Поліморфні форми 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти і способи їх одержання

1 Поліморфна форма 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, рентгенограма дифракційних смуг на порошку якої має характеристичні максимуми при куті відбиття 26, що становить приблизно 6 62, 7 18, 12 80, 13 26, 16 48, 19 58, 21 92, 22 68, 25 84, 26 70, 29 16і36 70° 2 Поліморфна форма 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, рентгенограма дифракційних смуг на порошку якої має характеристичні максимуми при куті відбиття 26, що становить приблизно 6 76, 808, 974, 11 50, 1222, 1356, 1576, 1620, 1732, 19 38, 2114, 2156, 23 16, 24 78, 25 14, 25 72, 26 12, 26 68, 27 68 і 29 36° 3 Поліморфна форма 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, рентгенограма дифракційних смуг на порошку якої має характеристичні максимуми при куті відбиття 26, що становить приблизно 6 62, 10 82, 13 36, 15 52, 16 74, 17 40, 18 00, 18 70, 20 16, 20 62, 21 90, 23 50, 24 78, 25 18, 34 08, 36 72 і 38 04° 4 Поліморфна форма 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, рентгенограма дифракційних смуг на порошку якої має характеристичні максимуми при куті відбиття 26, що становить приблизно 8 32, КИС 9 68, 12 92, 16 06, 17 34, 19 38, 21 56, 24 06, 26 00, ЗО 06, 33 60 і 40 34° 5 Поліморфна форма 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, рентгенограма дифракційних смуг на порошку якої має характеристичні максимуми при куті відбиття 26, що становить приблизно 6 86, 836, 960, 11 76, 1374, 1460, 1594, 1674, 1756, 20 00, 2126, 23 72, 24 78, 25 14, 25 74, 26 06, 26 64, 27 92, 28 60, 29 66 і 29 98° 6 Поліморфна форма 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, що має при інфрачервоному спектрофотометричному аналізі характеристичне поглинання приблизно при 1678 см \ яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами 7 Поліморфна форма 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, що має при інфрачервоному спектрофотометричному аналізі характеристичне поглинання приблизно при 1715, 1701 і 1682 см 1 , яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами 8 Поліморфна форма 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, що має при інфрачервоному спектрофотометричному аналізі характеристичне поглинання приблизно при 1703 і 1219 см \ яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами 9 Поліморфна форма 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, що має при інфрачервоному спектрофотометричному аналізі характеристичне поглинання приблизно при 1705 см \ яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами 10 Поліморфна форма 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, що має при інфрачервоному спектрофотометричному аналізі характеристичне поглинання приблизно при 1703 і 1684 см \ яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами 11 Аморфна форма 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти О (О ю 57611 12 Поліморфна форма, одержана кристалізацією 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5тіазолкарбонової кислоти в умовах, показаних на фіг 1 для області І, обумовлюваних температурою і складом змішаного розчинника, який складається з метанолу і води 13 Поліморфна форма, одержана кристалізацією 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5тіазолкарбонової кислоти в умовах, показаних на фіг 1 для області II, обумовлюваних температурою і складом змішаного розчинника, який складається з метанолу і води 14 Поліморфна форма, одержана кристалізацією 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5тіазолкарбонової кислоти в умовах, показаних на фіг 1 для області III, обумовлюваних температурою і складом змішаного розчинника, який складається з метанолу і води 15 Поліморфна форма, одержана висушуванням кристала Д 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4метил-5-тіазолкарбоновоі кислоти при пониженому тиску та нагріванні 16 Поліморфна форма, одержана нагріванням 2(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5тіазолкарбонової кислоти, суспендованої у змішаному розчиннику, який складається з метанолу і води, за присутності незначної КІЛЬКОСТІ кристала В 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5тіазолкарбонової кислоти 17 Поліморфна форма, одержана кристалізацією 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5тіазолкарбонової кислоти зі змішаного розчинника, який складається з 2-пропанолу і води 18 Поліморфна форма, одержана шляхом висушування на повітрі при атмосферному тиску кристала Г 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5тіазолкарбонової кислоти 19 Аморфна сполука, одержана шляхом висушування кристала Г 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4метил-5-тіазолкарбоновоі кислоти при пониженому тиску та нагріванні 20 Спосіб одержання кристала А 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, що включає кристалізацію в умовах, показаних на фіг 1 для області І, які обумовлюються температурою і складом змішаного розчинника, що складається з метанолу і води 21 Спосіб одержання кристала Б 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, що включає висушування кристала Д 2(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5тіазолкарбонової кислоти при пониженому тиску та нагріванні 22 Спосіб одержання кристала В 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, що включає нагрівання 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, суспендованої у змішаному розчиннику, який складається з метанолу і води, за присутності незначної КІЛЬКОСТІ кристала В 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти 23 Спосіб одержання кристала Г 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, що включає кристалізацію в умовах, показаних на фіг 1 для області II, які обумовлюються температурою і складом змішаного розчинника, що складається з метанолу і води 24 Спосіб одержання кристала Д 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, що включає кристалізацію в умовах, показаних на фіг 1 для області III, які обумовлюються температурою і складом змішаного розчинника, що складається з метанолу і води 25 Спосіб одержання кристала Д 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, що включає кристалізацію зі змішаного розчинника, який складається з 2-пропанолу і води 26 Спосіб одержання кристала Д 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, що включає висушування на повітрі при атмосферному тиску кристала Г 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти 27 Спосіб одержання аморфної форми 2-(3-ціан4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, що включає висушування кристала Г 2-(3ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5тіазолкарбонової кислоти при пониженому тиску та нагріванні Даний винахід стосується способу контролю поліморфних форм, що важливо в тому випадку, коли фармацевтичну композицію, яка включає використовувану як ліки сполуку, одержують з постійними якісними характеристиками Більш конкретно винахід стосується способу одержання поліморфної форми 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти Ця сполука має властивість регулювати біосинтез сечової кислоти in vivo і може застосовуватися як терапевтичний засіб при пперурикемм Якщо якась сполука існує у вигляді двох або декількох форм з різною кристалічною структурою, такі форми називаються поліморфними модифікаціями Добре відомо, що при поліморфізмі полі морфні форми (кристалічні форми) відрізняються за стабільністю Наприклад, в заявці на патент Японії №62-226980, що не пройшов експертизу (КОКАІ), описано, що дві поліморфні форми пдрохлориду празозину мають різну стабільність, впливаючи тим самим на результати визначення стабільності при тривалому зберіганні В заявці на патент Японії №64-71816, що не пройшов експертизу (КОКАІ), описано також, що з декількох поліморфних форм пдрохлориду буспірону тільки одна певна форма має переваги щодо збереження специфічних фізичних властивостей при зберіганні або в умовах виробництва Як зазначено вище, в деяких випадках певна поліморфна форма має кращу стабільність Відпо 57611 відно у випадку, коли є велика КІЛЬКІСТЬ поліморфних форм, важливо розробити методи переважного одержання кожної поліморфної форми Зокрема при одержанні фармацевтичного складу, що містить використовувану як ліки сполуку, зручно контролювати поліморфізм для того, щоб створити фармацевтичний склад, що містить тільки певну поліморфну форму з кращими властивостями Як описано в міжнародній заявці WO 92/09279,2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил5-тіазолкарбонова кислота, подана наступною формулою, має інгібуючу активність стосовно ксантиноксидази Проте у згаданій вище публікації не описано поліморфізм, і, отже, кристалічна форма 2-(3-ціан4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, що досліджена в цій публікації, не є чистою На підставі експериментальних даних, описаних в публікації, можна тільки припустити, що вона є етанолятом Оцінку описаної в цій публікації активності не проводили для твердого стану речовини, і, отже, немає ніякого опису властивостей поліморфної форми Поліморфізм не має значення, за винятком тих випадків, коли фізичні властивості твердої речовини впливають на біологічну активність, фізикоХІМІЧНІ властивості або спосіб промислового виробництва речовини Наприклад, при застосуванні твердого препарату на тваринах суттєвим є завчасне виявлення наявності або відсутності поліморфізму і розробка методу вибіркового одержання потрібної поліморфної форми У випадку, коли речовина зберігається протягом тривалого періоду часу, виникає питання про те, як зберегти кристалічну форму в стійкому стані Важливо також розробити спосіб одержання кристалічної форми, який легко відтворюється при промисловому виробництві Таким чином, задача даного винаходу полягає у вирішенні згаданих вище проблем, що стосуються 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти Тобто, даний винахід забезпечує спосіб вибіркового одержання різних цільових поліморфних форм після підтвердження їхньої наявності Автори провели інтенсивні дослідження і встановили, що для 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4метил-5-тіазолкарбоновоі кислоти існують щонайменше шість поліморфних форм, включаючи аморфну сполуку і сольват Було встановлено, що сольват включає два представника (метанолят і гідрат) Також було виявлено, що, за винятком аморфної сполуки, усі поліморфні форми демонструють ВІДМІТНІ рентгенограми дифракційних смуг на порошку Кожна поліморфна форма має певне значення кута відбиття 26 Навіть у тому випадку, коли одночасно присутні дві або декілька поліморфних форм, їх вміст, що складає приблизно 0,5%, може бути визначений за допомогою рентгеноструктурного аналізу на порошку Кожна з поліморфних форм, включаючи аморфну сполуку, характеризується індивідуальною кривою поглинання при інфрачервоному (ІЧ) спектроскопічному аналізі Крім того, ІНОДІ кожна поліморфна форма має різну температуру плавлення В цьому випадку поліморфізм можна аналізувати також за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (ДСК) Автори вивчили також спосіб одержання цих поліморфних форм і розробили методику одержання 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5тіазолкарбонової кислоти в потрібній кристалічній формі Таким чином, даний винахід забезпечує поліморфну форму 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4метил-5-тіазолкарбоновоі кислоти (позначену тут також як кристал А), рентгенограма дифракційних смуг на порошку якої має характеристичні максимуми при куті відбиття 26, що становить приблизно 6 62, 7 18, 12 80, 13 26, 16 48, 19 58, 2192, 22 68, 25 84, 26 70, 29 16 і 36 70°, поліморфну форму 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти (позначену тут також як кристал Б), рентгенограма дифракційних смуг на порошку якої має характеристичні максимуми при куті відбиття 26, що становить приблизно 6 76, 8 08, 9 74, 1150, 12 22, 13 56, 15 76, 16 20, 17 32, 19 38, 2114, 2156, 23 16, 24 78, 25 14, 25 72, 26 12, 26 68, 27 68 і 29 36°, поліморфну форму 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти (позначену тут також як кристал В), рентгенограма дифракційних смуг на порошку якої має характеристичні максимуми при куті відбиття 26, що становить приблизно 6 62, 10 82, 13 36, 15 52, 16 74, 17 40, 18 00, 18 70, 20 16, 20 62, 2190, 23 50, 24 78, 25 18, 34 08, 36 72 і 38 04°, поліморфну форму 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти (позначену тут також як кристал Г), рентгенограма дифракційних смуг на порошку якої має характеристичні максимуми при куті відбиття 26, що становить приблизно 8 32, 9 68, 12 92, 16 06, 17 34, 19 38, 21 56, 24 06, 26 00, ЗО 06, 33 60 і 40 34°, поліморфну форму 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти (позначену тут також як кристал Д), рентгенограма дифракційних смуг на порошку якої має характеристичні максимуми при куті відбиття 26, що становить приблизно 6 86, 8 36, 9 60, 1176,1 3 74, 14 60, 15 94, 16 74, 17 56, 20 00, 2126, 23 72, 24 78, 25 14, 25 74, 26 06, 26 64, 27 92, 28 60, 29 66 і 29 98° Згідно З даними інфрачервоного спектроскопічного аналізу кристал А має характеристичне поглинання приблизно при 1678см 1 , яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами, кристал Б має характеристичне поглинання приблизно при 1715, 1701 і 1682см 1 , яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами, кристал В має характеристичне поглинання приблизно при 1703 і 1219см \ яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами, кристал Г має характеристичне поглинання приблизно при 1705см \ яке може 57611 відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами, і кристал Д має характеристичне поглинання приблизно при 1703 і 1684см 1 , яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами Тобто, даний винахід забезпечує поліморфну форму 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5тіазолкарбонової кислоти (кристал А), що має характеристичне поглинання приблизно при 1678см , яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами при інфрачервоному спектроскопічному аналізі, поліморфну форму 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбоновоі кислоти (кристал Б), що має характеристичне поглинання приблизно при 1715, 1701 і 1682см \ яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами при інфрачервоному спектроскопічному аналізі, поліморфну форму 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбоновоі кислоти (кристал В), що має характеристичне поглинання приблизно при 1703 і 1219см \ яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами при інфрачервоному спектроскопічному аналізі, поліморфну форму 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбоновоі кислоти (кристал Г), що має характеристичне поглинання приблизно при 1705см 1 , яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами при інфрачервоному спектроскопічному аналізі, і поліморфну форму 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбоновоі кислоти (кристал Д), що має характеристичне поглинання приблизно при 1703 і 1684см \ яке може відрізнятися від поглинання іншими поліморфними формами при інфрачервоному спектроскопічному аналізі Даний винахід забезпечує також аморфну сполуку 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5тіазолкарбонової кислоти, яка при інфрачервоному спектроскопічному аналізі має таку структуру смуг поглинання, як наведена на фіг 12 Крім того, даний винахід забезпечує спосіб одержання кристала А, що включає кристалізацію 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти в умовах, показаних на фіг 1 для області І, обумовлюваних температурою і складом змішаного розчинника, який складається з метанолу і води, спосіб одержання кристала Г, що включає перекристалізацію 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4метил-5-тіазолкарбоновоі кислоти в умовах, показаних на фіг 1 для області II, обумовлюваних температурою і складом змішаного розчинника, що складається з метанолу і води, спосіб одержання кристала Д, що включає перекристалізацію 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4метил-5-тіазолкарбоновоі кислоти в умовах, показаних на фіг 1 для області III, обумовлюваних температурою і складом змішаного розчинника, що складається з метанолу і води, спосіб одержання кристала Б, що включає висушування кристала Д при пониженому тиску та нагріванні, спосіб одержання кристала В, що включає нагрівання 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5 8 тіазолкарбонової кислоти, суспендованої у змішаному розчиннику, який складається з метанолу і води, за присутності незначної КІЛЬКОСТІ кристала В 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти, спосіб одержання кристала Д, що включає перекристалізацію 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4метил-5-тіазол карбонової кислоти зі змішаного розчинника, який складається з 2-пропанолу і води, спосіб одержання кристала Д, що включає висушування на повітрі кристала Г при атмосферному тиску, і спосіб одержання аморфної сполуки, що включає висушування кристала Г при пониженому тиску та нагріванні Крім того, даний винахід забезпечує поліморфну форму (кристал А), отриману кристалізацією 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти в умовах, показаних на фіг 1 для області І, обумовлюваних температурою і складом змішаного розчинника, який складається з метанолу і води, поліморфну форму (кристал Г), отриману кристалізацією 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбоновоі кислоти в умовах, показаних на фіг 1 для області II, обумовлюваних температурою і складом змішаного розчинника, який складається з метанолу і води, поліморфну форму (кристал Д), отриману кристалізацією 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбоновоі кислоти в умовах, показаних на фіг 1 для області III, обумовлюваних температурою і складом змішаного розчинника, який складається з метанолу і води, поліморфну форму (кристал Б) 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, отриману висушуванням кристала Д при пониженому тиску та нагріванні, поліморфну форму (кристал В), отриману нагріванням 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил5-тіазолкарбоновоі кислоти, суспендованої у змішаному розчиннику, що складається з метанолу і води, за присутності незначної КІЛЬКОСТІ кристала В, поліморфну форму (кристал Д), отриману кристалізацією 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбоновоі кислоти зі змішаного розчинника, який складається з 2-пропанолу і води, поліморфну форму (кристал Д) 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, отриману висушуванням на повітрі кристала Г при атмосферному тиску, і аморфну сполуку 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбоновоі кислоти, отриману висушуванням поліморфного кристала Г при пониженому тиску та нагріванні Стислий опис креслень Фіг 1 подає діаграму умов кристалізації поліморфних форм за даним винаходом зі змішаного розчинника, який складається з метанолу і води Фіг 2 показує графічне зображення рентгенограми кристала А за даним винаходом Фіг 3 показує графічне зображення рентгенограми кристала Б за даним винаходом Фіг 4 показує графічне зображення рентгеног 57611 10 рами кристала В за даним винаходом ника занадто мала, хімічна чистота кристала, що утворюється, є недостатньою 3 іншого боку, якщо Фіг 5 показує графічне зображення рентгеногКІЛЬКІСТЬ розчинника занадто велика, це невигідно, рами кристала Г за даним винаходом і регенерація очищеного продукту ІНОДІ знижуєтьФіг 6 показує графічне зображення рентгеногся рами кристала Д за даним винаходом Фіг 7 показує графічне зображення кривої поПри перемішуванні однорідного розчину 2-(3глинання в ІЧ-області для кристала А за даним ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5винаходом тіазолкарбонової кислоти додають воду для того, щоб викликати утворення кристала В цьому випаФіг 8 показує графічне зображення кривої подку КІЛЬКІСТЬ води, що додається, може визначатиглинання в ІЧ-області для кристала Б за даним ся як КІЛЬКІСТЬ, після додавання якої співвідношенвинаходом ня метанолу і води знаходиться в інтервалі від Фіг 9 показує графічне зображення кривої по70 ЗО до 55 45 У випадку, якщо співвідношення глинання в ІЧ-області для кристала В за даним метанолу і води складає приблизно 70 ЗО, кінцева винаходом температура охолодження доводиться переважно Фіг 10 показує графічне зображення кривої подо 45°С або вище У випадку, якщо співвідношенглинання в ІЧ-області для кристала Г за даним ня метанолу і води складає приблизно 60 40, кінвинаходом цева температура охолодження доводиться переФіг 11 показує графічне зображення кривої поважно до 35°С або вище У випадку, якщо співвідглинання в ІЧ-області для кристала Д за даним ношення метанолу і води складає приблизно винаходом 55 45, кінцева температура охолодження довоФіг 12 показує графічне зображення кривої подиться переважно до 30°С або вище Переважно глинання в ІЧ-області для аморфної сполуки за охолодження розпочинають після того, як співвідданим винаходом ношення метанолу і води досягає приблизно Спосіб одержання різних поліморфних форм 80 20, але можна починати й відразу по закінченні за даним винаходом включає різні методи, типододавання води вими прикладами яких є наступні Кристал А існує у вигляді метастабільної крисБудь-яка кристалічна форма 2-(3-ціан-4талічної форми і утворюється в умовах, поданих ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової для області І на фіг 1 і обумовлюваних температукислоти може використовуватися доти, доки крисрою та складом змішаного розчинника, що складатал розчиняється повністю до початку додавання ється з метанолу і води, при використанні методу води переосадження за допомогою суміші метанолТемпература води, що додається, не є нормовода ваною, але може контролюватися в тому випадку, якщо при масштабуванні операції очікується пеМетод переосадження за допомогою суміші реміна внутрішньої температури Температура є метанол-вода полягає в розчиненні 2-(3-ціан-4прийнятною в інтервалі від 5 до 95°С, але переваізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової жно від приблизно кімнатної температури до 80°С кислоти в метанолі, що містить воду, або в безвоНезначна КІЛЬКІСТЬ кристала А як затравка може дному метанолі при нагріванні, в повільному додабути суспендована у воді, що додається ванні води при перемішуванні і початку охолодження після або в ході додавання води, охолоКристал Б одержують висушуванням кристала дженні до заданої температури, зборі кристалів Д при пониженому тиску та нагріванні В цьому шляхом фільтрації та висушування кристалів випадку температура нагрівання складає звичайно 50°С або вище, переважно від 65°С до 100°С При В цей період наступні умови кристалізації є занадто низькій температурі звільнення від крисбільш прийнятними для одержання тільки цільовоталізаційної води, що непридатна для практичного го кристала А Що стосується розчинника, який використання, забирає багато часу 3 іншого боку, використовується для розчинення 2-(3-ціан-4якщо температура занадто висока, то розклад ціізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової льової речовини може призвести до зниження и кислоти при нагріванні, то співвідношення метанохімічної чистоти Ступінь розрідження встановлюлу і води складає від 100 0 до 80 20, переважно ється ВІДПОВІДНО до температури нагрівання, але від 100 0 до 90 10 Температура розчинення може звичайно вона складає 25мм рт ст або менше, бути 50°С або вище, але більш прийнятною є темпереважно кілька мм рт ст або менше пература кипіння суміші Аргументом на користь цього є наступне Якщо КІЛЬКІСТЬ ВОДИ збільшуєтьКристал В одержують шляхом поліморфного ся або знижується температура розчинення, розпереходу, опосередкованого розчинником Перечинність різко зменшується, і велика КІЛЬКІСТЬ розважно використовуваним розчинником є такий чинника повинна бути використана для того, щоб розчинник, в якому 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)розчинити задану КІЛЬКІСТЬ 2-(3-ціан-4-ізобутилок4-метил-5-тіазолкарбонова кислота є важкорозсифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбоновоі кислоти при чинною Співвідношення метанолу і води складає нагріванні, що не є економічним КІЛЬКІСТЬ розчинвід 80 20 до 50 50, переважно від 70 ЗО до 60 40 ника залежить від складу суміші, але це може бути Надлишок кристала суспендують у такому розчинКІЛЬКІСТЬ, здатна цілком розчинити її при нагріваннику і додають незначну КІЛЬКІСТЬ кристала В з ні Зокрема розчинник додають в 5 - 20-кратній, наступним нагріванням при перемішуванні КІЛЬпереважно в 8 - 15-кратній КІЛЬКОСТІ за вагою стоКІСТЬ доданого кристала В і температура нагрівансовно КІЛЬКОСТІ 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4ня впливають на час закінчення перетворення в метил-5-тіазолкарбоновоі кислоти Аргументом на кристал В Загалом КІЛЬКІСТЬ кристала В складає користь цього є наступне Якщо КІЛЬКІСТЬ розчинпереважно 2% вагових або менше стосовно кіль 57611 12 11 кості 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіася з 2-пропанолу і води, не є суттєвим чинником, золкарбонової кислоти, яку перетворюють в крисоднак змішаний розчинник використовують в КІЛЬтал В, і звичайно 1% ваговий або менше КристаКОСТІ ВІД 5 до 20-кратноі, переважно 8 - 15-кратну лічна форма 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-меКІЛЬКІСТЬ за вагою стосовно КІЛЬКОСТІ 2-(3-ціан-4тил-5-тіазолкарбоновоі кислоти, яка повинна бути ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової перетворена в кристал В, не чинить впливу на кислоти Кристал Д також утворюється при висурезультати перетворення Температура нагріваншуванні на повітрі вологого продукту, який одерня впливає на час, необхідний для завершення жують описаним вище методом, при кімнатній теперетворення, але не є критичною, оскільки перемпературі та атмосферному тиску творення відбувається повністю Температура З іншого боку, аморфна сполука може бути нагрівання загалом складає 50°С або вище, звиотримана шляхом висушування кристала Г при чайно 60°С або вище пониженому тиску та нагріванні В цьому випадку температура нагрівання складає звичайно 50°С Кристал Г являє собою метанолят і утворюабо вище, переважно від 65°С до 100°С Якщо ється шляхом висушування вологого продукту, температура дуже низька, потрібен тривалий час, отриманого перекристалізацією з метанолу або щоб позбутися метанолу, який непридатний для суміші метанолу і води, при низькій температурі і практичного застосування 3 іншого боку, слід унипониженому тиску Якщо цей вологий продукт сукати високої температури для того, щоб запобігти шити на повітрі при кімнатній температурі при атзниженню хімічної чистоти, що викликається розмосферному тиску, утворюється кристал Д 3 інкладом цільової речовини Ступінь розрідження шого боку, якщо вологий продукт сушити при висовстановлюється ВІДПОВІДНО ДО температури нагрікій температурі і пониженому тиску, утворюється вання, але звичайно він складає 25мм рт ст або аморфна сполука Що стосується умов сушіння менше, переважно кілька мм рт ст або менше для одержання кристала Г, то температура складає, як правило, 35°С або нижче, переважно 25°С Кожна з цих різних поліморфних форм за даабо нижче Якщо вологий продукт сушать при кімним винаходом має характеристики для промиснатній температурі і пониженому тиску з метою лового виробництва і фізико-хімічні характеристиодержання аморфної сполуки, то температура ки для одержання оригінальних лікарських препанагрівання складає, як правило, 50°С або вище, ратів, такі, як описано нижче переважно від 65°С до 100°С Якщо температура Кристал А існує у вигляді метастабільного дуже низька, потрібен тривалий час, щоб позбутикристала в межах нормального операційного діася метанолу, який непридатний для практичного пазону в області І Ця кристалічна форма зберігазастосування 3 іншого боку, якщо температура ється протягом тривалого періоду часу при нормазанадто висока, то розклад цільової речовини мольних умовах зберігання (наприклад, при ВІДНОСНІЙ же призвести до зниження її хімічної чистоти СтуВОЛОГОСТІ 75%, температурі 25°С і т д ) і є ХІМІЧНО пінь розрідження встановлюється ВІДПОВІДНО ДО СТІЙКОЮ температури нагрівання, але звичайно він складає Кристал В існує у вигляді стабільного кристала 25мм рт ст або менше, переважно кілька мм рт в межах нормального операційного діапазону в ст або менше Інший спосіб одержання описаного області І Однак опосередкований розчинником вище вологого продукту включає метод переосаполіморфний перехід у цю кристалічну форму звидження сумішшю метанол-вода з метою одержанчайно займає кілька днів, що ускладнює відтворюня кристала А, при якому додавання води закінчуваність способу одержання кристала В в умовах ється, коли співвідношення метанолу і води досяпромислового виробництва Тому було необхідно, гає 70 ЗО, при цьому суміш охолоджують і переміщоб поліморфний перехід закінчувався протягом шують протягом тривалого періоду часу В цьому короткого періоду часу за допомогою певного сповипадку температура при перемішуванні протягом собу прискорення цього перетворення Для притривалого періоду часу змінюється в залежності скорення переходу проводили стадію додавання від КІЛЬКОСТІ метанолу, однак цільовий вологий кристала В як затравку на етапі суспендування продукт може бути отриманий при підтримуваній кристала, при цьому знову було потрібне нагрівантемпературі 30°С або нижче, якщо співвідношення ня Ця кристалічна форма зберігається протягом метанолу і води складає 70 ЗО тривалого періоду часу при нормальних умовах Кристал Д являє собою гідрат і утворюється шляхом кристалізації натрієвої солі, отриманої з 2(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти, або висушуванням вологого продукту, отриманого шляхом перекристалізації із суміші розчинників 2-пропанол-вода, при низькій температурі і пониженому тиску, або висушуванням вологого продукту на повітрі при атмосферному тиску Раніше було описано, що кристал Б утворюється, якщо отриманий вологий продукт сушити при пониженому тиску та нагріванні Співвідношення 2-пропанолу і води складає від приблизно 90 10 до 50 50 Проте, якщо КІЛЬКІСТЬ ВОДИ збільшується, розчинність різко знижується і, отже, необхідно належним чином добирати КІЛЬКІСТЬ ВОДИ КІЛЬКІСТЬ змішаного розчинника, що складаєть зберігання (наприклад, при ВІДНОСНІЙ ВОЛОГОСТІ 75%, температурі 25°С і т д ) і є ХІМІЧНО СТІЙКОЮ Кристал Д втрачає кристалізаційну воду в ході стадії висушування при пониженому тиску та нагріванні, перетворюючись таким чином у кристал Б Ця кристалічна форма зберігається протягом тривалого періоду часу при нормальних умовах зберігання (наприклад, при ВІДНОСНІЙ ВОЛОГОСТІ 75%, температурі 25°С і т д ) і є ХІМІЧНО СТІЙКОЮ Кристал Б абсорбує воду, перетворюючись таким чином у кристал Д в тому випадку, якщо кристал Б зберігається при нормальних умовах зберігання, (наприклад, при ВІДНОСНІЙ ВОЛОГОСТІ 75%, температурі 25°С і т д ) Тобто, кристал Д може бути отриманий, якщо тільки допустити зберігання кристала Б в умовах нормальної вологості, і є ва 57611 14 13 жливою кристалічною формою в тому розумінні, Приклад 4 що з нього можуть бути вибірково отримані різні Одержання кристала Д 2-(3-ціан-4-ізобутилкристалічні форми оксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти Таким же способом, як у випадку кристала Б, До 10г 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метилкристал Г перетворюється у кристал Д, якщо тіль5-тіазолкарбоновоі кислоти додавали 90мл метаки допустити зберігання кристала Б в умовах норнолу, сполуку розчиняли при нагріванні до 65°С мальної вологості, і є важливою кристалічною фопри перемішуванні До отриманої суміші додавали рмою в тому розумінні, що з нього можуть бути 90мл води протягом ЗОсек Розчин охолоджували вибірково отримані різні кристалічні форми Крисдо 25°С Кристали, що утворилися, відокремлюватал Г є єдиною проміжною формою, з якої шляхом ли фільтруванням і сушили на повітрі протягом 2 висушування при пониженому тиску та нагріванні діб За даними РСА та ІЧ-спектроскопм отримана може бути отримана аморфна сполука кристалічна речовина була кристалом Д Як зазначено вище, будь-яка кристалічна фоПриклад 5 рма є придатною, але кристали А, В і Д корисні з Одержання кристала Д 2-(3-ціан-4-ізобутилокпогляду збереження кристалічної форми при збесифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбоновоі кислоти (періганні протягом тривалого періоду часу Серед рекристалізація із суміші 2-пропанол-вода) них кристал А є більш прийнятним щодо переваг До 30г 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метилпри промисловому одержанні 5-тіазолкарбоновоі кислоти додавали 900мл суміші 2-ізопропанолу і води у співвідношенні 50 50, Наступні приклади докладно ілюструють дапотім нагрівали до 80°С при перемішуванні Отриний винахід, проте вони не обмежують галузь заману суміш фільтрували в гарячому стані, знову стосування даного винаходу розчиняли при нагріванні і потім охолоджували до Приклад 1 кімнатної температури Кристали, що випали, відоОдержання кристала А 2-(3-ціан-4-ізобутилоккремлювали фільтруванням і сушили на повітрі на сифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти фільтрувальному папері протягом ночі За даними До 10г 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метиланалізу на вміст води за методом Карла Фішера 5-тіазолкарбоновоі кислоти додавали 114мл метаотриманий кристал містив 2,7% вагових води За нолу, і сполуку розчиняли при нагріванні до 65°С даними РСА та ІЧ-спектроскопм отримана кристапри перемішуванні До отриманого розчину додалічна речовина була кристалом Д вали протягом 1 години 20мг кристала А 2-(3ціан 4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбоПриклад 6 нової кислоти в 114мл води Потім розчин охолоОдержання кристала Д 2-(3-ціан-4джували до 35°С Кристали відокремлювали фільізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової труванням і сушили при 80°С при пониженому тискислоти (перекристалізація із суміші метанолку 2мм рт ст протягом 4 годин За даними РСА та вода) ІЧ-спектроскопм отримана кристалічна речовина Розчиняли 33,4г 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифебула кристалом А ніл)-4-метил-5-тіазолкарбоновоі кислоти в 334мл суміші метанолу і води у співвідношенні 95 5 при Приклад 2 нагріванні та перемішуванні Після того, як суміш Одержання кристала В 2-(3-ціан-4-ізобутилокбула нагріта до кипіння при ЗОВНІШНІЙ температурі сифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти 85°С, поступово додавали 119мл води Потім доДо 10г 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метилдавали 150мг кристала В, суміш продовжували 5-тіазолкарбоновоі кислоти додавали ЮОмл сумінагрівати при КИПІННІ протягом 4 годин Після охоші метанолу і води у співвідношенні 70 ЗО, потім лодження продукт реакції сушили при 80°С при нагрівали до 65°С при перемішуванні До отримапониженому тиску 2мм рт ст протягом 6 годин, ного розчину додавали 20мг кристала В 2-(3-ціанодержували 33г кристала Д За даними РСА та ІЧ4-ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової спектроскопм отримана кристалічна речовина була кислоти Кристали, що утворилися, збирали і пекристалом Д ремішували до перетворення у кристал В, що підтверджували за допомогою ІЧ-спектроскопм Після Приклад 7 охолодження кристали відокремлювали фільтруОдержання кристала Д 2-(3-ціан-4-ізобутилокванням і сушили при 80°С при пониженому тиску сифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти 2мм рт ст протягом 4 годин За даними РСА та (одержання з кристала Г) ІЧ-спектроскопм отримана кристалічна речовина Кристал Г, одержаний ВІДПОВІДНО ДО прикладу була кристалом В 3, сушили на повітрі на фільтрувальному папері протягом ночі За даними аналізу на вміст води за Приклад З методом Карла Фішера отриманий кристал містив Одержання кристала Г 2-(3-ціан-4-ізобутилок2,6% вагових води За даними РСА та ІЧсифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти спектроскопм отримана кристалічна речовина була До 10г 2-(3-ціан-4-ізобутилоксифеніл)-4-метилкристалом Д 5-тіазолкарбоновоі кислоти додавали 80мл метанолу, потім нагрівали до 65°С при перемішуванні Приклад 8 Кристали, що утворилися, збирали і перемішували Одержання кристала Б 2-(3-ціан-4-ізобутилокдо перетворення в кристал В, що підтверджували сифеніл)-4-метил-5-тіазолкарбонової кислоти за допомогою ІЧ-спектроскопм Після охолодження Кристал Д, одержаний ВІДПОВІДНО ДО прикладу кристали відокремлювали фільтруванням і сушили 4, сушили при 80°С при пониженому тиску 2мм рт при 25°С при пониженому тиску 2мм рт ст протяст протягом 2 діб За даними РСА та ІЧгом 4 годин За даними РСА та ІЧ-спектроскопм спектроскопм отримана кристалічна речовина була отримана кристалічна речовина була кристалом Г кристалом Б 15 57611 Приклад 9 Одержання аморфної форми Д 2-(3-ціан-4ізобутилоксифеніл)-4-метил-5-тіазол карбонової кислоти Кристал Г, одержаний ВІДПОВІДНО ДО прикладу З, сушили при 80°С при пониженому тиску 2мм рт ст протягом 4 діб За даними РСА та ІЧспектроскопм отримана кристалічна речовина була аморфною Приклад 10 Визначення стабільності Визначення стабільності кристалів А, Б, В, Г і Д проводили в наступних умовах Умови зберігання 1 зберігали в запаяному стані при температурі 40°С і ВІДНОСНІЙ ЩІЛЬНОСТІ 75% протягом 3 та 6 МІСЯЦІВ Умови зберігання 2 зберігали в незапаяному стані при температурі 40°С і ВІДНОСНІЙ ЩІЛЬНОСТІ 16 В результаті перетворення кристалів Б і Г у кристал Д могло бути підтверджене за допомогою рентгеноструктурного аналізу на порошку і аналізу методом інфрачервоної спектроскопії після тримісячного зберігання в умовах 1 та після місячного зберігання в умовах 2 Було підтверджено, що після перетворення кристал Д зберігає кристалічну форму після шести МІСЯЦІВ зберігання в умовах 1 та після трьох МІСЯЦІВ зберігання в умовах 2 З іншого боку, перетворення кристалів А, В і Д в ІНШІ поліморфні форми не могло бути підтверджене після шести МІСЯЦІВ зберігання в умовах зберігання 1 та після трьох МІСЯЦІВ - зберігання в умовах 2 В ході всього періоду тестування не було встановлено ніяких змін в загальній КІЛЬКОСТІ ДОМІШОК у кожній поліморфній формі порівняно з тим, що спостерігалася до початку тестування 75% протягом 1 та 3 МІСЯЦІВ (Область упарювання розчинниіш) З О ТОО 90 80 С к л а д суміші м е т а н о л - в о д а 70 (об'єм / об'єм, %) ФІг. ] 20 ЗО Кут дифракції/20 Фіг. 2 57611 17 КутдифракцГі/20 Фіг З І з Е 2 У З О Кут дифракції / 20 Фіг. 4 02 20 ЗО Кут дифракції/20 Фіг. 5 18 19 57611 20 5x10* F Кут дифракції / 20 Фіг. 6 105 57 100.00 аооо 60 00 М) 00 Фіг 8 21 22 57611 17 9 0 2 10 0 0 0 Фіг. 9 10 00 28% coooo •кто Фіг. 10 50 00 f.600 0 ШЄ0С 1S0QG 10000 адоо СГГ»" 1 Фіг. 11 U 1.1. 23 57611 24 13 5 0 7 60 O Q £511 2000 0 1500 0 1000 О S5.11 £000 1 cm' Фіг. 12 Комп'ютерна верстка Е Гапоненко Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна