Ізомерні конденсовані піролокарбазоли та ізоіндолони

Даний винахід відноситься загалом до ізомерних конденсованих піролокарбазолів та ізоіндолонів, включаючи фармацевтичні композиції, які містять їх, діагностичні набори, стандартні аналізи та реагенти, і до способів їх застосування як лікарських засобів. Винахід також відноситься до проміжних сполук та способів одержання таких нових сполук. Одержана з мікробів речовина, що називається «К-252а», являє собою унікальну сполуку, що привертає протягом останніх декількох років значну увагу завдяки різноманітній функціональній активності, яку вона має. К-252а являє собою індолокарбозольний алкалоїд, який спочатку був виділений з культури Nocardiosis sp. (Kase H. et al., 39 J Antibiotics, 1059, 1986). K252a є інгібітором декількох ферментів, включаючи протеїнкіназу С (РКС), що грає ключову роль у регулюванні клітинних функцій, і trk тирозинкіназу. Функціональна активність К252а та її похідних, про яку повідомлялося, є численною та різноманітною: інгібування пухлин (див. патенти США 4877776, 4923986 та 5063330; публікацію європейського патенту 238011 на ім'я Nomato); антиінсектицидна активність (див. патент США 4735939); інгібування запалення (див. патент США 4816450); лікування захворювань, пов'язаних з нейронними клітинами (див. патенти США 5461146, 5621100, 5621101 та WIPO публікацію WO94/02488, опубліковану 3 лютого 1994 на ім'я Cephalon Inc., і Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd); і лікування захворювань простати (див. патенти США 5516771 та 5654427). Також повідомлялося, що К252а інгібує продукування IL-2 (див. Grove et al., Experimental Cell Research 193: 175-182,1991). Індолокарбазоли, про які повідомлялося, мають декілька загальних ознак. Зокрема, кожний включає три п'ятичленних кільця, всі з яких включають азотний фрагмент; стауроспорин (одержаний з Streptomyces sp.) і К252а, кожний додатково включає фрагмент цукру, приєднаний через два N-глікозидних зв'язки. Як К252а, так і стауроспорин, інтенсивно досліджували у відношенні їх застосування як терапевтичних агентів. Індолокарбазоли звичайно є ліпофільними, що дає можливість для досить легкого переходу їх через біологічні мембрани і, на відміну від білковоподібних речовин, вони мають більш тривалий період напіврозпаду in vivo. Хоча К252а звичайно одержують з культурального середовища шляхом ферментативного процесу, був здійснений загальний синтез природного (+) ізомеру та неприродного (-) ізомеру, в яких три хіральних атоми вуглецю цукру мають протилежні конфігурації (див. Wood et al., J.Am.Chem.Soc, 117:10413, 1995 та WIPO публікацію WO97/07081). Однак, даний синтез не застосовний для практичного комерційного використання. У доповнення до індолокарбазольних алкалоїдів, представлених К252а та стауроспорином, одержані синтетичні невеликі органічні молекули, які є біологічно активними і відомі як конденсовані піролокарбазоли (див. патенти США 5475110, 5591855, 5594009,5705511 та 5616724). Також відомі конденсовані ізоіндолони, які є індол-не-вмісними молекулами, які можуть бути хімічно синтезовані новим способом (див. патент США 5808060 та WIPO публікацію W097/21677). Також повідомлялося про деякі біс-індолілмалеімідні макроциклічні похідні (див., наприклад, патенти США 5710145, 5672618, 5552396 та 5545636). Також повідомлялося про похідні цукрів індолопіролокарбазолів (див. WIPO публікацію W098/07433). Зберігається необхідність у нових похідних піролокарбазолу та ізоіндолону, які мають корисні властивості. До них відноситься даний винахід, а також і до інших важливих моментів. Відповідно, однією з цілей даного винаходу є створення нових сполук, які являють собою інгібітори кінази. Зокрема, сполуки даного винаходу є інгібіторами trk кінази, кінази рецептора фактора росту, одержаного з тромбоцитів (PDGFR), кінази рецептора судинного ендотеліального фактора росту (VEGFR) або NGF-стимульованої trk фосфорилування. Іншою метою винаходу є розробка нових сполук, які посилюють індуковану трофічним фактором активність відповідаючих на трофічний фактор клітин. Іншою метою даного винаходу є розробка фармацевтичних композицій, які мають активність у відношенні trk кінази, кінази рецептора фактора росту, одержаного з тромбоцитів (PDGFR), кінази рецептора судинного ендотеліального фактора росту (VEGFR), NGF-стимульованої trk фосфорилування або відповідаючих на трофічний фактор клітин, де композиція включає фармацевтично прийнятний носій та терапевтично ефективну кількість принаймні однієї із сполук даного винаходу або її фармацевтично прийнятної сольової форми. Ще однією метою даного винаходу є розробка нового способу лікування або профілактики захворювань, пов'язаних з аномальною активністю trk кінази, кінази рецептора фактора росту, одержаного з тромбоцитів (PDGFR), кінази рецептора судинного ендотеліального фактора росту (VEGFR), NGFстимульованої trk фосфорилування або відповідаючих на трофічний фактор клітин, де спосіб включає введення хазяїну, який потребує такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості принаймні однієї із сполук даного винаходу. Ще однією метою даного винаходу є розробка способу інгібування trk кінази, кінази рецептора фактора росту, одержаного з тромбоцитів (PDGFR), кінази рецептора судинного ендотеліального фактора росту (VEGFR), NGF-стимульованої trk фосфорилування або посилення активності відповідаючих на трофічний фактор клітин у зразку рідини тіла, де спосіб включає обробку зразка рідини тіла ефективною кількістю принаймні однією із сполук даного винаходу. Ще однією метою даного винаходу є створення набору або контейнера, який містить принаймні одну із сполук даного винаходу у кількості, ефективній для застосування як діагностичного засобу, стандарту або реагенту. Ці та інші цілі, які стануть очевидними з наданого далі докладного опису, були досягнуті при відкритті авторами винаходу того факту, що сполуки формули І: стереоізомерні форми, суміші стереоізомерних форм або їх фармацевтично прийнятні сольові форми, де А, В, С, D, Е, F, G, Q, X, W, Y, R2, R3, R4 та R5 визначені нижче, є ефективними інгібіторами кінази. Таким чином, у першому варіанті здійснення винахід відноситься до нової сполуки формули І або її стереоізомеру або фармацевтично прийнятної солі, де кільце D вибране з фенілу та циклогексену з подвійним зв'язком а-b; кільце В та кільце F, незалежно, і кожне разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, вибране з: a) 6-членного карбоциклічного кільця, в якому 1-3 атоми вуглецю можуть бути замінені гетероатомами; і b) 5-членного карбоциклічного кільця, в якому або 1) один атом вуглецю може бути замінений атомом кисню, азоту або сірки; 2) два атоми вуглецю можуть бути замінені атомами сірки та азоту, атомами кисню та азоту, або двома атомами азоту; або 3) три атоми вуглецю можуть бути замінені трьома атомами азоту, одним атомом кисню і двома атомами азоту, або одним атомом сірки та двома атомами азоту; G-X-W вибраний з: a) -(A1A2)C-N(R1)-C(B1B2)-; b) -CH(R1A)-C(=O)-N(R1)- та c) -N(R1)-C(=O)-CH(R1A)-; R1 вибраний з: a) H, заміщеного або незаміщеного алкілу з 1-6 атомів вуглецю, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу або заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу; b) -C(=O)R7, де R7 вибраний із заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеної або незаміщеної карбоциклічної групи та заміщених або незаміщених гетероциклільних груп; c) –OR8, де R8 вибраний з Н та алкілу, який містить 1-6 атомів вуглецю; d) -C(=O)NHR8, -NR9R10, -(CH2)PNR9R10, -(CH2)POR8, -O(CH2)POR8 та -O(CH2)PNR9R10, де p дорівнює 1-4; і де або 1) R9 та R10 кожний, незалежно, вибраний з Н, незаміщеного алкілу з 1-6 атомів вуглецю та заміщеного алкілу; або 2) R9 та R10 разом утворюють зв'язувальну групу формули -(СН2)2-Х1-(СН2)2 , де X1 вибраний з -O-, -S- та -СН2-; R1A є таким самим, як R1; R2, R3, R4 та R5 кожний, незалежно, вибраний з: a) Н, арилу, карбоциклілу, гетероциклілу, -CN, CF3, -NO2, -OH, -OR7, Br, I, -O(CH2)PNR9R10, -OC(=O)R7, OC(=O)NR9R10, -O(CH2)POR8, F, Cl, -CH2OR8, -NR9R10, -NR8S(=O)2R7, -NR8C(=O)R7 або -NR8C(=S)R7; b) -CH2OR11, де R11 представляє залишок амінокислоти після віддалення гідроксильної групи від карбоксильної групи; c) -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=S)NR9R10, -CO2R12, -C(=O)R12, -C(=O)NR9R10, -C(=S)NR9R10, -CH=NOR12, CH=NR7, -(CH2)PNR9R10, -(CH2)pNHR11 або -CH=NNR12R12A, де R12 вибраний з H, алкілу з 1-6 атомів вуглецю, -ОН, алкокси з 1-6 атомів вуглецю, -OC(=O)R7, -OC(=O)NR9R10, -OC(=S)NR9R10, O(CH2)PNR9R10, O(CH2)POR8, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, який має 6-10 атомів вуглецю, заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу та заміщеної або незаміщеної карбоциклічної групи; R12A є таким самим, як R12; d) -S(O)yR12, -(CH2)pS(O)yR7, -CH2S(O)yRH, де у дорівнює 0,1 або 2; e) алкілу з 1-8 атомів вуглецю, алкенілу з 2-8 атомів вуглецю та алкінілу з 2-8 атомів вуглецю, де: 1) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є незаміщеною, або 2) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є заміщеною 1-3 групами, вибраними з арилу з 6-10 атомів вуглецю, гетероциклілу, арилалкокси, гетероциклоалкокси, гідроксіалкокси, алкілоксіалкокси, гідроксіалкілтіо, алкоксіалкілтіо, F, СІ, Вr, І, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -X2(CH2)PC(=O)NR9R10, -X2(CH2)PC (=S)NR9R10, -X2(CH2)POC(=O)NR9R10, -X2(CH2)PCO2R7, -X2(CH2)pS(O)yR7, -X2(CH2)PNR8C(=O)NR9R10, OC(=O)R7, -OC(=O)NHR12, О-тетрагідропіранілу, - NR9R10, -NR8CO2R7, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=S)NR9R10, NHC(=NH)NH2, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=S)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(O)yR7, -CO2R12, -C(=O)NR9R10, -C(=S)NR9R10, C(=O)R12, -CH2OR8, -CH=NNR12R12A, -CH=NOR12, -CH=NR7, -CH=NNHCH(N=NH)NH2 , -S(=O)2NR12R12A, P(=O)(OR8)2, -OR11 і моносахариду з 5-7 атомів вуглецю, де кожна гідроксильна група моносахариду незалежно або є незаміщеною або замінена Н, алкілом з 1-4 атомів вуглецю, алкілкарбонілокси з 2-5 атомів вуглецю або алкокси з 1-4 атомів вуглецю; X2 представляє О, S або NR8; Q вибраний з -NR6, -О- та -S-; R6 вибраний з Н, SO2R7, -CO2R7, -C(=O)R7, -C(=O)NR9R10, алкілу з 1-8 атомів вуглецю, алкенілу з 2-8 атомів вуглецю та алкінілу з 2-8 атомів вуглецю, і або 1) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є незаміщеною, або 2) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група, незалежно, є заміщеною, як визначено для R2, R3, R4 та R5 у пункті e) вище; Y вибраний з a) незаміщеного алкілену з 1-3 атомів вуглецю; b) алкілену з 1-3 атомів вуглецю, заміщеного R13, де R13 вибраний з R12, тіоалкілу з 1-4 атомів вуглецю, галогену, алкілу з 1-8 атомів вуглецю, алкенілу з 2-8 атомів вуглецю та алкінілу з 2-8 атомів вуглецю, де і) кожний алкіл з 1-8 атомів вуглецю, алкеніл з 2-8 атомів вуглецю та алкініл з 2-8 атомів вуглецю є незаміщеним; або іі) кожний алкіл з 1-8 атомів вуглецю, алкеніл з 2-8 атомів вуглецю та алкініл з 2-8 атомів вуглецю, незалежно, заміщений як визначено для R2, R3, R4 та R5 у пункті є) вище; і с) функціональної групи, вибраної з -СН=СН -, -СН(ОН)-СH(ОН)-, -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2, -C(R6)2, C=C(R13)2-, -C(=O)-, -C(=NOR12)-, -C(OR12)R12-, -C(=O)CH(R6)-, -CH(R6)C(=O)-, -C(=NOR12)CH(R6)-, CHR8C(=NOR12)-, -C(=O)N(R8), -N(R8)C(=O)-, -CH2Z-, -ZCH2- та -CH2ZCH2-, де Z вибраний з -C(R12)-, -О-, -S-, -CO2R12, -C(=NOR12)- тa N(R12)-; А1 та А2 вибрані з H, H; Н, OR12; H, -SR12; Н, -N(R12)2; і групи, де А1 та А2 разом утворюють фрагмент, вибраний з =O, =S та =NR12; і В1 та В2 вибрані з Н, Н; Н, OR12; Н, -SR12; Н, -N(R12)2; і групи, де В1 та В2 разом утворюють фрагмент, вибраний з =O, =S та =NR12; при умові, що принаймні одна з пар А1 і А2 або В1 і В2 утворює =0. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до нової сполуки формули XXII або її стереоізомеру або фармацевтично прийнятної солі, де кільце d вибране з фенілу та циклогексену з подвійним зв'язком а-b, кільце В та кільце F, незалежно, і кожне разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, вибрано з: a) 6-членного карбоциклічного кільця, в якому 1-3 атоми вуглецю можуть бути замінені гетероатомами; і b) 5-членного карбоциклічного кільця, в якому або 1) один атом вуглецю може бути замінений атомом кисню, азоту або сірки; 2) два атоми вуглецю можуть бути замінені атомами сірки та азоту, атомами кисню та азоту, або двома атомами азоту; або 3) три атоми вуглецю можуть бути замінені трьома атомами азоту, одним атомом кисню і двома атомами азоту, або одним атомом сірки та двома атомами азоту; G-X-W вибраний з: a) -(A1A2)C-N(R1)-C(B1B2)-; b)-CH(R1A)-C(=O)-N(R1)- та с) -N(R1)-C(=O)-CH(R1A)-; R1 вибраний з: a) Н, заміщеного або незаміщеного алкілу з 1-6 атомів вуглецю, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу або заміщеного або незаміщеного гетероарилалкілу; b) -C(=O)R7, де R7 вибраний із заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного аралкілу, заміщеної або незаміщеної карбоциклічної групи та заміщених або незаміщених гетероциклільних груп; c) -OR8, де R8 вибраний з Н та алкілу, який містить 1-6 атомів вуглецю; d) -C(-O)NHR8, -NR9R10, -(CH2)PNR9R10, -(CH2)POR8, -O(CH2)POR8 та -О(СН2)pNR9R10, де p дорівнює 1-4; і де або 1) R9 та R10 кожний, незалежно, вибраний з Н, незаміщеного алкілу з 1-6 атомів вуглецю та заміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу; або 2) R9 та R10 разом утворюють зв'язувальну групу формули -(СН2)2 -Х1-(СН2)2, де X1 вибраний з -O-,-S- та -СН2-; R1A є таким самим, як R1; R2, R3, R4 та R5 кожний, незалежно, вибраний з: a) Н, арилу, карбоциклілу, гетероциклілу, -CN, CF3, -NO2, -OH, -OR7, Br, І, -O(CH2)PNR9R10, -OC(=O)R7, OC(=O)NR9R10, -O(CH2)POR8, F, Cl, -CH2OR8, -NR9R10, -NR8S(=O)2R7, -NR8C(=O)R7 або -NR8C(=S)R7; b) -CH2OR , де R11 представляє залишок амінокислоти після віддалення гідроксильної групи від карбоксильної групи; c) -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=S)NR9R10, -CO2R12, -C(=O)R12, -C(=O)NR9R10, -C(=S)NR9R10, -CH-NOR12, CH=NR7, -(CH2)PNR9R10, -(CH2)pNHRn або -CH=NNR12R12A, де R12 вибраний з H, алкілу з 1-6 атомів вуглецю, -ОН, алкокси з 1-6 атомів вуглецю, -OC(=O)R7, -OC(=O)NR9R10, -OC(=S)NR9R10, O(CH2)PNR9R10, O(CH2)POR8, заміщеного або незаміщеного арилалкілу, який має 6-10 атомів вуглецю, заміщеного або незаміщеного гетероциклілалкілу та заміщеної або незаміщеної карбоциклічної групи; R12A є таким самим, як R12; d) -S(O)yR12, -(CH2)pS(O)yR7, -CH2S(O)YR11, де у дорівнює 0,1 або 2; e) алкілу з 1-8 атомів вуглецю, алкенілу з 2-8 атомів вуглецю та алкінілу з 2-8 атомів вуглецю, де: 1) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є незаміщеною, або 2) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є заміщеною 1-3 групами, вибраними з арилу з 6-10 атомів вуглецю, гетероциклілу, арилалкокси, гетероциклоалкокси, гідроксіалкокси, алкілоксіалкокси, гідроксіалкілтіо, алкоксіалкілтіо, F, СІ, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -OR7, -X2(CH2)PC(=O)NR9R10, -X2(CH2)PC (=S)NR9R10, -X2(CH2)POC(=O)NR9R10, -X2(CH2)PCO2R7, -X2(CH2)pS(O)yR7, -X2(CH2)PNR8C(=O)NR9R10, OC(=O)R7, -OC(=O)NHR12, О-тетрагідропіранілу, - NR9R10, -NR8CO2R7, -NR8C(=O)NR9R10, -NR8C(=S)NR9R10, NHC(=NH)NH2, -NR8C(=O)R7, -NR8C(=S)R7, -NR8S(=O)2R7, -S(O)yR7, -CO2R12, -C(=O)NR9R10, -C(=S)NR9R10, C(=O)R12, -CH2OR8, -CH=NNR17R12A, -CH=NOR12, -CH=NR7, -CH=NNHCH(N=NH)NH2 , -S(=O)2NR12R12A, P(=O)(OR8)2, -OR11 і моносахариду з 5-7 атомів вуглецю, де кожна гідроксильна група моносахариду незалежно або є незаміщеною або замінена Н, алкілом з 1-4 атомів вуглецю, алкілкарбонілокси з 2-5 атомів вуглецю або алкокси з 1-4 атомів вуглецю; X2 представляє О, S або NR8, Q вибраний з -NR6, -О- та -S-; R6 вибраний з Н, SO2R7, -CO2R7, -C(=O)R7, -C(=O)NR9R10, алкілу з 1-8 атомів вуглецю, алкенілу з 2-8 атомів вуглецю та алкінілу з 2-8 атомів вуглецю, і або 1) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є незаміщеною, або 2) кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група, незалежно, є заміщеною, як визначено для R2, R3, R4 та R5 у пункті e) вище; Y вибраний з a) незаміщеного алкілену з 1-3 атомів вуглецю; b) алкілену з 1-3 атомів вуглецю, заміщеного R13, де R13 вибраний з R12, тіоалкілу з 1-4 атомів вуглецю, галогену, алкілу з 1-8 атомів вуглецю, алкенілу з 2-8 атомів вуглецю та алкінілу з 2-8 атомів вуглецю, де і) кожний алкіл з 1-8 атомів вуглецю, алкеніл з 2-8 атомів вуглецю та алкініл з 2-8 атомів вуглецю є незаміщеним; або іі) кожний алкіл з 1-8 атомів вуглецю, алкеніл з 2-8 атомів вуглецю та алкініл з 2-8 атомів вуглецю, незалежно, заміщений як визначено для R2, R3, R4 та R5 у пункті e) вище; і с) функціональної групи, вибраної з -СН=СН-, -СН(ОН)-СН(ОН)-, -О-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2, -C=C(R13)2-, C(=O)-, -C=N(R13)-, -C(=NOR12)-, -C(OR12)R12-, -C(=O)CH(R6)-, -CH(R6)C(=O)-, -C(=NOR12)CH(R6)-, CHR8C(=NOR12)-, -C(=O)N(R8), -N(R8)C(-O)-, -CH2Z-, -ZCH2- та -CH2ZCH2-, де Z вибраний з -C(R12)-, -О-, -S-, CO2R12, -C(=NOR12)- та N(R12)-; А1 та А2 вибрані з H, H; Н, OR12; H, -SR12; Н, -N(R12)2; і групи, де А1 та А2 разом утворюють фрагмент, вибраний з =O, =S та =NR12; і В1 та В2 вибрані з Н, Н; Н, OR12; Н, -SR12; Н, -N(R12)2; і групи, де В1 та В2 разом утворюють фрагмент, вибраний з =O, =S та =NR12; при умові, що принаймні одна з пар А1 і А2 або В1 і В2 утворює =O. У деяких переважних варіантах здійснення сполук формули І R1, R3 та R5 представляють Н. У деяких подальших переважних варіантах здійснення -G-X-Y- представляє -CH2N(R1)C(=O), -C(=O)N(R1)CH2- або C(=O)N(R1)C(=O). В інших переважних варіантах здійснення кільця В та F, незалежно, представляють заміщений або незаміщений феніл або піридил. В інших переважних варіантах здійснення Q представляє -NR6, де вказаними значеннями для R6 є Н або заміщений або незаміщений нижчий алкіл. У деяких переважних варіантах здійснення Y представляє незаміщений алкілен з 1-3 атомів вуглецю, -С(=O)-, -СН2О-, -S-, -О- або -СН=СН-. В інших переважних варіантах здійснення ізомерні конденсовані піролокарбазоли представлені формулою: У деяких переважних варіантах здійснення ізомерні конденсовані піролокарбазоли представлені формулою: У деяких переважних варіантах здійснення у даних формулах R1, R3 та R5 представляють Н. В інших переважних варіантах здійснення А 1 та А2 вибрані з Н, Н; Н, ОН; Н, ОСН3; Н, -N(R12)2; або групи, де А1 та А2 разом утворюють =O або =NR12; В1 та В2 вибрані з Н, Н; Н, ОН; Н, ОСН3; Н, -N(R12)2; або групи, де В1 та В2 разом утворюють =O та =NR12; і R12 представляє Н, метил, етил, пропіл, -ОН або метокси. В інших переважних варіантах здійснення вказаними значеннями для R6 є Н або заміщений або незаміщений нижчий алкіл. В інших переважних варіантах здійснення Y представляє незаміщений алкілен з 1-3 атомів вуглецю, -С(=O)-, -СН2О-, -S-, -О- або -СН = СН-. Ще наступними переважними варіантами здійснення є сполуки, вказані у таблицях 1-4. В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які містять сполуки формули І та фармацевтично прийнятний носій. У переважній композиції сполука формули І являє собою одну із сполук, вказаних у таблицях 1, 2, 3 або 4. У деяких переважних фармацевтичних композиціях, композиція призначена для інгібування однієї або декількох з активності trk кінази, активності VEGFR кінази або активності RDGFR, де композиція містить сполуку формули І і фармацевтично прийнятний носій. В інших переважних фармацевтичних композиціях композиція призначена для посилення трофічного фактора або ChAT активності спинного мозку, де композиція містить сполуки формули І та фармацевтично прийнятний носій. В інших переважних фармацевтичних композиціях композиція призначена для лікування або профілактики захворювань простати, таких як рак простати або доброякісна гіперплазія простати. В інших переважних фармацевтичних композиціях композиція призначена для лікування або профілактики ангіогенних захворювань, таких як рак солідних пухлин, ендометріоз, діабетична ретинопатія, псоріаз, гемангіобластома, очні захворювання або дегенерація жовтої плями. В інших переважних фармацевтичних композиціях композиція призначена для лікування або профілактики неоплазії, ревматоїдного артриту, фіброзу легень, мієлофіброзу аномального загоєння рани, атеросклерозу або рестенозу. В інших переважних фармацевтичних композиціях композиція призначена для лікування або профілактики хвороби Альцгеймера, бокового аміотрофічного склерозу, хвороби Паркінсона, удару, ішемії, хвороби Хантінгтона, недоумстві при СНІД; епілепсії, розсіяного склерозу, периферичної невропатії або ушкоджень мозку або спинного мозку. В інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу інгібування активності trk кінази, який включає забезпечення сполукою формули І у кількості, достатній для ефективного інгібування. У переважному варіанті здійснення сполука формули І призначена для лікування запалення. Ще в одному переважному варіанті здійснення рецептор trk кінази являє собою trk A. В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до способу лікування або профілактики захворювань простати, який включає введення хазяїну, який потребує такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. У переважному варіанті здійснення захворювання простати являє собою рак простати або доброякісну гіперплазію простати. В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до способу лікування або профілактики ангіогенних захворювань, де активність VEGFR кінази робить внесок у патологічні стани, причому спосіб включає забезпечення сполукою формули І у кількості, достатній для контактування рецептора судинного ендотеліального фактора росту з ефективною інгібуючою кількістю сполуки. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування або профілактики ангіогенних захворювань, який включає введення хазяїну, який потребує такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. У переважному варіанті здійснення ангіогенне захворювання являє собою рак солідних пухлин, очні захворювання, дегенерацію жовтої плями, ендометріоз, діабетичну ретинопатію, псоріаз або гемангіобластому. В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до способу лікування або профілактики захворювань, при яких PDGFR активність робить внесок у патологічні стани, причому спосіб включає забезпечення сполукою формули І у кількості, достатній для контактування рецептора фактора росту, одержаного з тромбоцитів, з ефективною інгібуючою кількістю сполуки. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування або профілактики патологічних порушень, який включає введення хазяїну, який потребує такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. У переважному варіанті здійснення патологічне порушення являє собою неоплазію, ревматоїдний артрит, фіброз легень, мієлофіброз, аномальне загоєння рани, атеросклероз або рестеноз. В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до способу лікування захворювань, які відрізняються аномальною активністю відповідаючих на трофічний фактор клітин, спосіб включає забезпечення сполукою формули І у кількості, достатній для контактування рецептора відповідаючих на трофічний фактор клітин з індукуючою ефективну активність кількістю сполуки. У переважних варіантах здійснення активність відповідаючих на трофічний фактор клітин являє собою ChAT активність. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування або профілактики хвороби Альцгеймера, бокового аміотрофічного склерозу, хвороби Паркінсона, удару, ішемії, хвороби Хантінгтона, недоумства при СНІД, епілепсії, розсіяного склерозу, периферичної невропатії або ушкоджень головного або спинного мозку, який включає введення хазяїну, який потребує такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І. Сполуки, представлені формулою І, також можуть називатися як Сполука І, і те саме застосовується для сполук з іншими номерами формул. Наступні терміни та вирази мають вказані значення. Як використано у даному описі, мається на увазі, що «стабільна сполука» або «стабільна структура» означає сполуку, яка є досить стійкою, щоб витримати виділення з реакційної суміші до потрібного ступеня чистоти, і переважно допустимим є введення її до складу ефективного терапевтичного агента. Даний винахід відноситься тільки до стабільних сполук. Як використано у даному описі, передбачається, що «заміщений» вказує на те, що один або більше атомів водню у вказаного атома замінені вибраними групами, названими у даному описі як «замісник», при умові, що валентність у атома, що заміщається не перевищена, і заміщення приводить до стабільної сполуки. Як використано у даному описі, термін «алкіл» означає пряму, циклічну або розгалужену алкільну групу, яка містить 1-8 атомів вуглецю, таку як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, ізоаміл, неопентил, 1-етилпропіл, гексил, октил, циклопропіл та циклопентил. Алкільний фрагмент алкілвмісних груп, таких як алкокси, алкоксикарбонільна та алкіламінокарбонільна групи, має таке ж значення, що і визначений вище алкіл. Нижчі алкільні групи, які є переважними, являють собою алкільні групи, як визначено вище, які містять 1-4 атоми вуглецю. Алкільні групи та алкільні фрагменти, які містяться у групах замісників, таких як аралкільна, алкокси, арилалкокси, гідроксіалкокси, алкоксіалкокси, гідроксіалкілтіо, алкоксіалкілтіо, алкілкарбонілокси, гідроксіалкільна та ацилоксигрупи, можуть бути заміщеними або незаміщеними. Заміщена алкільна група містить 1-3 незалежно вибраних замісника, переважно таких, як гідрокси, нижчий алкокси, нижчий алкоксіалкокси, заміщений або незаміщений арилалкокси-нижчий алкокси, заміщений або незаміщений гетероарилалкокси-нижчий алкокси, заміщений або незаміщений арилалкокси, заміщений або незаміщений гетероциклоалкокси, галоген, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл, нітро, аміно, моно або ди-нижчий алкіламіно, діоксолан, діоксан, дитіолан, дитіон, фуран, лактон або лактам. Як використано у даному описі, мається на увазі, що термін «алкеніл» включає прямі, циклічні та розгалужені вуглеводневі ланцюги, що мають принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Приклади алкенільних груп включають групи етенілу, пропенілу, 3-метилбутенілу та циклогексенілу. Як використано у даному описі, мається на увазі, що термін «алкініл» включає прямі, циклічні та розгалужені вуглеводневі ланцюги, що мають принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Приклади алкінільних груп включають групи етинілу, пропинілу, 3-метилбутинілу та циклогексинілу. Як використано у даному описі, мається на увазі, що «ацильний» фрагмент ацилвмісних груп, таких як ацилоксигрупи включає пряму, розгалужену або циклічну алканоїльну групу, яка має 1-6 атомів вуглецю, таку як форміл, ацетил, пропаноїл, бутирил, валерил, півалоїл або гексаноїл. Як використано у даному описі, термін «карбоциклічний» відноситься до циклічних груп, в яких кільцевий фрагмент складений виключно з атомів вуглецю. Вони включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, цклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил. Термін «гетероцикло» та «гетероциклічний» відноситься до циклічних груп, в яких кільцевий фрагмент включає принаймні один гетероатом, такій як О, N або S. Гетероциклічні групи включають гетероарильні та гетероалкільні групи. Як використано у даному описі, термін «арил» означає ароматичне кільце, яке містить 6-12 атомів вуглецю, таке як феніл, біфеніл та нафтил. Переважні арильні групи включають незаміщені або заміщені фенільні та нафтильні групи. Термін «гетероарил», як він використаний у даному описі, означає арильну групу, в якій один або більше кільцевих атомів вуглецю замінені на гетеро (тобто невуглецевий) атом, такий як О, N або S. Переважні гетероарильні групи включають піридильну, піримідильну, піролільну, фурильну, тієнільну, імідазолільну, триазолільну, тетразолільну, хінолільну, ізохінолільну, бензоімідазолільну, тіазолільну, піразолільну та бензотіафазолільну групи. Термін «гетероалкіл» означає циклоалкільну групу, в якій один або більше атомів вуглецю замінені гетероатомами, такими як О, N або S. Як використано у даному описі, мається на увазі, що термін «аралкіл» (або «арилалкіл») означає групу, яка має від 7 до 15 атомів вуглецю, і яка складається з алкільної групи, до якої приєднана арильна група. Приклади аралкільних груп включають, але не обмежуються ними, бензильну, фенетильну, бензгідрильну та нафтилметильну групу. Заміщена арильна, заміщена гетероциклічна та заміщена аралкільна групи, кожна, має 1-3 незалежно вибраних замісника, які переважно являють собою нижчий алкіл, гідрокси, нижчий алкокси, карбокси, нижчий алкоксикарбоніл, нітро, аміно, моно- або ди-нижчий алкіламіно та галоген. Переважні гетероциклічні групи, утворені з атомом азоту, включають групи піролідинілу, піперидинілу, піперидино, морфолінілу, морфоліно, тіоморфоліно, N-метилпіперазинілу, індолілу, ізоіндолілу, імідазолу, імідазоліну, оксазоліну, оксазолу, триазолу, тіазоліну, тіазолу, ізотіазолу, тіадіазолів, триазинів, ізоксазолу, оксііндолу,індоксилу, піразолу, піразолону, піримідину, піразину, хіноліну, ізохіноліну та тетразолу. Переважні гетероциклічні групи, утворені з атомом кисню включають групи фурану, тетрагідрофурану, пірану, бензофуранів, ізобензофуранів та тетрагідропірану. Переважні гетероциклічні групи, утворені з атомом сірки, включають тіофен, тіанафталін, тетрагідротіофен, тетрагідротіапіран та бензотіофени. Як використано у даному описі, «гідроксіалкільні» групи являють собою алкільні групи, які містять приєднану гідроксильну групу. Як використано у даному описі, «гідроксіалкокси» групи являють собою алкокси групи, які містять приєднану гідроксильну групу. Як використано у даному описі, «галоген» відноситься до фтору, хлору, брому та йоду. Як використано у даному описі, термін «гетероарилалкіл» означає арилалкільну групу, яка містить гетероатом в арильному фрагменті. Термін «окси» означає присутність атома кисню. Таким чином, «алкокси» групи являють собою алкільні групи, які приєднані через атом кисню, і «карбонілокси» групи являють собою карбонільні групи, які приєднані через атом кисню. Як використано у даному описі, термін «гетероциклоалкіл» та «гетероциклоалкокси» означають алкільну або алкоксигрупу, яка містить приєднану до алкільного фрагмента гетероциклічну групу, і термін «арилалкокси» означає алкоксигрупу, яка містить приєднану до алкільного фрагмента арильну групу. Як використано у даному описі термін «алкілкарбонілокси» означає групу формули -О-С(=О)-алкіл. Як використано у даному описі, термін «алкокси-алкокси» означає алкокси групу, яка містить алкілокси замісник, приєднаний до її алкільного фрагмента. Термін «алкоксіалкілтіо» означає алкілтіо групу (тобто групу формули -S-алкіл), яка містить алкокси замісник, приєднаний до її алкільного фрагмента. Термін «гідроксіалкілтіо» означає алкілтіогрупу (тобто групу формули -S-алкіл), яка містить гідрокси замісник, приєднаний до її алкільного фрагмента. Як використано у даному описі, термін «моносахарид» має загальноприйняте значення як простий цукор. Як використано у даному описі, термін «амінокислота» означає молекулу, яка містить як аміногрупу, так і карбонільну групу. Варіанти здійснення амінокислот включають a-амінокислоти; тобто карбонові кислоти загальної формули НООС-СН(НН2)-(боковий ланцюг). Бокові ланцюги амінокислот включають природні та неприродні фрагменти. Бокові ланцюги неприродних (тобто штучних) амінокислот являють собою фрагменти, які використовуються замість бокових ланцюгів природних кислот у випадку, наприклад, аналогів амінокислот. Див., наприклад, Lehninger, Biochemistry, Second Edition, Worth Publishers, Inc., 1975, pages 73-75, включену у даний опис як посилання. У певних варіантах здійснення групи замісників для сполук формул І, II та III включають залишок амінокислоти після видалення гідроксильного фрагмента з її карбоксильної групи, тобто групи формули -C(=O)-CH(NH2)-(боклвий ланцюг). Функціональні групи, присутні у сполуках формули І, також можуть містити захисні групи. Переважні захисні групи включають бензилоксикарбонільну (Cbz; Z) групу та трет-бутоксикарбонільну (Вос) групу. Інші переважні захисні групи можна знайти у монографії Greene T.W. and Wuts P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis 2d Ed., Wiley& Sons, 1991, зміст якої включений у даний опис як посилання. Як використано у даному описі, передбачається, що терміни, які звичайно застосовуються для опису дії терапевтичних агентів у біологічних системах, аналізах і тому подібному, мають своє загальноприйняте у даній області значення. Як використано у даному описі, термін «дія» при використанні для модифікації термінів «функціонування» та «виживаність» означає позитивну або негативну зміну або переміну. Дія, яка є позитивною, може згадуватися як «поліпшення» або «посилення» і дія, яка є негативною, може називатися як «інгібування» або «приглушення». Як використано у даному описі, терміни «посилення» або «поліпшення» при використанні для модифікації термінів «функціонування» або «виживання», означають, що присутність сполуки ізомерного конденсованого піролокарбазолу або ізоіндолону має позитивну дію на функціонування і/або виживання відповідаючої на трофічний фактор клітини в порівнянні з клітиною при відсутності сполуки. Наприклад, і без обмеження, відносно виживання, наприклад, холінергічного нейрона, сполука була б очевидним поліпшенням виживання популяції холінергічних нейронів при ризику загибелі (загибель внаслідок, наприклад, пошкодження, хворобливого стану, дегенеративного стану або природного розвитку) при порівнянні з популяцією холінергічних нейронів, де не присутня така сполука, якщо оброблена популяція має порівняно більший період функціонування, ніж необроблена популяція. Як використано у даному описі, «інгібувати» та «інгібування» означає, що специфічна відповідь позначеної речовини (наприклад, ферментативна активність) порівняно знижується в присутності сполуки ізомерного конденсованого піролокарбазолу або ізоіндолону. Як використано у даному описі, термін «trk» відноситься до високо афінних нейротрофінових рецепторів, які у даний момент включають trkA, trkB та trkC, і до інших мембранно-асоційованих білків, з якими може зв'язуватися нейротрофін. Як використано у даному описі, термін «рак» та «раковий» відноситься до будь-якої злоякісної проліферації клітин у ссавця. Приклади включають рак простати, доброякісну гіперплазію простати, рак яєчника, молочної залози, головного мозку, легень, підшлункової залоза, товстої кишки, кишечнику, шлунка, солідні пухлини, рак голови та шиї, нейробластому, ниркову клітинну карциному, лімфому, лейкемію, інші розпізнавані злоякісні захворювання гемопоетичної системи та інші види раку. Як використано у даному описі, термін «нейрон», «клітина нейронної лінії» та «нейронна клітина» включає, але не обмежується ними, геї ерогенну популяцію нейронних типів, яка має єдиний або безліч трансміттерів і/або єдину або безліч функцій; переважно, вони являють собою холінергічні та сенсорні нейрони. Як використано у даному описі, фраза «холінергічний нейрон» означає нейрони центральної нервової системи (ЦНС) та периферичної нервової системи (ПНС), чиїм нейротрансміттером є ацетилхолін; прикладами є нейрони базального переднього відділу головного мозку, стриарні нейрони та нейрони спинного мозку. Як використано у даному описі, фраза «сенсорний нейрон» включає нейрони, відповідальні за відгуки на навколишнє середовище (наприклад, температуру, рух), наприклад, від шкіри, м'язів та суглобів; прикладом є нейрон корінця спинномозкового ганглію. Як використано у даному описі, термін «відповідаюча на трофічний фактор клітина» відноситься до клітини, яка включає рецептор, з яким трофічний фактор може специфічно зв'язуватися; приклади включають нейрони (наприклад, холінергічні та сенсорні нейрони) і клітини, які не є нейронами (наприклад, моноцити та клітини, що відносяться до новоутворень). Як використано у даному описі, термін «терапевтично ефективна кількість» відноситься до кількості сполуки за даним винаходом, ефективної для запобігання або лікування симптомів конкретного захворювання. Такі захворювання включають, але не обмежуються ними, такі патологічні та неврологічні захворювання, пов'язані з відмінною від норми активністю описаних тут рецепторів, де лікування або профілактика включають інгібування, індукування або посилення їх активності шляхом контактування рецептора із сполукою формули І. Як використано у даному описі, термін «фармацевтично прийнятний» відноситься до тих сполук, речовин, композицій і/або лікарських препаративних форм, які є, у межах смислу медичної думки, відповідними для контакту з тканинами людини та тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших ускладнень, відповідних до резонних співвідношень користь/ризик. Як використано у даному описі, термін «фармацевтично прийнятні солі» відноситься до похідних описаних сполук, де вихідну сполуку модифікують, одержуючи її кислотні або основні солі. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються ними, солі мінеральних або органічних кислот основних залишків, таких як аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти і тому подібне. Фармацевтично прийнятні солі включають звичайні нетоксичні солі або солі четвертинних амонієвих основ утвореної вихідної сполуки, наприклад, з нетоксичними неорганічними або органічними кислотами. Наприклад, такі звичайні нетоксичні солі включають солі, одержані з неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, сульфамінова, фосфорна, азотна і тому подібні; і солі, одержані з органічних кислот, таких як оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, стеаринова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, памова, малеїнова, гідроксималеїнова. фенілоцтова, глутамінова, бензойна, саліцилова, сульфанілова, 2-ацетоксибензойна, фумарова, толуолсульфонова, метансульфонова, етандисульфонова, щавлева, ізетіонова і тому подібні. Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом можуть бути синтезовані з вихідних сполук, які містять основний або кислотний фрагмент, звичайними хімічними способами. Звичайно, такі солі можуть бути одержані взаємодією форми вільної кислоти або основи даних сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в їх суміші. Звичайно неводні середовища, такі як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил є переважними. Список відповідних солей наведений у Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mark Publishing Company, Easton PA, 1985, cтop.1418, зміст якого включений у даний опис як посилання. Як використано у даному описі, мається на увазі, що «проліки» включають будь-які ковалентно зв'язані носії, які вивільняють активні вихідні ліки згідно з формулою (І) або іншими формулами сполук даного винаходу in vivo, при введенні таких проліків ссавцеві. Оскільки відомо, що проліки посилюють численні бажані якості фармацевтичних препаратів (наприклад, розчинність, біодоступність, виробництво та ін.) сполуки даного винаходу можуть доставлятися у формі проліків. Таким чином, даний винахід розглядає проліки сполук, що заявляються, які містять їх композиції та способи їх доставки. Проліки сполук за даним винаходом, наприклад, формули І, можуть бути одержані шляхом модифікації функціональних груп, присутніх у сполуці, таким чином, що модифіковані групи розщеплюються або при звичайній обробці, або in vivo, даючи вихідну сполуку. Відповідно, проліки включають, наприклад, сполуки даного винаходу, де гідрокси, аміно або карбоксильна група пов'язані з будь-якою групою, яка, коли проліки вводять ссавцеві, розщеплюється з утворенням вільного гідроксилу, вільного аміну або карбонової кислоти, відповідно. Приклади включають, але не обмежуються ними, ацетатні, форміатні та бензоатні похідні спиртових та амінних функціональних груп; і алкілові, карбоциклічні, арилові та алкіларилові складні ефіри, такі як метиловий, етиловий, пропіловий, ізопропіловий, бутиловий, ізобутиловий, втор-бутиловий, третбутиловий, циклопропіловий, феніловий, бензиловий та фенетиловий складні ефіри і тому подібне. Синтез Сполуки даного винаходу можуть бути одержані рядом способів, добре відомих фахівцям у даній області. Сполуки можуть бути синтезовані, наприклад, описаними нижче способами, або їх варіаціями, що є зрозумілим кваліфікованому фахівцеві. Всі способи, які розкриваються у зв'язку з даним винаходом, розглядаються як практично здійсненні у будь-якому масштабі, включаючи міліграми, грами, мультиграми, кілограми, мультикілограми або комерційний промисловий масштаб. Зрозуміло, що сполуки даного винаходу можуть містити один або декілька асиметрично заміщених атомів вуглецю і можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формах. Таким чином, маються на увазі всі хіральні, діастереомерні, рацемічні форми і всі геометричні ізомерні форми структури, якщо спеціально не вказана конкретна стереохімічна або ізомерна форма. Добре відомо у даній області, яким чином одержують і виділяють такі оптично активні форми. Наприклад, суміші стереоізомерів можуть бути розділені стандартними способами, включаючи, але не обмежуючись ними, розділення рацемічних форм, звичайну, обернено-фазову та хіральну хроматографію, вибірне солеутворення, перекристалізацію і тому подібне або шляхом хірального синтезу або з хіральних вихідних речовин, або шляхом навмисного синтезу цільових хіральних центрів. Як легко можна зрозуміти, функціональні групи, присутні у сполуках формули І, у процесі синтезу можуть містити захисні групи. Наприклад, замісники амінокислотних бокових ланцюгів сполук формули І можуть бути заміщені захисними групами, такими як бензилоксикарбонільна або трет-бутоксикарбонільна групи. Захисні групи відомі самі по собі як хімічні функціональні групи, які можуть бути селективно приєднані та видалені від функціональних груп, таких як гідроксильні групи та карбоксильні групи. Подібні групи присутні у хімічній сполуці для надання такій функції інертності до умов хімічної реакції, якій піддають сполуки. У даному винаході можна використати будь-яку з безлічі захисних груп. Переважні захисні групи включають бензилоксикарбонільну (Cbz; Z) групу та трет-бутоксикарбонільну (Вос) групу. Інші переважні групи згідно з винаходом можна знайти у Greene T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d, Ed., Wiley&Sons, 1991. Сполуки даного винаходу можуть бути одержані, як показано загально на наступних схемах. Звичайно, імідні сполуки можуть бути одержані, як показано на схемі 1. Реакціяциклоприєднання малеіміду та циклічного-2-вінільного похідного (II) дає сполуки тетрагідрокарбазолу загальної структури (III), які можуть бути дегідровані способами, добре відомими у даній області (схема 1). Реакцію циклоприєднання можна здійснювати у відсутності розчинника при температурах від приблизно 150 до приблизно 200°С, або у розчиннику, такому як толуол, ксилол або хлорбензол, при підвищених температурах з додаванням або без додавання кислоти Льюїса як каталізатора. Дієни загальної структури (II) можуть бути одержані додаванням 2-літійіндольних похідних, заміщених або незаміщених, до циклічного гетеро(арил) 1-кетону, наприклад, 1-інданону, 1-тетралону, 4хроманону, 4-кето-4,5,6,7-тетрагідротіанафталіну, заміщеному або незаміщеному, як описано, наприклад, у Tetrahedron Lett., 1985, 26, 5935, опис якого включений у даний опис як посилання. На схемі 2 показаний у загальних рисах загальний підхід одержання ізомерів лактама, тобто сполук, де G-X-W являє собою -C(=O)-N(R1)-C(B1B2) або –C(A1A2)-N(R1)-С(=О)-. Реакція циклоприєднання дієнів загальної структури III до етил цис-b-ціаноакрилату в умовах, описаних для імідів на схемі 1, дає регіоізомери ціано-складноефірного тетрагідрокарбазолу загальної структури V та VI. Стандартні способи, такі як перекристалізація або хроматографія, можна використовувати для розділення одержаних регіоізомерів V та VI. Ціано-складні ефіри тетрагідрокарбазолу легко можуть бути дегідровані відповідно до звичайних методів, наприклад, за допомогою 2,3-дихлор-4,5-диціано-1,4бензохінону, даючи ароматизовані карбазоли загальної структури VII та VIII (Схема 2). Лактами загальної структури IX та X можуть бути одержані окремо або у вигляді суміші відновною циклізацією нітрилоскладних ефірів з використанням відновників, наприклад, нікелю Ренею/Н2, PdO та Pd або на активованому вуглеці. Імідне похідне IV легко може бути відновлено до ізомерів лактама IX та X звичайними способами, як наприклад, з використанням амальгами цинку-НСІ, Zn в оцтовій кислоті, або обробкою гідридними відновними агентами, такими як літійалюмінійгідрид. Одержані регіоізомери лактама можуть бути розділені стандартними способами, такими як перекристалізація або хроматографія. Сполуки, в яких G-X-W представляє -CH(R1A)-C(=O)-N(R1)- або -N(R1)-C(=O)-CH(R1A), а також ті, в яких G-X-W представляє лактам або імід, можуть бути одержані способами, вказаними, наприклад, у патентах США 5616724 та 5801190, опис яких включений у даний опис як посилання у всій своїй повноті. Сполуки, які містять гетероарильні групи у кільцях В або F можуть бути одержані з використанням описаних способів, як показано на схемах 3 та 4. Фенільне кільце індолу може являти собою гетероцикл, наприклад, але не обмежуючись цим, 7-азаіндол. Хоча одержане похідне спирту загальної структури (I-і), показане на схемі 1 може бути дегідроване до сполук загальної структури (II) з використанням умов, відомих у даній області, як наприклад, НСl в ацетоні або п-толуолсульфонова кислота у бензолі, дієни загальної структури (II) також можуть бути одержані з використанням методу крос-сполучення, що каталізується паладієм. Наприклад, сполучення відповідного бром, йод або трифторметансульфонатного похідного з 2-станіл- або 2-боронова кислота - похідним індолу, як показано на схемі 5. Тетрагідрокарбазольні адукти циклоприєднання III легко можуть бути дегідровані відповідно до звичайних способів за допомогою, наприклад, 2,3-дихлор-4,5-дигіано-1,4-бензохінону, даючи ароматичні карбазоли загальної структури IV (схема 1). На схемі 6 показаний у загальному вигляді альтернативний спосіб одержання ізомеру лактама загальної структури X. Дієн загальної структури II, заміщений або незаміщений, взаємодіє з оксалілхлоридом та спиртом, даючи кетоефіри загальної структури XIX. Реакції олефінізації, відомі фахівцям в області органічного синтезу, наприклад, взаємодія кетона XIX з діетилціанометилфосфонатом, легко дають ціано-ефір XX. Замикання ароматичного кільця в умовах, які каталізуються паладієм або окислювальних умовах дає ціано-ефір-карбазол загальної структури XXI (схема 6) або VIII (схема 2). Відновна циклізація дає лактам загальної структури X (схеми 2, 6). Сполуки даного винаходу, де сполуки загальних структур IV, IX або X містять Y=СН2, додатково можуть бути заміщені, як показано на схемі 7. Звичайно, сполуки, в яких R6 являє собою водень, можуть бути алкіловані в присутності основи (наприклад, гідридів, алкоксидів, гідроксидів лужних або лужноземельних металів, або літійорганічних сполук) обробкою R6L, де L являє собою відходящу групу, таку як галоген. Одержаний піролокарбазол може мати алкільну групу, заміщену або незаміщену, зв'язану з азотом індолу, наприклад, IV-20, 41. Сполуки загальної формули IV, IX або X, в якій R6 представляє N-водень, можуть бути піддані реакції Міхаеля з використанням основи, такої як ДБУ, і акцептора Міхаеля, такого як похідне акрилової кислоти або акрилонітрил, даючи сполуки IV-20-22. Реакції даного типу надалі можуть бути зрозумілі з посиланням на схему 8. Галогенпохідні, такі як бромзаміщена сполука IV-9, можна використовувати для додаткової модифікації індольного кільця, як показано на схемах 9 та 10. Реакція Хека, яка каталізується паладієм, з використанням IV-9 та партнера поєднання, такого як вініларильне або гетероарильне похідне, похідне акрилової кислоти або акрилонітрил, дає вінільні похідні IV-37, 37, 39, 43. Вінільне похідне може бути відновлене в алканові похідні, такі як IV-38, 40 з використанням умов відновлення, таких як паладій-на-вуглеці в атмосфері водню. Інші відмітні особливості винаходу будуть зрозумілі у ході наступного опису прикладів здійснення. Дані приклади наведені для ілюстрації винаходу і не призначені для його обмеження. Приклади Деякі скорочення, використані у даному описі, визначені таким чином: «ТГФ» для тетрагідрофурану, «BuLi» для бутиллітію, «NMP» для N-метилпіролідинону, «ДМСО» для диметилсульфоксиду, «CDCl3» для дейтерованого хлороформу, «RaNi» для нікелю Ренею, «ТШХ» для тонкошарової хроматографії, «EtOAc» для етилацетату, «TBAF» для фториду тетрабутиламонію, «са» для приблизного значення, «кт» для кімнатної температури, «фунт/кв.дюйм» для фунтів на квадратний дюйм, «мм» для міліметрів ртутного стовпа (Hg), «°С» для градусів Цельсія, «д» для дублету, «дд» для дублету дублетів, «т» для триплету, «м» для мультиплету, «екв.» для еквівалентів, «г» для грама або грамів, «мг» для міліграма або міліграмів, «мл» для мілілітру або мілілітрів, «Н» для водню або воднів, «година» або «г» для години або годин, «м» для мультиплету, «М» для молярності, «хв» або «х» для хвилини або хвилин, «МГц» для мегагерц, «т.пл.» для температури плавлення, «Мас-спектр» для мас-спектроскопії, «ямр» або «ЯМР» для спектроскопії ядерного магнітного резонансу. Приклад 1 Сполука IV-1 Стадія 1: Проміжна сполука I-іа (Y=CH2, R2=R4=H, R6=H (2-(1-Гідрокси)інданіл)індол)) До розчину індолу (4,0г, 34,1мМоль) у ТГФ (200мл) при -78°С в атмосфері азоту додавали по краплях BuLi (34,1мМоль, 13,7мл 2,5М розчину у гексанах) протягом 15 хвилин. Після 3-хвилинного перемішування СО2 (г) пропускали через розчин протягом 10хв., після чого прозорий розчин залишали нагріватися до температури навколишнього середовища, потім концентрували до половини об'єму при зниженому тиску. Об'єм ТГФ доводили до приблизно 200мл та охолоджували до -78°С. Повільно додавали трет-BuLi (34,1мМоль, 20мл 1,7М розчину у гексанах) при підтримці температури нижче -68°С з подальшим перемішуванням протягом 2 годин при -78°С. Додавали 1-інданон (5,0г, 37,4мМоль) у ТГФ (25мл), суміш перемішували протягом 1 години, гасили додаванням води (5мл), потім виливали у насичений розчин NH4CI (250мл). Суміш екстрагували простим ефіром (1x200мл), промивали 100мл насиченого розчину NH4CI, сушили (MgSО4) і концентрували при зниженому тиску, одержуючи масло. Перекристалізація з суміші Еt2Огексан давала 5,1г (63%) І-і-а, т.пл. 123-124°С. 1Н ЯМР (CDCl3): d 2,3-2,5 (м, 1Н), 2,55-2,7 (м, 2Н), 2,9-3,05 (м, 1Н), 3,1-3,2 (м, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 7,05-7,4 (м, 7Н), 7,5 (д, 1Н), 8.5 (с, 1Н). Стадія 2: Проміжна сполука На (Y=СН2, R2=R4=H, R6=H (2-(1-Інденіл)індол)) До перемішуваного розчину Іа (4,0г, 16,1мМоль) в ацетоні (50мл) додавали 2н НСl (5мл). Після перемішування протягом 15хв. при кімнатній температурі додавали воду і тверду речовину збирали фільтруванням, добре промивали водою і сушили, одержуючи 3,7г (100%) проміжної сполуки IIа у вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМР (CDCb): d 3.6 (с, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 6,95 (с, 1Н) 7,1-7,5 (м, 5Н), 7,6 (д, 1Н), 7,7 (д, 1Н), 7,9 (д, 1Н), 8,35 (ушир.с, 1Н). Мас-спектр (ES+) m/e 254 (М+23). Стадія 3: Проміжна сполука IlIa, (Y=СН2, R2=R4=H, R6=H) Суміш проміжної сполуки IIа (660мг, 2,9мМоль) та малеіміду (550мг, 5,7мМоль) у 10см запаяній реакційній ампулі нагрівали при перемішуванні при 180-190°С протягом 30хв. Після охолоджування до приблизно 50-60°С додавали МеОН (3мл) і продукт збирали після розтирання, одержуючи 880мг (92%) IIIа у вигляді білої твердої речовини; т.пл. 210-214°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): d 3,1-3,4 (м, 2Н), 3,8 (м, 2Н), 3,95 (т, 1Н), 4,35 (д, 1Н), 6,9-7,4 (м, 7Н), 7,75 (д, 1Н), 11,05 (с, 1Н), 11,25 (с, 1Н). Мас-спектр (ES-): m/e 327 (m-1). Стадія 4: Сполука IV-1 До суспензії проміжної сполуки IIIа (500мг, 1,52мМоль) у толуолі (60мл) додавали твердий 2,3-дихлор5,6-диціано-1,4-бензохінон (865мг, 3,81мМоль) у вигляді однієї порції. Розчин витримували при 60-65°С протягом 6 годин. Після охолоджування на льодяній бані тверді речовини збирали фільтруванням, суспендували у МеОН (20мл) і продукт збирали фільтруванням. Перекристалізація з ацетону давала 350мг (71%) сполуки IV-1 у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл.>300°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): d 4,38 (с, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 7,45-7,5 (м, 1Н), 7,6-77 (м, 2Н), 7,8 (м, 2Н), 8,6 (д, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 11,15 (с, 1Н), 12,15 (с, 1Н). Мас-спектр (FAB): m/e 324 (m+). Елементний аналіз, обчислено для C21H12N2O2*0,7Н2О: С, 74,86; Н, 4,01; N, 8,31. Знайдено: С, 74,85; Н, 3,62; N, 8,52. Приклад 2 Сполука IV-2 До перемішуваного розчину сполуки IV-1 у NMP (2мл) додавали NaH (10мг 95%-ного) при кімнатній температурі. Реакційна суміш змінювала колір з оранжевого на зелений. Через 0,5 години додавали воду і одержану червону тверду речовину збирали, промивали водою і сушили. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): d 7,34 (т, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,6-7,75 (м, 4Н), 8,35 (д, 1Н), 8,95 (д, 1Н). Мас-спектр (ES-): m/e 337 (m-1). Приклад 3 Сполука IX-1 Стадія 1: Проміжна сполука Va (Y=СН2, R2=R4=H, R6=H) Проміжна сполука IIа (2,0г, 8,7мМоль) та етил цис-b-ціаноакрилат (3,3г, 26,0мМоль) нагрівали у круглодонній колбі у потоці азоту при 190°С при перемішуванні протягом 1г. По мірі охолоджування до кімнатної температури додавали МеОН (10мл) і перемішування продовжували протягом 0,5г. Розчин залишали на ніч у холодильнику і тверду речовину, що відділилася, збирали, одержуючи 880мг (28%) проміжної сполуки Va у вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): d 1,28 (т, J=6,9Гц, 3Н), 3,00-3,08 (м, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 3,47-3,51 (м, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 4,26 (кв, J=7,0Гц, 2Н), 4,54 (м, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 6,97-7,09 (м, 2Н), 7,16-7,24 (м, 3Н), 7,31 (д, J=7,8Гц, 1Н), 7,50 (д, J=7,5Гц, 1Н), 7,82 (д, J=7,0Гц, 1Н), 11,04 (с, 1Н). Мас-спектр (ES+) m/e 357, 379 (M+1, M+23). Стадія Ib. Шар метанолу зі стадії 1а концентрували при зниженому тиску до масла і надлишок ціаноакрилату видаляли відгонкою Kugelrohr (температура печі 80°С, 1мМ). Залишок розтирали з простим ефіром, одержуючи жовту тверду речовину, яку збирали. 1Н ЯМР показав суміш 2:1 ізомерів Va та VIa (Y=CH2); Мас-спектр (ES+) m/e 357, 379 (M+1, M+23). Стадія 2: Проміжна сполука VIla (Y=СН2, R2=R4=H, R6=H) До суспензії проміжної сполуки VIa зі стадії 1а (650мг, 1,8мМоль) у толуолі (60мл) додавали твердий 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон (1,05г, 4,6мМоль) у вигляді однієї порції. Розчин вміщували на масляну баню при 65°С протягом 6г. Після охолоджування при температурі морозильної камери тверді речовини збирали фільтруванням, суспендували у МеОН (20мл) і продукт збирали фільтруванням, одержуючи 620мг (98%) жовтої твердої речовини. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): d 1,44 (т, J=7,0Гц, 3Н), 4,36 (с, 2Н), 4,45 (q, J=7,18Гц, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,54-7,63 (м, 2Н), 7,71-7,78 (м, 2Н), 8,55 (д, J=7,5Гц, 1Н), 8,63 (д, J=8,0Гц, 1Н), 12,22 (с, 1Н). Мас-спектр (ES+) m/e 353, 375 (M+1, M+23). Стадія 3: Сполука IX-1 Продукт зі стадії 2 (проміжна сполука VIIa) (500мг, 1,4мМоль) у ДМФ (40мл) і каталізатор RaNi (1 невеликий шпатель) гідрували при тиску 60 фунтів/кв. дюйм в апараті Парра протягом 24 годин або доти доки дані ТСХ (2:1, ЕtOАс: Гексани) не показали завершення реакції. Розчинник фільтрували через целіт для видалення каталізатора, потім концентрували при зниженому тиску. Тверду речовину розтирали з МеОН, збирали і сушили, одержуючи 325мг (71%) сполуки ІХ-1 у вигляді білої твердої речовини, т.пл. > 300°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): d 4,30 (с, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 7,32-7,42 (м, 2Н), 7,52-7,56 (м, 2Н), 7,72-7,76 (м, 2Н), 8,05 (д, 1Н), 8,51-8,54 (м, 2Н), 11,92 (с, 1H). Мас-спектр (FAB):m/e311 (m+). Приклад 4 Сполука Х-1 Стадія 1: Проміжна сполука Villa (Y=СН2 , R2=R4=H, R6=H) До суспензії ціано-складноефірних ізомерів Va та VIa з прикладу 3 стадія Іb (880мг, 2,3мМоль), суспендованих у толуолі (50мл), додавали твердий 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон (1,3г, 5,6мМоль) у вигляді однієї порції. Розчин вміщували на масляну баню при 65°С протягом 6 годин. Після охолоджування при температурі морозильної камери тверді речовини збирали фільтруванням, суспендували у МеОН (20мл) і продукт збирали фільтруванням, одержуючи 700мг (88%) продукту у вигляді суміші двох ізомерів ціано-складноефірного карбазолу у співвідношенні приблизно 2.1 (VIII:VIla) згідно 1Н ЯМР. Мас-спектр (ES+) m/e 353 (М+1). Суміш безпосередньо використовували на наступній стадії. Стадія 2: Сполука Х-1 Суміш ціано-складноефірних ізомерів VIlla та VIla зі стадії 1 (700мг, 2,0мМоль) і каталізатор RaNi (один повний шпатель) у ДМФ (40мл) гідрували при тиску 60 фунтів/кв. дюйм в апараті Парра протягом 24 годин або доти доки дані ТСХ(2:1, ЕtOАс:Гексани) не показали завершення реакції. Розчинник фільтрували через целіт для видалення каталізатора, потім концентрували при зниженому тиску. Продукт розтирали з МеОН, збирали і сушили, одержуючи 550мг (89%) білої твердої речовини. За даними 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц) показано, що продукт являв собою суміш 2:1 сполук Х-1: IX-1. Сполуку Х-1 виділяли колонковою хроматографією (силікагель) та елюювали сумішшю толуол:ТГФ, збільшуючи вміст ТГФ від 30% до 50%. Фракції, які містять чистий продукт, об'єднували та концентрували при зниженому тиску. Продукт збирали після розтирання з МеОН, т.пл. > 300°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): d 4,08 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 7,20 (т, J=7,5Гц, 1Н), 7,37-7,46 (м, 2Н), 7,54 (т, J=7,5Гц, 1Н), 7,64-7,71 (м, 2Н), 8,53-8,56 (с, 2Н), 9,18 (д, J=7,8Гц, 1Н), 11,71 (с, 1Н). Мас-спектр (ES+): m/e 311 (M+1). Приклад 5 Сполука III-1 Стадія 1: Проміжна сполука I-ib (Y=СН2, R2=R4=H, R6=H) (1-Метил-2-[(1-гідрокси)інданіл)]індол)) BuLi (9,6мл, 24,1мМоль) повільно додавали до 1 -метиліндолу (3,0г, 22,9мМоль) у простому ефірі (20мл). Розчин перемішували при кипінні із зворотним холодильником протягом 4г, охолоджували до кімнатної температури з подальшим додаванням 1-інданону у 10мл простого ефіру. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин розчин виливали у насичений розчин NH4CI (30мл). Ефірний шар промивали водою (2х20мл), розчином NaCl (2х20мл) і сушили (MgSO4). Розтирання із сумішшю простий ефір-гексан (2:1) давало 3,7г (62%) Ib. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): d 2,5-2,6 (м, 1Н), 2,7-2,8 (м, 1Н), 2,9-3, (м, 1Н), 3,1-3,2 (м, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 6,0 (с, 1Н), 7,05-7,30 (м, 2Н), 7,45-7,5 (м, 7Н). Стадія 2: 1-Метил-2-(1-інденіл)індол (Проміжна сполука IIb) До перемішуваного розчину проміжної сполуки I-ib (500мг, 1,9мМоль) в ацетоні додавали повільно при кімнатній температурі 2н НСl. Через 2 години додавали воду і осад збирали фільтруванням, добре промивали водою і сушили, одержуючи 445мг (96%) проміжної сполуки IIb у вигляді білої твердої речовини т.пл. > 250°С. 1Н ЯМР (CDCl3): d 3,66 (с, 2Н), 3,8 (с, 3Н), 6,65 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 7,15-7,4 (м, 2Н), 7,5-7,6 (м, 2Н), 7,75 (д, 1Н). Мас-спектр (ES+) m/e 245 (M-l). Стадія-3. Сполука III-1 (Проміжна сполука III-b, Y=СН2, R2=R4=H, R6=H) Суміш lIb (380мг, 1,6мМоль) та малеіміду (190мг, 1,9мМоль) у 10см запаяній реакційній ампулі нагрівали при 180°С протягом 30 хвилин. Надавши суміші можливість охолодитися нижче 60°С, додавали МеОН (3мл) і продукт збирали після розтирання, одержуючи 450мг (82%) білої твердої речовини, т.пл. 205-210°С. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): d 2,9-2,95 (м, 1Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 3,5 (м, 1Н), 3,9 (с, 3Н), 7,0-7,3 (м, 5Н), 7,45 (д, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,85 (д, 1 Н), 11,05 (с, 1Н). Мас-спектр (ES-) m/e 341 (М-1). Приклад 6 Сполука IV-3 До суспензії сполуки III-1 з прикладу 5 (330мг, 1,0мМоль) у толуолі (50мл) додавали твердий 2,3дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон (550мг, 2,5мМоль) у вигляді однієї порції. Розчин витримували при кипінні із зворотним холодильником протягом 4 годин. Після охолоджування на льодяній бані тверді речовини збирали фільтруванням, суспендували у МеОН (20мл) і продукт збирали фільтруванням, одержуючи 280мг (86%) жовтої твердої речовини, т.пл. > 262-265°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): d 3,4 (с, 3Н), 4,2 (с, 2Н), 7,35-7,5 (м, 4Н), 7,6-7,8 (м, 2Н), 8,3 (д, 1Н), 8,95 (д, 1Н), 11,1 (с, 1Н), Мас-спектр (ES-) m/e 337 (М-1). Приклад 7 Сполука IV-4 Стадія 1: Проміжна сполука IIс (Y=СН2, R2=H, R4=5-Br, R6=H) Дану речовину одержували за допомогою аналогічної загальної методики прикладів la-IIа, з використанням індолу (10,0г, 85,3мМоль) та 5-бром-1-інданону (19,0г, 90мМоль), одержуючи неочищену спиртову проміжну сполуку Іс. Одержаний сирий спирт у вигляді темного маслянистого залишку розчиняли в ацетоні (250мл) з подальшим додаванням 2н НСl (25мл) та води (50мл). Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі суміш виливали у воду та екстрагували ЕtOАс. ЕtOАс промивали водою і насиченим розчином солі, сушили над MgSO4, потім концентрували при зниженому тиску. Продукт розтирали з Et2O і збирали, одержуючи 8,7г проміжної сполуки IIс. 1Н ЯМР (CDCl3): d 3,56 (с, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,12-7,25 (м, 3Н), 7,40 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 7,66-7,74 (м, 3Н), 8,26 (с, 1Н). Мас-спектр (ES+): m/e 311 (м+1). Стадія 2: Проміжна сполука IIIс (Y=CH2, R2=H, R4=5-Br, R6=H) Дану речовину одержували за допомогою аналогічної загальної методики прикладу Іс з використанням IIс (300мг, 0,97мМоль) та малеіміду (300мг, 3,1мМоль), одержуючи 210мг (57%) проміжної сполуки IIIс у вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): d 3,72-2,80 (м, 1Н), 3,17-3,26 (м, 2Н), 3,53 (м, 1Н), 4,4 (м, 2Н), 6,95-7,206 (м, 2Н), 7,27 (д, 1Н), 7,41-7,46 (м, 2Н), 7,66-7,75 (м, 2Н), 10,69 (с, 1Н), 11,33 (с, 1Н). Масспектр (ES+):. m/e 407 (m+). Стадія 3. Сполука IV-4 Дану речовину одержували за допомогою аналогічної загальної методики для сполуки IV-1 з використанням IIIс (160мг, 0,4мМоль) та 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінону (228мг, 1,0мМоль), одержуючи 158мг (100%) сполуки IV-4 у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): d 4,34 (с, 2Н), 7,36 (т, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,73-7,82 (м, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,93 (д, 1Н), 11,18 (с, 1Н), 12,18 (с, 1Н). Мас-спектр (ES-): m/e 402 (m-1). Приклад 8. Сполука IV-5 Стадія 1: Проміжна сполука I-id (Y=СН2СН2, R2=R4=H, R6=H (2-(1-Гідрокси-1,2,3,4тетрагідронафтил)індол)) Дану сполуку одержували за допомогою аналогічної загальної методики для сполуки І-іа, з використанням індолу (15г, 132мМоль) та 1-тетралону (20г, 139мМоль), одержуючи 18г (46%) проміжної сполуки Id у вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМР (CDCl3): d 1,84-1,93 (м, 1Н), 1,97-2,03 (м, 1Н), 2,17-2,35 (м, 2Н), 2,36 (с, 1Н), 2,88-2,92 (, 2Н), 6,10 (с, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 7,13-7,19 (м, 3Н), 7,23-7,28 (м, 1Н), 7,33-7,36 (м, 2Н), 7,51 (д, 1Н), 8,42 (с, 1Н). Стадія 2: Проміжна сполука lid (Y=СН2СН2, R2=R4=H, R6=H (2-[1-(3,4-дигідронафтил)] індол)) До розчину спирту I-id (15г, 57мМоль) в ацетоні (150мл) додавали 2н НСl (3мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години додавали воду для ініціювання осадження твердої речовини. Продукт збирали фільтруванням та сушили, одержуючи 14г (100%) проміжної сполуки lid у вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМР (CDCl3): d 2,39-2,46 (м 2Н), 2,82-2,87 (м, 2Н), 6,38 (т, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 7,09-7,25 (м, 5Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 8,11 (с, 1Н). Мас-спектр (ES+) m/e 246 (М+1). Стадія 3: Проміжна сполука IIId (Y=СН2СН2, R2=R4=H, R6=H) Перемішувана суміш дієну lId (330мг, 1,4мМоль) та малеіміду нагрівали при 190°С протягом 1 години. Суміш охолоджували, розчиняли в етилацетаті (50мл) і промивали декілька разів гарячою водою для видалення надмірного малеіміду. EtOAc шар сушили (MgSO4), концентрували та одержану тверду речовину сушили у вакуумі при 80°С, одержуючи 425мг (89%) IIId. Мас-спектр (ES-) m/e 341 (М-1). Стадія 4: Сполука IV-5 До імідної проміжної сполуки IIId, суспендованої у толуолі (10мл) додавали 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4бензохінон (160мг, 0,7мМоль) у вигляді однієї порції з подальшим нагріванням при 60-65°С протягом 16 годин. Суспензію концентрували та продукт очищали колонковою хроматографією (силікагель, ЕtOАс:гексан; 1:1), одержуючи 90мг жовтої твердої речовини. 1Н ЯМР d 2,81 (м, 2Н), 3,16 (м, 2Н), 7,27 (т, 1Н), 7,40-7,54 (м, 4Н), 7,67 (м, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,88 (д, 1Н), 11,10 (с, 1Н), 11,85 (с, 1Н). Мас-спектр (ES-) m/e 337 (М-1). Приклад 9. Сполука IV-6 Стадія 1: Проміжна сполука І-іе. (Y=СН2СН2, R2=5-OCH3, R4=H, R6=H (2-(1-Гідрокси-1,2,3,4тетрагідронафтил)-5-метоксііндол)) Проміжну сполуку І-іе одержували за допомогою аналогічної загальної методики для сполуки І-іа з використанням 5-метоксііндолу (5,0г, 34мМоль) та 1-тетралону (5,3г, 34мМоль), одержуючи 6,2г (62%) проміжної сполуки І-іе у вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМР (CDCl3): d 1,84-1,90 (м, 1Н), 1,96-2,03 (м, 1Н), 2,16-2,33 (м, 2Н), 2,36 (с, 1Н), 2,90 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 6,03 (с, 1Н), 6,82 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,13-7,25 (м, 4Н), 7,32 (д, 1Н),8,31(с, 1Н). Стадія 2: Проміжна сполука IIе (Y=СН2СН2, R2=5-OCH3, R4=H, R6=H (2-[1-(3,4-Дигідронафтил)]-5метоксііндол)) До розчину спирту І-іе (300мг, 1,0мМоль) в ацетоні (10мл) додавали 2н НСl (1мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години додавали воду для осадження продукту, який збирали фільтруванням і сушили, одержуючи 200мг (73%) Не у вигляді червоної твердої речовини. 1Н ЯМР (CDCl3): d 2,41-2,45 (м, 2Н), 2,81-2,86 (м, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 6,35 (м, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 6,83 (м, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,127,25 (м, 4Н), 7,39 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н). Мас-спектр (ES+) m/e 276 (М+1). Стадія 3: Проміжна сполука IIIе. (Y=СН2СН2, R2=5-OCH3, R4=H, R6=H) Дану речовину одержували за допомогою аналогічної загальної методики для сполуки IIIа з використанням Не (150мг, 0,54мМоль) та малеімід (105мг, 1,1мМоль), одержуючи 100мг (50%) IIIе у вигляді білої твердої речовини. Мас-спектр (ES+) m/e 373 (М+1). Стадія 4: Сполука IV-6 Дану речовину одержували за допомогою аналогічної загальної методики для сполуки IV-1 з використанням іміду IIIе зі стадії 3 (80мг, 0,22мМоль) та 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінону (103мг, 0,45мМоль) у діоксані (3мл), одержуючи 75мг (95%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6): d 2,82 (м, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 7,15 (м, 1Н), 7,36-7,59 (м, 3Н), 7,57 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 11,09 (с, 1Н), 11,69 (с, 1Н). Масспектр (ES-) m/e 367 (M-1). Приклад 10 Сполука IV-7 Стадія 1: Проміжна сполука I-if (Y=CH2CH2, R2=H, R4=6-OCH3, R6=H (2-(1-Гідрокси-1,2,3,4-(6метокси)тетрагідронафтил)-2-індол)) Одержували за допомогою аналогічної загальної методики для проміжної сполуки I-іа з використанням індолу (7,0г, 59,8мМоль) та 6-метокси-1-тетралону (11,6г, 65,8мМоль), одержуючи 12,7г (73%) проміжної сполуки I-if у вигляді білої твердої речовини. 1 Н ЯМР (CDCl3): d 1,83-2,01 (м, 2Н), 2,16-2,25 (м, 2Н), 2,86 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 6,12 (с, 1Н), 6,67-6,73 (м, 2Н), 7,04-7,17 (м, 2Н), 7,23 (м, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,50 (д, 1Н), 8,40 (ушир.с, 1Н). Стадія 2: Проміжна сполука Ilf (Y=CH2CH2, R2=H, R4=6-OCH3, R6=H (2-(6-Метокси-(3,4-дигідронафтил))2-індол)) Дану речовину одержували за допомогою аналогічної загальної методики для сполуки IIа, з використанням проміжної сполуки I-if (300мг, 1,03мМоль) та 3мл 2н НСl, одержуючи 280мг (100%) Ilf у вигляді білої піни. 1 Н ЯМР (CDCl3): d 2,37-2,43 (м, 2Н), 2,78-2,85 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 6,12 (с, 1Н), 6,25 (м, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 7,09-7,18 (м, 2Н), 7,33-7,35 (м, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 8,10 (ушир.с, 1Н). Мас-спектр (ES+) m/e276(M+1). Стадія 3: Проміжна сполука IIlf (Y=CH2CH2, R2=H, R4=6-OCH3, R6=H) Дану речовину одержували за допомогою аналогічної загальної методики для сполуки IIIа, з використанням проміжної сполуки Ilf (250мг, 0,91мМоль) та малеіміду (265мг, 2,7мМоль), одержуючи 225мг (67%) IIlf у вигляді білої піни. 1Н ЯМР (CDCl3): d 1,60-1,72 (м, 2Н), 2,70-2,9 (м, 3Н), 3,62 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 4,20 (м, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 6,7 (с, 1Н), 6,9 (м, 1Н), 7,1-7,35 (м, 4Н), 6,60 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 8,0 (д, 1Н). Масспектр (ES-) m/e 371 (М-). Стадія 4: Сполука IV-6 Дану речовину одержували за допомогою аналогічної загальної методики для сполуки IV-1, з використанням іміду IIlf зі стадії 3 (35мг, 0,094мМоль) та 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінону (54мг, 0,237мМоль), одержуючи 31мг (85%) сполуки IV-6 у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): d 2,80(м, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 7,03 (м, 2Н), 7,27 (т, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 8,87 (д, 1Н), 11,05 (с, 1Н), 11,76 (с, 1Н). Мас-спектр (ES+) m/e 369 (М+1), 391 (М+23). Приклад 11 Сполука IV-8 Стадія 1: Проміжна сполука I-ig (Y=СН2СН2, R2=6-OCH3, R4=5-(2-етокси)етокси, R6=H) Одержували за допомогою аналогічної загальної методики для проміжної сполуки I-іа, з використанням 6-метоксііндолу (1,5г, 9,8мМоль) та 5-[(2-етокси)етокси]-1-тетралону (2,35г, 10,0мМоль), одержуючи 1,8г (47%) проміжної сполуки I-ig у вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМР (CDCl3): d 1,23 (т, 3Н), 1,83 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 2,10-2,32 (м, 4Н), 2,74-2,83 (м, 2Н), 3,64 (кв, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,15 (м, 2Н), 6,02 (м, 1Н), 6,72-6,80 (м, 3Н), 7,00 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н), 8,41 (ушир.с, 1Н). Стадія 2: Проміжна сполука IIg (Y=СН2СН2, R2=6-OCH3, R4=5-(2-етокси)етокси, R6=H) Дану речовину одержували за допомогою аналогічної загальної методики для сполуки IIа, з використанням проміжної сполуки Ig (200мг, 0,52мМоль) та 2мл 2н НСl, одержуючи 175мг (95%) проміжної сполуки IIg у вигляді білого порошку. 1 Н ЯМР (CDCl3): d 1,25 (т, 3Н), 2,32-2,40 (м, 2Н), 2,85 (м, 2Н), 3,65 (кв, 2Н), 3,81-3,85 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 4,15 (м, 2Н), 6,33 (м, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 6,76-6,86 (м, 3Н), 7,02-7,15 (м, 2Н), 7,45 (м, 1Н), 7,97 (ушир.с, 1Н). Мас-спектр (ES+) m/e 364 (М+1). Стадія 3: Проміжна сполука Illg. (Y=СН2СН2, Іі2=6-ОСН3, R4=5-(2-етокси)етокси, R6=H) Дану речовину одержували за допомогою аналогічної загальної методики для проміжної сполуки IIIа, з використанням продукту прикладу Ilg (100мг, 0,29мМоль) та малеіміду (55мг, 0,58мМоль), одержуючи 55мг (41%) Illg у вигляді білої піни. 1 Мас-спектр (ES-) m/e 459 (M-1). Стадія 4: Сполука FV-8 Дану речовину одержували за допомогою аналогічної загальної методики для сполуки IV-1, з використанням іміду Illg зі стадії 3 (50мг, 0,11мМоль) та 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінону (54мг, 0,24мМоль), одержуючи 45мг (90%) сполуки IV-8. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): d 1,13 (т, 3Н), 2,77 (м, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 3,51 (кв, 2Н), 3,74 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,17 (м, 2Н), 6,88 (м, 1Н), 7,10-7,16 (м, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 8,7 (д, 1Н), 1,04 (с, 1Н), 11,65 (с, 1Н). Мас-спектр (ES-) m/e 455 (М-1). Приклад 12 Сполука ІY-9 До сполуки IV-4 (50мг, 0,15мМоль) у ДМФ (2мл) додавали NBS (31мг, 0,18мМоль) з подальшим перемішуванням при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчин концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали з МеОН (3мл) і тверду речовину збирали та промивали МеОН, одержуючи 55мг (89%) сполуки IV-9 у вигляді жовтої твердої речовини, т.пл. > 300°С; 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): d 2,82 (м, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 7,43-7,53 (м, 4Н), 7,68 (с, 1Н), 8,14 (д, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 11,24 (с, 1Н), 12,05 (с, 1Н). Мас-спектр (ES-) m/e 416 (М-1). Приклад 13 Сполука Х-2 Стадія 1: Суміш проміжної сполуки ІІ-d (2-[1-(3,4-дигідронафтил)]індол) (1,0г, 4,1мМоль) та етил цис-(3ціаноакрилату (2,0г, 16,0мМоль) нагрівали при 190°С при перемішуванні протягом 1 години. По мірі охолоджування до кімнатної температури додавали МеОН (10мл) і перемішування продовжували протягом 0,5 години. Тверду речовину, що відділилася, збирали, одержуючи 1,2г (79%) білої твердої речовини. Тверда речовина являла собою суміш 1:1 2-х ізомерів та мала т.пл. > 300°С. Мас-спектр (ES+) m/e 371 (М+1). Дану проміжну сполуку безпосередньо використовували на наступній стадії. Стадія 2: До суміші ізомерів зі стадії 1 (500мг, 1,35мМоль) у толуолі (50мл) додавали твердий 2,3дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон (678мг, 3,0мМоль) у вигляді однієї порції. Суміш нагрівали при 60-65°С протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Одержану речовину розчиняли у ЕtOАс (75мл), промивали 2н NaOH (2x50мл), водою (2x50мл), насиченим розчином NaCl (2x50мл), сушили (MgSO4) та концентрували, одержуючи 480мг (97%) продукту у вигляді суміші 1:1 3-ціано та 4-ціаноізомерів. Дану проміжну сполуку безпосередньо використовували на наступній стадії. Стадія 3: Суміш ізомерів у співвідношенні 1:1 (450мг, 1,2мМоль) зі стадії 3 у суміші ДМФ:МеОН (1:1, 10мл) і 1 повний шпатель RaNi гідрували при тиску 55 фунтів/кв.дюйм протягом 18 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням і розчинник видаляли при зниженому тиску. Тверду речовину розтирали з простим ефіром, одержуючи 350мг (90%) суміші ізомерів лактама ІХ-2: Х-2 у співвідношенні 1:1. Стадія 4: Сполука Х-2 До ізомерів лактама зі стадії 3 (300мг, 0,93мМоль) у ДМФ (10мл) додавали триетиламін (190мг, 0,25мл) та трет-бутилдиметилсилілхлорид (285мг, 1,9мМоль). Розчин перемішували 1 годину при кімнатній температурі, за даними ТСХ (силікагель, простий ефіртексан; 1:1) за даний час реакція пройшла приблизно на 50%. ДМФ видаляли при зниженому тиску і залишок розчиняли у ЕtOАс, промивали водою та розчином NaCl і сушили (MgSO4). Розчинник видаляли і одержану тверду речовину розтирали з простим ефіром. Сполуку Х-2 збирали і сушили, т.пл. > 300°С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): d 2,8 (ушир., 4Н), 4,5 (с, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 7,37-7,51 (м, 4Н), 7,65 (д, J=8Гц, 1Н), 8,23 (д, J=7,6Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 9,14 (д, J=7,7Гц), 11,48 (с, 1Н) Мас-спектр (ES-) m/e 371 (М+1). Приклад 14 Сполука ІХ-2 Ефірний розчин з прикладу 13 стадія 4 концентрували і додавали ТГФ, а потім TBAF (2мл, 1М у ТГФ). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин, після чого розчинник видаляли і одержану тверду речовину розтирали з водою, збирали. Продукт промивали простим ефіром і сушили (60°С, 1мм), одержуючи сполуку ІХ-2 у вигляді білої твердої речовини, т.пл. > 300 °С. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): d 2,77-2,81 (м, 2Н), 3,49-3,52 (м, 2Н), 4,83 (с, 2Н), 7,23-7,36 (м, 2Н), 7,42-7,51 (м, 3Н), 7,70 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 11,61 (с, 1Н). Мас-спектр (ES-) m/e 371 (М+1). Приклад 15 Сполука XIII Стадія 1: Проміжна сполука XI (R2=R4=R6=H) До розчину 7-азаіндолу (5,2г, 44мМоль) у сухому ТГФ (120мл), охолодженому до -78°С, в атмосфері азоту повільно додавали BuLi (46,2мМоль, 18,5мл 2,5М розчини у гексанах). Після перемішування протягом 30 хвилин через розчин пропускали СО2(г) протягом 10 хвилин, після чого прозорий розчин концентрували до приблизно двох третин первинного об'єму при зниженому тиску. Об'єм ТГФ доводили до приблизно 125мл та охолоджували до -78°С. Повільно додавали трет-BuLi (44мМоль, 26мл 1,7М розчини у гексанах), підтримуючи температуру нижче -68°С, з подальшим перемішуванням протягом 2 годин при -78°С. До оранжевого розчину додавали по краплях 1-тетралон (6,8г, 46,2мМоль) у ТГФ (10мл). Суміш перемішували протягом 1,5 годин, потім виливали у 2н НСl (150мл), екстрагували ЕtOАс (1x150мл) та НСl шар перемішували протягом 18 годин. НСІ-розчин підлуговували 2н NaOH і осад, що утворився при цьому збирали, одержуючи 6,7г (63%) проміжної сполуки XIII. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): d 2,35 (м, 2Н), 2,74 (м, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 6,52 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 7,17-7,24 (м, ЗН), 7,35 (м, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 8,15 (м, 1Н), 11,76 (с, 1Н). Масспектр (ES+) m/e 247 (М+1). Стадія 2: Проміжна сполука XII (R2=R4=R6=H) Суміш проміжної сполуки XI (100мг, 0,41мМоль) та малеіміду (79мг, 0,81мМоль) у ксилолах (8мл) витримували при кипінні із зворотним холодильником протягом 14 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і тверду речовину, що відділилася, збирали, промивали простим ефіром і сушили, одержуючи 90мг (64%) сполуки XII у вигляді жовто-коричневої твердої речовини; Мас-спектр (ES-) m/e 341 (М-1). Стадія 3: Сполука XIII До суспензії XII (35мг, 0,1мМоль) у діоксані (3,5мл) додавали твердий DDQ (45мг, 0,2мМоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Додавали метанол (5мл) і суміш охолоджували у морозильній камері. Ясно-золотистий осад збирали і сушили, одержуючи 20мг (58%) сполуки XIII. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): d 2,88 (м, 2Н), 3,2 (м, 2Н), 7,39-7,48 (м, 4Н), 8,17 (д, 1Н), 8,62 (д, 1Н), 9,14 (д, 1Н), 11,25 (с, 1Н), 12,48 (с, 1Н). Мас-спектр (ES-): m/e 338 (m-1). Приклад 16 Сполука ІII-2 Стадія 1: Проміжна сполука IIg (Y=S, R2=R4=R6=H (2-(3-Бензотієно)індол)) До розчину 1-карбокси-2-трибутилстаніліндолу (9,5г, 21,0мМоль) та 3-бромбензотіофену (3,0г, 14,1мМоль) у EtOH (75мл) додавали дихлорбіс(бістрифенілфосфін)паладій(II) (771мг, 1,1мМоль). Суміш перемішували при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 16 годин, охолоджували до кімнатної температури та концентрували при зниженому тиску. Одержане темне масло споліскували розчином простий ефір-гексан (1:1) та декантували (2х), одержуючи коричневу тверду речовину. Тверду речовину перекристалізовували з гарячого МеОН, одержуючи 3,2г (65%) золотисто-коричневої твердої речовини. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): d 6,94 (с, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,43-7,62 (м, 4Н), 8,04 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 11,55 (с, 1Н). Мас-спектр (ES+): m/e 250 (m+1). Стадія 2: Сполука ІII-2 2-(3-Бензотієно)індол (IIg, стадія 1) (100мг, 0,4мМоль), малеімід (77мг, 0,8мМоль) та трифтороцтову кислоту (приблизно 10 капель) у толуолі (10мл) витримували при кипінні із зворотним холодильником протягом 12 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і тверду речовину збирали, промивали толуолом та простим ефіром, одержуючи 75мг (54%) сполуки ІII-2 у вигляді золотистокоричневої твердої речовини. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): d 3,73 (м, 1Н), 4,47 (м, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 6,967,06 (м, 2Н), 7,17-7,30 (м, 3Н), 7,68 (м, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 11,38 (с, 1Н). Мас-спектр (ES-): m/e 345 (m-1). Приклад 17 Сполука IV-10 До суспензії сполуки ІII-2 (Illg) (30мг, 0,09мМоль) у діоксані (4мл) додавали твердий DDQ (60мг, 0,26мМоль). Після нагрівання при 65°С протягом 12 годин суміш концентрували, продукт розтирали з метанолом, збирали і сушили, одержуючи 24мг (78%) IV-10. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): d 7,38 (т, 1Н), 7,56-7,82 (м, 4Н), 8,23 (д, 1Н), 8,92 (д, 1Н), 9,00 (д, 1Н), 11,32 (с, 1Н), 12,37 (с, 1Н). Мас-спектр (ES-): m/e 341 (m-1). Приклад 18 Сполука XVII Стадія 1: Проміжна сполука XIV (R2=H) Дану речовину одержували за допомогою аналогічної загальної методики для проміжної сполуки І-іа, виходячи з індолу (3,5г, 29,9мМоль) та 4-кето-4,5,6,7-тетрагідротіанафталіну (5,0г, 32,9мМоль), одержуючи 6,5г (81%) XIV у вигляді білої твердої речовини. 1 Н ЯМР (CDCl3): d 1,93-2,09 (м, 2Н), 2,16-2,24 (м, 2Н), 2,33 (с, 1Н), 2,86-2,93 (м, 2Н), 6,16 (с, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,05-7,18 (м, 3Н), 7,35 (д, 1Н), 7,52 (д, 1Н), 8,44 (с, 1Н). Стадія 2. Проміжна сполука XV (R2=H) Дану речовину одержували за допомогою аналогічної загальної методики для сполуки IIа, з використанням XIV (200мг, 0,74мМоль), одержуючи дієн XV у вигляді білої нестабільної склоподібної речовини. 1Н ЯМР (CDCl3): d 2,52-2,59 (м, 2Н), 2,89-2,95 (м, 2Н), 6,13 (м, Ш), 6,61 (с, 1Н), 7,08-7,22 (м, 4Н), 7,35 (д, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 8,14 (с, Ш). Мас-спектр (ES+) m/e 252 (М+1). Стадія 3: Сполука XVI (R2=H) Дану речовину одержували за допомогою аналогічної загальної методики для сполуки IIIа з використанням дієну XV (250мг, 1,0мМоль) та малеіміду (194мг, 2,0мМоль), одержуючи 225мг (66%) з суміші МеОН-простий ефір. Мас-спектр (ES+) m/e 347 (М-1). Стадія 4: Сполука XVII Суміш XVI (70мг, 0,2мМоль) та DDQ (136мг, 0,6мМоль) нагрівали при 65°С протягом 40г. Суміш концентрували і продукт (Rf 0,4) виділяли колонковою хроматографією (силікагель, ЕtOАс:гексан; 2:1) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): d 7,43 (т, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 8,33 (д, 1Н), 8,43 (д, 1Н), 8,96 (д, 1Н), 9,07 (д, 1Н), 9,13 (д, 1Н), 11,25 (с, 1Н), 12,21 (с, 1Н). Мас-спектр (ES+) m/е 341(М-1). Приклад 19 Сполука IV-11 Стадія 1: Проміжна сполука I-ih (Y=CH2O, R2=R4=R6=H) Дану речовину одержували за допомогою аналогічної загальної методики для сполуки І-іа з використанням індолу (7,0г, 35мМоль) та 4-хроманону (9,74г, 65,8мМоль), одержуючи 12,5г (79%) неочищеного масла. Зразок перекристалізовували з суміші простий ефір-гексан. 1Н ЯМР (CDCl3): d 2,302,49 (м, с, 3Н), 4,26-4,43 (м, 2Н), 6,25 (с, 1Н),-6,86-6,93 (м, 2Н), 7,07-7,27 (м, 3Н), 7,35 (д, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н). Стадія 2: Проміжна сполука Ilh (Y=CH2O, R2=R4=R6-H) Масло зі стадії 1 розчиняли в ацетоні (125мл) і додавали 2н НСl (20мл) з подальшим перемішуванням протягом 1г при кімнатній температурі. Осад збирали, промивали водою і сушили, одержуючи 11г (76% 2 стадії) речовини. 1 Н ЯМР (CDCl3): d 4,82 (д, 2Н), 6,06 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,93-6,97 (м, 2Н), 7,11-7,25 (м, 3Н), 7,36-7,43 (м, 2Н), 7,62 (д, 1Н), 8,13 (с, 1Н). Мас-спектр (ES+) m/e 248 (m+1). Стадія 3: Проміжна сполука Illh (Y=CH2O, R2=R4=R6=H) Дану речовину одержували за допомогою аналогічної загальної методики для сполуки IIIа, використовуючи дієн Ilh (300мг, 1,2мМоль) та малеімід (235мг, 2,4мМоль). Після охолоджування до кімнатної температури залишок розчиняли у EtOAc (50мл) і промивали гарячою водою (3х50мл), сушили (MgSO4) і концентрували, одержуючи жовту тверду речовину. Мас-спектр (ES+) m/e 343 (М-1). Стадія 4 Сполука IV-11 До продукту стадії 3 (IIН) у толуолі (10мл) додавали DDQ (684мг, 3,0мМоль) і нагрівали при 65°С протягом 16 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і тверду речовину, що випала в осад, збирали, промивали МеОН і сушили, одержуючи 290мг (71% 2 стадії) неочищеної твердої речовини. Продукт очищали колонковою хроматографією (силікагель, толуол:ТГФ; 10%-30% ТГФ). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): d 7,24 (м, 1Н), 7,33-7-38 (м, 2Н), 7,59 (м, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,80 (м, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,98 (д, 1Н), 11,30 (с, 1Н), 12,08 (с, 1Н). Мас-спектр (ES+) m/e 339 (М-1). Приклад 20 Сполука ІХ-3 Стадія 1: Суміш дієну ІIH (880мг, 3,6мМоль) та етил цис-b-ціаноакрилату (1,8г, 14,4мМоль) нагрівали при 190°С при перемішуванні протягом 1 години. Доки суміш залишалася гарячою додавали метанол (15мл) з подальшим перемішуванням при кімнатній температурі протягом 3 годин. Тверду речовину, що виділилася, збирали та сушили у вакуумі, одержуючи 550мг (41%) 4-CN ізомеру (проміжна сполука V, Y=СН2О, R2=R4=H) у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): d 1,33 (т, 3Н), 3,113,17(м, 1Н), 3,81-3,84 (м, 1H), 4,00-4,08 (м, 1Н), 4,31-4,41 (м, 4Н), 4,77 (д, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 7,04-7,15 (м, 3Н), 7,23 (т, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 10,69 (с, 1Н). Мас-спектр (ES+) m/e 373 (М+1). МеОН шар упарювали при зниженому тиску до половини об'єму і додавали простий ефір для ініціювання осадження. Після охолоджування при температурі морозильної камери протягом ночі виділяли 325мг твердої речовини у вигляді суміші ізомерів V у співвідношенні 1:1 (Y=СН2О, R2=R4=H)- та VI (Y=CH2O, R2=R4=H) за даними 1Н ЯМР. Стадія 2: 4-CN ізомер зі стадії 1 (500мг, 1,3мМоль) та DDQ (740мг, 3,3мМоль) у толуолі нагрівали протягом 18 годин при 60°С. Розчин концентрували і залишок розчиняли у ЕtOАс, промивали 2н NaOH (2х), водою, насиченим розчином солі і сушили (MgSO4). Після концентрування розчинника продукт розтирали з МеОН, одержуючи 320мг (67%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): d 1,43 (т, 3Н), 4,48 (кв, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,36-7,49 (м, 3Н), 7,65 (т, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,58 (д, 1H), 12,12 (с, 1Н). Мас-спектр (ES+) m/e 369 (М+1). Стадія 3: Сполука 1Х-3 До ціано-складноефірного продукту зі стадії 2 (300мг, 0,82мМоль) у суміші ДМФ:МеОН (20мл, 1:1) додавали повний шпатель RaNi і гідрували під тиском 55 фунтів/кв.дюйм в апараті Парра протягом 14 годин. Розчин фільтрували через целіт і концентрували. Продукт перекристалізовували з МеОН, одержуючи 200мг (75%) у вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): d 4,90 (с, 2Н), 5,75 (с, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 7,29-7,38 (м, 3Н), 7,52 (т, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 11,73 (с, 1Н). Масспектр (ES+) m/e 326 (М+). Приклад 21 Сполука Х-3 Суміш ізомерів зі стадії 1 прикладу 20 (330мг, 0,9мМоль) окислювали з використанням DDQ (607мг, 2,7мМоль), застосовуючи аналогічну загальну методику прикладу 20, стадії 3-15, одержуючи 300мг (90%) продукту. Ізомери розчиняли у суміші (1:1, 30мл) та гідрували за допомогою аналогічної загальної методики прикладу 20 стадія 4, одержуючи 175мг. Сполуку Х-3 одержували з МеОН. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300МГц): d 4,58 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 7,15-7,50 (м, 6Н), 7,70 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 9,20 (д, 1Н), 11,60 (с, 1Н). Мас-спектр (ES+) m/e 326 (М+). Приклад 22 Сполука Х-4 Стадія 1: Проміжна сполука XVIII (R2=R4=H) NaH (325мг, 8,2мМоль, 60% дисперсія у маслі) додавали до розчину дієну lId (1,0г, 4,1мМоль) у сухому ДМФ (40мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години додавали мезил 2бензилоксіетанол (1,9г, 8,2мМоль). Реакційну суміш нагрівали до 70°С на масляній бані протягом 18 годин, охолоджували до кімнатної температури і виливали у воду (100мл). Продукт екстрагували EtOAc (2x100мл), з подальшим промиванням водою (2x100мл), розчином хлориду натрію (2x100мл) і сушили (MgSO4). Розчин концентрували при зниженому тиску і одержаний продукт розтирали з розчином простий ефіртексан (1:1), одержуючи 1,45г (95%) рудувато-коричневої твердої речовини. 1 Н ЯМР (CDCl3): d 2,38 (м, 2Н), 2,86 (т, 2Н), 3,59 (т, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 6,20 (т, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 7,10-7,25 (м, 9Н), 7,38 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н). Мас-спектр (ES+) m/e 380 (m+1). Стадія 2: Проміжна сполука ХІХb (R2=R4=H) До продукту стадії 1 (650мг, 1,7мМоль) у СН2Сl2 (25мл) повільно додавали оксалілхлорид (0,15мл, 1,7мМоль) при температурі льодяної бані. Розчин перемішували протягом 0,5г, потім додавали безводний МеОН (2мл) з подальшим перемішуванням при кімнатній температурі протягом 0,5г. Розчин концентрували, розчиняли у EtOAc і промивали 2н NaOH (2x), водою (2х), розчином хлориду натрію (2х) сушили (MgSO4) та концентрували до темного масла. Очищення колонковою хроматографією (силікагель, ЕtOАс:гексан; 1:1) давало 0,5г (63%) у вигляді масла. 1Н ЯМР (CDCl3): d 2,35-2,42 (м, 2Н), 2,83-2,89 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,513,68 (м, 2Н), 3,96-4,06 (м, 1Н), 4,10-4,24 (м, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 6,11 (м, 1Н), 6,70 (д, 1Н), 7,04-7,09 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 7,24 (м, 4Н), 7,32-7,39 (м, 2Н), 7,40 (м, 1Н), 8,45 (м, 1Н). Мас-спектр (ES+) m/e 466 (m+1). Стадія 3: Проміжна сполука XX (R2=R4=H) Суміш діетилціанометилфосфонату, проміжної сполуки XIX (160мг, 0,34мМоль) та Nа2СО3 (43мг, 0,41мМоль) у сухому ТГФ (25мл) перемішували при кипінні із зворотним холодильником протягом 4г. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Залишок розчиняли у EtOAc (50мл), промивали 2х 2н NaOH, водою, насиченим розчином солі, сушили (MgSO4) і концентрували, даючи 150мг (90%) жовтуватої твердої речовини. 1Н ЯМР (CDCl3): d 2,40 (м, 2Н), 2,80-2,87 (м, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 3,53,65 (м, 2Н), 2,95-4,05 (м, 1Н), 4,15-4,25 (м, 1Н), 4,3 (с, 2Н), 5,95 (с, 1Н), 6,05 (м, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 7,05-7,1 (м, 2Н), 7,18 (м, 2Н), 7,2-7,4 (м, 6Н), 7,45 (м, 1Н), 7,7 (м, 1Н). 14см-1 2240 (CN). Мас-спектр (ES+) m/e 489 (м+1). Стадія 4: Проміжна сполука XXI (R2=R4=H) Проміжну сполуку XX (500мг, 1,1мМоль), хлороніл (270мг, 1,2мМоль) та ацетат паладію (240мг, 1,1мМоль) у дихлорбензолі (40мл) перемішували при кипінні із зворотним холодильником в атмосфері азоту 24г. Розчин концентрували, залишок розчиняли у ЕtOАс та екстрагували 2М розчином Nа2СО3 (Зх) і сушили (MgSO4). Продукт очищали колонковою хроматографією (Rf 0,5, силікагель, EtOAc: гексан; 1:1). Мас-спектр (ES+) m/e 487 (m+1), 509 (m+23). Стадія 5: Сполука Х-4 До продукту зі стадії 4 у суміші ДМФ-МеОН (10мл+5мл) додавали повний шпатель RaNi та гідрували в апараті Парра протягом 14 годин. Розчин фільтрували для видалення каталізатора, потім концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у суміші DMF-MeOH (1:1,15мл), додавали Pd(OH)2 (50мг, 20%/С) і гідрували в апараті Парра протягом 12 годин. Розчин фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Продукт розтирали зі сумішшю Еt2О-гексан і збирали, одержуючи ІХ-4. 1Н ЯМР (CDCl3): d 2,95-3,0 (м, 4Н), 4,20 (м, 1Н), 4,4-4,5 (ушир., 6Н), 7,21 (м, 1Н), 7,28-7,46 (м, 4Н), 7,57 (д, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 9,18 (д, 1Н). Мас-спектр (ES+) m/e 369 (m+1), 391 (m+23). Додаткові сполуки IV-12-IV-44, ІХ-4, ІХ-5, Х-5 та Х-6 одержували за методиками, співпадаючими з прикладами 1-22. Такі сполуки, а також ті, які представлені у вказаних вище прикладах, можна додатково мати на увазі з посиланням на таблиці 1-4, які присутні в ілюстративних цілях, де кожний запис відповідає супроводжуючій структурі. Ізомерні конденсовані піролокарбазоли та ізоіндолони за даним винаходом можуть використовуватися, крім іншого, як терапевтичні агенти. Зокрема, сполуки можна використовувати для інгібування кіндзи. Показано, що ізомерні конденсовані піролокарбазоли та ізоіндолони інгібують, наприклад, одну або декілька trk кіназ, кіназу рецептора фактора росту, одержаного з тромбоцитів (PDGFR), кінази рецептора судинного ендотеліального фактора росту (VEGFR) або NGF-стимульованої trk фосфорилування. Властивості сполук даного винаходу є корисними для терапевтичного регулювання. Активність конденсованих піролокарбазолів та ізоіндолонів по відношенню до деяких ферментів можна використати для боротьби зі шкідливими наслідками даних ферментів. Зокрема, інгібування рецептора судинного ендотеліального фактора росту (VEGFR) передбачає застосування, наприклад, при захворюваннях, в яких важливу роль грає ангіогенез, таких як рак солідних пухлин, ендометріоз, діабетична ретинопатія, псоріаз, гемангіобластома, а також при інших очних захворюваннях та видах раку. Інгібування trk передбачає застосування, наприклад, при захворюваннях простати, таких як рак простати та доброякісна гіперплазія простати, і для лікування болю при запаленні. Інгібування рецептора фактора росту, одержаного з тромбоцитів (PDGFR), передбачає застосування, наприклад, при різних формах неоплазії, ревматоїдному артриті, фіброзі легень, мієлофіброзі, аномальному загоєнні рани, захворюваннях, які приводить до серцево-судинної недостатності, такому як атеросклероз, рестеноз, рестеноз після ангіопластики та тому подібне. Показано також, що активність ізомерних конденсованих піролокарбазолів та ізоіндолонів також має позитивну дію на функціонування та виживання відповідаючих на трофічний фактор клітин за рахунок промотування виживання нейронів. Відносно виживання холінергічного нейрона, наприклад, сполука може зберігати виживаність холінергічної нейронної популяції при ризику загибелі (наприклад, загибель внаслідок пошкодження, хворобливого стану, дегенеративного стану або природного розвитку) у порівнянні з холінергічною нейронною популяцією, де не присутня така сполука, у тому випадку, коли оброблена популяція має порівняно більший період функціонування, ніж необроблена популяція. Безліч неврологічних захворювань характеризуються нейронними клітинами, які знаходяться у стані загибелі, пошкодження, та які функціонально зазнають ризику, які зазнають дегенерації аксонів при ризику загибелі та ін. Дані захворювання включають, але не обмежуються ними, хворобу Альцгеймера, моторні нейронні захворювання (наприклад, боковий аміотрофічний склероз), хворобу Паркінсона, церебросудинні захворювання (наприклад, удар, ішемія), хворобу Хантінгтона, недоумство при СНІД, епілепсію, розсіяний склероз, периферичні захворювання нервової системи (наприклад, ушкоджуючи DRG нейрони при пов'язаній з хіміотерапією периферичній невропатії), включаючи діабетичну невропатію; захворювання, індуковані збуджуючими амінокислотами; та захворювання, пов'язані зі струсом або з проникаючими ушкодженнями головного мозку або спинного мозку. Сполуки не тільки корисні для посилення індукованої трофічним фактором активності відповідаючих на трофічний фактор клітин, наприклад, холінергічних нейронів, але також можуть діяти як агенти, промотуючі виживання інших типів нейронних клітин, наприклад, допамінергічних або глутаматергічних. Фактор росту може регулювати виживання нейронів при прямій послідовності сигнальних каскадів невеликих ГТФ зв'язаних білків ras, гас та cdc42 (Denhardt D.T., Biochem. J., 1996, 318, 729). Конкретно, активація ras призводить до фосфорилуванння та активації міжклітинної рецептор-активованої кінази (ERK), яка пов'язана з біологічним ростом та процесами диференційовки. Стимулювання rac/cdc42 призводить до збільшення активації JNK та р38, відповідних реакцій, які пов'язані зі стресом, апоптозом та запаленням. Хоча відповідні реакції фактора росту насамперед протікають шляхом ERK, вплив на дані пізніші процеси може привести до альтернативного механізму виживання нейронів, який може імітувати властивості посилення виживання фактора росту (Хіа et al., Science, 1995, 270, 1326). Сполуки також можуть функціонувати як промотуючі виживання агенти для нейронних та ненейронних клітин за рахунок механізму, що відноситься до, але також і відмінного від нього, опосередованого фактором росту виживання, наприклад, інгібування JNK та р38 МАРК шляхів, які можуть привести до виживання шляхом інгібування процесів загибелі клітин за рахунок апоптозу. Дані сполуки також корисні при лікуванні захворювань, пов'язаних із зниженою ChAT активністю або смертю, ушкодженням моторних нейронів спинного мозку, і також можуть застосовуватися, наприклад, при захворюваннях, пов'язаних з апоптозної смертю клітин центральної та периферичної нервової системи, імунної системи та при запальних захворювання. ChAT каталізує синтез нейротрансмітерного ацетилхоліну та розглядається як ферментативний маркер для функціональних холінергічних нейронів. Функціональний нейрон також здатний до виживання. Виживання нейронів аналізують шляхом кількісної оцінки специфічного поглинання та ферментативного перетворення барвника (наприклад, кальцеїну AM) живими нейронами. Описані тут сполуки також можуть знайти застосування при лікуванні хворобливих станів, що включають проліферацію злоякісних клітин, таких як велика кількість видів раку. Внаслідок їх різноманітних корисних властивостей, відмітні особливості ізомерних конденсованих піролокарбазолів та ізоіндолів можна застосовувати в інших видах діяльності, таких як наукові дослідження. Наприклад, сполуки можна застосовувати для розробки моделей виживання, функціонування, ідентифікації нейронних клітин in vitro або для скринінга інших синтетичних сполук, які мають активність, подібну активності ізомерних конденсованих піролокарбазолових та ізоіндолонових сполук. Таким чином, сполуки, розроблені у даному винаході, можна застосовувати як стандартні або посилальні сполуки для використання у тестах або аналізах для визначення активності агента при фармацевтичних науководослідних програмах. Сполуки також можна застосовувати для дослідження, визначення та встановлення молекулярних об'єктів (цілей), пов'язаних з функціональними відповідними реакціями. Наприклад, якщо ізомерна конденсована сполука піролокарбазолу або ізоіндолу, помічена радіоізотопною міткою, пов'язана з конкретною клітинною функцією (наприклад, мітогенезом), то цільовий об'єкт, з яким зв'язується похідне, може бути ідентифікований, виділений та очищений для того, щоб його охарактеризувати. Як додаткову ілюстрацію, сполуки можна застосовувати для розробки аналізів та моделей для подальшого розширення розуміння ролі, яку грає інгібування серин/треонін або тирозинпротеїнкінази (наприклад, РКС, trk тирозинкінази) у механістичних аспектах зв'язаних захворювань та хворобливих станів. Таким чином, сполуки даного винаходу можуть бути корисні як діагностичні реагенти у діагностичних аналізах, таких як аналізи, наведені у даному описі. Інгібування ферментативної активності за допомогою ізомерних конденсованих сполук піролокарбазолу та ізоіндолону за даним винаходом може бути визначено з використанням, наприклад, наступних аналізів: 1. Аналіз інгібування кінази судинного ендотеліального фактора росту (VEGFR) 2. Аналіз інгібування активності trkA тирозинкінази 3. Аналіз інгібування активності РКС та 4. Аналіз інгібування рецептора фактора росту, одержаного з тромбоцитів. Далі йдуть описи даних аналізів, але одержані тут результати не розглядаються, як обмежуючі обсяг розкриття суті винаходу. Для зручності, для представлення результатів використані деякі скорочення, які визначені в основному тексті. Інші скорочення визначені таким чином: «мкг» для мікрограма, «мг» для міліграма, «г» для грама, «мкл» для мікролітру, «мл» для мілілітру, «л» для літру, «нМ» для наномолярної концентрації, «мкМ» для мікромолярної, «мМ» для мілімолярної, «М» для молярної та «нм» для нанометра, «БСК» для бензолсульфонової кислоти, «АТФ» для аденозинтрифосфату та «ЕДТК» для 1,2-ди(2аміноетокси)етан-N,N,N'N'-тетраоцтової кислоти. Інгібування активності trkA тирозинкінази Вибрані ізомерні конденсовані сполуки піролокарбазолу та ізоіндолону досліджували на здатність інгібувати активність кінази trkA цитоплазматичного домену людини, експресованого бакуловірусом, з використанням аналізу, заснованого на ELISA, як описано раніше (Angeles et al., Anal.Biochem. 236: 49-55, 1996). Стисло, 96-ямковий мікротитровальний планшет покривали розчином субстрат (білок злиття рекомбінантна фосфоліпаза людини С-gl/глутатіон S-трансфераза (Rotin et al., EMBO J., 11:559-567, 1992). Дослідження інгібування проводили у 100мкл сумішах для аналізу, які містять 50мМ Hepes, pH 7,4, 40мкМ АТФ, 10мМ МnСl2, 0,1% БСК, 2% ДМСО і різні концентрації інгібітора. Реакцію ініціювали додаванням trkA кінази і залишали протікати протягом 15 хвилин при 37°С. Потім додавали антитіло до фосфотирозину (UBI) з подальшим додаванням вторинного фермент-кон'югованого антитіла, лужна фосфагаза-мічений козячий антимишачий IgG (Bio-Rad). Активність зв'язаного ферменту вимірювали за допомогою ампліфікованої детекторної системи (Gibco-BRL). Дані інгібування аналізували з використанням сигмоїдального рівняння доза-відповідь (змінний кут нахилу) у GraphPad Prism. Концентрація, яка приводила до 50%-ного інгібування активності кінази, вказується як "IC50"- Результати підсумовувані у таблиці 5. Таблиця 5 Інгібуюча дія ізомерних конденсованих піролокарбазолів та ізоіндолонів на активність trkA кінази Номер сполуки IV-1 IV-2 IV-3 IV-4 IV-5 IV-6 IV-7 IV-8 IV-9 IV-10 IV-11 ІII-1 ІII-2 XIII XVII IX-1 ІХ-2 ІХ-3 Х-1 Х-2 X-3 Х-4 trkA (% інгібування при 300нМ) IC50нМ (0) (2) (18) (23) (14) 0 (7) (4) (6) (6) (4) (1) (5) 0 (10) (9) (9) (25) (38) (30) (15) (15) Інгібуванняактивності кінази рецептора судинного ендотеліального фактора росту Ізомерні конденсовані сполуки піролокарбазолу та ізоіндолону досліджували на інгібуючу дію відносно активності кінази експресованого бакуловірусом домену VEGF рецепторної кінази (flk-1 людини, KDR, VEGFR2) з використанням способу, описаного ELISA аналізу для trkA кінази, розкритого вище. Реакційну суміш кінази, яка складається з 50мМ Hepes, pH 7,4, 40мкМ АТФ, 10мМ МnСl2, 0,1% БСК, 2% ДМСО та різних концентрацій інгібітора, переносили на PLC-g/GST покриті планшети. Додавали VEGFR кіназу і реакцію залишали протікати протягом 15 хвилин при 37°С. Виявлення фосфорилованого продукту здійснювали шляхом додавання анти-фосфотирозинового антитіла (UBI). Вторинне фермент-кон'юговане антитіло додавали для захоплення комплексу антитіло-фосфорилований PLC-g/GST. Активність зв'язаного ферменту вимірювали за допомогою ампліфікованої детекторної системи (Gibco-BRL). Дані інгібування аналізували з використанням сигмоїдального рівняння доза-відповідь (змінний кут нахилу) у GraphPad Prism. Результати підсумовувані у таблиці 6. Таблиця 6 Інгібуюча дія ізомерних конденсованих піролокарбазолів та ізоіндолонів на активність кінази VEGF рецептора Номер сполуки IV-1 IV-2 IV-3 IV-4 IV-5 IV-6 IV-7 VEGFR кіназа (% інгібування при 300нМ) ІС50, нМ 71 870 332 (23) 160 (14) 431 IV-8 IV-9 IV-10 IV-11 IV-12 IV-13 IV-14 IV-15 IV-16 IV-17 IV-18 IV-19 IV-20 IV-21 IV-22 IV-23 IV-24 IV-25 IV-26 IV-27 IV-28 IV-29 IV-30 IV-31 IV-32 IV-33 IV-34 IV-35 IV-36 IV-37 IV-38 IV-39 IV-40 IV-41 IV-42 IV-43 IV-44 III-2 XIII XVII IX-1 IX-2 IX-3 IX-4 IX-5 IX-6/X-7 X-l X-2 X-3 X-4 X-5 X-6 (20) 2863 5332 555 (19) (8) (6) (7) (14) (3) (8) (4) (11) (7) (8) (0) (0) (0) (10) (5) (4) (1) (1) (10) (27) (22) (54) (43); 316 (17) (И) (5) (8) (10) (34) (42) (8) (3) (31) 8391 796 (10) 8751 (5) (21) (25) (86) 166 116 1477 138 (16) (40) Інгібування активності кінази рецептора фактора росту, одержаного з тромбоцитів Ізомерні конденсовані сполуки піролокарбазолу та ізоіндолону досліджували на їх інгібуючу дію у відношенні активності кінази експресованого бакуловірусом PDGFP рецепторного кіназного домену з використанням ELISA аналізу для trkA кінази, описаного вище. Аналізи проводили на покритих субстрат PLC-g/GST 96ямкових мікротитровальних планшетах. Кожна 100мкл реакційна суміш містила 50мМ Hepes, pH 7,4, 20мкМ АТФ, 10мМ МnСl2, 0,1% БСК, 2% ДМСО та різні концентрації інгібітора. Реакцію ініціювали додаванням заздалегідь фосфорилованого рекомбінантного ферменту людини (10нг/мл PDGFRb) і залишали протікати протягом 15 хвилин при 37°С. Заздалегідь фосфорилований фермент одержували перед застосуванням шляхом інкубування кінази у буфері, який містить 20мкМ АТФ та 10мМ МnСl2 протягом 1 години при 4°С. Виявлення фосфорилованого продукту проводили, додаючи кон'юговане з пероксидазою хріну (HRP) антифосфотирозинове антитіло (UBI). Пізніше додавали розчин HRP субстрату, який містить 3,3'-5,5'тетраметилбензидин та перекис водню, і планшети інкубували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Реакцію гасили кислотою та одержане поглинання зчитували при 450нм з використанням мікропланшетного рідера Bio-kinetics (Bio-Tek Instrument EL 312e). Дані інгібування аналізували з використанням сигмоїдального рівняння доза-відповідь (змінний кут нахилу) у GraphPad Prism. Результати підсумовувані у таблиці 7. Таблиця 7 PDGFRb інгібуюча дія ізомерних конденсованих піролокарбазолів та ізоіндолонів Номер сполуки IV-1 IV-2 IV-3 IV-4 IV-5 IV-7 IV-9 IV-10 IV-11 III-1 IIІ-2 XIII XVII IX-1 ІХ-2 ІХ-3 Х-1 Х-2 Х-3 PDGFRß (% інгібування при 1мкМ) ІС50, НМ (6) (17) (0) (0) (26) (15) (20) (11) (6) (44) (9) (10) (24) (23) (8) (16) (19) (16) (1) Дозування та склад Для терапевтичних цілей сполуки за даним винаходом можна вводити будь-яким способом, який призводить до контакту активного агента з місцем дії агента в організмі ссавця. Сполуки можна вводити за допомогою будь-яких загальноприйнятих засобів, доступних для застосування спільно з фармацевтичними препаратами, або як індивідуальні терапевтичні агенти, або у вигляді комбінації терапевтичних агентів. Переважно їх вводять у вигляді єдиного активного агента у фармацевтичній композиції, але альтернативно, їх можна використовувати у комбінації з іншими активними інгредієнтами, наприклад, іншими факторами росту, які полегшують виживання нейронів або регенерацію аксонів при захворюваннях або порушеннях. Сполуки переважно об'єднують з фармацевтичним носієм на основі вибраного шляху введення та звичайною фармацевтичною практикою. Сполуки можуть бути введені до складу фармацевтичних композицій, наприклад, шляхом змішування з фармацевтично прийнятними нетоксичними ексципієнтами та носіями. Такі композиції можуть бути одержані для застосування шляхом парентерального введення, зокрема, у формі рідких розчинів або суспензій; або перорального введення, зокрема, у формі таблеток або капсул; або внутрішньоназально, зокрема, у формі порошків, капель для носа або аерозолів; або через шкіру, за допомогою, наприклад, черезшкірних пластирів. Композицію можна зручним чином вводити у вигляді одиничної дозованої форми і її можна одержувати будь-якими способами, добре відомими в області фармацевтики, наприклад, як описано в Remington's Pharmaceutical Sciences (MarkPub.Co., Easton, PA, 1980). Склади для парентерального введення можуть містити як звичайні ексципієнти стерильну воду або фізіологічний розчин, поліалкіленгліколі, такі як поліетиленгліколь, масла та масла рослинного походження, гідровані нафталіни і тому подібне. Зокрема, біосумісний, біоруйнівний лактидний полімер, лактид, гліколідний сополімер або сополімери поліоксіетилену та поліоксипропілену можуть являти собою корисні ексципієнти для контролю вивільнення активних сполук. Інші потенційно корисні парентеральні системи доставки для даних активних сполук включають частинки сополімера етилену та вінілацетату, осмотичні насоси, інфузійні системи, які імплантуються, та липосоми. Склади для інгаляційного введення містять як ексципієнти, наприклад, лактозу, або можуть являти собою водні розчини, які містять, наприклад, поліоксіетилен-9-лауриловий простий ефір, глікохолат та деоксихолат, або масляні розчини для введення у вигляді капель для носа або у вигляді гелю для внутрішньоназального нанесення. Склади для парентерального введення можуть також включати глікохолат для букального введення, саліцилат для ректального введення або лимонну кислоту для вагінального введення. Склади для черезшкірних пластирів переважно являють собою ліпофільні емульсії. Сполуки формули І та їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити перорально або неперорально, наприклад, у вигляді мазі або ін'єкції. Концентрації сполук даного винаходу у терапевтичній композиції можуть змінюватися. Концентрація буде залежати від факторів, таких як загальна доза лікарського засобу, яка повинна бути введена, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобності) сполуки, що використовується, шляхи введення, вік, вага тіла та симптоми пацієнта та ін. Сполуки даного винаходу можна одержувати у вигляді водного фізіологічного буферного розчину, який містить приблизно від 0,1 до 10% вага/об, сполуки для парентерального введення. Типові інтервали дозування коливаються від приблизно 1мг/кг до приблизно 1 мкг/кг ваги тіла у день; переважний діапазон дозування складає від приблизно 0,01мг/кг до 100мг/кг ваги тіла у день і, переважно, приблизно від 0,1 до 20мг/кг від одного до чотирьох разів у день. Переважне дозування лікарського засобу для введення відповідним чином залежить від таких змінних, як тип та ступінь розвитку захворювання або порушення, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, склад ексципієнтів та шлях введення. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть бути одержані однорідним змішуванням ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі як активного інгредієнта з фармацевтично прийнятним носієм. Носій може приймати широкий діапазон форм відповідно до форм композиції, відповідних для введення. Бажано, щоб такі фармацевтичні композиції одержували у вигляді одиничної дозованої форми, відповідної для перорального або неперорального введення. Форми для неперорального введення включають мазь та ін'єкцію. Таблетки можуть бути одержані з використанням ексципієнтів, таких як лактоза, глюкоза, сахароза, маніт та метилцелюлоза, дезінтегруючих агентів, таких як крохмаль, альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза кальцію та кристалічна целюлоза, мастильних речовин, таких як стеарат магнію та тальк, в'яжучих речовин, таких як желатин, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, гідроксипропілцелюлоза та метилцелюлоза, поверхово-активних речовин, таких як складні ефіри сахарози та жирних кислот і складні ефіри сорбіту та жирних кислот, і тому подібне звичайним чином. Переважно, щоб кожна таблетка містила 15-300мг активного інгредієнта. Гранули можуть бути одержані з використанням ексципієнтів, таких як лактоза та сахароза, дезінтегруючих агентів, таких як крохмаль, в'яжучих речовин, таких як желатин, і тому подібне звичайним чином. Порошки можуть бути одержані з використанням ексципієнтів, таких як лактоза та маніт і тому подібне звичайним чином. Капсули можуть бути одержані з використанням желатину, води, сахарози, аравійської камеді, сорбіту, гліцерину, кристалічної целюлози, стеарата магнію, тальку і тому подібне звичайним чином. Переважно, щоб кожна капсула містила 15-300мг активного інгредієнта. Склади сиропів можна одержувати з використанням цукру, таких як сахароза, води, етанолу і тому подібне звичайним чином. Мазь може бути одержана з використанням основи для мазей, такої як вазелін, рідкий парафін, ланолін та макроголь, емульгаторів, таких як лауриллактат натрію, хлорид бензальконію, моносорбітанові складні ефіри жирних кислот, натрійкарбоксиметилцелюлоза та аравійська камедь, і тому подібне звичайним чином. Препарати для ін'єкцій можуть бути одержані з використанням розчинників, таких як вода, фізіологічний розчин, рослинні масла (наприклад, оливкове масло та арахісове масло), етилолеат та пропіленгліколь, солюбілізуючих агентів, таких як бензоат натрію, саліцилат натрію та уретан, ізотонічних агентів, таких як хлорид натрію та глюкоза, консервантів, таких як фенол, крезол, п-гідроксибензойний складний ефір та хлорбутанол, антиоксидантів, таких як аскорбінова кислота та піросульфіт натрію, і тому подібне звичайним чином. Фахівцям у даній області буде очевидно, що можливими є численні модифікації та варіації даного винаходу відповідно до вищевказаного. Таким чином, потрібно розуміти, що в обсязі прикладеної формули винаходу даний винахід може бути практично здійснений інакше, ніж конкретно викладено у даному описі, і передбачається, що обсяг винаходу охоплює всі такі варіації.