгібітори ізоферменту ФДЕ, включаючи інгібітори ФДЕ4 і інгібітори ізоформи ФДЕ4D і інгібітори ФДЕ5. Даний винахід також стосується комбінованого застосування сполуки за винаходом спільно з антагоністами гістамінових рецепторів 1-го типу, такими як цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемізол, азеластин, левокабастин, хлорфенірамін, прометазин, циклізин і мізоластин, які застосовуються всередину, місцево або парентерально. Даний винахід також стосується комбінованого застосування сполуки за винаходом спільно з гастропротекторними антагоністами гістамінових рецепторів 2-го типу. Даний винахід також стосується комбінованого застосування сполуки за винаходом спільно з антагоністами гістамінових рецепторів 4-го типу. Даний винахід також стосується комбінованого застосування сполуки за винаходом спільно з агоністом аі/аг-адренорецепторів, вазоконстрикторним, симпатомиметиком, таким як пропілгекседрин, фенілефрин, фенілпропаноламін, ефедрин, 53 псевдоефедрин, нафазоліну гідрохлорид, оксиметазоліну гідрохлорид, тетрагідрозоліну гідрохлорид, ксилометазоліну гщзохлорид, трамазоліну гідрохлорид та етилнорепінефріну гідрохлорид. Даний винахід також стосується комбінованого застосування сполуки за винаходом спільно з антихолінергічними агентами, включаючи антагоністи мускаринових рецепторів (M1, M2 і М3), такі як атропін, гіосцин, глікопіролят, іпратропію бромід; тіотропію бромід; окситропію бромід; пірензепін і телензепін. Даний винахід також стосується комбінованого застосування сполуки за винаходом спільно з агоністом β-адренорецепторів (включаючи підтипи βадренорецепторів 1-4), таким як ізопреналін, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталін, орципреналін, бітолтерола мезилат і пірбутерол. Даний винахід також стосується комбінованого застосування сполуки за винаходом спільно з хромоном, включаючи натрію кромоглікат і недокроміл натрію. Даний винахід також стосується комбінованого застосування сполуки за винаходом спільно з міметиками інсуліноподібного фактора росту 1-го типу (IGF-1). Даний винахід також стосується комбінованого застосування сполуки за винаходом спільно з інгаляційними глюкокортикоїдами, такими як флунізолід, триамцинолону ацетонід, беклометазону дипропіонат, будесонід, флутіказону пропіонат, циклесонід і мометазону фуроат. Даний винахід також стосується комбінованого застосування сполуки за винаходом спільно з інгібітором матричних металопротеаз (MMPs), тобто стромелізину, колагенази, желатинази, агреканази; особливо колагенази-1 (ММР-1), колагенази-2 (ММР-8), колагенази-3 (ММР-13), стромелізину-1 (ММР-3), стромелізину-2 (ММР-10), стромелізину-3 (ММР-11), ММР-9 і ММР-12. Даний винахід також стосується комбінованого застосування сполуки за винаходом спільно з модуляторами функції хемокинових рецепторів, такими як антагоністи CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 і CCR11 (сімейство С-С); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 і CXCR5 (сімейство С-Х-С) і CX3CR1 (сімейство С-Х3-С). Даний винахід також стосується комбінованого застосування сполуки за винаходом спільно з цитокінами або модуляторами функції цитокінів, включаючи агенти, які діють на метаболізм сигнальних цитокінів, таких як α-, β- і g- інтерферони; інтерлейкіни (IL), включаючи IL1 - IL15, і антагоністи і інгібітори інтерлейкінів. Даний винахід також стосується комбінованого застосування сполуки за винаходом спільно з імуноглобулінами (Ig), препаратами імуноглобулінів або антагоністами або антитілами, що модулюють функцію Ig, такими як анти-IgE (омалізумаб). Даний винахід також стосується комбінованої терапії за допомогою сполуки за винаходом і талідоміду та похідних або системного або місцевого введення протизапальних агентів, таких як ретиноїди, дитранол і кальципотріол. 86798 54 Даний винахід також стосується комбінованого застосування сполуки за винаходом спільно з антибактеріальними агентами, включаючи похідні Пеніциліну, тетрациклін, макроліди, бета-лактами, фторхінолони і інгаляційні аміноглікозиди; і противірусні агенти, включаючи ацикловір, фамцикловір, валацикловір, ганцикловір, цидофовір, амантадин, рімантадин, рибавірин; занамавір і оселтамавір; інгібітори протеази, такі як індинавір, нелфінавір, рітонавір і саквінавір; нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, такі як диданозин, ламівудин, ставудин, залцитабін і зидовудин; ненуклеозидні інгібітори зворотної транскріптази, такі як невірапін і ефавіренц. Даний винахід також стосується комбінованого застосування сполуки за винаходом спільно з агентами, вживаними в лікуванні раку. Придатні для використання в комбінованому лікуванні агенти включають: (і) антипроліферативні/антинеопластичні препарати та їх комбінації, які застосовуються як протипухлинний засіб, такі як алкілувальні агенти (наприклад, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамід, похідні азотистого іприту, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан і похідні нітрозосечовіни); антиметаболіти (наприклад, фторпіримідини, такі як 5-фторурацил і тегафур, антифолати, такі як ралтітрексед, метотрексат, цитозину арабінозид, гідроксисечовіна, гемцитабін і паклітаксел; протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин С, дактиноміцин і мітраміцин); антимітотичні агенти (наприклад, алкалоїди барвінку, такі як вінкристин, вінбластин, віндезин і вінорельбін, а також таксони, такі як таксол і таксотер); інгібітори топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі як етопозид і теніпозид, амсакрін, топотекан і камптотекани); (іі) цитостатики, такі як антиестроген (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен і йодоксифен), негативні регулятори естрогенних рецепторів (наприклад, фулвестрант), антиандрогени (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід і ципротерону ацетат), антагоністи LHRH або агоністи LHRH (наприклад, гозерелін, лейпрорелін і бузерелін), прогестагени (наприклад, мегестролу ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, воразол і екземестан) і інгібітори 5α-редуктази, такі як фінастерид; (iii) агенти, що інгібірують інвазію злоякісних клітин (наприклад, інгібітори металопротеїназ, такі як марімастат, і інгібітори рецептора активатора плазміногену урокіназного типу); (iv) інгібітори функції фактора зростання, наприклад, такі інгібітори включають антитіла до фактора зростання, антитіла до рецепторів фактора зростання (наприклад, антитіло анти-еrbb2 трастузумаб і антитіло анти-erbb1 цетуксимаб [С225]), інгібітори трансферази фарнесила, інгібітори тирозинкінази і інгібітори серин/треонінкінази, наприклад, інгібітори родини епідермального фактора зростання (наприклад, інгібітори тірозінкинази сімейства EGFR, такі як N-(3-хлор-4-фторфеніл)-7метокси-6-(3-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін 55 (гефітиніб, AZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-бис(2метоксиетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OSI 774) і 6-акриламид-N-(3-хлор-4-фторфеніл)-7-(3морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (СІ 1033)), наприклад, інгібітори сімейства тромбоцитарного фактора зростання і, наприклад, інгібітори сімейства фактора зростання гепатоцитів; (ν) інгібітори ангіогенезу, наприклад такі, що інгібірують дія судинного ендотеліального фактора зростання, (наприклад, антитіло проти судинного ендотеліального фактора зростання бевацизумаб, сполука, розкриті в WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 і WO 98/13354) і сполука з іншим механізмом дії (наприклад, ліномід, інгібітори функції інтегрину ανβ3 та ангіостатин); (vi) ушкоджуючі судини агенти, такі як комбретастатин А4 і сполуки, розкриті в WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 і WO 02/08213; (vii) «антисмислова терапія», наприклад, спрямована на мішені, наведені вище, така як застосування ISIS 2503, антисмисловий anti-ras; (viii) прийоми генної терапії, включаючи наприклад, перестановку аберантних генів, таких як аберантний р53 або аберантний BRCA1 або 86798 56 BRCA2, прийоми GDEPT (терапії, заснованої на ферментативній активації проліків), такі як ті, що використовують цитозиндезаміназу, тимідинкіназу або бактеріальну нітроредуктазу, і прийоми, що підвищують толерантність пацієнтів до хіміотерапії або променевої терапії, такі як генна терапія мультирезистентности; (іх) імунотерапевтичні прийоми, включаючи наприклад, ex vivo або in vivo прийоми збільшення імуногенності пухлинних клітин пацієнта, такі як трансфекція цитокінами, такими як інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор, прийоми зниження толерантності Т-клітин, прийоми, що використовують трансфіковані імунні клітини, такі як дендритні клітини, трансфіковані цитокінами, прийоми, що використовують трансфіковані цитокінами лінії пухлинних клітин і прийоми, що використовують антиідіотипічні антитіла. Сполуки за даним винаходом представлені в наведених нижче таблицях з 1 по 29, але винахід не обмежується вказаними сполуками. У цих таблицях сполуки за даним винаходом показані для зручності у вигляді 8-гідрокситипу, і вони не відрізняються від 8-оксотипу. 57 86798 58 59 86798 60