Лікування назальних поліпів (варіанти) за допомогою інгібітора н+, к+ -атфази, фармацевтична композиція на його основі

1 Застосування шпбітора Н+, К+-АТФази та глюкокортикоіду, як активних речовин, у виробництві фармацевтичної комбінації, призначеної для одночасного, окремого чи послідовного введення при лікуванні синдрому Відала 2 Застосування за п 1, де глюкокортикоідом є локально активний антизапальний стероїд 3 Застосування за п 2, де глюкокортикоідом є будезонід, дипропіонат беклометазону або пропіонат флутиказону 4 Застосування за будь-яким з пп 1 - 3, де інгібітором Н+,К+-АТФази є сполука формули О H e t f - X — S — Het2 де , (І) або НеЪ сн аХ R ю або де N у бензимідазольній групі Het2 означає, що один з кільцевих атомів карбону, заміщених R6-R9, може, необов'язково, бути замінено на атом нітрогену без будь-яких замісників, Ri та R3 кожний, незалежно, - гідроген, алкіл або алкоксил, за умови, що Ri та R3 не є одночасно алкоксилами, і R2 - алкіл, алкоксил, необов'язково, заміщений флуором, алкілтюлом або алкоксіалкоксилом, або один з Ri та R3 - галоген, а інший гідроген, a R2 - 1-морфолшо-, 1-піперидино- або діалкіламшогрупа, R4 та R5, однакові чи різні і вибрані з гідрогену та алкілу, R6-R9, однакові чи різні і вибрані з гідрогену, галогену, алкілу, алкоксилу, галогеналкоксилу, алкілкарбонілута алкоксикарбонілу, R-іо - гідроген, або R-ю та R3 разом утворюють кільце з 6-8 атомів карбону, а R-I1- гідроген, галоген або алкіл, причому сполука формули (І) є, необов'язково, у формі фармацевтично прийнятної лужної солі чи у своїй нейтральній формі, або є окремим енантюмером чи їх рацемічною сумішшю, причому кожний алкіл чи алкіленіл має ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений ланцюг і має 1 - 6 атомів карбону 5 Застосування за п 4, де інгібітором Н+ ,К+АТФази є сполука формули О со ю 59374 OCH OCR, (la) або и лужна сіль, и (-)-енантюмер або лужна сіль її (-)-енантюмеру + + 6 Застосування шпбітора Н ,К -АТФазита глюкокортикоіду, як активних речовин, у виробництві фармацевтичної комбінації, призначеної для одночасного, окремого чи послідовного введення при лікуванні назальних ПОЛІПІВ 7 Застосування за п 6, де глюкокортикоідом є локально активний антизапальний стероїд 8 Застосування за п 7, де глюкокортикоідом є будезонід, дипропюнат беклометазону або пропюнат флутиказону 9 Застосування за будь-яким з пп 6 - 8, де інгібітором Н+ ,К+-АТФази є сполука формули О H e t f X — S — Het2 , (І) або де НеЪ сн аХ R ю або де N у бензимідазольній групі Het2 означає, що один з кільцевих атомів карбону, заміщених R6-R9, може, необов'язково, бути замінено на атом нітрогену без будь-яких замісників, Ri та R3 кожний, незалежно, - гідроген, алкіл або алкоксил, з умови, що Ri та R3 не є одночасно алкоксилами, і R2 - алкіл, алкоксил, необов'язково, заміщений флуором, алкілтюлом або алкоксіалкоксилом, або один з Ri та R3 - галоген, а інший гідроген, a R2 - 1-морфолшо-, 1-піперидино- або діалкіламшогрупа, R4 та R5, однакові чи різні і вибрані з гідрогену та алкілу, R6-R9, однакові чи різні і вибрані з гідрогену, галогену, алкілу, алкоксилу, галогеналкоксилу, алкілкарбонілута алкоксикарбонілу, Rio - гідроген або R-ю та R3 разом утворюють кільце з 6 - 8 атомів карбону, а Rn - гідроген, галоген або алкіл, причому сполука формули (І) є, необов'язково, у формі фармацевтично прийнятної лужної солі чи у своїй нейтральній формі або є окремим енантюмером чи їх рацемічною сумішшю, причому кожний алкіл чи алкіленіл має ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений ланцюг і має 1 - 6 атомів карбону + + 10 Застосування за п 9, де інгібітором Н , К АТФази є сполука формули осн, (Іа) або и лужна сіль, и (-)-енантюмер або лужна сіль її (-)-енантюмеру 11 Спосіб лікування синдрому Відала, який полягає в одночасному, окремому чи послідовному введенні страждаючому від цього синдрому пацієнту фармацевтичної комбінації, що містить інгібітор Н+ ,К+-АТФази та глюкокортикоїд 12 Спосіб за п 11, де глюкокортикоідом є глюкокортикоїд за п 2 або З 13 Спосіб за п 11, де інгібітором Н+, К+-АТФази є сполука за п 4 або 5 14 Спосіб лікування назальних ПОЛІПІВ, ЯКИЙ полягає в одночасному, окремому чи послідовному введенні страждаючому від цього синдрому пацієнту фармацевтичної комбінації, що містить інгібітор Н+ ,К+-АТФази та глюкокортикоїд 15 Спосіб за п 14, де глюкокортикоідом є глюкокортикоїд за п 7 або 8 + + 16 Спосіб за п 14, де інгібітором Н ,К -АТФази є сполука за п 9 або 10 17 Фармацевтична комбінація, що містить інгібітор + + Н ,К -АТФази та глюкокортикоїд, для одночасного, окремого чи послідовного введення при лікуванні синдрому Відала 18 Фармацевтична комбінація за п 17, де глюкокортикоідом є сполука за п 2 або З 19 Фармацевтична комбінація за п 17, де інгібітором Н+ ,К+-АТФази є сполука за п 4 або 5 20 Фармацевтична комбінація, що містить інгібітор Н+ ,К+-АТФази та глюкокортикоїд, для одночасного, окремого чи послідовного введення при лікуванні назальних ПОЛІПІВ 21 Фармацевтична комбінація за п 20, де глюкокортикоідом є сполука за п 2 або З 22 Фармацевтична комбінація за п 20, де інгібітором Н+ ,К+-АТФази є сполука за п 4 або 5 59374 Згідно З винаходом запропоновано лікування поліпозу використанням інгібіторів протонного насосу(ІПН), тобто інгібіторів Н+,К+-АТФази Поліпоз може звичайно виникнути в носі та шлунково-кишковому тракті У носі поліпи є блідими мішками тканини, що виникають у порожнині носа, їх блідість обумовлена поганим постачанням крові Невідомо, що призводить до утворення ПОЛІПІВ, але їх наявність часто пов'язують з деякими хворобливими станами, наприклад, астмою та несприйнятливістю до аспірину Для всієї популяції число назальних ПОЛІПІВ невелике, приблизно 1%, але 13% страждаючих від астми, та 36% астматиків з несприйнятливістю до аспірину страждають від назальних ПОЛІПІВ Потрійний стан наявності назальних ПОЛІПІВ, астми та несприйнятливості до аспірину відомий як синдром Відала Назальний поліпоз звичайно лікують у дві стадії Спочатку хірургічно або застосуванням за місцем стероїдів назально, наприклад, бетаметазоннатрійфосфату, поліпи зменшують у розмірі Після зменшення у розмірах необхідна довготривала його підтримка регулярним застосуванням таких стероїдних штраназальних спреїв, як дипропюнат беклометазону, будезонід, або пропюнат флутиказону За потреби швидкого полегшення корисні такі пероральні стероїди, як преднізолон або дексаметазон, або синтетичні адренокортикотропні гормони [див V J Lund Diagnosis and Treatment of nasal polyps/Діагностика та лікування назальних П О Л І П І В , B r i t M e d J 1 9 9 5 , 3 1 1 1 4 1 4 ] Запропоновано для лікування назальних ПОЛІПІВ також вживання нестероідних антизапальних лікувальних засобів [див WO 9703659-A] Згідно З винаходом запропоновано спосіб лікування назальних ПОЛІПІВ, ЯКИЙ включає лікування страждаючої від вказаного стану особи інгібітором Н+,К+-АТФази Згідно З винаходом запропоновано також використання інгібітору Н+,К+-АТФази у виробництві лікувального засобу для лікування назальних ПОЛІПІВ Інгібітори Н+,К+-АТФази є відомим класом фармацевтичних засобів, що звичайно використовують у терапії для лікування гастритів та споріднених хвороб Приклади інгібіторів Н+,К+-АТФази є, наприклад, ВІДОМІ сполуки омепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол та лемшопразол Деякі з цих сполук розкрито, наприклад, у ЕР-АІ0005129, ЕР-А1-174726, ЕР-А1-166287 та GB2163747 Відомо, ЩО ЦІ фармацевтичні сполуки корисні при інгібуванні секреції шлункової кислоти у тварин та людини регулюванням секреції шлункової кислоти на кінцевій стадії шляху секреції кислоти Отже, в загальнішому плані, їх можна використовувати для попередження та лікування пов'язаних зі шлунковою кислотою хвороб тварин та людини, включаючи стравохідний рефлюкс, гастрити, дуоденіти, виразки шлунку та дванадцятипалої кишки Несподівано було знайдено, що інгібітори Н+,К+-АТФази корисні при лікуванні назальних ПОЛІПІВ, особливо, коли традиційне лікування не мало успіху Згідно З винаходом як інгібітори Н+,К+-АТФази краще використовувати сполуки загальної формули О ГО Hst-, Неї аХ —снде N у бензимідазольній групі Het2 означає, один з кільцевих атомів карбону, заміщених R6-R9, як варіант може бути замінено на атом нітрогену без замісників, R-i, та R3, незалежно - гідроген, алкіл або алкоксил з умовою, що R-i, та R3 не є одночасно алкоксилами, алкоксил, як варіант, заміщено флуором, алкілтюлом або алкокси-алкоксилом, або один з R-i, та R3 - галоген, а інший - гідроген, a R2 - 1морфоліно-, 1-піперидино- або діалкіламшогрупа F 4 та R5, однакові чи різні вибрано з гідрогену ? та алкілу, R6 - Rg,однакові чи різні вибрано з гідрогену, галогену, алкілу, алкоксилу, галогеналкоксилу, алкілкарбонілута алкоксикарбонілу, R-іо - гідроген, або R-ю та R3 разом утворюють кільце з 6 - 8 атомів карбону, a Rn - гідроген, галоген або алкіл, причому сполука формули(1), як варіант представлена фармацевтично прийнятною лужною сіллю чи у нейтральному стані, або окремим енантюмером чи їх рацемічною сумішшю, причому кожний алкіл чи алкіленіл має ЛІНІЙНИЙ чи розгалужений ланцюг, в якому 1 - 6 атомів, краще 1 - 4 атомів, причому галогеном є флуор, хлор чи бром, краще флуор чи хлор Прикладами найкращих сполук згідно з винаходом є 59374 OCHF, Інгібітор Н ,К -АТФази, що використовують згідно з винаходом, переважно має формулу(1а), іншими словами є переважно омепразолом або лужною сіллю омепразолу, (-)-енантюмером омепразолу або його лужною сіллю Сполука формули(1), що як варіант, є фармацевтично прийнятною лужною сіллю, є переважно сіллю магнію, кальцію, натрію чи калію, краще, сіллю магнію Інгібітор Н+,К+-АТФази, що використовують згідно з винаходом, можна вживати перорально, ректально чи парентерально Оскільки дія інгібітору на назальний поліп пацієнта, що приймає омепразол перорально, є стійкою, можна вважати, що ця дія є системною і не залежить від шляху вживання ВІДПОВІДНО, зменшення розміру поліпа можна досягти різними шляхами вживання 8 Наявні в продажу фармацевтичні препарати інгібіторів Н+,К+-АТФази придатні для використання згідно з винаходом Приклади таких препаратів омепразолу включають покриті зовні кульки омепразолу, якими заповнено капсули, або їх створено як дозовані таблетки для багатократного вживання, покриті зовні таблетки омепразолу або його лужної солі, а також розчини для парентерального застосування, що містять лужної сіль омепразолу Дози вживання інгібіторів Н+,ІС-АТФази залежать від типу лікуємого назального поліпу та стану пацієнта Однак, дозування для перорального, ректального та внутрішньовенного застосування звичайно знаходиться в межах 1 - ЮОмг інгібітору Н+,К+-АТФази на добу Для перорального застосування нормальне дозування 10 - 40мг/добу Винахід можна застосовувати у комбінації з іншими видами лікування для пом'якшення інших звичайно асоційованих з назальними поліпами симптомів, наприклад, астми Іншими словами, винахід можна застосовувати для лікування синдрому Відала, що включає назальні поліпи, астму та несприйнятливість до аспірину Можна також застосовувати винахід для лікування інших запальних хвороб верхніх дихальних шляхів, як-то хронічного та гострого риносинуситу, алергічних та неалерпчних ринітів, а також хвороб нижніх дихальних шляхів, як-то астми Тому згідно з винаходом крім того запропоновано спосіб лікування синдрому Відала та інших запальних хвороб дихальних шляхів, який включає одночасне, роздільне чи послідовне застосування страждаючим від синдрому чи захворювання пацієнтом фармацевтичної композиції з інгібітором Н+,К+-АТФази та глюкокортикоідом Згідно З винаходом запропоновано також фармацевтичну композицію для одночасного, роздільного чи послідовного застосування при лікуванні синдрому Відала та астми, яка включає інгібітор Н+,К+-АТФази та глюкокортикоїд Згідно З винаходом запропоновано також використання інгібітору Н+,К+-АТФази та глккокортикоіду у виробництві такої фармацевтичної композиції Кращі глюкокортикоіди є активними за місцем антизапальними стероїдами, прикладами придатних стероїдів є будезонід, рофлепонід, пальмітат рофлепоніду, циклезо-нід, фуроат мометазону, пропюнат флутиказону,16а,17а-бутилідендюкси6а,9а-дифлуор-11 р,21 -дипдроксипрегна-1,4-дієн3,20-дюн, 6а,9а-дифлуор-11 р-пдрокси-16а, 17 адибутилідендюкси-17а-метилтю-андроста-4-ен-3он, 3-метил-16а,17а-бутилідендюкси-6а,9адифлуор-11 р-пдрокси-З-оксо-андроста-і ,4-діен17р-карботюат, метил-9а-хлор-6а-флуор-11 апдрокси-16а-метил-3-оксо-17а-пропюнілоксиандроста-1,4-діен-17а-карбоксилат, естер S-(2оксо-тетрапдро-фуран-ЗЗ-ілу) та 6а,9а-дифлуор11 р-пдрокси-16а-метил-3-оксо-17а-пропюнілоксиандроста-1,4-діен-17р-карботюновоі кислоти, типредан, флуосинолон ацетонід, флунізолід, флуметазон, дексаметазон, бе-таметазон, дипропюнат беклометазону, дефлазакорт, кортивазол або кортизол та/або пдрокортизол, як варіант, у формі чистих ізомерів(коли такі форми є) та фармацевтично прийнятних солей Стероїди для використання згідно з винаходом 59374 можна вживати у звичайних дозах, наприклад, 40 ЗОООцг/добу Вживати можна пероральною чи штраназальною інгаляцією Стероїди, як варіант, можна пристосувати до вживання за допомогою порошкового інгалятора, дозуючого інгалятора під тиском, або розпилювача Якщо стероїди застосовують з інгалятора під тиском, краще, коли вони мікронізовані і розчинені чи суспендовані в суміші рідкого пропеленту, яким можуть бути хлорфлуоркарбони, вуглеводні або гідрофлуоралкани Найкращими пропелентами є Р134А(тетрафлуоретан) та Р227(гептафлуорпропан), кожний з яких можна використовувати поодинці чи разом Як варіант, їх можна застосовувати разом з іншими пропелентами та/або ПАР та/або іншими допоміжниками, наприклад, етанолом, ПАР, пом'якшувачами, антиоксидантами та стабілізаторами Якщо стероїди застосовують з розпилювача, вони можуть бути водними розчинами чи суспензіями разом з придатними регуляторами рН та ТОНІ 10 Детальніше винахід ілюстровано подальшими прикладами Приклад 1 Жінка віком 53 роки з синдромом Відала протягом кількох років, але яка відмовилася від хірургічного лікування її ПОЛІПІВ, страждала від м'якого верхньоабдомшального болю, поліпшення ПОЛІПІВ після лікування кортикостероїдами, системними та місцевої дії не відбувалося Однак, протягом двох тижнів прийому 20мг омепразолу на добу разом з ЮОш" будезоніду(водний препарат) через ніздрі ДВІЧІ на добу, а також бмг дефлазакорту на добу, вона отримала прогресуюче полегшення її назальних респіраторних проблем 3 часом вона повністю позбавилася ПОЛІПІВ Приклади 2 - 1 0 Дев'ять пацієнтів, стан кожного з яких наведено в таблиці 1, лікували протягом двох тижнів 20мг омепразолу, ЮОш" будезоніду штраназально, а також 3 - 15мг дефлазакорту(який у таких малих дозах використовували за згодою пацієнта Результати також наведено в таблиці 1 ЧНОСТІ або без них, в одиничних чи багатократних дозах Приклад № 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Стан Синдром Відала Синдром Відала Синдром Відала Назальний поліпоз Назальний поліпоз Назальний поліпоз Назальний поліпоз Назальний поліпоз та несприйнятливість аспірину Назальний поліпоз та несприйнятливість аспірину Коли спостерігають позитивний ефект, це означає, що пацієнт відчуває зменшення ринореї, помітне поліпшення дихальної вентиляції носа та зменшення розміру ПОЛІПІВ, Пацієнт, що відчував тимчасове поліпшення від лікування, страждав від зворотного поліпозу після перерви у прийомі омепразолу та дефлазакорту(діючий за місцем антизапальний стероїд, тобто будезонід, вживали за Комп'ютерна верстка І Вихованець Стан Тимчасове поліпшення Позитивний ефект Позитивний ефект Довготривале поліпшення Нема поліпшення Позитивний ефект Позитивний ефект Позитивний ефект Нема поліпшення потребою) Однак, після лікування у такому режимі досягли помітного зменшення розміру ПОЛІПІВ Пацієнт з прикладу 5, який отримав довготривале поліпшення, спочатку після 2 тижнів лікування поліпшення не отримав, але продовжував приймати омепразол і через два МІСЯЦІ отримав позитивний ефект Підписано до друку 06 10 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна