Поліморфні модифікації донепезилу гідрохлориду та способи їх одержання

1 Донепезил гидрохлорид, 1-бензил-4-[(5,6диметокси-1-инданон)-2-ил]метилпиперидина гидрохлорид, в виде полиморфных модификаций, выбираемых из группы, состоящей из (II), (III), (IV) и (V), каждая из полиморфных модификаций может быть определена по пикам на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца, при показанных ниже углах дифракции с указанной ниже интенсивностью, выраженной как 1/10, и по показанным ниже пикам поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия, выраженным как обратные сантиметры (1) полиморфная модификация (II), где пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца углы дифракции (26,°) интенсивность о) 7 40 8 9 88 100 1236 13 15 54 40 16 10 38 16 22 38 16 48 35 1730 17 18 04 20 1844 17 1884 19 1934 19 19 84 47 21 16 24 22 40 19 23 18 33 24 02 22 24 92 25 25 72 27 26 40 18 27 22 14, длины волн (см 1 ) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия 699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067, 1103, 1118,1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436, 1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913, 2928, 3435, с м 1 , (2) полиморфная модификация (III), где пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца углы дифракции (26,°) интенсивность (l/l0) 6 56 30 9 94 8 1300 17 15 00 47 1526 14 15 74 6 16 48 35 17 42 4 18 10 21 18 50 56 1950 17 20 10 32 20 94 21 21 66 100 22 32 25 22 92 17 23 92 19 24 68 17 26 00 44 27 20 23 28 02 29 28 22 40 28 60 13, длины волн (см 1 ) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия О 1 о го о (О 60307 559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851, 872, 927, 949, 966, 975, 982, 1007, 1034, 1071, 1080, 1111, 1119, 1131, 1177, 1190, 1205, 1217, 1230, 1250, 1265, 1292, 1313, 1367 1389, 1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605, 1697, 2407, 2419, 2461, 2624, 2641, 2651, 2667, 2837, 2848, 2873, 2924, 2954, 2961, 2993, 3007, 3377, 3433 см і (3) полиморфная модификация (IV), где пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца углы дифракции (29,°) интенсивность (l/l0) 6 24 15 9 66 12 11 04 22 12 12 24 12 54 67 12 76 61 13 98 27 1442 15 1488 11 1634 12 17 46 100 18 12 25 18 60 32 1906 15 19 98 74 20 42 41 20 62 34 21 30 48 21 80 63 22 58 78 23 04 46 24 00 32 24 54 49 25 14 90 25 36 99 26 06 34 28 10 41 28 58 39 29 30 31 29 44 28, длины волн (см 1 ) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия 401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 651, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, 1119, 1132, 1213, 1225, 1265, 1304, 1318, 1429, 1458, 1470, 1500, 1589, 1605, 1630, 1647, 1683, 2562, 2577, 2608, 2634, 2689, 2717, 2836, 2924, 2949, 2989, 3007, 3032, 3061, 3322, 3376, 3422 см 1 (4) полиморфная модификация (V), где пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца углы дифракции (26,°) интенсивность (l/l0) 6 58 7 6 86 27 10 12 32 12 54 33 12 90 43 13 64 64 15 58 27 17 22 69 18 44 72 1896 19 19 30 25 19 64 19 25 19 74 19 20 30 17 20 46 15 21 10 100 21 96 32 22 24 63 24 22 96 24 66 60 25 36 15 26 14 44 26 82 24 27 52 15 27 96 49 28 20 13 29 58 17 29 66 17, 29 76 длины волн (см ) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия 506 5, 559 7, 594 4, 698 0, 740 8, 805 1, 8619, 948 5, 972 1, 1039 9, 1120 8, 1220 7, 1264 8, 1314 6, 13641, 14580, 14995, 15425, 15602, 15921, 1692 9, 2500 1, 2924 2, 2998 9, 3422 1 см 1 2 Донепезил гидрохлорид по п 1, который находится в виде полиморфной модификации (II) 3 Донепезил гидрохлорид по п 1, который находится в виде полиморфной модификации (III) 4 Донепезил гидрохлорид по п 1, который находится в виде полиморфной модификации (IV) 5 Донепезил гидрохлорид по п 1, который находится в виде полиморфной модификации (V) 6 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадии растворения донепезила гидрохлорида в этаноле и добавления к раствору диэтилового эфира 7 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадии растворения донепезила гидрохлорида в метиленхлориде и добавления к раствору н-гексана 8 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадии растворения донепезила в ацетоне и добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода 9 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадии растворения донепезила в этилацетате и добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода 10 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадии растворения донепезила в этаноле, добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода и добавления к смеси растворителя, выбранного из диэтилового эфира, изопропилового эфира и н-гексана 11 Способ по п 10, в котором растворитель представляет собой изопропиловый эфир, а выпавшие кристаллы фильтруются спустя один или более часов после их преципитации 12 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, путем на•і гревания полиморфной модификаций (I) или (II), определенных в п 1 13 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадии растворения донепезила в метаноле, добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода и последующего добавления ацетона 14 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадии растворения донепезила в этаноле, добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода и добавления к раствору трет-бутилметилового эфира 15 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадии растворения донепезила в ацетонитриле и добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода 16 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадии растворения донепезила в более чем 6-кратном объеме тетрагидрофурана и добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода 17 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадии растворения донепезила в смеси ацетона и воды и добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода 18 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадии растворения донепезила в N,Nдиметилформамиде и добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода 19 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадии растворения донепезила в диметилсульфоксиде и добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода и добавления трет-бутилметилового эфира 20 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадии растворения донепезила в толуоле и добавления к раствору соляной кислоты или хлористого водорода 21 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадию кристаллизации донепезила гидрохлорида из метанола при температуре не ниже 10°С 22 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадии растворения донепезила гидрохлорида в метаноле и добавления к гомогенному раствору трет-бутилметилового эфира 23 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадии растворения донепезила гидрохлорида в метаноле и добавления к раствору ацетон итри л а 60307 24 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадии растворения донепезила гидрохлорида в этаноле и добавления к раствору третбутилметилового эфира при температуре выше 30°С 25 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадию кристаллизации донепезила гидрохлорида из изопропилового спирта 26 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадии растворения донепезила гидрохлорида в N.N-диметилформамиде и добавления к раствору трет-бутилметилового эфира 27 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадии растворения донепезила гидрохлорида в д и метил сульфоксиде и добавления трет-бутилметилового эфира 28 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадию превращения в растворителе полиморфной модификации (I) донепезила гидрохлорида 29 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадию превращения в растворителе полиморфной модификации (II) донепезила гидрохлорида 30 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадию превращения в растворителе полиморфной модификации (IV) донепезила гидрохлорида 31 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадию превращения в растворителе полиморфной модификации (V) донепезила гидрохлорида 32 Способ получения полиморфной модификации (III) донепезила гидрохлорида по п 1, который включает стадию превращения в растворителе аморфной формы донепезила гидрохлорида 33 Способ по любому из пп 28-32, в котором растворитель выбирается из метанола, этанола, этилацетата или ацетона 34 Способ лечения заболевания, сопровождающегося активностью ацетилхолинэстеразы путем введения больному человеку фармакологически эффективного количества донепезила гидрохлорида в виде полиморфной модификации, как описано в п 1, для торможения активности ацетилхолинэстеразы 35 Способ по п 34, в котором заболевание представляет собой старческое слабоумие 36 Способ по п 34, в котором заболевание представляет собой старческое слабоумие типа болезни Альцгеймера8 60307 Настоящее изобретение относится к стабильным полиморфным модификациям донепезила гидрохлорида, представляющего собой 1-бензил4-[(5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил]метилпиперидина гидрохлорид, описанный в примере 4 US-A 4,895,841 или ЕР-А 296560, которые высоко эффективны как фармацевтические препараты, и к промышленным способам их получения Донепезил гидрохлорид проявляет активность ингибитора ацетилхолинэстеразы и применим для лечения всех форм старческого слабоумия и в особенности пригоден для предотвращения, лечения и облегчения течения болезни Альцгеймера Донепезил гидрохлорид вводится обычно перорально, он может раздаваться больным, храниться в течение определенного времени, предшествующего введению Он может храниться в доме больного максимум в течение около одного месяца вследствие характера болезни, подлежащей лечению Очень важна устойчивость этого медицинского препарата (основных фармацевтических химических компонентов) к нагреванию и влаге в период хранения Таким образом, желательно иметь более стабильный медицинский препарат донепезила гидрохлорида Полиморфные модификации донепезила гидрохлорида неизвестны Не обнаружено достаточно устойчивого медицинского препарата донепезила гидрохлориВ примере 4 US-A 4,895,841 показано, что перекристаллизация смеси сырых продуктов донепезила гидрохлорида из этанола/изопропилового эфира позволяет получить очищенный донепезил гидрохлорид Если есть форма донепезила гидрохлорида более стабильная в течение длительного времени, это более практично для распределения и хранения Принимая во внимание упомянутые выше проблемы, изобретатели настоящего изобретения провели широкомасштабное исследование В результате этого было найдено, что могут быть получены новые полиморфные модификации донепезила гидрохлорида от (I) до (IV) и (V), что они имеют прекрасную стабильность, доказанную в настоящем изобретении В настоящем изобретении предлагается пять форм или видов новых полиморфных модификаций донепезила гидрохлорида и прекрасный промышленный способ их получения Более подробно, настоящее изобретение относится к п'яти полиморфным модификациям от (I) до (V) донепезила гидрохлорида, представленных в виде следующей химической структуры, полиморфные модификации могут быть определены по пикам, появляющимся на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца, и по поглощению в инфракрасной области спектра в бромиде калия О неї (Метод и проведение измерения паттернов дифракции рентгеновских лучей) (1) Метод измерения Картины дифракции рентгеновских лучей измеряли для каждых 100мг образцов при следующих условиях (2) Условия измерения Мишень, Си Фильтр, монохромный Напряжение, 40кВ Ток, 20мА Щель, DS1, RS0 15, SS1 Скорость сканирования, 2 градуса/мин Диапазон, 5-30 Шаг/образец 0 02 градуса (Метод и условия измерения поглощения в инфракрасной области спектра) Поглощение в инфракрасной области спектра в бромиде калия измеряли в соответствии с обычным методом, описанным в японской фармакопее (1) Полиморфная модификация (I) Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца Углы дифракции (2О,°) 9 94 10 60 12 66 1312 13 66 13 86 14 92 15 26 16 08 16 86 17 50 17 58 18 42 19 28 19 80 19 94 21 22 22 00 22 54 22 98 23 60 23 78 23 92 26 46 28 02 29 50 Интенсивность ( / o ll) 24 19 69 55 44 40 49 17 35 34 34 42 20 27 45 45 100 32 31 49 56 75 78 33 25 37 Длины волн (см 1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия 463, 502, 563, 589, 604, 701, 750, 759, 799, 860, 922, 947, 972, 1012, 1038, 1104, 1120, 1128, 1175, 1192, 1218 1250, 1267, 1316, 1368, 1410, 1433, 1440, 1455, 1472, 1$02, 1591, 1606, 1644, 1684, 2412, 2530, 2559, 2595, 2620, 2717, 2840, 2858, 2924, 3004, 3074, 3259, 3373, 3547, 3589 см 1 (2) Полиморфная модификация (II) Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца 60307 Углы дифракции (20,°) 7 40 9 88 12 36 15 54 1610 16 22 16 48 17 30 18 04 18 44 18 84 19 34 19 84 21 16 22 40 23 18 24 02 24 92 25 72 26 40 27 22 Интенсивность (l/lo) 8 100 13 40 38 38 35 17 20 17 19 19 47 24 19 33 22 25 27 18 14 Длины волн (см 1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия 699, 748, 762, 845, 947, 1009, 1035, 1067л 1103, 1118, 1129, 1174, 1193, 1206, 1222, 1247, 1267, 1317, 1365, 1422, 1436, 1456, 1465, 1502, 1592, 1607, 1688, 2412, 2489, 2627, 2846, 2868, 2913, 2928, 3435 с м 1 (3) Полиморфная модификация (III) Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца Углы дифракции (20, °) 6 56 9 94 13 00 15 00 15 26 15 74 16 48 17 42 1810 18 50 19 50 20 10 20 94 21 66 22 32 22 92 23 92 24 68 26 00 27 20 28 02 28 22 28 60 Интенсивность (l/lo) 30 8 17 47 14 6 35 4 21 56 17 32 21 100 25 17 19 17 44 23 29 40 13 Длины волн (см 1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия 559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851, 872, 927, 949, 966, 975, 982, 1007, 1034, 1071, 1080, 10 1111, 1119, 1131, 1177, 1190, 1205, 1217, 1230, 1250, 1265, 1292, I3I3, 1367, 1389, 1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605, 1697, 2407, 2419, 2461, 2624, 2641, 2651, 2667, 2837, 2848, 2873 '2924, 2954, 2961, 2993, 3007, 3377, 3433 см (4) Полиморфная модификация (IV) Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца Углы дифракции (20,°) 6 24 9 66 11 04 1212 12 54 12 76 13 98 14 42 14 88 16 34 17 46 1812 18 60 19 06 19 98 20 42 20 62 21 30 21 80 22 58 23 04 24 00 24 54 25 14 25 36 26 06 28 10 28 58 29 30 29 44 Интенсивность (l/lo) 15 12 22 24 67 61 27 15 11 12 100 25 32 15 74 41 34 48 63 78 46 32 49 90 99 34 41 39 31 28 Длины волн (см 1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия 401, 431, 459, 467, 490, 506, 518, 561, 586, 606, 631, 651, 709, 758, 766, 857, 944, 1009, 1041, 1106, 1119, 1132, 1213, 1225, 1265, 1304, 1318, 1429, 1458, 1470, 1500, 1589, 1605, 1630, 1647, 1683, 2562, 2577, 2608, 2634, 2689, 2717, 2836, 2924, 2949, 2989, 3007, 3032, 3061, 3322, 3376, 3422 см 1 Результаты дополнительного анализа полиморфных модификаций с (I) по (V) представлены ниже (1) Полиморфная модификация (I) Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца 11 60307 Углы дифракции (20,°) Интенсивность (l/lo) 9 82 13 10 48 18 12 52 93 13 02 69 13,52 34 13 74 37 14 78 31 16 00 45 16 76 37 17 46 34 1918 26 19 66 32 21 04 100 21 16 82 22 92 52 23 82 72 24 14 32 Длины волн (см ) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия 562 7, 603 2, 700 4, 749 6, 798 1, 859 2, 896 0, 921 3, 946 3, 971 8, 1038 0, 1119 3, 1216 9, 1266 0, 13154, 13677, 14541, 15015, 15378, 15559, 1590 7, 1643 7, 16819, 2350 9, 2534 0, 2922 1, 3381 8, 3585 2 см 1 (2) Полиморфная модификация (II) Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца Углы дифракции (20,°) 1010 12 64 15 74 15 82 16 20 16 46 17 40 17 50 17 88 18 36 18 58 18 66 19 48 20 18 20 80 22 26 23 38 23 52 24 06 24 32 25 14 25 44 25 72 25 96 26 14 28 06 28 20 28 38 Интенсивность (l/lo) 76 14 85 86 100 87 50 48 31 28 51 46 42 81 36 45 86 59 34 55 44 50 39 35 25 25 34 34 Длины волн (см 1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия 560 1, 698 9, 749 1, 846 2, 947 6, 1036 1, 11193, 12227, 12664, 13187, 13641, 14583, 12 1500 9, 1522 3, 1534 0, 1542 6, 1560 2, 1570 3 1592 0, 1637 0, 1647 9, 1654 4, 1689 5, 1718 3 1734 7. 1751 7. 1773 9. 1793 8. 1830 7. 1846 0 1870 1, 2345 1, 2489 9, 2927 9, 3448 1 см ' (3) Полиморфная модификация (III) Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца Углы дифракции (20,°) 6 48 9 84 12 96 14 94 15 20 16 44 18 04 18 46 19 44 20 02 20 86 21 02 21 58 22 22 22 90 23 92 24 64 25 92 26 18 27 14 28 14 28 56 29 94 Интенсивность (l/lo) 21 7 19 45 13 31 20 55 17 30 20 13 100 23 15 13 15 40 17 21 37 11 12 Длины волн (см 1) поглощения в инфракрасной области спектра в бромиде калия 558 3, 641 1, 702 4, 748 5, 765 0, 786 1, 807 3, 850 8, 872 0, 926 8, 974 9, 1034 1, 1071 5, 1111 6, 11901, 12166, 12654, 12919, 13129, 13644, 1420 2, 14381, 1458,8, 14991, 1522 2, 1542 6, 1560 1, 15702, 15891, 16388, 16478, 16543, 1697 3, 17181, 1734 5, 17514, 1773,7, 1793 5, 1845ЛЛ . 2345 3, 2461 6, 2924 2, 3447 9 см ' (4) Полиморфная модификация (IV) Пики на картине дифракции рентгеновских лучей порошкового образца Углы дифракции (20,°) 9 64 10 92 12 46 12 72 13 86 14 42 17 36 18 54 19 90 21 18 21 74 22 48 22 96 24 10 25 28 28 00 28 50 Интенсивность (l/lo) 11 11 63 17 27 12 100 39 37 35 39 60 36 17 70 27 27 13 60307 14 (V) 218-220°С (разложение) 1 Длины волн (см ) поглощения в инфракрас[Точка плавления аморфной формы 220ной области спектра в бромиде калия 222°С (разложение)] 561 5, 709 0, 766 2, 786 3, 804 9, 857 0, 944 3, Более того, термогравиметрический и диффе979 3, 10415, 1118 7, 1264 6, 1318 7, 1364 1, ренциальный термический анализ (TG-DTA) на14581, 14992, 15425, 15601, 1588 1, 1636 6, стоящих полиморфных модификаций, проведен1647 8, 1654 3, 1684 3, 1718 2, 1734 4, 1751 4, ный в следующих условиях, выявил их типы, отличающиеся от известных ранее Соответст1773 7 1793 5, 1830 5, 1845 8, 1870 1, 2344 8, венно следует отметить, что их кристаллические 2369 3 2719 2, 2922 9, 3324 0 см формы полностью отличны от известных ранее (5) Полиморфная модификация (V) {Метод и условия термогравиметрического и дифференциального термического анализа ((TGУглы дифракции (20,°) Интенсивность (l/lo) DTA} 6 58 7 Отбирали приблизительно от 3 до 6мг образ6 86 27 цов и подвергали их термическому анализу в сле1012 32 дующих условиях 12 54 33 Сравнение без нагрузки 12 90 43 Скорость сканирования 5°С/мин 13 64 64 Отбирание образцов 0 7 сек 15 58 27 Верхний предел 300°С 17 22 69 Нижний предел комнатная температура 18 44 72 Способы получения новых полиморфных мо18 96 19 дификаций подробно описаны ниже В этих спосо19 30 25 бах «Донепезил» обозначает свободное основа19 64 19 ние донепезила гидрохлорида, то есть 1-бензил-419 74 25 [(5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил]метил пиперидин 20 30 19 (1) Способы получения полиморфной моди20 46 17 фикации (I) представляют собой 21 10 15 (1-1) Перекристаллизацию донепезила гидро21 96 100 хлорида из метанола, 22 24 32 (1-2) Растворение донепезила гидрохлорида в 24 22 63 метаноле с последующим добавлением диэтилового эфира или диизопропилового эфира, 24 66 96 (1-3) Растворение донепезила в метаноле с 25 36 60 последующим добавлением соляной кислоты или 26 14 15 хлористого водорода, 26 82 44 (1-4) Растворение донепезила в этаноле, за 27 52 24 которым следует добавление диизопропилового 27 96 15 эфира и последующее добавление соляной ки28 20 49 слоты или хлористого водорода, или 29 58 13 (1-5) Растворение донепезила в этаноле, за 29 66 17 которым следует добавление соляной кислоты 29 76 17 или хлористого водорода и последующее добавление диизопропилового эфира, затем фильтра1 Длины волн (см ) поглощения в инфракрасция кристаллов непосредственно после их выпаной области спектра в бромиде калия дения 506 5, 559 7, 594 4, 698 0, 740 8, 805 1, 861 9, Предпочтителен способ (1-5) Этот способ 9418 5, 972 1, 1039 9, 1120 8, 1220 7, 1264 8, иллюстрируется в примере 7 13146, 13641, 14580, 14995, 15425, 15602, (2) Способы получения полиморфной моди1592 1, 1692 9, 25000 1, 2924 2, 2998 9, 3422 1 см фикации (II) представляют собой 1 (2-1) Растворение донепезила гидрохлорида в Точки плавления новых полиморфных модиэтаноле с последующим добавлением диэтиловофикаций с (I) по (V), настоящего изобретения, отго эфира или диизопропилового эфира, личаются от представленных в примере 4 US-A (2-2) Растворение донепезила гидрохлорида в 4,895,841 этаноле с последующим добавлением диизопроТочка плавления в US-A-4,895,841 составляет пилового эфира, затем фильтрации кристаллов 211-212°С (с разложением) через 10-30 минут после их выпадения, Точка плавления полиморфной модификации (2-3) Растворение донепезила и соляной ки(I) 225-226°С (разложение) слоты или хлористого водорода в этаноле с поТочка плавления полиморфной модификации следующим добавлением диэтилового эфира, (II) 224-226°С (разложение) (2-4) Растворение донепезила в этаноле с поТочка плавления полиморфной модификации следующим добавлением соляной кислоты или (III) 229-231 °С (разложение) хлористого водорода и затем концентрирование, Точка плавления полиморфной модификации (2-5) Растворение донепезила в этаноле, за (IV) 226-228°С (разложение) которым следует добавление соляной кислоты Точка плавления полиморфной модификации или хлористого водорода и последующее добав 16 15 60307 ление диизопропилового эфира, или почтительно через 2 часа, более предпочтительно через 6 часов после выпадения, что позволяет (2-6) Растворение донепезила в этаноле, за получить полиморфную модификацию (III) которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода и последующее добавДалее подробно описываются способы полуление диизопропилового эфира, затем фильтрачения новых полиморфных модификаций, предция кристаллов через 1 0 - 6 0 минут, предпочтиставляющие собой следующее тельно через 10-30 минут после их выпадения (1) Способы получения полиморфной модиПредпочтителен способ (2-6) Этот способ илфикации (I) представляют собой люстрируется в примере 14 (1-6) Растворение донепезила в метаноле с последующим добавлением соляной кислоты или (3) Способы получения полиморфной модихлористого водорода, фикации (III) представляют собой (3-1) Растворение донепезила гидрохлорида в (1-7) Растворение донепезила в метаноле, за этаноле с последующим добавлением диэтиловокоторым следует добавление соляной кислоты го эфира, или хлористого водорода и последующее добавление трет-бутилметилового эфира, диизопропи(3-2) Растворение донепезила гидрохлорида в лового эфира или этилацетата, дихлормета-не с последующим добавлением нгексана, (1-8) Растворение донепезила в этаноле, тетрагидрофуране или ацетонитриле с последующим (3-3) Растворение донепезила в ацетоне с подобавлением соляной кислоты или хлористого следующим добавлением соляной кислоты или водорода, хлористого водорода, (3-4) Растворение донепезила в этилацетате с (1-9) Растворение донепезила гидрохлорида в последующим добавлением соляной кислоты или метаноле с последующим добавлением третхлористого водорода, бутилметилового эфира, этилацетата или нгексана, (3-5) Растворение донепезила в этаноле с последующим добавлением соляной кислоты или (1-10) Перекристаллизация донепезила гидрохлористого водорода, затем с добавлением по хлорида из этанола, или крайней мере одного растворителя, выбранного из (1-11) Растворение донепезила гидрохлорида диэтилового эфира, диизопропилового эфира и нв этаноле с последующим добавлением третгексана, бутилметилового эфира (3-6) Получение согласно способу (3-5) в коПредпочтителен способ (1-7) Этот способ илтором выбранный растворитель представляет люстрируется в примерах 30, 31 и 32 собой диизопропиловый эфир, фильтрация криПредпочтителен также способ (1-9) Этот спосталлов через 1 час, предпочтительно через 2 соб иллюстрируется в примерах 39, 40 и 41 часа, более предпочтительно через б часов после (2) Способы получения полиморфной модиих выпадения, или фикации (II) представляют собой (3-7) Нагревание полиморфной модификации (2-7) Растворение донепезила в этаноле, за (I) или (II) которым следует добавление соляной кислоты или хлористого водорода с последующим добавПредпочтительны способы (3-5) и (3-6) Эти лением трет-бутилметилового эфира, способы иллюстрируются в примерах 23 и 18 соответственно (2-8) Растворение донепезила в изопропиловом спирте, ацетоне или тетрагидрофуране с по(4) Способы получения полиморфной модиследующим добавлением соляной кислоты или фикации (IV) представляют собой хлористого водорода, (4-1) Увлажнение полиморфной модификации (2-9) Растворение донепезила в метиленхло(II) риде, за которым следует добавление соляной Способ (4-1) иллюстрируется в примере 24 кислоты или хлористого водорода с последующим Упомянутые выше способы (1-5), (2-6) и (3-6) добавлением диизопропилового эфира, включают растворение донепезила в этаноле с (2-10) Растворение донепезила гидрохлорида последующим добавлением соляной кислоты или в этаноле с последующим добавлением третхлористого водорода и затем с добавлением диибутилметилового эфира или диизопропилового зопропилового эфира При любом из этих спосоэфира и перемешивание при температуре ниже бов могут быть получены полиморфные модифи10°С, кации (I), (II) или (III) путем контроля интервала времени между перекристаллизацией и отделени(2-11) Растворение донепезила гидрохлорида ем кристаллов с помощью фильтрации Эти лагв метилен-хлориде с последующим добавлением периоды могут отличаться в зависимости от услотрет-бутилметилового эфира или диизопропиловий кристаллизации, таких как температура, скового эфира, или рость перемешивания и объем растворителя (2-12) Нагревание полиморфной модификации Обычно могут применяться следующие условия (I) или аморфной формы донепезила гидрохлорида (1) Фильтрации кристаллов непосредственно после выпадения, что позволяет получить полиПредпочтителен способ (2-7) Этот способ илморфную модификацию (1) люстрируется в примере 45 (2) Фильтрация кристаллов через 10-60 минут, Предпочтителен также способ (2-10) Этот предпочтительно через 1 0 - 3 0 минут после выпаспособ иллюстрируется в примерах 52, 53 и 54 дения, что позволяет получить полиморфную мо(3) Способы получения полиморфной модидификацию (II) фикации (III) представляют собой (3) Фильтрация кристаллов через 1 час, пред(3-8) Растворение донепезила в метаноле, за 18 17 60307 которым следует добавление соляной кислоты (4-6) Растворение донепезила в смеси метаили хлористого водорода с последующим добавнола с соляной кислотой, лением ацетона, (4-7) Растворение донепезила в воде с после(3-9) Растворение донепезила в этаноле, за дующим добавлением соляной кислоты или хлокоторым следует добавление соляной кислоты ристого водорода, или хлористого водорода с последующим добав(4-8) Перекристаллизация донепезила гидролением трет-бутилметилового эфира, хлорида из воды, (3-10) Растворение донепезила в ацетонитри(4-9) Увлажнение полиморфной модификации ле, ацетоне, смеси ацетона с водой, тетрагидро(II) донепезила гидрохлорида, или фуране или N.N-диметилформамиде с последую(4-10) Увлажнение аморфной формы донепещим добавлением соляной кислоты или зила гидрохлорида хлористого водорода, Предпочтителен способ (4-4) Этот способ иллюстрируется в примере 101 (3-11) Растворение донепезила в этилацетате, за которым следует добавление соляной кислоты Предпочтителен также способ (4-8) Этот споили хлористого водорода с последующим добавсоб иллюстрируется в примере 106 лением трет-бутилметилового эфира, (5) Способ получения полиморфной модификации (V) представляет собой (3-12) Растворение донепезила в диметилсульфоксиде, за которым следует добавление (5-1) Нагревание полиморфной модификации соляной кислоты или хлористого водорода с по(IV) донепезила гидрохлорида следующим добавлением трет-бутилметилового Способ 5-1 иллюстрирован в примере 109 эфира, В упомянутом выше способе (3-6) получения полиморфной модификации (III), включающем (3-13) Растворение донепезила в толуоле с растворение донепезила в этаноле с последуюпоследующим добавлением соляной кислоты или щим добавлением соляной кислоты или хлористохлористого водорода, го водорода и затем диизопропилового эфира, (3-14) Перекристаллизация донепезила гидропредпочтительное время кристаллизации зависит хлорида из метанола при температуре не ниже от скорости перемешивания, объема растворите10°С, ля и т д Однако более высокие температуры уме(3-15) Растворение донепезила гидрохлорида ньшают время кристаллизации Эти изменения в метаноле с последующим добавлением третпроиллюстрированы в примерах с 96 по 98 бутилметилового эфира или ацетонитрила, (3-16) Растворение донепезила гидрохлорида В изобретении предлагается способ лечения в этаноле с последующим добавлением третзаболевания, сопровождающегося (повышенной) бутилметилового эфира или ацетонитрила и пеактивностью ацетилхолинэстеразы, путем введеремешивание при температуре не ниже 10°С, ния больному человеку фармакологически эффективного количества донепезила гидрохлорида (3-17) Растворение донепезила гидрохлорида в виде полиморфной модификации, как описано в N.N-диметилформамиде или диметилсульфоквыше, для ингибирования активности ацетилхолисиде с последующим добавлением третнэстеразы бутилметилового эфира, (3-18) Перекристаллизация донепезила гидроВ изобретении дополнительно предлагается хлорида из изопропилового спирта, терапевтическая композиция, которая включает фармакологически эффективное количество до(3-19) Перевод полиморфной модификации (I), непезила гидрохлорида в виде полиморфной мо(II), (IV), (V) или аморфной формы донепезила дификации, как описано выше, и фармакологичегидрохлорида в растворитель или ски приемлемый носитель (3-20) Получение согласно способу (3-19), в котором растворитель выбирается из метанола, Соединение в виде полиморфной модификаэтанола, этилацетата или ацетона ции настоящего изобретения является эффективным для лечения, предотвращения, ремиссии, Предпочтителен способ (3-11) Этот способ улучшения и т д различных видов старческого иллюстрируется в примере 59 слабоумия, особенно старческого слабоумия типа Предпочтителен также способ (3-16) Этот болезни Альцгеймера, сосудистых заболеваний способ иллюстрируется в примере 72 головного мозга, связанных с церебральной апопПредпочтителен также способ (3-19) Этот лексией, например, кровоизлиянием в мозг или способ иллюстрируется в примерах с 76 по 95 инфарктами мозга, атеросклерозом мозга, трав(4) Способы получения полиморфной модимами головы и т д , а также апрозексии, нарушефикации (IV) представляют собой ния речи, гипобулии, эмоциональных расстройств, (4-2) Растворение донепезила в соляной кинарушения, сопровождающегося дефицитом внислоте с последующей фильтрацией отделенных мания/гиперактивностью, нарушения краткосрочкристаллов, ной памяти, галлюцинаторно-параноидного син(4-3) Растворение донепезила в соляной кидрома, изменений поведения и тд , слоте с последующим добавлением тетрагидроассоциированных с энцефалитом, церебральным фурана, параличом и т д (4-4) Растворение донепезила в смеси воды с тетрагидрофураном с последующим добавлением Дополнительно соединение в виде полисоляной кислоты или хлористого водорода, морфной модификации настоящего изобретения обладает сильным и высокоизбирательным дей(4-5) Растворение донепезила в метаноле, тоствием на ацетилхолинэстеразу, что делает солуоле или н-гексане с последующим добавлением единение настоящего изобретения применимым соляной кислоты, 60307 20 19 также в качестве фармацевтического агента исхорентгеновских лучей порошкового образца полидя из этого типа его активности морфной модификации (III) В частности, соединение в виде полиморфной На Фиг 4 представлена картина дифракции модификации настоящего изобретения эффективрентгеновских лучей порошкового образца полино, например, при хорее Гентингтона, болезни морфной модификации (IV) Пика и затяжной атаксии или поздней дискинезии, На Фиг 5 представлена картина дифракции отличающихся от старческого слабоумия типа рентгеновских лучей порошкового образца аморболезни Альцгеймера фной формы При использовании соединения в виде полиНа Фиг 6 представлено поглощение в инфраморфной модификации настоящего изобретения в красной области спектра в бромиде калия поликачестве фармацевтического агента при этих заморфной модификации (I) болеваниях, оно может вводиться перорально или На Фиг 7 представлено поглощение в инфрапарэнтерально В целом, парэнтеральное введекрасной области спектра в бромиде калия полиние осуществляется в форме инъекций, таких как морфной модификации (II) внутривенные, подкожные или внутримышечные На Фиг 8 представлено поглощение в инфраинъекции, суппозиториев или подъязычных таблекрасной области спектра в бромиде калия политок Доза существенно варьируется в зависимости морфной модификации (III) от симптома, возраста, пола, веса и чувствительНа Фиг 9 представлено поглощение в инфраности больных, способа введения, времени и инкрасной области спектра в бромиде калия политервалов введения, а также свойств, высвобождеморфной модификации (V) ния и вида фармацевтических препаратов, типа На Фиг 10 представлено поглощение в индействующих ингредиентов и т д , так что не имефракрасной области спектра в бромиде калия ется специального ограничения в отношении доаморфной формы зировки Обычно соединение может вводиться в На Фиг 11 представлен термогравиметричедозе приблизительно от 1 0 до 300мг, предпочтиский и дифференциальный термический анализ тельно от 1 до 100мг в день на взрослого челове(TG-DTA) полиморфной модификации (I) ка обычно в виде одной - четырех порций На Фиг 12 представлен термогравиметричеЛекарственные формы фармацевтических ский и дифференциальный термический анализ препаратов, например, препараты для инъекций, (TG-DTA) полиморфной модификации (II) суппозитории, подъязычные таблетки, таблетки и На Фиг 13 представлен термогравиметричекапсулы получают в соответствии с общеприняский и дифференциальный термический анализ тым способом (TG-DTA) полиморфной модификации (III) При приготовлении препаратов для инъекций На Фиг 14 представлен термогравиметричедействующий ингредиент смешивается, если это ский и дифференциальный термический анализ необходимо, с модификатором рН, буфером, сус(TG-DTA) полиморфной модификации (IV) пендирующим агентом, солюбилизирующим агенНа Фиг 15 представлен термогравиметричетом, стабилизатором, тонизирующим средством, ский и дифференциальный термический анализ консервантом и т д , после чего готовится препа(TG-DTA) аморфной формы рат для внутривенных, подкожных или внутримыНа Фиг 16 представлено изменение содержашечных инъекций согласно обычному методу В ния загрязнений для каждой полиморфной модиэтом случае, если необходимо, можно лиофилификации и аморфной формы при хранении при зировать данные препараты согласно обычному 20°С методу На Фиг 17 представлено изменение содержаПримеры суспендирующих агентов включают ния загрязнений для каждой полиморфной модиметилцеллюлазу Полисорбат 80, гидроксиэтилфикации и аморфной формы при хранении при целлюлозу, камедь, порошкообразный трагакант, 40°С натрий карбоксиметилцеллюлозу и монолаурат На Фиг 18 представлено изменение содержаполиоксиэтиленсорбитана ния загрязнений для каждой полиморфной модификации и аморфной формы при хранении при Примеры солюбилизирующих агентов вклю60°С чают полиоксиэтиленгидрогенизированное касторовое масло, Полисорбат 80, никотинамид, моноНа Фиг 19 представлено изменение содержалаурат полиоксиэтиленсорбитана Макрогол и ния загрязнений для каждой полиморфной модиэтиловый эфир жирной кислоты касторового масфикации и аморфной формы при хранении при ла 80°С Примеры стабилизаторов включают сульфит На Фиг 20 представлено содержание воды натрия, мета-сульфит натрия и (его) эфир, а придля каждой полиморфной модификации и аморфмеры консервантов включают фенол, метил-пной формы при хранении при 25°С в различных гидроксибензоат, этил-п-гидроксибензоат, сорбиусловиях относительной влажности новую кислоту, крезол и хлоркрезол На Фиг 21 представлена полная картина диНа Фиг 1 представлена картина дифракции фракции рентгеновских лучей порошкового образрентгеновских лучей порошкового образца полица полиморфной модификации (I) морфной методикации (I) На Фиг 22 представлена полная картина дифракции рентгеновских лучей порошкового полиНа Фиг 2 представлена картина дифракции морфной модификации (II) рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (II) На Фиг 23 представлена полная картина дифракции рентгеновских лучей порошкового образНа Фиг 3 представлена картина дифракции 22 21 60307 ца полиморфной модификации (III) Один грамм донепезила гидрохлорида растворяли в 5мл метанола Добавляли 10мл диизоНа Фиг 24 представлена полная картина дипропилового эфира и перемешивали смесь на фракции рентгеновских лучей порошкового образледяной бане, фильтрация выпавших кристаллов ца полиморфной модификации (IV) и высушивание на воздухе давали 0,9г указанного На Фиг 25 представлена полная картина див заголовке соединения фракции рентгеновских лучей порошкового образца полиморфной модификации (V) Пример 2, Полиморфная модификация (I) доНа Фиг 26 представлена полная картина динепезила гидрохлорида фракции рентгеновских лучей порошкового образОдин грамм донепезила гидрохлорида расца аморфной формы творяли в 5мл метанола при нагревании После охлаждения до комнатной температуры добавляНа Фиг 27 представлен точный анализ поли 10мл изопропилового эфира Перемешивание глощения в инфракрасной области спектра в бропродолжали в течении 30 минут при комнатной миде калия полиморфной модификации (I) температуре, затем проводили фильтрацию выНа Фиг 28 представлен точный анализ попавших кристаллов и высушивание на воздухе, глощения в инфракрасной области спектра в брочто давало 0,9г указанного в заголовке соединемиде калия полиморфной модификации (II) ния На Фиг 29 представлен точный анализ поглощения в инфракрасной области спектра в броПример 3, Полиморфная модификация (I) домиде калия полиморфной модификации (III) непезила гидрохлорида На Фиг 30 представлен точный анализ поОдин грамм донепезила гидрохлорида расглощения в инфракрасной области спектра в бротворяли в 5мл метанола при нагревании После миде калия полиморфной модификации (IV) начала охлаждения раствора из него начинали выпадать кристаллы при температуре внутри соНа Фиг 31 представлен точный анализ посуда 15°С Через 10 минут добавляли 10мл изоглощения в инфракрасной области спектра в бропропилового эфира Перемешивание продолжали миде калия полиморфной модификации (V) в течение 1 часа при комнатной температуре, заНа Фиг 32 представлен точный анализ потем проводили фильтрацию выпавших кристаллов глощения в инфракрасной области спектра в брои высушивание на воздухе, что давало 0 9г укамиде калия аморфной формы занного в заголовке соединения На Фиг 33 представлен точный термогравиметрический и дифференциальный термический Пример 4, Полиморфная модификация (I) доанализ (TG-DTA) полиморфной модификации (I) непезила гидрохлорида На Фиг 34 представлен точный термограви5г Донепезила гидрохлорида растворяли в метрический и дифференциальный термический 25мл метанола при нагревании с последующим анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (II) охлаждением смеси на ледяной бане Фильтрация выпавших кристаллов и высушивание на воздухе На Фиг 35 представлен точный термогравидавали 4 6г указанного в заголовке соединения метрический и дифференциальный термический анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (III) Пример 5, Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида На Фиг 36 представлен точный термогравиметрический и дифференциальный термический 0 Зг Донепезила растворяли в 1 5мл метанола анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (IV) с последующим добавлением 0 97мл 10% соляной кислоты в смеси с метанолом Фильтрация выНа Фиг 37 представлен точный термогравипавших кристаллов и высушивание на воздухе метрический и дифференциальный термический давали 0,2г указанного в заголовке соединения анализ (TG-DTA) полиморфной модификации (V) На Фиг 38 представлен точный термогравиПример 6, Полиморфная модификация (I) дометрический и дифференциальный термический непезила гидрохлорида анализ (TG-DTA) аморфной формы 0 Зг Донепезила растворяли в 3 мл этанола при нагревании с последующим добавлением Змл Наличие продуктов, показанных на Фиг с 1 по диизопропилового эфира и 0 79мл 10% соляной 15, было повторно подтверждено эксперименкислоты в смеси с метанолом Фильтрация вытально для получения более чистой картины павших кристаллов и высушивание на воздухе Настоящее изобретение будет далее описано давали 0 2г указанного в заголовке соединения более детально со ссылкой на следующие примеры Необходимо указать, что технический объем Пример 7, Полиморфная модификация (I) донастоящего изобретения не ограничивается этими непезила гидрохлорида примерами Юг Донепезила растворяли в 100мл этанола при нагревании Туда добавляли при перемешиПримеры с 1 по 8 относятся к способам полувании смесь концентрированной соляной кислоты чения полиморфной модификации (I) (3 1 г) и этанола (28мл) с последующим добавлеПримеры с 9 по 15 - к способам получения понием 150мл диизопропилового эфира Фильтралиморфной модификации (II) ция кристаллов через 10 секунд после выпадения Примеры с 16 по 27 - к способам получения и высушивание на воздухе давали 9 Збг указаннополиморфной модификации (III) го в заголовке соединения с выходом 85 4%, соПример 28 - к способу получения полиморфдержанием воды 5 17% и точкой плавления 225ной модификации (IV) 226°С (Разложение) Сравнительный пример I - к способу получения аморфной формы донепезила гидрохлорида Пример 8, Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида Пример 1, Полиморфная модификация (I) донепезила гидрохлорида Юг Донепезила гидрохлорида растворяли в 24 23 60307 50мл метанола при нагревании Добавляли 600мл 40 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в диэтилового эфира при перемешивании в ледяной 700мл этанола при нагревании Добавляли 500мл бане Перемешивание продолжали в течение 1 диизопропилового эфира при охлаждении в ледячаса в тех же условиях, затем проводили фильтной бане и кристаллизацию вызывали путем потирацию выпавших кристаллов и высушивание на рання стенки сосуда шпателем Последующая воздухе, что давало 4 6г указанного в заголовке фильтрация кристаллов и высушивание при 50°С соединения в течение 12 часов давали 31 4г указанного в заголовке соединения Пример 9, Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида Пример 16, Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида 13 7 Донепезила и 4 4мл соляной кислоты растворяли в 100мл этанола при нагревании До161 г Донепезила гидрохлорида растворяли в бавляли 200мл диизопролилового эфира при пе2000мл этанола при нагревании После охлаждеремешивании при комнатной температуре Фильтния до комнатной температуры добавляли при рация кристаллов и высушивание под вакуумом перемешивании 5000мл диэтилового эфира Задавали 11 2г указанного в заголовке соединения тем проводили фильтрацию кристаллов и высушивание при 35°С в течение 12 часов, что давало Пример 10, Полиморфная модификация (II) 120г указанного в заголовке соединения с выходонепезила гидрохлорида дом 74 51 и содержанием воды 0 15% 50г Донепезила растворяли в 200мл этанола при нагревании После охлаждения до комнатной Пример 17, Полиморфная модификация (III) температуры добавляли 27 Зг 18% хлористого донепезила гидрохлорида водорода в растворе этанола После спокойного ЗООг Донепезила растворяли в 700мл этанола, оседания в течение 1 часа смесь концентрировазатем последовательно при перемешивании доли под вакуумом, затем высушивали полученные бавляли 230мл 10% соляной кислоты в растворе кристаллы на воздухе, что давало 55 Ог указанноэтанола и 5000мл диэтилового эфира Кристаллы го в заголовке соединения фильтровали и высушивали при 50°С в течение 1 часа, затем при 60°С в течение 30 минут, и затем Пример 11, Полиморфная модификация (И) при 85°С в течение 12 часов, что давало 269г укадонепезила гидрохлорида занного в заголовке соединения 0 5г Донепезила растворяли в 5мл этанола при нагревании Добавляли 1 31мл концентрироПример 18, Полиморфная модификация (III) ванной 10% соляной кислоты в этаноле при передонепезила гидрохлорида мешивании при комнатной температуре с после59г Донепезила растворяли в 590мл этанола дующим добавлением 5 мл диизопропилового При охлаждении в ледяной бане последовательно эфира Фильтрация кристаллов через 10 минут добавляли 17 78г концентрированной соляной после выпадения и высушивание на воздухе дакислоты и 885мл диизопропилового эфира После вали 0 4г указанного в заголовке соединения перемешивания в течение ночи при комнатной температуре кристаллы фильтровали и высушиПример 12, Полиморфная модификация (II) вали при 55°С в течение 22 часов, что давало 62г донепезила гидрохлорида указанного в заголовке соединения 5 6г Донепезила гидрохлорида растворяли в 30мл этанола с последующим добавлением 100мл Пример 19, Полиморфная модификация (III) диизопропилового эфира Смесь охлаждали в донепезила гидрохлорида ледяной бане Последующая фильтрация кри5г Донепезила гидрохлорида растворяли в сталлов и высушивание при 50°С в течение трех 100мл этанола при нагревании После охлаждедней давали 4,9г указанного в заголовке соединения до комнатной температуры туда добавляли ния при перемешивании 100мл н-гексана с последующим охлаждением на ледяной бане ПеремешиПример 13, Полиморфная модификация (II) вание продолжали в течение 1 часа Фильтрация донепезила гидрохлорида кристаллов и высушивание при комнатной темпе23 Зг Донепезила гидрохлорида растворяли в ратуре давали 4г указанного в заголовке соедине250мл этанола при нагревании Добавляли 600мл ния диэтилового эфира при перемешивании в ледяной бане После спокойного оседания в течение 3 чаПример 20, Полиморфная модификация (III) сов, фильтрации кристаллов и высушивания при донепезила гидрохлорида 85°С в течение 22 часов получали 22 7г указанноОдин грамм донепезила гидрохлорида расго в заголовке соединения творяли в 15мл дихлорметана при нагревании После охлаждения до комнатной температуры Пример 14, Полиморфная модификация (II) туда добавляли при перемешивании 15мл ндонепезила гидрохлорида гексана с последующим охлаждением на ледяной Юг Донепезила растворяли в 100мл этанола бане Перемешивание продолжали в течение 1 при нагревании При перемешивании добавляли часа Фильтрация кристаллов и высушивание при 150мл смеси концентрированной соляной кислоты комнатной температуре давали 0 9г указанного в (3 1 г) и этанола (28мл) с последующим добавлезаголовке соединения нием 150мл диизопропилового эфира Фильтрация кристаллов через 15 минут после выпадения и Пример 21, Полиморфная модификация (III) высушивание на воздухе давали 9 Ог указанного в донепезила гидрохлорида заголовке соединения с выходом 82 1% и точкой 0 5г Донепезила растворяли в 10мл ацетона плавления 224-226°С (Разрушение) при нагревании При перемешивании при комнатной температуре туда добавляли 0 13мл конценПример 15, Полиморфная модификация (II) трированной соляной кислоты Перемешивание донепезила гидрохлорида 26 25 60307 продолжали в течение ЗОминут Фильтрация кри15 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в сталлов и высушивание при 85°С в течение 16 300мл воды Раствор замораживали в бане, сочасов давали 0 5г указанного в заголовке соедидержащей сухой лед и ацетон, и высушивали при нения охлаждении (лиофилизировали) в течение 4 дней при -82°С Получено 14 8г указанного в заголовке Пример 22, Полиморфная модификация (III) соединения донепезила гидрохлорида 0 3 Донепезила растворяли в Змл этилацетата Настоящее изобретение далее будет подробпри нагревании При перемешивании при комнатно описано со ссылкой на следующие примеры ной температуре добавляли 0 79г 10% соляной Примеры с 29 по 44 - способы получения покислоты в растворе этанола Фильтрация крилиморфной модификации (I) сталлов и высушивание при 85°С в течение 3 чаПримеры с 45 по 57 - способы получения посов и затем при 70°С в течение 16 часов давали лиморфной модификации (II) 0 Зг указанного в заголовке соединения Примеры с 58 по 98 - способы получения полиморфной модификации (III) Пример 23, Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида Примеры с 99 по 108 относятся к способам Юг Донепезила растворяли в 100мл этанола получения полиморфной модификации (IV) при нагревании При перемешивании последоваПример 109 - способ получения полиморфной тельно добавляли 3 1г концентрированной солямодификации (V) ной кислоты и 28мл этанола и затем 150мл диизоПример 29, Полиморфная модификация (I) пропилового эфира Перемешивание продолжали донепезила гидрохлорида в течение, 1 часа после выпадения кристаллов 1 Ог Донепезила растворяли в 4мл метанола Фильтрация кристаллов и высушивание при компри нагревании при 40°С Раствор охлаждали в натной температуре давали 9 86г указанного в ледяной бане Туда добавляли 0 31 г концентрирозаголовке соединения с выходом 90%, содержаванной соляной кислоты в 1мл метанола при темнием воды 0 26% и точкой плавления 229-231 °С пературе внутри сосуда 10°С Содержимое про(Разложение) должали перемешивать в течение 90 минут в ледяной бане Фильтрация выпавших кристаллов Пример 24, Полиморфная модификация (III) с последующим высушиванием давала 0 43г укадонепезила гидрохлорида занного в заголовке соединения (содержание во5 Ог Полиморфной модификации (I) донепезиды 5 33%) ла гидрохлорида распределяли по поверхности лабораторной чашки (Senate) и оставляли в течеПример 30, Полиморфная модификация (I) ние 7 дней под током воздуха при 85°С Получено донепезила гидрохлорида 4 9г указанного в заголовке соединения 1 Ог Донепезила растворяли в 4 мл метанола при нагревании при 40°С Раствор охлаждали в Пример 25, Полиморфная модификация (III) ледяной бане Туда добавляли 0 31 г концентриродонепезила гидрохлорида ванной соляной кислоты в 1 мл метанола Через 5 5 Ог Полиморфной модификации (I) донепезиминут добавляли 30мл третбутилметилового эфила гидрохлорида распределяли по поверхности ра (обозначаемого здесь далее как ТВМЕ) при лабораторной чашки (Schale) и оставляли в течетемпературе внутри сосуда 3°С Содержимое проние 2 часов в токе воздуха при 85°С и затем в тедолжали перемешивать в течение 30 минут на чение 3 дней в токе воздуха при 105°С Получено ледяной бане Фильтрация выпавших кристаллов 4 8г указанного в заголовке соединения с последующим высушиванием давала 1 Юг укаПример 26, Полиморфная модификация (III) занного в заголовке соединения (содержание водонепезила гидрохлорида ды 5 60%) 5 Ог Полиморфной модификации (I) донепезила гидрохлорида распределяли по поверхности Пример 31, Полиморфная модификация (I) лабораторной чашки (Schale) и оставляли в течедонепезила гидрохлорида ние 5 дней в токе воздуха при 85°С Получено 4 9г 1 Ог Донепезила растворяли в 4мл метанола указанного в заголовке соединения при нагревании при 40°С Раствор охлаждали в ледяной бане Туда добавляли 0 31 г концентрироПример 27, Полиморфная модификация (III) ванной соляной кислоты в 1мл метанола Через 5 донепезила гидрохлорида минут добавляли 30мл диизопропилового эфира 5 Ог Полиморфной модификации (I) донепези(обозначаемого здесь далее как IPE) при темперала гидрохлорида распределяли по поверхности туре внутри сосуда 3°С Содержимое продолжали лабораторной чашки (Schale) и оставляли в течеперемешивать в течение 30 минут на ледяной ние 3 дней в токе воздуха при 105°С Получено бане Фильтрация выпавших кристаллов с после4 9г указанного в заголовке соединения дующим высушиванием давала 1 13г указанного в Пример 28, Полиморфная модификация (IV) заголовке соединения (содержание воды 5 50%) донепезила гидрохлорида 15 Ог Полиморфной модификации (II) донепеПример 32, Полиморфная модификация (I) зила гидрохлорида распределяли по поверхности донепезила гидрохлорида лабораторной чашки (Schale) и оставляли в тече1 Ог Донепезила растворяли в 4мл метанола ние 2 недель в атмосфере с относительной влажпри нагревании при 40°С Раствор охлаждали в ностью 100% Получено 14 8г указанного в заголедяной бане Туда добавляли 0 31 г концентрироловке соединения с точкой плавления 226-228°С ванной соляной кислоты в 1мл метанола при тем(Разрушение) пературе внутри сосуда 12°С Через 7 минут следовало добавление 30мл этилацетата при Сравнительный пример 1, Аморфная форма температуре внутри сосуда 3°С Содержимое продонепезила гидрохлорида 28 27 60307 должали перемешивать в течение 30 минут на держание воды 5 87%) ледяной бане Фильтрация выпавших кристаллов Пример 38, Полиморфная модификация (I) с последующим высушиванием давала 0 71 г укадонепезила гидрохлорида занного в заголовке соединения (содержание во3 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в ды 5 22%) 18мл метанола с обратным холодильником Нагревание прекращали В смесь добавляли 36мл Пример 33, Полиморфная модификация (I) IPE при температуре внутри сосуда 54°С Содердонепезила гидрохлорида жимое продолжали перемешивать в течение 20 1 Ог Донепезила растворяли в 4мл этанола минут на ледяной бане Фильтрация выпавших при нагревании при 40°С Раствор охлаждали на кристаллов с последующим высушиванием даваледяной бане После охлаждения в течение 5 мила 2 95г указанного в заголовке соединения (сонут туда добавляли 0 31 г концентрированной содержание воды 5 55%) ляной кислоты в 1мл этанола Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут на Элементарный анализ ледяной бане Туда добавляли небольшое колиС Н N CI чество полиморфной модификации (I) донепезила Обнаружено (%) 65 55 7 53 3 05 8 16 гидрохлорида Содержимое продолжали перемеПример 39, Полиморфная модификация (I) шивать дополнительно в течение 30 минут на ледонепезила гидрохлорида дяной бане Фильтрация выпавших кристаллов с 1 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в последующим высушиванием давала 0 70г ука5мл метанола с обратным холодильником Расзанного в заголовке соединения, (содержание вотвор охлаждали на ледяной бане В смесь добавды 5 33%) ляли 30мл ТЕМЕ при температуре внутри сосуда 3°С Содержимое продолжали перемешивать в Пример 34, Полиморфная модификация (I) течение 30 минут на ледяной бане Фильтрация донепезила гидрохлорида выпавших кристаллов с последующим высушива1 Ог Донепезила растворяли в 4мл тетрагиднием давала 1 00г указанного в заголовке соедирофурана (обозначаемого здесь далее как THF) нения, (содержание воды 5 40%) при 24°С Раствор охлаждали на ледяной бане Туда добавляли 0 31 г концентрированной соляПример 40, Полиморфная модификация (I) ной кислоты в 1мл THF Содержимое перемешидонепезила гидрохлорида вали в течение 40 минут на ледяной бане Фильт1 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в рация выпавших кристаллов с последующим 5мл метанола с обратным холодильником Расвысушиванием давала 1 00г указанного в заголовтвор охлаждали на ледяной бане После охлажке соединения (содержание воды 5 67%) дения в течение 2 минут начинали выпадать кристаллы Спустя 1 минуту после начала выпадения Пример 35, Полиморфная модификация (I) кристаллов в смесь добавляли 30 мл этилацетата донепезила гидрохлорида Содержимое продолжали перемешивать в тече1 Ог Донепезила растворяли в 9мл ацетонитние 30 минут на ледяной бане Фильтрация вырила при нагревании при 40°С Раствор охлаждапавших кристаллов с последующим высушиванили в ледяной бане После охлаждения в течение 2 ем давала 1 00г указанного в заголовке минут туда добавляли 0 31 г концентрированной соединения (содержание воды 5 60%) соляной кислоты в 1мл ацетонитрила Содержимое перемешивали в течение 50 минут на ледяПример 41, Полиморфная модификация (I) ной бане Фильтрация выпавших кристаллов с донепезила гидрохлорида последующим высушиванием давала 0 63г ука1 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в занного в заголовке соединения (содержание во5мл метанола с обратным холодильником Расды 5 59%) твор охлаждали на ледяной бане В смесь добавляли 30мл н-гексана при температуре внутри соПример 36, Полиморфная модификация (I) суда 3°С Содержимое продолжали перемешивать донепезила гидрохлорида в течение 70 минут на ледяной бане Фильтрация 4 Ог Донепезила растворяли в 20мл метанола выпавших кристаллов с последующим высушивапри нагревании при 40°С Раствор охлаждали в нием давала 0 89г указанного в заголовке соедиледяной бане Смесь продували газообразным нения (содержание воды 5 66%) хлористым водородом при температуре внутри сосуда 3°С до достижения кислой атмосферы Пример 42, Полиморфная модификация (I) Содержимое продолжали перемешивать в течедонепезила гидрохлорида ние 20 минут на ледяной бане Фильтрация вы1 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в павших кристаллов с последующим высушивани20мл этанола с обратным холодильником Расем давала 3 40г указанного в заголовке твор охлаждали на ледяной бане Содержимое соединения, (содержание воды 519%) продолжали перемешивать в течение 70 минут на ледяной бане Фильтрация выпавших кристаллов Пример 37, Полиморфная модификация (I) с последующим высушиванием давала 0 48г укадонепезила гидрохлорида занного в заголовке соединения (содержание во10 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в ды 5 72%) 60мл метанола с обратным холодильником Нагревание прекращали В смесь добавляли 120мл Пример 43, Полиморфная модификация (I) IPE при температуре внутри сосуда 60°С Содердонепезила гидрохлорида жимое продолжали перемешивать в течение 20 1 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в минут на ледяной бане Фильтрация выпавших 25мл этанола с обратным холодильником Раскристаллов с последующим высушиванием даватвор охлаждали на ледяной бане Добавляли ла 9 80г указанного в заголовке соединения (со50мл IPE при температуре внутри сосуда 3°С Со 30 29 60307 держимое продолжали перемешивать в течение 5 должали перемешивать в течение 30 минут на минут на ледяной бане Фильтрация выпавших ледяной бане Фильтрация выпавших кристаллов кристаллов с последующим высушиванием давас последующим высушиванием давала 1 09г укала 0 86г указанного в заголовке соединения (созанного в заголовке соединения, (содержание водержание воды 5 32%) ды 0 78%) Пример 44, Полиморфная модификация (I) Пример 50, Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида донепезила гидрохлорида 1 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в 3 Ог Донепезила растворяли в 30мл ацетона 20мл этанола с обратным холодильником Распри 21 °С В смесь вдували газообразный хлоритвор охлаждали на ледяной бане, В смесь добавстый водород при комнатной температуре до досляли 30мл ТВМЕ при температуре внутри сосуда тижения кислой атмосферы После перемешива3°С Содержимое продолжали перемешивать в ния в течение 3 минут проводили фильтрацию течение 30 минут на ледяной бане Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушивавыпавших кристаллов с последующим высушиванием, что давало 2 80г указанного в заголовке нием давала 1 00г указанного в заголовке соедисоединения, (содержание воды 2 78%) нения (содержание воды 5 33%) Пример 51, Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида Пример 45, Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида 4 Ог Донепезила растворяли в 20мл метиленхлорида при 18°С Раствор охлаждали на ледяной 1 0 г Донепезила растворяли в 4мл этанола бане В смесь вдували газообразный хлористый при нагревании при 40°С Раствор охлаждали на водород при температуре внутри сосуда 4°С до ледяной бане После охлаждения в течение 4 мидостижения кислой атмосферы Смесь продували нут в смесь добавляли 0 31 г концентрированной газообразным аргоном После перемешивания в соляной кислоты в 1мл этанола Спустя 3 минуты течение 2 часов на ледяной бане выпавшие критуда добавляли 30мл ТВМЕ Содержимое просталлы отфильтровывали с последующим высудолжали перемешивать в течение 50 минут на шиванием, что давало 4 09г указанного в заголовледянзй бане Фильтрация выпавших кристаллов ке соединения, (содержание воды 0 81%) с последующим высушиванием давала 1 08г указанного в заголовке соединения (содержание воПример 52, Полиморфная модификация (II) ды 1 78%) донепезила гидрохлорида Пример 46, Полиморфная модификация (II) 1 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в донепезила гидрохлорида 20мл этанола с обратным холодильником Раствор охлаждали на ледяной бане В смесь добав1 Ог Донепезила растворяли в 9мл изопропиляли 30мл ТВМЕ при температуре внутри сосуда лового спирта (обозначаемого здесь далее как 20°С Содержимое продолжали перемешивать в IPA) при нагревании при 40°С Раствор охлаждали течение 3 часов на ледяной бане Фильтрация на ледяной бане Туда добавляли 0 31 г конценвыпавших кристаллов с последующим высушиватрированной соляной кислоты в 1мл IPA Содернием давала 0 92г указанного в заголовке соедижимое продолжали перемешивать в течение 30 нения (содержание воды 0 79%) минут на ледяной бане Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием даваПример 53, Полиморфная модификация (II) ла 0 87г указанного в заголовке соединения, (содонепезила гидрохлорида держание воды 1 10%) 1 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в 20мл этанола с обратным холодильником РасПример 47, Полиморфная модификация (II) твор охлаждали до комнатной температуры на донепезила гидрохлорида ледяной бане В смесь добавляли 30мл ТВМЕ при 1 Ог Донепезила растворяли в 9мл ацетона температуре внутри сосуда 20°С Содержимое при 19°С Туда добавляли 0 31 г концентрированпродолжали перемешивать в течение 20 минут ной соляной кислоты в 1мл ацетона Содержимое при комнаткой температуре Фильтрация выпавпродолжали перемешивать в течение 5 минут при ших кристаллов с последующим высушиванием комнатной температуре Фильтрация выпавших давала 0 80 г указанного в заголовке соединения, кристаллов с последующим высушиванием дава(содержание воды 0 52%) ла 0 87г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0 83%) Пример 54, Полиморфная модификация (II) Пример 48, Полиморфная модификация (II) донепезила гидрохлорида донепезила гидрохлорида 10 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в 100мл этанола с обратным холодильником При 1 Ог Донепезила растворяли в 9мл анетона перемешивании этот раствор добавляли к 200мл при 24°С Туда добавляли 0 31 г концентрированIPE, охлажденного на ледяной бане Содержимое ной соляной кислоты в 1мл ацетона Содержимое продолжали перемешивать в течение 5 минут продолжали перемешивать в течение 30 минут на Фильтрация выпавших кристаллов с последуюледяной бане Фильтрация выпавших кристаллов щим высушиванием давала 9 40г указанного в с последующим высушиванием давала 0 92г указаголовке соединения, (содержание воды 0 19%) занного в заголовке соединения (содержание воды 0 61%) Элементарный анализ Пример 49, Полиморфная модификация (II) С Н N CI донепезила гидрохлорида Обнаружено(%) 6912 7 20 3 32 8 61 1 Ог Донепезила растворяли в 9мл THF при Пример 55, Полиморфная модификация (II) 24°С В смесь добавляли 0 31 г концентрированной донепезила гидрохлорида соляной кислоты в 1мл THF Содержимое про1 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в 32 31 60307 20мл метиленхлорида при 18°С Раствор охлаж1 Ог Донепезила почти полностью растворяли дали на ледяной бане В смесь добавляли 30мл в 9мл ацетонитрила при 21 °С Раствор охлаждали ТВМЕ После перемешивания в течение 3 минут на ледяной бане В смесь добавляли 0 31 г конна ледяной бане последующая фильтрация выцентрированной соляной кислоты в 1мл ацетонитпавших кристаллов и высушивание давали 0 88г рила Раствор при этом становился однородным указанного в заголовке соединения, (содержание Содержимое продолжали перемешивать в течеводы 2 33%) ние ночи при комнатной температуре Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиваПример 56, Полиморфная модификация (II) нием давала 1 05г указанного в заголовке соедидонепезила гидрохлорида нения (содержание воды 0 05%) 2 Ог Полиморфной модификации (I) донепезила гидрохлорида распределяли по поверхности Пример 62, Полиморфная модификация (III) лабораторной чашки (Schale) и оставляли в течедонепезила гидрохлорида ние 16 часов при пониженном давлении при 80°С 1 Ог Донепезила растворяли в 9мл ацетона Получено 1 89г указанного в заголовке соединепри нагревании при 40°С Раствор охлаждали до ния, (содержание воды 0 22%) комнатной температуры на ледяной бане В смесь добавляли 0 31 г концентрированной соляной киПример 57, Полиморфная модификация (II) слоты в 1мл ацетона Содержимое продолжали донепезила гидрохлорида перемешивать в течение ночи при комнатной тем2 Ог Аморфной формы донепезила гидрохлопературе Фильтрация выпавших кристаллов с рида распределяли по поверхности лабораторной последующим высушиванием давала 1 08г укачашки (Schale) и оставляли в течение 16 часов занного в заголовке соединения, (содержание вопри пониженном давлении при 80°С Получено ды 0 03%) 1 98г указанного в заголовке соединения (содержание воды 115%) Пример 63, Полиморфная модификация (III) Пример 58, Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида донепезила гидрохлорида 1 Ог Донепезила растворяли в смеси, включающей 29мл ацетона и 1мл очищенной на ионо1 Ог Донепезила растворяли в 4мл метанола обменнике воды, при перемешивании при 20°С при нагревании при 40°С Раствор охлаждали на Раствор охлаждали на ледяной бане В смесь доледяной бане В смесь добавляли 0 31 г конценбавляли 0 31 г концентрированной соляной кислотрированной соляной кислоты в 1мл метанола при ты в 1мл ацетона После перемешивания в течетемпературе внутри сосуда 1°С После перемение 30 минут на ледяной бане проводили шивания в течение 5 минут в смесь затем добавфильтрацию выпавших кристаллов с последуюляли 30мл ацетона Содержимое продолжали пещем высушиванием, что давало 0 83г указанного в ремешивать в течение 1 часа на ледяной бане заголовке соединения (содержание воды 0 56%) Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 0 44г указанного в Пример 64, Полиморфная модификация (III) заголовке соединения, 'содержание воды 0 11%) донепезила гидрохлорида Пример 59, Полиморфная модификация (III) 1 Ог Донепезила растворяли в 9мл THF при донепезила гидрохлорида 24°С В смесь добавляли 0 31 г концентрированной соляной кислоты в 1мл THF Содержимое про1 Ог Донепезила растворяли в 4мл этанола должали перемешивать в течение 30 минут на при нагревании при 40°С Раствор охлаждали до ледяной бане Фильтрация выпавших кристаллов комнатной температуры на ледяной бане В смесь с последующим высушиванием давала 1 09г укадобавляли 0 31 г концентрированной соляной кизанного в заголовке соединения, (содержание вослоты в 1мл этанола Через 5 минут в смесь доды 0 54%) бавляли 30мл ТВМЕ при температуре внутри сосуда 22°С Содержимое продолжали Пример 65, Полиморфная модификация (III) перемешивать в течение ночи при комнатной темдонепезила гидрохлорида пературе Фильтрация выпавших кристаллов с 1 Ог Донепезила растворяли в 4мл DMF при последующим высушиванием давала 1 09г уканагревании при 40°С Раствор охлаждали на лезанного в заголовке соединения (содержание водяной бане В смесь добавляли 0 31 г концентриды 0 19%) рованной соляной кислоты в 1мл DMF Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 Элементарный анализ минут на ледяной бане Фильтрация выпавших С Н N CI кристаллов с последующим высушиванием даваОбнаружено(%) 69 27 7 23 3 34 8 58 ла 1 08г указанного в заголовке соединения (соПример 60, Полиморфная модификация (III) держание воды 0 72%) донепезила гидрохлорида 1 Ог Донепезила растворяли в 9мл этилацетаПример 66, Полиморфная модификация (III) та при нагревании при 40°С Раствор охлаждали донепезила гидрохлорида на ледяной бане В смесь добавляли 0 31 г кон1 Ог Донепезила почти полностью растворяли центрированной соляной кислоты в 1мл этилацев 9мл DMSO при 20°С Раствор охлаждали на летата Содержимое продолжали перемешивать в дяной бане В смесь добавляли 0 31 г концентритечение 30 минут при комнатной температуре рованной соляной кислоты в 1мл DMSC После Фильтрация выпавших кристаллов с последуюперемешивания в течение 1 часа при комнатной щим высушиванием давала 1 08г указанного в температуре в смесь добавляли 30мл ТВМЕ Созаголовке соединения, (содержание воды 0 21%) держимое продолжали перемешивать в течение ночи при комнатной температуре Фильтрация Пример 61, Полиморфная модификация (III) выпавших кристаллов с последующим высушивадонепезила гидрохлорида 34 33 60307 ниєм давала 0 97г указанного в заголовке соедищим высушиванием, что давало 0 Юг указанного в нения, (содержание воды 0 25%) заголовке соединения, (содержание воды 0 09%) Пример 67, Полиморфная модификация (III) Пример 72, Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида донепезила гидрохлорида 2 Ог Донепезила растворяли в 20мл этанола 1 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в при нагревании при 40°С Раствор охлаждали до 20мл этанола с обратным холодильником Раскомнатной температуры на ледяной бане В смесь твор охлаждали, после чего в смесь добавляли вдували газообразный хлористый водород при 30мл ТВМЕ при температуре внутри сосуда 40°С температуре внутри сосуда 24°С до достижения Содержимое продолжали перемешивать в течекислой атмосферы После перемешивания в течение 3 часов при 40°С Смесь охлаждали на ледяние 10 минут добавляли 50мл ТВМЕ Содержимое ной бане, после чего оставляли при перемешивапродолжали перемешивать в течение ночи при нии в течение 20 минут Фильтрация выпавших комнатной температуре Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давакристаллов с последующим высушиванием давала 0 97г указанного в заголовке соединения, (сола 2 11 г указанного в заголовке соединения, (содержание воды 0 14%) держание воды 0 07%) Пример 73, Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида Пример 68, Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида 1 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в 120мл IPA с обратным холодильником Нагрева2 Ог Донепезила растворяли в 30мл толуола ние прекращали Содержимое оставляли при пепри 20°С В Смесь подавали газообразный хлориремешивании в течение ночи при комнатной темстый водород при комнатной температуре до доспературе Содержимое продолжали тижения кислой атмосферы Смесь продували перемешивать в течение 1 часа на ледяной бане газообразным аргоном После перемешивания в Фильтрация выпавших кристаллов с последуютечение 30 минут проводили фильтрацию выпавщим высушиванием давала 0 92г указанного в ших кристаллов с последующим высушиванием, заголовке соединения, (содержание воды 0 21%) что давало 2 21 г указанного в заголовке соединения (содержание воды 0 65%) Пример 74, Полиморфная модификация (III) Пример 69, Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида донепезила гидрохлорида 1 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в 15мл N.N-диметилформамида при 100°С Нагре1 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в вание прекращали и раствор оставляли при пере5мл метанола с обратным холодильником Нагремешивании в течение ночи В смесь добавляли вание прекращали После перемешивания в тече30мл ТЕМЕ при температуре внутри сосуда 20°С ние ночи при комнатной температуре перемешиСмесь охлаждали на ледяной бане и оставляли вание дополнительно продолжали в течение 2 перемешиваться в течение 3 часов Фильтрация часов на ледяной бане Фильтрация выпавших выпавших кристаллов с последующим высушивакристаллов с последующим высушиванием даванием давала 0 90г указанного в заголовке соедила 0 90г указанного в заголовке соединения (сонения (содержание воды 0 10%) держание воды 0 05%) Пример 70, Полиморфная модификация (III) Пример 75, Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида донепезила гидрохлорида 1 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в 1 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в 5мл метанола с обратным холодильником Рас15мл диметилсульфоксида (обозначаемого здесь твор охлаждали, затем в смесь добавляли 30мл далее как DMSO) при нагревании при 80°С РасТВМЕ при температуре внутри сосуда 40°С Сотвор охлаждали до комнатной температуры на держимое продолжали перемешивать в течение 3 ледяной бане В смесь добавляли 30мл ТВМЕ при часов при 40°С Смесь охлаждали на ледяной температуре внутри сосуда 20°С Содержимое бане и оставляли при перемешивании в течение продолжали перемешивать в течение ночи при 45 минут Фильтрация выпавших кристаллов с комнатной температуре Фильтрация выпавших последующим высушиванием давала 0 94г укакристаллов с последующим высушиванием давазанного в заголовке соединения, (содержание вола 1 01 г указанного в заголовке соединения (соды 0 13%) держание воды 0 08%) Пример 71, Полиморфная модификация (III) Примеры с 76 по 95, Полиморфная модифидонепезила гидрохлорида кация (III) донепезила гидрохлорида 1 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в 1 Ог Материала, указанного в приведенной 5мл метанола с обратным холодильником Расниже таблице, суспендировали в 10мл растворитвор охлаждали на ледяной бане Через 4 минуты теля, указанного в приведенной ниже таблице, начинали выпадать кристаллы В смесь добавляпри комнатной температуре Содержимое проли 30мл ацетонитрила, кристаллы немедленно должали перемешивать в течение ночи при комрастворялись После перемешивания в течение натной температуре Фильтрация выпавших криночи при комнатной температуре проводили сталлов с последующим высушиванием давала фильтрацию выпавших кристаллов с последуюуказанного в заголовке соединение Пример 76 77 78 Материал полиморфная модификация (I) полиморфная модификация (I) полиморфная модификация (I) Растворитель метанол этанол этилацетат Выход 0 91 г 0 94 г 0 93 г 35 Пример 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 60307 Материал полиморфная модификация (I) полиморфная модификация (II) полиморфная модификация (II) полиморфная модификация (II) полиморфная модификация (II) полиморфная модификация (IV) полиморфная модификация (IV) полиморфная модификация (IV) полиморфная модификация (IV) полиморфная модификация (V) полиморфная модификация (V) полиморфная модификация (V) полиморфная модификация (V) аморфная форма аморфная форма аморфная форма аморфная форма Пример 96, Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида 10 Ог Донепезила растворяли в 100мл этанола при нагревании при 40°С Раствор охлаждали до комнатной температуры В смесь добавляли 3 01 г концентрированной соляной кислоты при температуре внутри сосуда 20°С Раствор помещали на ледяную баню После перемешивания в течение 9 минут в смесь добавляли 150мл изопропилового эфира при температуре внутри сосуда 3°С Содержимое продолжали перемешивать в течение 300 минут на ледяной бане Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала указанное в заголовке соединение Пример 97, Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида 10 Ог Донепезила растворяли в 100мл этанола при нагревании при 40°С Раствор охлаждали до комнатной температуры В смесь добавляли 3 01 г концентрированной соляной кислоты при температуре внутри сосуда 20С После перемешивания в течение 9 минут в смесь добавляли 150 мл изопропилового эфира при температуре внутри сосуда 20°С Содержимое продолжали перемешивать в течение 120 минут при комнатной температуре Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала указанное в заголовке соединение Пример 98, Полиморфная модификация (III) донепезила гидрохлорида 10 Ог Донепезила растворяли в 100мл этанола при нагревании при 40°С Раствор охлаждали до комнатной температуры В смесь добавляли 3 01 г концентрированной соляной кислоты при температуре внутри сосуда 20°С Раствор помещали на масляную баню и нагревали до температуры внутри сосуда 40°С В смесь добавляли 150мл изопропилового эфира при температуре внутри сосуда 40°С Содержимое продолжали перемешивать в течение 20 минут при температуре внутри сосуда 60°С Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала указанное в заголовке соединение Пример 99, Полиморфная модификация (IV) донепезила гидрохлорида 2 Ог Донепезила растворяли при перемешива 36 Растворитель ацетон метанол этанол этилацетат ацетон метанол этанол этилацетат ацетон метанол этанол этилацетат ацетон метанол этанол этилацетат ацетон Выход 0 93 г 0 93 г 0 95 г 0 95 г 0 94 г 0 92 г 0 90 г 0 92 г 0 94 г 0 96 г 0 93 г 0 97 г 0 92 г 0 94 г 0 94 г 0 92 г 0 96 г нии при 22°С в смеси, состоящей из 0 65г концентрированной соляной кислоты и 10мл очищенной на ионообменнике воды После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа проводили фильтрацию выпавших кристаллов с последующим высушиванием, что давало 1 80г указанного в заголовке соединения, {содержание воды 11 00%) Пример 100, Полиморфная модификация (IV) донепезила гидрохлорида 1 Ог Донепезила растворяли при перемешивании при 22°С в смеси, состоящей из 0 31 г концентрированной соляной кислоты и 4мл очищенной на ионообменнике воды В смесь добавляли 100мл THF Содержимое продолжали перемешивать в течение 30 минут при комнатной температуре Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 1 06г указанного в заголовке соединения, (содержание воды 11 14%) Пример 101, Полиморфная модификация (IV) донепезила гидрохлорида 3 Ог Донепезила растворяли при перемешивании при 20°С в смеси, состоящей из 88мл THF и Змл очищенной на ионообменнике воды В смесь добавляли 0 93г концентрированной соляной кислоты в 2мл THF После перемешивания в течение 30 минут на ледяной бане проводили фильтрацию выпавших кристаллов с последующим высушиванием, что давало 3 21 г указанного в заголовке соединения, (содержание воды 11 34%) Элементарный анализ С Н N CI Обнаружено (%) 61 30 7 76 2 86 7 68 Пример 102, Полиморфная модификация (IV) донепезила гидрохлорида 1 Ог Донепезила растворяли в 9мл толуола при 22°С В смесь добавляли 0 31 г концентрированной соляной кислоты в 1мл толуола Содержимое продолжали перемешивать в течение ночи при комнатной температуре Фильтрация выпавших кристаллов с последующим высушиванием давала 1 23г указанного в заголовке соединения (содержание воды 1140%) Пример 103, Полиморфная модификация (IV) донепезила гидрохлорида 1 Ог Донепезила растворяли в 9мл н-гексана 38 37 60307 при 21 °С В смесь добавляли 0 31 г концентриронии при 80°С Получено 1 75г указанного в загованной соляной кислоты в 1мл н-гексана Содерловке соединения, (содержание воды 0 28%) жимое продолжали перемешивать в течение ночи Далее описывается эффективность (полипри комнатной температуре Фильтрация выпавморфных модификаций) настоящего изобретения ших кристаллов с последующим высушиванием в отношении стабильности или гигроскопичности давала 1 23г указанного в заголовке соединения, по сравнению с аморфной формой донепезила (содержание воды 1124%) гидрохлорида Пример 104, Полиморфная модификация (IV) Изобретение характеризуется следующими донепезила гидрохлорида преимуществами 1,0г Донепезила растворяли при 20°С в смеси, (1) Определение стабильности состоящей из 1мл метанола, Змл очищенной на (Метод измерения) ионообменнике воды и 0 93г концентрированной 10мг каждой из полиморфных модификаций с соляной кислоты Содержимое продолжали пере(I) по (IV) донепезила гидрохлорида вносили в мешивать в течение 3 дней при комнатной темпевиде двух параллельных проб в пробирки Их осратуре Фильтрация выпавших кристаллов с потавляли при перечисленных ниже условиях и песледующим высушиванием давала 0 83г риодически измеряли степень загрязнения указанного в заголовке соединения (содержание воды 11 04%) Условие Период хранения Пример 105, Полиморфная модификация (IV) 80°С 1 неделя 2 недели донепезила гидрохлорида 60°С 2 недели 1 месяц 2 Ог Донепезила суспендировали в 10мл очи40°С 1 месяц 3 месяца щенной на ионообменнике воды В смесь вдували -20°С 1 неделя 2 недели 1 месяц 3 месяца газообразный хлористый водород при температуре внутри сосуда 23°С, до достижения однородно(Метод и условия измерения чистоты с помости содержимого После перемешивания в течещью HPLC [высокоэффективная жидкостная хроние 2 5 часов при комнатной температуре матография]) выпавшие кристаллы фильтровали с последуюДобавляли 10мл следующей подвижной фазы щим высушиванием, что давало 1 77г указанного в для HPLC в каждую из пробирок с упомянутыми заголовке соединения, (содержание воды 11 10%) выше образцами После этого степень загрязнеПример 106, Полиморфная модификация (IV) ния измеряли в каждом образце при следующих донепезила гидрохлорида условиях Средние величины рассчитывали из 1 Ог Донепезила гидрохлорида растворяли в двух параллельных определений 5мл очищенной на ионообменнике воды при наКолонка (твердая фаза) Inertsil ODS-II (4/6 мм гревании при 60°С Раствор охлаждали до комI DX150MM) натной температуры После перемешивания в Подвижная фаза СН3СІ\І/вода/70% НСЮ4 течение ночи при комнатной температуре выпав(об/об/об=300 700 1) шие кристаллы фильтровали с последующим выДетектор УФ 271 нм сушиванием, что давало 0 92г указанного в загоСкорость тока 1 Омл/мин ловке соединения, (содержание воды 11 12%) Наносимый объем 5мл Пример 107, Полиморфная модификация (IV) Температура колонки комнатная температура донепезила гидрохлорида Результаты 1 Ог Полиморфной модификации (II) донепе1) Хранение при -20°С (ссылка на Фиг 16) зила гидрохлорида равномерно распределяли по лабораторной чашке (Schale) и оставляли на 24 Загрязнение 1 не- 2 не3 (ме0 1 месяц часа при относительной влажности атмосферы % деля дели сяца) 90% Получено 1 15г полиморфной модификации Полиморфная (IV) (содержание воды 12 33%) 012 013 011 модификация 011 012 Пример 108, Аморфная форма и полиморф(I) ная модификация (IV) донепезила гидрохлорида Полиморфная 10 Ог Полиморфной модификации (III) донепе013 010 0 09 модификация 0 09 0 09 зила гидрохлорида равномерно распределяли по (II) лабораторной чашке (Schale, 0 = 250мм) и расПолиморфная творяли в 300мл очищенной на ионообменнике 013 013 015 модификация 015 014 воды при 21 °С Этот раствор переносили в аппа(III) рат для лиофильной сушки и сушили в течение 3 Полиморфная дней для получения 9 90г аморфной формы модификация 0 08 0 08 0 08 0 08 0 08 Этот материал оставляли в течение 24 часов (IV) при относительной влажности атмосферы 90% Аморфная Получено 11 20г полиморфной модификации (IV) 012 014 015 015 014 форма (содержание воды 1121%) Пример 109, Полиморфная модификация (V) 2) Хранение при 40°С (ссылка на Фиг 17 донепезила гидрохлорида 2 Ог Полиморфной модификации (IV) донепезила гидрохлорида равномерно распределяли по лабораторной чашке (Schale, 0 = 250мм) и оставляли в течение 16 часов при пониженном давле 39 Загрязнение (%) Полиморфная модификация (1) Полиморфная модификация (II) Полиморфная модификация (III) Полиморфная модификация (IV) Аморфная форма 0 1 месяц 3 (месяца) 011 012 013 0 09 0 08 0 08 015 014 015 0 08 0 08 0 07 012 0 20 0 45 3) Хранение при 60°С (ссылка на Фиг 18) Загрязнение (%) Полиморфная модификация (I) Полиморфная модификация (II) Полиморфная модификация (III) Полиморфная модификация (IV) Аморфная форма 0 2 недели 1 меся 0 11 012 013 0 09 0,12 0 09 0 15 014 014 0 08 0 09 013 0 12 0 30 0 39 4) Хранение при 80°С (ссылка на Фиг 19) Загрязнение (%) Полиморфная модификация (I) Полиморфная модификация (II) Полиморфная модификация (III) Полиморфная модификация (IV) Аморфная форма 40 60307 0 1 неделя 2 недели 011 012 019 0 09 0 20 0 22 015 014 014 0 08 0 09 019 012 2 02 3 29 Из приведенных выше результатов следует, что полиморфные модификации с (I) по (IV) превосходят аморфную форму в устойчивости к нагреванию (2) Определение гигроскопичности (Метод измерения) Полиморфные модификации с (I) по (IV) хранили в атмосфере с приводимыми ниже величинами относительной влажности при 25°С Содержание воды измеряли обычным методом (Метод Karl Fischer), включенному в Фармакопею Японии - Результаты (Ссылка на Фиг 20) Относительная влажность (%) Исходная 106 22 2 31 0 42 8 51 0 61 8 75 0 84 0 93 0 96 6 100 0 Содержание воды (%) Полиморфная модификация Аморфная (I) (II) (III) (IV) форма 4 34 0 26 011 12 87 2 03 4 54 0 28 015 10 70 4 09 4 75 0 29 014 10 60 4 78 5 07 0 32 0 26 10 77 5 61 5 25 0 39 013 11 03 7 80 5 38 0 43 015 11 28 9 29 5 49 0 40 018 11 40 12 01 5 65 1 73 015 11 62 13 89 5 64 13 70 016 11 72 13 74 5 76 13 99 015 11 84 14 51 5 88 1418 017 11 80 14 53 10 37 15 93 9 71 12 26 15 44 В указанных выше результатах полиморфные модификации с (I) по (IV) не проявляют гигроскопичности до достижения относительной влажности 96 6%, 75 0%, 96 6%, 100%, соответственно Аморфная форма донепезила гидрохлорида проявляет гигроскопичность при (относительной влажности) 10 6% и выше Эти экспериментальные данные показывают, что полиморфные модификации донепезила гидрохлорида с (I) по (VI) обладают прекрасной устойчивостью к нагреванию и низкой гигроскопичностью - 3 5S + Q3 ср: З 5Е * Q3 ер 41 42 60307 - 3 SE 4- 03 с р з о - з BE чооа .•юоа авоо згсо з&ю afoo госта ДЛИНА ВОЛНЫ isoo Тго5~^о5Т чию і- а з зьсс згоа гаоо гіоа гооо дадалвож-п. іеао іго 3500 эгоо гіоЬ" г4оо гшо /тш волны Фит 13 і SOP ІІОО вса >іс в 43 44 60307 0 г АМОРФНАЯ ФОРМА АМОРФНАЯ ФОРМА o-h 4 6 a lo ПЕРИОД(НЕДЕЛИ) Фиг 17 ПЕРИОД (НЕДЕЛИ) Фит 18 45 60307 46 СИ) Щ АМОРФНАЯ ФОРМА 3.51 № АМОРФНАЯ ФОРМА. ТО О ПЕРИОД (НЕДЕЛИ) Фиг. 19 ОТНООГШЛЬНАЯ ВЛАЖНОСТЬ (%) (КОМНАТНАЯ ТЕМПЕРАТУРА) Фиг 20 47 60307 48 49 Комп'ютерна верстка М Клюкш 60307 Підписне 50 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119