Застосування 4-амінопіридину для поліпшення стану при нейрокогнітивному і/або нейропсихіатричному порушенні у пацієнтів з демієлінізуючими і іншими захворюваннями нервової системи

Реферат: Винахід стосується поліпшення стану при нейрокогнітивному або нейропсихіатричному порушенні у пацієнта, що страждає на розсіяний склероз, що передбачає застосування композиції з уповільненим вивільненням, яка містить 4-амінопіридин, в дозі 10 мг 4амінопіридину два рази на день. UA 108990 C2 (12) UA 108990 C2 UA 108990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Дана заявка вимагає пріоритет попередньої заявки на патент США 61/233069, що одночасно розглядається, поданої 11 серпня 2009 року; попередньої заявки на патент США 61/233077, поданої 11 серпня 2009 року; і попередньої заявки на патент США 61/239877, поданої 4 вересня 2009 року, весь зміст яких даним включений шляхом відсилання. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується захворювань, які порушують функцію мозку. У конкретному варіанті здійснення винахід стосується застосування 4-амінопіридину з уповільненим вивільненням для поліпшення або стабілізації стану при нейрокогнітивному і/або нейропсихіатричному порушенні у пацієнтів з розсіяним склерозом (РС). Рівень техніки РС, як вважають, є аутоімунним захворюванням і характеризується областями демієлінізації (вогнищами руйнування мієліну) в ЦНС. Вказана особливість демієлінізації і супутня запальна відповідь приводить до порушення провідності нервового імпульсу або блокади провідності в нервових волокнах, що перетинають вогнищеві ураження. Вогнищеві ураження можуть бути присутніми у всієї ЦНС, але особливо чутливими представляються деякі ділянки, такі як зоровий нерв, стовбур головного мозку, спинний мозок і перивентрикулярна область. Порушення провідності потенціалу дії, ймовірно, є основним фактором в симптомах, що найчастіше описуються (наприклад, параліч, порушення зору, слабкість м'язів, ністагм, порушення чутливості і порушення мови). З прогресом в розумінні захворювань, когнітивна дисфункція стала розглядатися як суттєва проблема для пацієнтів з РС. Контрольовані нейропсихологічні дослідження показали, що істотна частка пацієнтів з розсіяним склерозом має когнітивне порушення. Короткочасна пам'ять, тривала увага, концептуально-абстрактне мислення і швидкість обробки інформації порушені приблизно у 50 % пацієнтів, тоді як мовні функції загалом збережені (Rao S.M., Reingold S.C., Ron M.A., Lyon-Caen О., Comi G. Conference report: workshop on neurobehavioral disorders in multiple sclerosis. Arch. Neurol. 1993; 50:658-662). Рао зі співроб. продемонстрував, що підгрупа пацієнтів з РС, які мають когнітивну дисфункцію, з меншою імовірністю буде прийматися на роботу, з меншою імовірністю буде брати участь в культурних і розважальних заходах, і в більшій мірі потребує особистої допомоги, ніж підгрупа пацієнтів з РС з нормальною когнітивною функцією, незважаючи на те, що обидві підгрупи мають однаковий ступінь фізичної недієздатності (Rao S.M., Leo G.J., Ellington L., Nauertz Т., Bernardin L., Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. 11. Impact on employment and social functioning. Neurology 1991; 41:692-696). Були проведені дослідження фампридину (4-амінопіридину) з використанням внутрішньовенного (в/в) введення і лікарських форм у вигляді пероральних капсул з негайним вивільненням (НВ) в доповнення до лікарських форм з контрольованим вивільненням або уповільненим вивільненням. Введення капсул НВ приводило до швидких і короткочасних піків фампридину в плазмі. Перші фармакокінетичні дослідження проводили з використанням лікарських форм з негайним вивільненням (НВ) для перорального введення, які складалися з порошку фампридину в капсулі на желатиновій основі або перорального розчину. Введення приводило до швидкої зміни рівнів фампридину в плазмі, що погано переносилося. Тоді розробили матричні таблетки з уповільненим вивільненням (Фампридин-SR). Матричні таблетки Фампридин-SR показали підвищену стабільність і фармакокінетичний профіль, прийнятний для прийому два рази на день. Дослідження на людях з розсіяним склерозом (РС), включаючі клінічні випробування фази 1, 2 і 3, показують, що лікарський засіб фампридин поліпшує різні неврологічні функції, які порушені при даному захворюванні. Діюча термінологія характеризує симптоматичний РС або рецидивуючим протіканням, або тяжчим прогресуючим протіканням. У наступній таблиці 1 представлені чотири клінічні підтипи і їх переважання/частота виникнення. Потрібно зазначити, що частота перших трьох підтипів відображає початок захворювання. Клінічному протіканню повторно-прогресуючого РС завжди передує ремітуюче-рецидивуюча хвороба. 1 UA 108990 C2 Таблиця 1 Клінічні підтипи РС Підтип РС Ремітуючий-рецидивуючий (РР) РС Первинно-прогресуючий (ПП) РС Прогресуючий-рецидивуючий (ПР) РС Переважання/частота виникнення 85 % 10 % 5% 30 % всіх пацієнтів з РС; до 80 % рецидивуючого РС без лікування Вторинно-прогресуючий (ВП) РС 5 10 15 20 25 30 35 40 45 У рівні техніки зберігається потреба в способах усунення проблеми мозкових ефектів, таких як когнітивне порушення при РС, а також в інших групах пацієнтів, страждаючих на демієлінізуючі і травматичні захворювання. Суть винаходу У одному аспекті винахід стосується застосування амінопіридину, такого як фампридин або Фампридин-SR, в схемі дозування, яка служить для поліпшення або стабілізації параметра психічного стану у пацієнта. Пацієнт може мати демієлінізуюче захворювання, травматичне ушкодження головного мозку, церебральний параліч або постпроменеву енцефалопатію. У одному варіанті здійснення демієлінізуючим захворюванням є РС. Зокрема, розкрита схема дозування, яка, як встановили, спричиняє поліпшення одного або більше параметрів функції мозку, такі як депресія, лібідо, ейфорія, послаблення розумового процесу, стомлюваність або когнітивне порушення. У деяких варіантах здійснення композиції або способи за винаходом застосовують, призначають, вводять в комбінації з іншим терапевтичним засобом, спрямованим на нейрокогнітивне або нейропсихіатричне порушення; інший терапевтичний засіб, спрямований на нейрокогнітивне або нейропсихіатричне порушення, може включати інші лікарські засоби, схеми лікування, протоколи і/або психологічні або психіатричні впливи, відомі фахівцям в даній галузі техніки. У одному варіанті здійснення спосіб за винаходом включає введення, де пацієнт має РС; спосіб включає введення в комбінації з іншим терапевтичним засобом, спрямованим на РС. Способи, запропоновані в даній заявці, можуть застосовуватися при кожному з 4 клінічних підтипів РС. Способи, запропоновані в даній заявці, можуть застосовуватися при ремітуючомурецидивуючому (РР) РС. Способи, запропоновані в даній заявці, можуть застосовуватися при первинно-прогресуючому (ПП) РС. Способи, запропоновані в даній заявці, можуть застосовуватися при прогресуючому-рецидивуючому (ПР) РС. Способи, запропоновані в даній заявці, можуть застосовуватися при вторинно-прогресуючому (ВП) РС. Способи, запропоновані в даній заявці, можуть застосовуватися при прогресуючій і не прогресуючій хворобі, дані способи можуть застосовуватися у пацієнтів, чутливих до температури, і пацієнтів, які не мають чутливого до температури захворювання. Способи, запропоновані в даній заявці, ефективні незалежно від тривалості хвороби РС. Способи, запропоновані в даній заявці, ефективні незалежно від тяжкості РС. Способи, запропоновані в даній заявці, можуть застосовуватися, коли інші симптоми РС не зачіпаються клінічно значущим шляхом при якій-небудь терапії амінопіридином. У описі, фігурах і таблицях в даній заявці використовується множина термінів. Щоб забезпечити чітке і узгоджене розуміння опису і формули, приводяться наступні визначення: Визначення: Використовуваний в даній заявці термін "приблизно" означає плюс або мінус 15, 14, 13, 12, 11, 10 % або менше ніж 10 % від значення, з яким він використовується. "Приблизно" є включаючим. Таким чином, в одному прикладі, де приблизно означає 10 %, "приблизно 50 %" означають в межах 45 %-55 % включно. У рамках даного винаходу значення "приблизно" для будь-якого із значень нг/мл, приведених в даній заявці, включено в об'єм винаходу; потрібно розуміти, що, без обмеження, значення, "приблизно", зокрема для нг/мл, включає плюс або мінус 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 або 0,1 нг/мл. При використанні в поєднанні зі словом "включаючий" або іншим відкритим виразом в формулі, форми однини в тексті заявки означають "один або більше". "Введення", при використанні в поєднанні з терапевтичним засобом, означає введення терапевтичного засобу безпосередньо в або на цільову тканину, або введення терапевтичного засобу пацієнту, де терапевтичний засіб позитивно діє або впливає, або впливає на тканину, 2 UA 108990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 для якої призначений засіб. Таким чином, термін "введення", що використовується в даній заявці, при використанні в поєднанні із сполукою, може включати, крім іншого, доставку сполуки в або на цільову тканину; системну доставку сполуки пацієнту, наприклад, внутрішньовенну ін'єкцію (наприклад, парентеральну) або пероральне введення (наприклад, ентеральне), або місцеве (наприклад, трансдермальне, черезшкірне, пластир, супозиторій), або інгаляційне (наприклад, трансмукозальне) введення, при якому терапевтичний засіб досягає цільової тканини. "Введення" композиції може бути виконане різними способами, як описано в даній заявці. Крім того, "введення" стосується акту призначення або надання композиції або сполуки пацієнту самим пацієнтом безпосередньо, або особою, що здійснює догляд за пацієнтом, таким як медичний працівник; включаючи акт прийому або застосування пацієнтом і т. п., де композиція або сполука можуть виявляти свої ефекти. Термін "тварина", що використовується в даній заявці, включає, крім іншого, людей і хребетних, що не стосуються людини, таких як дикі, домашні і сільськогосподарські тварини. Крім того, сполуки за даним винаходом можуть існувати як в несольватованих, так і в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і т. п. В більшості випадків сольватування форми в рамках даного винаходу прирівнюються до несольватованих форм. Термін "поліпшення" означає зміну параметра в необхідному напрямку. Використовуване в даній заявці "покращення" також включає стабілізацію параметра, який в іншому випадку міг би погіршитися або змінитися в небажаному напрямку. Термін "інгібування" включає введення сполуки за даним винаходом з метою запобігання розвитку симптомів, полегшення симптомів або усунення захворювання, патологічного стану або порушення. "Місцеве введення" означає пряме введення несистемним шляхом на ділянку пошкодження, порушення або болю, що відчувається, або поблизу нього. Під "фармацевтично прийнятним" мається на увазі, що носій, розріджувач або ексципієнт повинні бути сумісними з іншими компонентами лікарської форми і не викликати небажаних ефектів у її реципієнта. Термін "проліки" стосується сполук, які піддаються швидкому перетворенню in vivo з утворенням вихідних сполук вищезгаданої формули, наприклад, при гідролізі в крові. Докладний опис приведений в T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, " Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, а також в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward В. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, які включені в дану заявку шляхом відсилання. Терміни "пацієнт" і "суб'єкт" означають тварин, включаючи ссавців, а також, в одному варіанті здійснення, людей. Приклади пацієнтів або суб'єктів включають людей, корів, собак, кішок, кіз, овець і свиней. Термін "респондер", що використовується в даній заявці, загалом є статистичним терміном і не призначений для відображення існування або відсутності застосовності або забезпечення результату винаходу. Таким чином, індивід може демонструвати корисну реакцію на спосіб винаходу, але в той же час не задовольняти специфічний набір статистичних критеріїв як "респондер". Термін "солі" стосується відносно нетоксичних солей приєднання неорганічних і органічних кислот сполук за даним винаходом. Вказані солі можуть бути отримані in situ в ході остаточного виділення і очищення сполук або шляхом окремої взаємодії очищеної сполуки в формі вільної основи з відповідною органічною або неорганічною кислотою і подальшого виділення солі, що утворюється в результаті. Репрезентативні солі включають гідробромід, гідрохлорид, сульфат, гідросульфат, нітрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептаноат, лактобіонат і лаурилсульфат і т. п. Вони можуть включати катіони лужних і лужноземельних металів, таку як катіони натрію, літію, калію, кальцію, магнію і т. п., а також нетоксичний амоній, тетраметиламоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, триетиламін, етиламін і т. п. (див., наприклад, S. M. Barge et al., "Pharmaceutical Salts, " J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, включений в дану заявку шляхом посилання). Термін "стаціонарний стан", що використовується в даній заявці, означає систему, яка має одну або більше властивостей, які залишаються незмінними з плином часу, або "стаціонарний стан" означає систему, яка має одну або більше властивостей, які змінюються в межах обмеженого діапазону з плином часу. Як правило, стаціонарний стан є більш поширеною ситуацією, ніж динамічна рівновага. Якщо система знаходиться в стаціонарному стані, то характеристики системи, що недавно спостерігаються, будуть, як правило, зберігатися в 3 UA 108990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 майбутньому. У багатьох системах стаціонарний стан не досягається, доки не проходить деякий період часу після залучення або ініціації системи. Вказану початкову ситуацію часто називають перехідним станом, періодом титрування, початковим періодом або періодом розігрівання. Використовуваний в даній заявці термін "уповільнене вивільнення", що стосується композицій амінопіридину, включає вивільнення амінопіридину з дозованої лікарської форми з уповільненою швидкістю, в результаті чого терапевтично ефективний рівень в крові зберігається протягом щонайменше приблизно 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 годин, або більше ніж 18 годин, або більше ніж 24 годин, або більше ніж 30 годин. Переважно, кількість амінопіридину в дозованих лікарських формах для перорального застосування згідно з варіантами здійснення даного винаходу забезпечує терапевтично ефективну концентрацію в плазмі або ЦНС при введенні фармацевтичної композиції три рази на день, два рази на день або один раз на день. Терміни "уповільнене вивільнення" і "тривале вивільнення" загалом є синонімічними, якщо з контексту прямо не виходить інше. Використовуваний в даній заявці термін "терапевтичний засіб" означає засіб, що застосовується для лікування, боротьби, зменшення інтенсивності, полегшення, запобігання або поліпшенню небажаного стану або захворювання у пацієнта. Частково варіанти здійснення даного винаходу спрямовані на лікування розсіяного склерозу і/або будь-якого його симптому. Частково варіанти здійснення даного винаходу спрямовані на спосіб досягнення терапевтичного результату при розсіяному склерозі і/або будь-якому його симптомі. "Терапевтично ефективна кількість" є кількістю, достатньою для досягнення лікувального або терапевтичного результату. У одному варіанті здійснення "терапевтично ефективна" кількість сполуки необов'язково включає фізіологічно переносимий ексципієнт(и). У одному варіанті здійснення "терапевтично ефективна" кількість достатня для досягнення ефективної системної концентрації або локальної концентрації в тканині. У одному варіанті здійснення "терапевтично ефективна" кількість достатня для досягнення поліпшення одного або більше симптомів, які, як відомо, асоціюються з розсіяним склерозом; такі симптоми включають без обмеження: вегетативні порушення, дисфункцію сечового міхура, дисфункцію кишечнику, статеву дисфункцію, силу, енергію, біль, слабкість і стомлюваність (зниження витривалості), м'язову слабкість, симптоми, пов'язані з чутливістю і рухом, парестезію, тремор, розлади мови, зміну діапазону переміщення, зору, зорові порушення і порушення руху очей, симптоми, пов'язані з координацією і рівновагою, атаксію, точну координацію рухів рук, функцію верхніх кінцівок, ходьбу, спастичність, когнітивні і психічні розлади, настрій, когнітивні функції і/або психіатричні/психологічні фактори. "Лікування", що використовується в даній заявці, включає будь-що з наступного: продовжуваний процес або результат, який зменшує інтенсивність, полегшує, зменшує або запобігає симптомам, пов'язаним із захворюванням або нездужанням; продовжуваний процес або результат, нормалізуючий функції організму при захворюванні або розладах, які приводять до порушення певних фізіологічних функцій; або продовжуваний процес або результат, який спричиняє поліпшення одного або більше параметрів захворювання, що клінічно вимірюються. У одному варіанті здійснення мета лікування полягає в запобіганні або сповільненні (зменшенні) небажаного фізіологічного стану, порушення або захворювання, або в отриманні вигідного або бажаного результату. Результатом може бути, наприклад, медична, фізіологічна, клінічна, фізична терапія, професійна терапія, що проводиться медичним працівником або пацієнтом; або параметр, відомий в рівні техніки як "якість життя" або "активність повсякденного життя". У рамках даного винаходу вигідні або бажані клінічні результати включають, крім іншого, полегшення симптомів; зменшення ступеня тяжкості стану, порушення або захворювання; стабілізацію (тобто, не погіршення) стану, порушення або захворювання; затримку розвитку або сповільнення прогресії стану, порушення або захворювання; зменшення інтенсивності або полегшення стану, порушення або захворювання; і ремісію (часткову або повну), що виявляється або що не виявляється; або поліпшення стану, порушення або захворювання. У одному варіанті здійснення лікування включає індукцію клінічно значимої відповіді без перевищення рівнів побічних ефектів. У одному варіанті здійснення лікування також включає збільшення тривалості життя в порівнянні з очікуваною тривалістю життя без отримання лікування. У одному варіанті здійснення лікування стосується введення лікарського засобу або надання медичних процедур пацієнту. Використовуване в даній заявці лікування може служити для профілактики (запобігання), для лікування нездужання або хвороби, або поліпшення клінічного стану пацієнта, включаючи зменшення тривалості захворювання або тяжкості захворювання, або для суб'єктивного поліпшення якості життя пацієнта або збільшення тривалості життя пацієнта. 4 UA 108990 C2 5 Крім того, терміни "лікувати", "що піддається лікуванню", "лікування" або "терапія", як правило, є синонімами, якщо з контексту не випливає інше; використовувані в даному описі, вони загалом стосуються будь-якого з терапевтичних, профілактичних або превентивних, або лікувальних заходів. Необхідно розуміти, що один або більше варіантів здійснення "лікувати", "що піддається лікуванню", "лікування", "терапевтичний" або "терапевтично ефективний" можуть існувати разом. По суті кажучи, термін "тканина" стосується будь-якого скупчення клітин аналогічної спеціалізації, які об'єднані при виконанні конкретної функції. Скорочення або спеціалізований термін ADME Ае APD30, APD50, APD90 AUC AUC(0-t), AUC(0-∞) або AUC(0-inf) AUC(0-12), AUC(0-24) b.i.d. (bid) 14 C CHO CI CL/F ClR см Cmax ЦНС CR CrCl CumAe CYP, CYP 450 ЕКГ ЕЕГ F FOB 4AP г, кг, мг, мкг, нг GABA GLP год. HDPE hERG ВЕРХ IC50 IKr Поліпшення IND IR в/в (iv) + K Kel л, мл РХМС, РХ/МС/МС Пояснення Абсорбція, розподіл, метаболізм і виділення Кількість виділеного лікарського засобу Потенційна тривалість дії 30 %, 50 %, 90 % Площа під кривою динамічної концентрації Площа під кривою залежності концентрації в плазмі від часу, до останнього вимірного рівня, і екстрапольована до нескінченності Площа під кривою залежності концентрації в плазмі від часу, 0-12 годин, 0-24 години Два рази на день Радіоактивний вуглець 14 Яєчник китайського хом'ячка Довірчий інтервал Уявний загальний кліренс після введення Нирковий кліренс Сантиметр Максимальна виміряна концентрація в плазмі Центральна нервова система Контрольоване вивільнення Кліренс креатиніну Виділена кумулятивна кількість лікарського засобу Ізофермент цитохром p450 Електрокардіограма Електроенцефалограма Жінка Серія функціональних тестів 4-амінопіридин Грам, кілограм, міліграм, мікрограм, нанограм Гамма-аміномасляна кислота Належна лабораторна практика Година Поліетилен низького тиску Ген специфічних калієвих каналів серця людини Високоефективна рідинна хроматографія 50 %-а інгібуюча концентрація Калієвий іонний канал, активність якого вимірюють в аналізі hERG Означає зміну параметра в потрібному напрямку. "Поліпшення", що використовується в даному описі, також включає стабілізацію параметра, який в іншому випадку погіршувався або змінювався в небажаному напрямку. Заявка на реєстрацію нового лікарського засобу Негайне вивільнення Внутрішньовенний Калій Константа виведення Літр, мілілітр Рідинна хроматографія/мас-спектрометрія 5 UA 108990 C2 Продовження таблиці LD50 Ln LOQ М хв мМ, мкМ MRT РС MTD NA ND NDA NE NF NOAEL NOEL norm NZ Papp p.o. SAE SCI SD сек SEM SPF SR SS t½ t.i.d. (tid) TK ТСХ Tmax USP UTI Vd Vdss 5 10 15 Середня летальна доза Натуральний логарифм Межа вимірювання Чоловік Хвилина Мілімолярний, мікромолярний Середній час перебування Розсіяний склероз Максимальна переносима доза Не застосовно Не виявлено Застосування нового лікарського засобу Що не піддається оцінці Національний формуляр Рівень відсутності помітних небажаних ефектів Рівень відсутності помітних ефектів Нормалізований Нова Зеландія Уявний коефіцієнт проникності Пероральний Серйозне небажане явище Пошкодження спинного мозку Стандартне відхилення Секунда Стандартна помилка середнього Що не містить специфічних патогенів Уповільнене вивільнення Стаціонарний стан Уявний кінцевий елімінаційний період напіввиведення Три рази на день Токсикокінетіка Тонкошарова хроматографія Період досягнення максимальної концентрації, що вимірюється в плазмі Фармакопея США Інфекція сечовивідних шляхів Об'єм розподілу Об'єм розподілу в стаціонарному стані Короткий опис фігур Наступні фігури є частиною даного опису і включені з метою більш докладної демонстрації деяких аспектів даного опису. Винахід може бути краще зрозумілий при зверненні до однієї з представлених фігур, в поєднанні з докладним описом певних варіантів здійснення, представлених в даній заявці. На фіг. 1 показана інформація, що стосується фампридину. На фіг. 2 показана інформація, що стосується зразкових параметрів Протоколу оцінки, що тестуються когнітивної функції при РС. На фіг. 3. Дані для десяти пацієнтів. Для вказаних пацієнтів середнє поліпшення=0,183±0,137; Р=0,05 (двосторонній t-критерій). EDSS=Розширена шкала оцінки статусу інвалідності; РР=ремітуючий-рецидивуючий; ВП=вторинно-прогресуючий. Докладний опис винаходу Фампридин є загальним найменуванням для сполуки 4-амінопіридин (4 AP). Фампридин + являє собою блокатор калієвих (K ) каналів, який був успішно ідентифікований як терапія для поліпшення неврологічної і мускульної функції у пацієнтів з розсіяним склерозом (РС). Фампридин відомий як далфампридин в США, оскільки далфампридин є офіційним найменуванням в США (USAN) для хімічної сполуки 4-амінопіридин (4 AP), яка має молекулярну 6 UA 108990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 формулу C5H6N2 і молекулярну масу 94,1. Терміни "далфампридин", "фампридин" і "4амінопіридин" використовуються або можуть використовуватися по всьому тексту даного опису для позначення активної речовини лікарського засобу. Фампридин приготовляли у вигляді матричної таблетки з уповільненим вивільненням (SR) при різному дозуванні, наприклад, від 5 до 40 мг. ® Фампридин-SR (доступний в США під торговим найменуванням Ampyra , Acorda Therapeutics, Hawthorne NY) доступний в таблетках з дозуванням 10 мг. У одному варіанті здійснення в кожну таблетку звичайно включені наступні наповнювачі: гідроксипропілметилцелюлоза, USP; мікрокристалічна целюлоза, USP; колоїдний діоксид кремнію, NF; стеарат магнію, USP; і опадрай білий. + Фармакологічно, блокуючі властивості 4-амінопіридину відносно K -каналів і його ефекти відносно передачі потенціалу дії в препаратах демієлінізованих нервових волокон були широко описані. При низьких концентраціях, які узгоджуються з клінічним досвідом, в діапазоні 0,2-2 + мкМ (18-180 нг/мл), 4-амінопіридин здатний блокувати деякі потенціалозалежні К -канали в нейронах. Саме ця особливість, ймовірно, пояснює здатність вказаного лікарського засобу відновлювати передачу потенціалів дії в демієлінізованих нервових волокнах. При вищих (мілімолярних) концентраціях фампридин діє на інші типи K+-каналів, як в нервових тканинах, + так і в інших типах тканин. Блокада реполяризаційних K -струмів може посилювати синаптичну передачу по всій нервовій системою, збільшуючи тривалість пресинаптичного потенціалу дії. Діапазон неврологічних ефектів, що ухгоджуються із збільшеною збудливістю пресинаптичних нервових закінчень, спостерігається при клінічно релевантних дозах фампридину. Ефекти відносно блокади аксональної провідності + K -канали, що блокуються 4-амінопіридином при низьких концентраціях, частково відповідальні за реполяризацію нейронних потенціалів дії. Вони, ймовірно, включають канали, виявлені під мієліновими оболонками в мієлінізованих нервових волокнах зрілих особин ссавців. Вказані канали розташовані, передусім, в паранодальній і інтернодальній мембрані аксона (Waxman and Ritchie, 1993), де вони не активуються значною мірою при передачі потенціалу дії, оскільки мієлінові оболонки діють як електричний екран. Тому потенціал дії нормальних зрілих мієлінізованих аксонів демонструє низьку чутливість або відсутність чутливості до 4амінопіридину при концентраціях нижчих ніж 100 мкМ (9,4 мкг/мл) (Shi and Blight, 1997). Концентрації вищі ніж 1 мМ (94,1 мкг/мл) схильні викликати поступову деполяризація потенціалу спокою аксона, можливо, при взаємодії з каналами витоку (Shi and Blight, 1997). Коли аксон демієлінізований, інтернодальна мембрана і її іонні канали піддаються вищим + короткочасним електричним струмам під час потенціалу дії. Витік іонного струму через K канал, при описаних умовах, може вносити свій внесок в явище блокади передачі потенціалу дії (Waxman and Ritchie, 1993). 4- Амінопіридин може збільшувати тривалість потенціалів дії нерва, блокуючи вказані відкриті канали і інгібуючи реполяризацію (Sherratt et al., 1980). Це узгоджується зі здатністю вказаного лікарського засобу знімати блокаду провідності і підвищувати захищеність провідності в деяких аксонах з критичною демієлінізацією (Bostock et al., 1981; Targ and Kocsis, 1985), включаючи аксони в пошкодженому протягом тривалого періоду і частково ремієлінізованому спинному мозку ссавців (Blight, 1989; Shi and Blight, 1997). Додаткове дослідження (Shi et al., 1997) показало, що даний ефект 4-амінопіридину в пошкодженому протягом тривалого періоду спинному мозку морських свинок спостерігався при пороговій концентрації 0,2-1 мкМ (19,1-94,1 нг/мл), хоча в даній тканині він найефективніший при концентрації приблизно 10 мкМ (941 нг/мл). Повторна імпульсна активність, спонтанна або у відповідь на одиничні стимули, спостерігається в деяких демієлінізованих аксонах, підданих дії 4-амінопіридину при вищих рівнях [0,1-1 мМ (9,4-94,1 мкг/мл)] in vitro (Blight, 1989; Bowe et al., 1987; Targ and Kocsis, 1985). Подібний ефект при нижчих концентраціях в чутливих нейронах або нервових закінченнях може пояснювати парестезію і біль в області внутрішньовенної інфузії, про які повідомляли, як про побічні ефекти при клінічному впливі 4-амінопіридину на пацієнтів. Проте, немає ніяких опублікованих даних, вказуючих, що повторна спонтанна активність спостерігається в таких нервових волокнах при нижчих, клінічно релевантних концентраціях в діапазоні 0,25-1 мкМ (23,5-94,1 нг/мл). + Необхідно розуміти, що блокада K -струмів посилює синаптичну передачу по всьому головному і спинному мозку. Цілий ряд нейрологічних ефектів спостерігається при підвищенні концентрацій 4-амінопіридину в центральній нервовій системі (ЦНС), аж до виникнення судом. Різні експерименти in vitro на зрізах мозку показали епілептиформні розряди в мигдалику (Gean, 1990) і гіпокампі (Rutecki et al., 1987) щурів при нанесенні на тканину розчинів, що містять 5-500 мкМ (0,47-47 мкг/мл) 4-амінопіридину. Судомну активність у тварин спостерігали після великих 7 UA 108990 C2 5 10 15 20 25 доз 4-амінопіридину, при цьому судомна активність є частиною токсикологічного профілю даного лікарського засобу. Синхронну розривну активність в спинному мозку децереброваних кішок реєстрували після введення дуже високих доз 4-амінопіридину (5-20 мг/кг), які приблизно дають рівні в плазмі в області декількох сотень нг/мл (Dubuc et al., 1986). Уперше в даній заявці вказані неврологічні ефекти розкриті як аспект в лікуванні нейрокогнітивного порушення (і супутніх психоневрологічних проблем) і усунуті за допомогою способів відповідно до винаходу. Абсорбція 4-Амінопіридин швидко абсорбується після прийому всередину. У дослідженні in situ 4амінопіридин швидше абсорбувався з тонкої кишки, ніж з шлунка. Напівперіод абсорбції становив 108,8 хвилини і 40,2 хвилини для шлунка і тонкої кишки, відповідно. У дослідженні in vitro з васкулярно перфузованими сегментами кишечнику щура, коефіцієнт регіонарної уявної -6 проникності (papp×10 см/сек) 4-амінопіридину був високим у верхньому відділі тонкої кишки (22,7 см/сек) і зменшувався дистально в напрямку товстої кишки (2,9 см/сек) в порівнянні з погано проникаючим маркером (атенолол; 1,9 см/сек у верхньому відділі тонкої кишки і 0 см/сікти в товстій кишці) (Raoof et al., 1997). Після перорального введення (негайне вивільнення) 4-амінопіридину у тварин, пікові концентрації в плазмі спостерігаються протягом 1 години після дозування. На основі порівнянь площ під кривої залежності концентрації в плазмі від часу (AUC (0-∞)) після в/в і перорального введення 4-амінопіридину (2 мг/кг), біодоступність 4-амінопіридину, як повідомляли, становила приблизно 66,5 % у самців щурів і 55 % у самиць щурів (M 2001-03). Після перорального введення пікові концентрації в плазмі у самиць були на 38 % нижчі, ніж у самців, хоча (AUC(0-∞)) і маса тіла були аналогічні; значення AUC у самців і самиць після в/в введення не відрізнялися. 14 Дослідження проводили на щурах і собаках, використовуючи C-мічений 4-амінопіридин (1 14 мг/кг), який давали через зонд у вигляді разової пероральної дози в розчині. У обох видів C 4амінопіридин швидко абсорбувався. Пікові рівні в плазмі досягалися в межах 0,5-1 години у обох видів. Пікові рівні в плазмі (C max) і ступінь абсорбції, як відображено AUC, у собаки були приблизно в чотири рази вищі, ніж у щура, після введення однакових доз, на основі мг/кг. У даних дослідженнях в обох видах не було ніяких очевидних статевих відмінностей. Отримані результати приведені в таблиці 1. 30 Таблиця 1 Підсумкові дані по абсорбції для щурів і собак після разового перорального 14 введення 1 мг/кг C-4-амінопіридину (Дослідження HWI 6379-101 і HWI 6379-102) Параметр Cmax (мкг/г) Tmax (год.) AUC (мкг·год./мл) t½ (год.) 1. На момент часу 35 40 45 Щури (Дослідження HWI 6379-101) 1 Самці (N=3 ) 0,189±0,0202 1,0 0,498±0,0176 1,1±0,04 1 Самиці (N=3 ) 0,168±0,0157 0,5 0,506±0,0633 1,4±0,17 Собаки (Дослідження HWI 6379-102) Самці (N=3) Самиці (N=3) 0,574±0,1230 0,635±0,1028 1,0±0 0,8±0,3 2,03±0,406 1,92±0,150 2,1±0,14 1,8±0,04 При пероральному введенні 4-амінопіридин повністю вбирається з шлунково-кишкового тракту. Абсолютна біодоступність IR таблеток двох складів, як повідомляли, становила 95 % (Uges et al., 1982). Абсолютну біодоступність таблеток Фампридину-SR не оцінювали, однак відносна біодоступність (в порівнянні з водним розчином для перорального введення) становила 95 %. Абсорбція проходить швидко, крім введення в модифікованій матриці. При введенні однієї таблетки Фампридину-SR з дозою 10 мг здоровим добровольцям натщесерце середні пікові концентрації, що варіюють в різних дослідженнях від 17,3 нг/мл до 21,6 нг/мл, спостерігали через 3-4 години після введення (Tmax). У порівнянні, Cmax, досягнута при такій же дозі 10 мг розчину фампридину для перорального введення, становила 42,7 нг/мл і спостерігалася через приблизно 1,1 години після введення дози. Вплив зростав пропорціонально з дозою, при цьому максимальні концентрації в стаціонарному стані були приблизно на 29-37 % вище, ніж для разових доз. У таблиці 2 показана пропорційність дози 10 мг і 25 мг разових доз і відносна біоеквивалентність твердої пероральної дозованої лікарської форми і перорального розчину. 8 UA 108990 C2 Таблиця 2 Підсумкові результати дослідження біодоступності/біоеквівалентності, проведеного на здорових дорослих добровольцях (N=26 з даними) 10 мг в порівнянні з розчином Доза ln-Cmax ln-AUC(0-t) 10 мг 2,91 5,21 25 мг 3,77 6,09 Буферний розчин (0,83 мг/мл) 10 мг 3,73 5,35 ln-AUC(0-inf) 5,37 6,17 5,42 Параметр Доза Фампридину SR в таблетці Відношення геометрич. середніх 43,6 86,7 10 мг в порівнянні з 25 мг 90 % CI Відношення геометрич. середніх 41,07-46,35 80,60-93,26 88,23101,55 94,7 104,3 102,1 110,9 90 % CI 98,07-110,88 94,96-109,99 103,20119,25 Пропорційність дози впливу після разових доз Фампридину-SR представлена в таблиці 3. Фармакокінетичне розподілення після декількох доз 4-амінопіридину-SR показано в Таблиці 4. 5 Таблиця 3 Нормалізовані по дозі значення фармакокінетичних параметрів (середнє±SEM) після разового перорального прийому таблеток Фампридину-SR пацієнтами з РС Параметр Cmax-норм* (нг/мл) Tmax (год.) AUC-норм* (нг·год./мл) t½ (год.) Cl/F (мл/хв) 5 (n=24) 13,1±0,6 3,9±0,2 Доза (мг) 10 (n=24) 15 (n=24) 12,6±0,7 12,3±0,7 3,9±0,3 3,6±0,3 20 (n=23) 12,3±0,8 3,6±0,3 122,1±9,4 122,1±9,4 131,5±7,4 127,8±6,9 5,8±0,5 619,8±36,2 5,6±0,4 641,4±39,1 5,5±0,4 632,4±39,0 5,1±0,3 653,9±37,1 * Значення нормалізоване по дозі 5 мг. Таблиця 4 Значення фармакокінетичних параметрів (середнє і 95 % CI) після декількох пероральних доз таблеток Фампридину-SR (40 мг/день, 20 мг два рази на день) у 20 пацієнтів з РС День День 1 День 7/8 День 14/15 Cmax (нг/мл) Tmax (год.) 48,6 (42,0, 55,3) 66,7 (57,5, 76,0) 62,6 (55,7, 69,4) Параметр AUC(0-12) (нг·год./мл) 3,8 (3,2, 4,3) 3,3 (2,8, 3,9) 3,3 (2,6, 3,9) NE 531 (452, 610) 499 (446, 552) t½ (год.) NE Cl/F (мл/хв) NE NE 5,8 (5,0, 6,6) 700 (557, 844) 703 (621, 789) NE = Не оцінювали 10 Розподіл Об'єм розподілу в стаціонарному стані (Vdss) у щурів, як повідомляли, приблизно відповідав повному об'єму тіла (без корекції по біодоступності). Після введення разової p.o. дози 4амінопіридину (2 мг/кг) самцям і самицям щурів Vdss був на 13 % нижчим у самиць, ніж у самців 9 UA 108990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (1094,4 мл у самців проти 947,5 мл у самиць); проте, відмінність не була статистично значущою. Крім того, при корекції з урахуванням відмінностей по масі тіла між самцями і самицями відмінності також не було (2 %). 14 У дослідженні з разовою дозою щурам вводили C-мічений 4-амінопіридин (1 мг/кг) p.o. Трьох тварин на кожний момент часу, 1, 3, 8 і 24 годин після введення дози, умертвляли. Кров забирали і вирізали тканини для визначення радіоактивності. Через годину після введення дози, в момент, що приблизно відповідає піковій концентрації в плазмі, радіоактивність реєстрували у всіх взятих тканинах. Кількості відповідали малим процентам від дози; проте, загалом нарахували тільки 58,3 % дози. Найвищі концентрації були присутнім в печінці (2,6 %), нирці (1,6 %) і крові (0,7 %); 51 % радіоактивність виявила в тілі (передусім в шлунково-кишковому тракті і скелетно-м'язовій системі). Період напіввиведення з тканин варіював від 1,1 до 2,0 годин. Через 3 години після введення дози кількість радіоактивності, виявленої у всіх тканинах, було незначним (за винятком тіла, який містив 15,4 % радіоактивної дози). In vitro дослідження проводили з метою оцінки зв'язування з білками плазми в плазмі щура і собаки. Використовували концентрації 4-амінопіридину 5, 50 або 500 нг/мл. 4-Амінопіридин значною мірою був вільний від білків і у всіх трьох протестованих концентраціях містив велику фракцію вільного лікарського засобу. Після 4-годинного діалізу середній процент вільного лікарського засобу варіював від 73 до 94 % в плазмі щура і від 88 до 97 % в плазмі собаки. Цільові дослідження, що описують розподіл 4-амінопіридину через гематоенцефалічний 14 бар'єр, через плаценту або в молоко, не були ідентифіковані. Однак у щура C-мічений 4амінопіридин був виявлений в головному мозку і мозочку при відношеннях тканини до крові 3,07 і 1,48, відповідно, вказуючи на те, що 4-амінопіридин проникав через гематоенцефалічний бар'єр після введення пероральної дози. 4-Амінопіридин виводився з мозку з такою ж швидкістю, як і з крові. Зокрема, періоди напіввиведення 4-амінопіридину з тканин мозку (мозочок і головний мозок) і крові аналогічні (1,24, 1,63 і 1,21 години, відповідно). Фампридин значною мірою вільний від білків плазми (97-99 %). При введенні разової внутрішньовенної дози 20 мг середній Vd становить 2,6 л/кг, що значно перевищує загальний об'єм води в тілі (Uges et al., 1982), аналогічно значенням, обчисленим у здорових добровольців і пацієнтів з SCI, які отримували таблетки Фампридину-SR. Динамічний профіль концентрації в плазмі складається з двох або трьох компартментів зі швидкою початковою фазою розподілу. Вимірювані рівні присутні в слині. Токсикологія У дослідженнях токсичності з введенням разової дози і повторних доз режим дозування сильно впливав на рівень смертності і частоту вияву клінічних симптомів у всіх досліджуваних видів (з можливим виключенням миші). Як правило, вищі рівні смертності і велика частота виявлення несприятливих клінічних симптомів були відмічені при введенні 4-амінопіридину в разовій високій дозі в порівнянні з тим, коли ту ж повну дозу давали у вигляді двох, трьох або чотирьох рівно розділених субдоз. Токсичні реакції на 4-амінопіридин, що вводиться перорально, швидко розвивалися і частіше за все спостерігалися в межах перших 2 годин після введення дози. Клінічні симптоми, що спостерігаються після введення високих разових доз або повторних більш низьких доз, були аналогічними у всіх досліджуваних видів, і включали тремор, судоми, атаксію, утруднене дихання, розширені зіниці, прострацію, порушення звукоутворення, прискорене дихання, надмірне слиновиділення, порушення ходи, а також гіпер- і гіпозбуджуваність. Перераховані клінічні симптоми не були несподіваними і відповідають фармакології 4-амінопіридину при перевищенні дози. У контрольованих клінічних дослідженнях, що включають застосування фампридину, найчастіші несприятливі явища в організмі відбувалися в нервовій системі, в організмі загалом і в травній системі. Запаморочення, безсоння, парестезія, біль, головний біль і астенія є найпоширенішими несприятливими явищами в нервовій системі, а про нудоту найчастіше повідомляють в категорії травної системи. Найчастіші, пов'язані з терапією несприятливі явища, про які повідомляли при прийомі Фампридину-SR у пацієнтів з РС, а також в інших групах, що включають ураження спинного мозку, можуть бути віднесені до широкої категорії як збудливі ефекти в нервовій системі, що узгоджується з блокуючою активністю даної сполуки відносно калієвих каналів. Вказані несприятливі явища включають запаморочення, парестезії, безсоння, порушення рівноваги, тривогу, сплутаність свідомості і судоми. Хоча збільшення частоти таких явищ, ймовірно, у відносній мірі є дозозалежним, сприйнятливість людей істотно відрізняються. Потенціал до зниження судомного порога у осіб з РС, ймовірно, більш істотний, ніж у осіб з ураженням 10 UA 108990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 спинного мозку, що може пояснюватися взаємодією канал-блокуючих властивостей лікарського засобу з патологією мозку при РС у деяких осіб. Варіанти здійснення даного винаходу стосується способів застосування 4-амінопіридину для лікування розсіяного склерозу і одного або більше його симптомів; пов'язані з РС симптоми, що піддаються лікуванню відповідно до винаходу, включають нейрокогнітивні і/або нейропсихіатричні порушення. Таким чином, варіанти здійснення даного винаходу включають наступне: Спосіб ефективного лікування розсіяного склерозу у пацієнта протягом короткочасного, початкового або нетривалого періоду часу: що включає введення терапевтично ефективної кількості 4-амінопіридину вказаному пацієнту; в деяких варіантах здійснення період становить 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 днів; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 тижнів; 1, 2, 3 або 4 місяці. Потрібно розуміти, що період може продовжуватися довше вказаних періодів і все ж буде включений в об'єм винаходу. Спосіб ефективного лікування розсіяного склерозу у пацієнта протягом тривалого періоду часу: що включає введення терапевтично ефективної кількості 4-амінопіридину вказаному пацієнту протягом тривалого періоду часу. У іншому варіанті здійснення спосіб довготривалого лікування розсіяного склерозу у пацієнта, що включає: введення терапевтично ефективної кількості 4-амінопіридину вказаному пацієнту протягом тривалого періоду часу. У іншому варіанті здійснення спосіб, в якому тривалість тривалого періоду, яка щонайменше дорівнює або перевищує: 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 або 22 тижні; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 місяців; або 1, 2, 3, 4, 5, 6 або більше за 5 років. У іншому варіанті здійснення спосіб підтримування поліпшення симптому розсіяного склерозу у пацієнта, що включає: введення терапевтично ефективної кількості 4-амінопіридину вказаному пацієнту після попереднього досягнення поліпшення симптому розсіяного склерозу у вказаного пацієнта під час введення 4-амінопіридину. У іншому варіанті здійснення спосіб підтримування покращень одного або більше з нейрокогнітивних, нейропсихіатричних, когнітивних і психічних розладів, настрою, когнітивної функції і/або психіатричних/психологічних факторів, у пацієнта з розсіяним склерозом, що включає введення терапевтично ефективної кількості 4-амінопіридину вказаному пацієнту протягом тривалого періоду часу. У іншому варіанті здійснення спосіб досягнення у пацієнта з розсіяним склерозом стійкого поліпшення параметра, вибраного, наприклад, з будь-якого з наступного: нейрокогнітивних, нейропсихіатричних, когнітивних і психічних розладів, настрою, когнітивної функції і/або психіатричних/психологічних факторів; що включає тривале введення терапевтично ефективної кількості 4-амінопіридину вказаному пацієнту протягом тривалого періоду часу. У іншому варіанті здійснення спосіб відповідно до винаходу, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину знаходиться в діапазоні приблизно 10 міліграмів в композиції з уповільненим вивільненням два рази на день. У іншому варіанті здійснення спосіб відповідно до винаходу, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину знаходиться в діапазоні приблизно 20 міліграмів в композиції з уповільненим вивільненням щоденне. У іншому варіанті здійснення спосіб відповідно до винаходу, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує досягнення Cminss, яка щонайменше дорівнює або що перевищує: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину досягає середньої Cminss, яка щонайменше дорівнює або що перевищує: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл. У одному варіанті здійснення деяка кількість лікарського засобу дається індивідуальному пацієнту (наприклад, величина дози), в якій величина дози відповідає такій кількості, яка, при введенні в нормальній або референсній популяції, забезпечує середню C minss, яка щонайменше дорівнює або перевищує: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл. Рівні в рідинах або тканинах (наприклад, Cminss, Cmaxss, Cavss) в референсній популяції можуть згадуватися як стандартні значення. У іншому варіанті здійснення спосіб, в якому вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує Cminss в діапазоні приблизно від 13 до 15 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб, в якому вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує Cminss в діапазоні 20 нг/мл. У деяких варіантах здійснення Cminss в діапазоні 20 нг/мл забезпечує Cminss приблизно 20 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб, в якому вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує досягнення C minss приблизно 20 нг/мл; в деяких варіантах здійснення Cminss, що дорівнює приблизно 20 нг/мл, включає нижнє граничне значення 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл і верхнє граничне значення 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 або 27 нг/мл. 11 UA 108990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У іншому варіанті здійснення спосіб відповідно до винаходу, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує досягнення Cmaxss будь-якого з наступного, або менша будь-якого з наступного: 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21 або 20 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4амінопіридину забезпечує досягнення середньої Cmaxss будь-якого з наступного, або менша будь-якого з наступного: 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21 або 20 нг/мл. У одному варіанті здійснення кількість препарату дається індивідуальному пацієнту (наприклад, величина дози), де величина дози відповідає кількості, яка при введенні в нормальній популяції або референсній популяції забезпечує середню C maxss наступного значення, або меншу наступного: 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21 або 20 нг/мл. Рівні в рідині або тканині (наприклад, Cminss, Cmaxss, Cavss) в референсній популяції можуть згадуватися, як нормальні значення. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує досягнення Cmaxss в діапазоні приблизно 25-35 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4амінопіридину забезпечує досягнення Cmaxss в діапазоні 30 нг/мл. У деяких варіантах здійснення Cmaxss в діапазоні 30 нг/мл досягає Cmaxss приблизно 30 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує досягнення Cmaxss в діапазоні, який включає нижнє граничне значення від 25, 26, 27, 28, 29, 30 нг/мл і верхнє граничне значення 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 або 35 нг/мл. У іншому варіанті здійснення композиція, як по суті описано в даній заявці. У іншому варіанті здійснення спосіб, як по суті описано в даній заявці. У іншому варіанті здійснення спосіб лікування одного або більше симптомів розсіяного склерозу, як по суті описано в даній заявці; вказані симптоми можуть включати одне або більше з: нейрокогнітивних, нейропсихіатричних, когнітивних і психічних розладів, настрою, когнітивної функції і/або психіатричних/психологічних факторів. У альтернативних варіантах здійснення представлений спосіб лікування розсіяного склерозу у пацієнта, що включає: введення терапевтично ефективної кількості 4-амінопіридину вказаному пацієнту, в результаті чого досягається Cminss в діапазоні від 12 нг/мл до 20 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб, в якому вказана терапевтично ефективна кількість 4амінопіридину забезпечує досягнення Cminss в діапазоні 20 нг/мл. У деяких варіантах здійснення Cminss в діапазоні 20 нг/мл забезпечує досягнення Cminss приблизно 20 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб, в якому вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує досягнення Cminss приблизно 20 нг/мл; в деяких варіантах здійснення Cminss, що дорівнює приблизно 20 нг/мл, включає нижнє граничне значення 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл і верхнє граничне значення 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 або 27 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб лікування розсіяного склерозу у пацієнта, що включає: введення терапевтично ефективної кількості 4-амінопіридину вказаному пацієнту, в результаті чого досягається Cminss, яка щонайменше дорівнює або перевищує 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб лікування розсіяного склерозу у пацієнта, що включає: введення терапевтично ефективної кількості 4-амінопіридину вказаному пацієнту, в результаті чого досягається Cminss в діапазоні щонайменше від 12 нг/мл до 15 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб лікування розсіяного склерозу у пацієнта, що включає: введення терапевтично ефективної кількості 4-амінопіридину вказаному пацієнту, в результаті чого досягається Cminss в діапазоні щонайменше від 13 нг/мл до 15 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб відповідно до винаходу включає терапевтично ефективну кількість 4-амінопіридину, що вводиться щотижня, раз на три дні, через день, раз на день, два рази на день або три рази на день. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину становить приблизно 5 міліграмів в композиції з уповільненим вивільненням два рази на день. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину становить приблизно 7 міліграмів в композиції з уповільненим вивільненням два рази на день. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину становить приблизно 10 міліграмів в композиції з уповільненим вивільненням два рази на день. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину становить приблизно 12,5 міліграмів в композиції з уповільненим вивільненням два рази на день. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину становить приблизно 15 міліграмів в композиції з уповільненим вивільненням два рази на день. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4амінопіридину становить приблизно 17,5 міліграмів в композиції з уповільненим вивільненням два рази на день. 12 UA 108990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У іншому варіанті здійснення спосіб відповідно до винаходу включає терапевтично ефективну кількість 4-амінопіридину, яка становить приблизно 20 міліграмів в композиції з уповільненим вивільненням раз на день. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину складає будь-яку з 10, 11, 12, 12,5, 13, 14, 15, 16, 17, 17,5, 18, 19, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27,5 міліграмів в композиції з уповільненим вивільненням разів на день. У іншому варіанті здійснення спосіб відповідно до винаходу включає терапевтично ефективну кількість 4-амінопіридину в загальній денній кількості приблизно 10, 11, 12, 12,5, 13, 14, 15, 16, 17, 17,5, 18, 19, 20, 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24, 24,5, 25, 25,5, 26, 26,5, 27,5, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 міліграмів в композиції з уповільненим вивільненням. Інший приклад здійснення включає введення два рази на день, де 15 міліграмів в композиції з уповільненим вивільненням вводять вранці і 10 міліграмів в композиції з уповільненим вивільненням вводять увечері. Інший приклад здійснення включає введення два рази на день, де 12,5 міліграмів в композиції з уповільненим вивільненням вводять вранці і 7,5 міліграмів в композиції з уповільненим вивільненням вводять увечері. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4амінопіридину забезпечує досягнення середньої C minss, яка щонайменше дорівнює або більша, ніж будь-яка з: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл. У одному варіанті здійснення кількість лікарського засобу дають індивідуальному пацієнту (наприклад, величину дози), де величина дози відповідає такій дозі, яка при введенні в нормальній популяції або референсній популяції забезпечує досягнення середньої Cminss, яка щонайменше дорівнює або більша, ніж будь-яка з: 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл; рівні в плазмі (наприклад, C minss, Cmaxss, Cavss) в референсній популяції можуть згадуватися як нормальні значення. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4амінопіридину забезпечує досягнення середньої Cmaxss, що дорівнює або менша, ніж будь-яка з: 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21 або 20 нг/мл. У одному варіанті здійснення кількість лікарського засобу дають індивідуальному пацієнту (наприклад, величину дози), де величина дози відповідає такій дозі, яка при введенні в нормальній популяції або референсній популяції забезпечує досягнення середньої Cmaxss, яка дорівнює або менша, ніж будь-яка з: 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21 або 20 нг/мл; рівні в плазмі (наприклад, C minss, Cmaxss, Cavss) в референсній популяції можуть згадуватися як нормальні значення. У іншому варіанті здійснення композиція, як по суті описано в даній заявці. У іншому варіанті здійснення спосіб, як по суті описано в даній заявці. У іншому варіанті здійснення спосіб лікування одного або більше симптомів розсіяного склерозу, як по суті описано в даній заявці; вказані симптоми можуть включати одне або більше з нейрокогнітивних, нейропсихіатричних, когнітивних і психічних розладів, настрою, когнітивної функції і/або психіатричних/психологічних факторів. У деяких варіантах здійснення терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину є стабільним або постійним, або одноманітним, або незмінювальним, або неколивальним, або незмінним режимом дозування, який включає терапевтично ефективну кількість 4амінопіридину, яку вводять по одноманітній схемі (наприклад, кількість міліграмів або конкретна кількість міліграмів, в певний час дня, наприклад, вища доза може бути введена вранці, а більш низька доза - увечері, або навпаки) і в одноманітному режимі (наприклад, два рази на день), де не відбувається зміна кількості дози або режиму протягом стабільного або постійного, або одноманітного, або незмінюваного, або неколивального, або незмінного режиму дозування. Використовувані в даній заявці терміни "стабільний" або "постійний", або "одноманітний", або "незмінювальний", або "неколивальний", або "незмінний" є синонімами, якщо з контексту прямо не треба інше. Необхідно розуміти, що, наприклад, випадкове недотримання або відхилення пацієнта від стабільного, постійного, одноманітного, незмінюваного, неколивального або незмінного у інших випадках курсу терапії знаходиться в рамках визначення такої терапії. У деяких варіантах здійснення протягом повного стабільного режиму дозування не відбувається титрування (збільшення або зменшення) дози (наприклад, кількості міліграмів) 4-амінопіридину. У деяких варіантах здійснення терапевтично ефективною кількістю 4-амінопіридину є 10 міліграмів в композиції з уповільненим вивільненням. У деяких варіантах здійснення композицію з уповільненим вивільненням можна вводити два рази на день. У деяких варіантах здійснення композицію з уповільненим вивільненням можна вводити один раз на день. Вказані способи також можуть включати введення 4-амінопіридину при терапевтичному рівні або до терапевтичного рівня (такого як Cminss) або діапазону (такого як діапазон Cminss) відповідно до даного винаходу. 13 UA 108990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Способи відповідно до винаходу дозволяють зберігати поліпшення симптому, параметра, характеристики, значення, показника або виявлення розсіяного склерозу у пацієнта, де такий симптом, параметр, характеристика, значення, показник або виявляв раніше піддавалися ефективному впливу 4-амінопіридину при введенні терапевтично ефективної кількості 4амінопіридину вказаному пацієнту (після попереднього досягнення поліпшення такого симптому, параметра, характеристики, значення, показника або виявлення). У одному варіанті здійснення параметром, який зберігається, є нейрокогнітивна і/або нейропсихіатрична здатність(і). Попередній період ефективності може становити 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 тижнів; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 або 13 місяців; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або більше 10 років. Психічний стан і когнітивна здатність Нейрокогнітивна дисфункція є істотною проблемою при багатьох неврологічних захворюваннях, таких як демієлінізуюче захворювання, травматичне ушкодження головного мозку, церебральний параліч або постпроменева енцефалопатія. Раніше досліджували ефекти амінопіридинів відносно когнітивної функції у пацієнтів з неврологічними захворюваннями. Зокрема, амінопіридини оцінювали при таких захворюваннях, як РС, який залучає демієлінізуючі невропатологічні процеси, і хворобу Альцгеймера, яка залучає різні невропатологічні механізми. Результати дослідження до даного часу не були остаточно позитивними або негативними. Когнітивна дисфункція, наприклад, є однією з найчастіших причин недієздатності при РС (див., наприклад, Rao S.M., et al., Neurology. 1991; 41:692-696). Результати fMRI досліджень когнітивної функції показали істотну затримку обробки інформації внаслідок наявності областей демієлінізації (об'єм ураження T2), що переривають передачу інформації з однієї ділянки мозку в іншу (Bobholz J.A., et al. Neurology. 2006; 67:1640-1645). Однак попереднє дослідження з 4амінопіридином не виявило сприятливого ефекту відносно когнітивної функції у пацієнтів з РС (Smits R.C., et al. Neurology. 1994; 44:1701-1705). У даній заявці розкрита схема, яка сприяє поліпшенню і/або стабілізації однієї або більше функцій мозку із застосуванням амінопіридину, наприклад, 4AP, фампридину або ФампридинуSR, при такому стані, як демієлінізуюче захворювання, травматичне ушкодження головного мозку, церебральний параліч або постпроменева енцефалопатія. У одному варіанті здійснення демієлінізуючим захворюванням є РС. Зокрема, розкрита схема дозування, яка, як встановили, викликає одне або більше поліпшень нейрокогнітивної функції або зменшення пов'язаних нейропсихіатричних ускладнень, що звичайно спостерігаються у пацієнтів; пов'язані нейропсихіатричні стани включають такі стани, як депресії, змінене лібідо, ейфорію або стомлюваність. Ідентифікація або відбір пацієнтів У переважному варіанті здійснення винаходу як пацієнтів включають, ідентифікують або діагностують осіб, які мають щонайменше одне з наступного: демієлінізуюче захворювання, травматичне ушкодження головного мозку, церебральний параліч або постпроменеву енцефалопатію; при цьому вказаний пацієнт(и) також має погіршення або зміну функції мозку, наприклад, знижену нейрокогнітивну здатність(і). Потреба в поліпшенні нейрокогнітивної (і пов'язаних нейропсихіатричних проблем) функції є галуззю, що представляє певний інтерес, особливо для пацієнтів з демієлінізуючими захворюваннями, такими як РС. Зміна функції мозку також може включати пов'язаний з хворобою нейропсихіатричний стан(и), такий як депресія, змінене лібідо, ейфорія або стомлюваність. Потім таким пацієнтам призначають композицію і схему дозування відповідно до даного винаходу. Схеми дозування У спрощеному описі нейронм'язові сполуки включають: кортикальний моторний нейрон, спінальний моторний нейрон і м'яз. На відміну від цього, такої простої анатомічної структури, залученої до нейрокогнітивних функцій і їх різних аспектів, немає. Нейрокогнітивні функції і пов'язані нейропсихіатричні стани є більш невизначеними і комплексними явищами. Отже, схеми, що застосовувалися раніше, наприклад, для нейром'язової терапії, не можуть служити основою для терапевтичного дозування відносно нейрокогнітивних функцій або пов'язаних нейропсихіатричних станів. У зв'язку зі складною комплексною природою нейрокогнітивних і пов'язаних нейропсихіатричних явищ, в даній заявці описано, що існує особлива перевага і цінність, що полягає в керуванні діапазоном значень концентрацій амінопіридину в стаціонарному стані, наприклад, в плазмі і особливо за гематоенцефалічним бар'єром, в тканині ЦНС і/або в спинномозковий рідині. У переважному варіанті здійснення необхідний контроль досягається за допомогою призначення, дозування, введення, прийому і/або застосування композиції, наприклад, амінопіридину, фампридину або Фампридину-SR. У одному варіанті здійснення дозу Фампридину-SR вводять в схемі дозування два рази на день або кожні 12 годин. У певних 14 UA 108990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіантах здійснення дози 15, 12,5, 10, 7,5, 5 або 2,5 мг Фампридину-SR два рази на день є варіантами здійснення винаходу. У даний заявці уперше розкрито, що деякі побічні ефекти, які виявляються при введенні амінопіридинів, таких як фампридин, є особливо проблематичними, коли основним ефектом, необхідним від лікарського засобу, є поліпшення або стабілізація нейрокогнітивного або пов'язаного нейропсихіатричного параметра. Наприклад, амінопіридини викликають деякі неврологічні побічні ефекти, такі як тремор, тривогу, сплутаність свідомості, пароксизм, судоми, атаксію, підвищена збудливість, гіпозбуджуваність, безсоння, головний біль, астенію, запаморочення, порушення рівноваги і/або парестезії; частота виникнення вказаних побічних ефектів звичайно зростає при підвищенні дози. Такі ефекти, хоча вони є небажаними, не обов'язково прямо протилежні, наприклад, необхідному нейронм'язовому ефекту. Проте, коли бажаним ефектом є нейрокогнітивний або нейропсихіатричний ефект, тепер стало зрозуміло, що усунення небажаних ефектів особливо важливе для отримання ефективного результату. Побічні ефекти впливають негативний чином відносно необхідних нейрокогнітивних/нейропсихіатричних ефектів, що забезпечуються при введенні доз амінопіридинів, таких як фампридин. Багато побічних ефектів при введенні амінопіридинів є спотворюючими факторами при оцінці ефективності даних лікарських засобів в контексті нейрокогнітивних і пов'язаних нейропсихіатричних порушень. Способи винаходу особливо важливі для обмеження таких побічних ефектів при лікуванні нейрокогнітивних/психіатричних проблем у пацієнтів згідно з винаходом; спотворюючий фактор (и) при досягненні ефективності усувається відповідно до даного винаходу. У переважному варіанті здійснення даного винаходу пацієнту, що потребує лікування, де таку потребу оцінює середній фахівець в даній галузі техніки, надають Фампридин-SR. Пацієнту дають розпорядження приймати лікарський засіб два рази на день. Як правило, пацієнту дають розпорядження приймати лікарський засіб в дозі в межах 2,0-13,0 мг Фампридину-SR два рази на день. Часто дозу вибирають з 2,5, 5,0, 7,5, 10 або 12,5 мг Фампридину-SR два рази на день. У переважному варіанті здійснення кількість Фампридину-SR становить 10 мг два рази на день. У іншому варіанті здійснення лікарську форму, що включає 4AP, надають пацієнту в кількості, яка, як встановили, забезпечує досягнення концентрації в плазмі при стаціонарному введенні 4AP в нормальній популяції. У альтернативному варіанті здійснення дозування надають достатню кількість амінопіридину, такого як фампридин, що це спричиняє досягнення стаціонарних рівнів, які знаходяться в межах діапазону, що досягається із застосуванням Фампридину-SR відповідно до винаходу. У одному варіанті здійснення вказані стаціонарні значення обмежені максимальною концентрацією в стаціонарному стані (Cmaxss) і мінімальною концентрацією в стаціонарному стані (Cminss). Значення в стаціонарному стані можуть бути рівнями в плазмі, рівнями в мозку за гематоенцефалічним бар'єром або рівнями в тканині мозку або в спинномозковий рідині. Переважно, вони є рівнями в плазмі. У іншому варіанті здійснення надають достатню кількість амінопіридину, такого як 4амінопіридин, що спричиняє досягнення рівнів в стаціонарному стані, які відрізняються не більше ніж приблизно на 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2, 1,5 або 1 % від (Cmaxss) і (Cminss), що отримуються із застосуванням Фампридину-SR відповідно до винаходу. Значення в стаціонарному стані можуть бути рівнями в плазмі, рівнями в мозку за гематоенцефалічним бар'єром або рівнями в спинномозковий рідині. У певному варіанті здійснення вони є рівнями в плазмі. У іншому варіанті здійснення надають достатню кількість амінопіридину, такого як 4амінопіридин, що спричиняє досягнення рівнів в стаціонарному стані, які відрізняються не більше ніж приблизно на 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 або 1 % від середнього рівня в стаціонарному стані (Cavss), що отримується із застосуванням Фампридину-SR. Значення в стаціонарному стані можуть бути рівнями в плазмі, рівнями в мозку за гематоенцефалічним бар'єром або рівнями в спинномозковий рідині. Переважно, вони є рівнями в плазмі. Крім того, в зв'язку з складною комплексною природою нейрокогнітивних і пов'язаних нейропсихіатричних явищ, в даній заявці розкрито, що для деяких пацієнтів особлива перевага і цінність представляє лікування відповідно до винаходу протягом достатнього часу, щоб могли бути скоректовані зміни в психічному стані. У даний момент встановлено, що вказаний часової інтервал є побічним продуктом комплексної природи високорівневої функції мозку, і при введенні таких терапевтичних засобів, як амінопіридини, в різних компонентах відповідних анатомічних структур відбуваються складні зміни. Таким чином, в деяких варіантах здійснення лікування відповідно до винаходу відбувається протягом щонайменше 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 або більше 12 тижнів. У деяких варіантах здійснення лікування відповідно до винаходу 15 UA 108990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відбувається протягом щонайменше 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 або більше 18 місяців. Варіанти здійснення даного винаходу стосується способів застосування 4-амінопіридину для лікування розсіяного склерозу і зокрема його нейрокогнітивних/нейропсихіатричних ефектів/симптомів. Такі варіанти здійснення даного винаходу включають наступне: Спосіб ефективного лікування розсіяного склерозу (наприклад, нейрокогнітивних/нейропсихіатричних ефектів/симптомів) у пацієнта протягом тривалого періоду часу, що включає введення терапевтично ефективної кількості 4-амінопіридину вказаному пацієнту протягом тривалого періоду часу. У іншому варіанті здійснення спосіб довготривалого лікування розсіяного склерозу у пацієнта, що включає введення терапевтично ефективної кількості 4-амінопіридину вказаному пацієнту протягом тривалого періоду часу. У іншому варіанті здійснення спосіб, в якому тривалість тривалого періоду щонайменше дорівнює або перевищує: 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 або 22 тижні; 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 або 18 місяців; або 1, 2, 3, 4, 5, 6 або більше 5 років. У іншому варіанті здійснення спосіб підтримування поліпшення симптому розсіяного склерозу у пацієнта (такого як нейрокогнітивне/нейропсихіатричне поліпшення), що включає введення терапевтично ефективної кількості 4-амінопіридину вказаному пацієнту після попереднього досягнення поліпшення симптому розсіяного склерозу у вказаного пацієнта під час введення 4-амінопіридину. У іншому варіанті здійснення спосіб підтримки поліпшеної нейрокогнітивної/нейропсихіатричної здатності у пацієнта з розсіяним склерозом, що включає введення терапевтично ефективної кількості 4-амінопіридину вказаному пацієнту протягом тривалого періоду часу. У іншому варіанті здійснення спосіб досягнення довготривалого нейрокогнітивного/нейропсихіатричного поліпшення у пацієнта з розсіяним склерозом, що включає тривале введення терапевтично ефективної кількості 4-амінопіридину вказаному пацієнту протягом тривалого періоду часу. У іншому варіанті здійснення спосіб, в якому вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину становить 10 міліграмів в композиції з уповільненим вивільненням два рази на день. У іншому варіанті здійснення спосіб, в якому вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує досягнення Cminss, яка дорівнює щонайменше або перевищує: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб, в якому вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує досягнення середньої Cminss, яка дорівнює щонайменше або перевищує: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл. У одному варіанті здійснення деяку кількість лікарського засобу дають індивідуальному пацієнту (наприклад, величину дози), де величина дози відповідає такій кількості, яка при введенні в нормальній або референсній популяції забезпечує досягнення середньої Cminss, яка дорівнює щонайменше або що перевищує: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл. Рівні в рідинах або тканинах (наприклад, C minss, Cmaxss, Cavss) в референсній популяції можуть згадуватися як нормальні значення. У іншому варіанті здійснення спосіб, в якому вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує досягнення Cminss в межах приблизно 13-15 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує досягнення Cminss в межах приблизно 10-17 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує досягнення Cminss в межах приблизно 12-16 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4амінопіридину забезпечує досягнення Cminss в межах приблизно 12-22 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує досягнення Cminss в межах 20 нг/мл. У деяких варіантах здійснення C minss в межах 20 нг/мл забезпечує досягнення Cminss приблизно 20 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує досягнення Cminss приблизно 20 нг/мл; в деяких варіантах здійснення Cminss приблизно 20 нг/мл включає нижнє граничне значення 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл і верхнє граничне значення 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29 або 30 нг/мл. Іншим варіантом здійснення винаходу є композиція, як посуті описано в даній заявці. Іншим варіантом здійснення винаходу є спосіб, як по суті описано в даній заявці. У іншому варіанті здійснення спосіб збільшення нейрокогнітивної здатності, нейропсихіатричної здатності, здатності психічного стану або когнітивної здатності, як по суті описано в даній заявці. У іншому варіанті здійснення спосіб лікування симптомів розсіяного склерозу, як по суті описано в даній заявці. У альтернативних варіантах здійснення представлений спосіб лікування розсіяного склерозу, наприклад, нейрокогнітивних або нейропсихіатричних порушень при розсіяному склерозі, у пацієнта, що включає: введення терапевтично ефективної кількості 4-амінопіридину вказаному пацієнту, що забезпечує досягнення Cminss в межах від 11 нг/мл до 20 нг/мл, від 10 16 UA 108990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нг/мл до 18 нг/мл, від 12 нг/мл до 17 нг/мл або від 11 нг/мл до 21 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує досягнення Cminss в межах 20 нг/мл. У деяких варіантах здійснення C minss в межах 20 нг/мл забезпечує досягнення Cminss приблизно 20 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує досягнення Cminss приблизно 20 нг/мл; в деяких варіантах здійснення Cminss приблизно 20 нг/мл включає нижнє граничне значення від 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл і верхнє граничне значення 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 або 27 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб лікування розсіяного склерозу у пацієнта, що включає: введення терапевтично ефективної кількості 4амінопіридину вказаному пацієнту, в результаті чого отримують C minss, що дорівнює щонайменше або перевищує 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб лікування розсіяного склерозу у пацієнта, що включає: введення терапевтично ефективної кількості 4-амінопіридину вказаному пацієнту, в результаті чого отримують Cminss в межах щонайменше 12 нг/мл, 13 нг/мл або 15 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб лікування розсіяного склерозу у пацієнта, що включає: введення терапевтично ефективної кількості 4-амінопіридину вказаному пацієнту, в результаті чого отримують Cminss в межах щонайменше від 10 нг/мл до 18 нг/мл, від 10 нг/мл до 16 нг/мл, від 11 нг/мл до 15 нг/мл, від 12 нг/мл до 14 нг/мл або від 13 нг/мл до 15 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказану терапевтично ефективну кількість 4-амінопіридину вводять один раз на день, два рази на день або три рази на день. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину становить 10 міліграмів в композиції з уповільненим вивільненням два рази на день. У іншому варіанті здійснення спосіб, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує досягнення середньої C minss, яка дорівнює щонайменше або перевищує: 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл. У одному варіанті здійснення кількість лікарського засобу дають індивідуальному пацієнту (наприклад, величину дози), де величина дози є або відповідає такій дозі, яка при введенні в нормальній популяції або референсній популяції забезпечує досягнення середньої C minss, яка дорівнює щонайменше або перевищує: 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл; рівні в плазмі (наприклад, Cminss, Cmaxss, Cavss) в референсній популяції можуть згадуватися як нормальні значення. У альтернативних варіантах здійснення представлений спосіб приготування лікарського засобу відповідно до винаходу для застосування при лікуванні розсіяного склерозу, наприклад, нейрокогнітивного або нейропсихіатричного порушення(ь) при розсіяному склерозі, у пацієнта, що включає приготування лікарського засобу для введення як терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину вказаному пацієнту, в результаті чого отримують C minss в межах від 11 нг/мл до 20 нг/мл, від 10 нг/мл до 18 нг/мл, від 12 нг/мл до 17 нг/мл або від 11 нг/мл до 21 нг/мл. У іншому варіанті здійснення приготування лікарського засобу для застосування в способі, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує досягнення Cminss в межах 20 нг/мл. У деяких варіантах здійснення Cminss в межах 20 нг/мл забезпечує досягнення Cminss приблизно 20 нг/мл. У іншому варіанті здійснення приготування лікарського засобу для застосування в способі, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує досягнення Cminss приблизно 20 нг/мл; в деяких варіантах здійснення C minss приблизно 20 нг/мл включає нижнє граничне значення від 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл і верхнє граничне значення 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 або 27 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб приготування лікарського засобу для застосування в лікуванні розсіяного склерозу у пацієнта, що включає: введення терапевтично ефективної кількості 4-амінопіридину вказаному пацієнту, в результаті чого отримують Cminss, що дорівнює щонайменше або перевищує 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб приготування лікарського засобу для застосування в лікуванні розсіяного склерозу у пацієнта, що включає: введення терапевтично ефективної кількості 4-амінопіридину вказаному пацієнту, в результаті чого отримують Cminss в межах щонайменше 12 нг/мл, 13 нг/мл або 15 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб приготування лікарського засобу для застосування в лікуванні розсіяного склерозу у пацієнта, що включає: введення терапевтично ефективної кількості 4амінопіридину вказаному пацієнту, в результаті чого отримують Cminss в межах щонайменше від 10 нг/мл до 18 нг/мл, від 10 нг/мл до 16 нг/мл, від 11 нг/мл до 15 нг/мл, від 12 нг/мл до 14 нг/мл або від 13 нг/мл до 15 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб приготування лікарського засобу для застосування в способі лікування РС, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину вводять один раз на день, два рази на день або три рази на день. У іншому варіанті здійснення спосіб приготування лікарського засобу для застосування в способі, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину становить 10 міліграмів в композиції 17 UA 108990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 з уповільненим вивільненням два рази на день. У іншому варіанті здійснення спосіб приготування лікарського засобу для застосування в способі лікування, де вказана терапевтично ефективна кількість 4-амінопіридину забезпечує досягнення середньої C minss, яка дорівнює щонайменше або перевищує: 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл. У іншому варіанті здійснення спосіб приготування лікарського засобу для застосування в лікуванні, де деяку кількість лікарського засобу дають індивідуальному пацієнту (наприклад, величину дози), де величина дози є або відповідає дозі, яка при введенні в нормальній популяції або референсній популяції забезпечує досягнення середньої C minss, яка дорівнює щонайменше або перевищує: 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 нг/мл; рівні в плазмі (наприклад, Cminss, Cmaxss, Cavss) в референсній популяції можуть згадуватися як нормальні значення. У іншому варіанті здійснення композиція, як по суті описано в даній заявці. У іншому варіанті здійснення спосіб, як по суті описано в даній заявці. У іншому варіанті здійснення спосіб поліпшення здатності пересуватися, як по суті описано в даній заявці. У іншому варіанті здійснення спосіб лікування симптомів розсіяного склерозу, як по суті описано в даній заявці. Лікарські форми і введення Найбільш переважно приготовляти парентеральні композиції у вигляді одиничних лікарських форм для легкості введення і однорідності дозування. Одинична лікарська форма, що застосовується в даній заявці, стосується фізично дискретних одиниць, які підходять як стандартні одиниці дози суб'єктам, що проходять лікування; кожна одиниця містить задану кількість терапевтичної сполуки, розраховану таким чином, щоб проводити бажаний терапевтичний ефект, в поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Вимоги до одиничних лікарських форм винаходу продиктовані і безпосередньо залежать від (a) унікальних властивостей терапевтичної сполуки і специфічного терапевтичного ефекту, який потрібно досягнути, і (b) обмежень, відомих з рівня техніки, при складанні такої терапевтичної сполуки для лікування вибраного стану у пацієнта. Одиничні лікарські форми можуть являти собою таблетки або блістерні упаковки. У деяких протоколах введення пацієнт може застосовувати більше однієї одиничної лікарської форми одночасно, наприклад, приймати дві таблетки, що містяться в окремих блістерах блістерної упаковки. Активні сполуки вводять в терапевтично ефективному дозуванні, достатньому для лікування стану, пов'язаного з станом у пацієнта. "Терапевтично ефективна кількість" зменшує кількість симптомів стану у пацієнта щонайменше приблизно на 20 %, більш переважно на 40 %, ще більш переважно щонайменше приблизно на 60 %, і найбільш переважно щонайменше приблизно на 80 %, в порівнянні з суб'єктами, що не проходили лікування. Наприклад, ефективність сполуки може бути оцінена в модельній системі на тваринах, яка може дозволяти прогнозувати ефективність лікування захворювання у людей, такій як модельні системи, описані в даній заявці. Фактична величина дози сполуки за даним описом або композиції, що включає сполуки за даним описом, що вводиться суб'єкту, може визначатися фізичними і фізіологічними факторами, такими як вік, стать, маса тіла, тяжкість стану, тип захворювання, що піддається лікуванню, попередні або паралельні терапевтичні втручання, ідіопатія у суб'єкта, а також може залежати від шляху введення. Перераховані фактори з легкістю можуть бути визначені кваліфікованим фахівцем. Практикуючий медичний працівник, відповідальний за введення, звичайно визначає концентрацію активного компонента(ів) в композиції і підбирає дозу (дози) для кожного окремого суб'єкта. Дозування може бути скоректована лікуючим лікарем у випадку якого-небудь ускладнення. Комбінована терапія Композиції і способи за даним винаходом можуть застосовуватися у множині терапевтичних або профілактичних галузей. Для підвищення ефективності лікування із застосуванням композицій за даним винаходом, наприклад, амінопіридинів, або для посилення захисної дії іншої терапії (додаткової терапії), може бути бажано об'єднати вказані композиції і способи з іншими засобами і способами, ефективними при лікуванні, зменшенні інтенсивності або запобіганні захворюванням і патологічним станам, наприклад, когнітивних дисфункцій або порушень, або психіатричних дисфункцій або порушень. Можуть застосовуватися різні комбінації; наприклад, амінопіридин або його похідне або аналог є "A", а додатковою терапією (наприклад, інгібіторами холінестерази, такими як донепезил, ривастигмін і галантамін) є "B", при цьому необмежувальні цикли комбінацій включають: А/В/AB/А/BB/В/AA/А/BA/В/BB/А/AA/В/В/BB/А/В/В В/В/В/AB/В/А/BA/А/В/BA/В/А/BA/В/В/AB/В/А/А 18 UA 108990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В/А/В/AB/А/А/BA/А/А/BB/А/А/AA/В/А/AA/А/В/А Введення композиції за даним винаходом суб'єкту проводять згідно з стандартними протоколами введення, описаними в даній заявці, і при введенні специфічної додаткової терапії також керуються стандартними протоколами, враховуючи токсичність терапії, якщо така присутня. Очікується, що цикли лікування можуть бути повторювані при необхідності. Також передбачається, що різні стандартні терапії можуть застосовуватися в комбінації з описаними терапіями. Лікування або додаткові терапії для когнітивного порушення включають: антипсихотичні сполуки (наприклад, Зипрасидон, Оланзапін, Клозапін, Рисперидон, Сертиндол, Кветіапін, Арипіпразол, Амісуїприд, Паліперидон, Біфепрунокс); інгібітори холінестерази (наприклад, донепезил, ривастигмін і галантамін); і агоністи або антагоністи нікотинових рецепторів (наприклад, вареніклін, похідні азаіндол-етиламіну, описані в патенті США 5977131). Наступні приклади приведені з метою пояснення різних варіантів здійснення винаходу і не призначені для обмеження даного винаходу яким-небудь чином. Фахівець, кваліфікований в даній галузі, з легкістю зуміє зрозуміти, що даний винахід добре підходить для виконання цілей і отримання вказаних результатів і переваг, а також цілей, результатів і переваг, що маються на увазі в даній заявці. Дані приклади, поряд зі способами, описаними в даній заявці, є на даний момент репрезентативними для переважних варіантів здійснення, зразковими і не повинні розглядатися, як обмеження об'єму винаходу. Зміни у вищезгаданому, а також інші застосування, які охоплені в суті винаходу, що визначається об'ємом формули, будуть зрозумілі фахівцям в даній галузі техніки. Попередження, негативні ознаки, виключення: Крім того, варіанти здійснення способів відповідно до винаходу можуть конкретно виключати варіанти здійснення, які включають введення приблизно 10 мг лікарської форми з уповільненим вивільненням 4-амінопіридину по схемі два рази на день. Варіанти здійснення способів відповідно до винаходу можуть конкретно виключати варіанти здійснення, які включають введення приблизно 17,5 мг лікарської форми з уповільненим вивільненням 4-амінопіридину по схемі два рази на день. Варіанти здійснення способів відповідно до винаходу можуть конкретно виключати варіанти здійснення, які включають введення по схемі два рази на день, b.i.d., кількостей лікарської форми з уповільненим вивільненням 4-амінопіридину в межах приблизно 10-17,5 мг (для ясності, це приводить до сумарної добової дози 10-35 мг 4-амінопіридину). Варіанти здійснення способів відповідно до винаходу можуть конкретно виключати варіанти здійснення, які включають введення сумарної добової кількості два рази на день лікарської форми амінопіридину з уповільненим вивільненням приблизно 20 мг. Варіанти здійснення способів відповідно до винаходу можуть конкретно виключати варіанти здійснення, які включають введення сумарної добової кількості два рази на день лікарської форми амінопіридину з уповільненим вивільненням приблизно 35 мг. Варіанти здійснення способів відповідно до винаходу можуть конкретно виключати варіанти здійснення, які включають введення сумарної добової кількості bid лікарської форми амінопіридину з уповільненим вивільненням в будь-якій кількості в межах від приблизно 20 мг до приблизно 35 мг лікарської форми з уповільненим вивільненням 4-амінопіридину. Варіанти здійснення способів відповідно до винаходу можуть конкретно виключати варіанти здійснення, в яких поліпшеним симптомом є ходьба, здатність пересуватися, збільшена швидкість ходьби, поліпшена швидкість ходьби або спастичність. Варіанти здійснення способів відповідно до винаходу можуть конкретно виключати варіанти здійснення, в яких поліпшений симптом виявляється в нижніх кінцівках. Варіанти здійснення способів відповідно до винаходу можуть конкретно виключати варіанти здійснення, в яких поліпшеним симптомом є спастичність, що виявляється в нижніх кінцівках. Варіанти здійснення способів відповідно до винаходу можуть конкретно виключати варіанти здійснення, в яких поліпшеним симптомом є м'язовий тонус, що виявляється в нижніх кінцівках. Варіанти здійснення способів відповідно до винаходу можуть конкретно виключати варіанти здійснення, в яких поліпшеним симптомом є сила м'язів, що виявляється в нижніх кінцівках. У деяких варіантах здійснення поліпшений симптом не є одним або більше з наступного: ходьба, здатність пересуватися, швидкість ходьби, тонус м'язів нижніх кінцівок, сила м'язів нижніх кінцівок і/або спастичність нижніх кінцівок. У деяких варіантах здійснення поліпшеним симптомом не є когнітивна функція. У деяких варіантах здійснення поліпшеним симптомом не є спастичність. Таким чином, в кожному з варіантів здійснення, представлених в даній заявці, додаткові варіанти здійснення можуть включати негативну ознаку або попередження, або умову, яка виключає варіанти здійснення, які включають введення приблизно 10 мг лікарської форми з уповільненим вивільненням 4-амінопіридину по схемі два рази на день; варіанти здійснення, які 19 UA 108990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включають введення приблизно 17,5 мг лікарської форми з уповільненим вивільненням 4амінопіридину по схемі два рази на день; варіанти здійснення, які включають введення будьякої кількості в межах від приблизно 10 мг до приблизно 17,5 мг лікарської форми з уповільненим вивільненням 4-амінопіридину по схемі два рази на день; або не включають введення сумарної добової кількості лікарської форми з уповільненим вивільненням амінопіридину приблизно 20 мг; або не включають введення сумарної добової кількості лікарської форми з уповільненим вивільненням амінопіридину приблизно 35 мг; або не включають введення сумарної добової кількості bid лікарської форми амінопіридину з уповільненим вивільненням в будь-якій кількості в межах приблизно 20-35 мг лікарської форми з уповільненим вивільненням 4-амінопіридину, або в яких поліпшеним або підданим лікуванню симптомом не є ходьба, не є здатність пересуватися, не є збільшена швидкість ходьби, не є поліпшена швидкість ходьби, не є когнітивна функція і/або не є спастичність; в яких поліпшений або підданий лікуванню симптом не виявляється в нижніх кінцівках; в яких поліпшеним або підданим лікуванню симптомом не є спастичність, що виявляється в нижніх кінцівках; в яких поліпшеним або підданим лікуванню симптомом не є тонус м'язів, що виявляється в нижніх кінцівках; в яких поліпшеним або підданим лікуванню симптомом не є сила м'язів, що виявляється в нижніх кінцівках. ПРИКЛАДИ Приклад 1: Застосування Фампридину-SR для поліпшення когнітивної і/або психічної функції Було показано, що фампридин поліпшує здібність до пересування у великих контрольованих дослідженнях на пацієнтах з розсіяним склерозом (РС). Механізм дії, як передбачили, полягає в блокаді калієвих каналів в демієлінізованих аксонах. У дослідженнях когнітивною дисфункція у пацієнтів з РС і порушенням нейропсихологічної функції, fMRI дослідження показали, що є затримка провідності через демієлінізовані сегменти. Фампридин, при правильному підборі дозування, поліпшує нейрокогнітивну і/або нейропсихіатричну функцію; як вважають, це відбувається в результаті підвищення швидкості провідності в сполучених нейронах, залучених до когнітивної і/або психіатричної функції в кортикальних і субкортикальних ділянках головного мозку. Проводили тривале, багаторічне, нейропсихологічне (NP) дослідження когнітивної функції у пацієнтів з РС, яких тестували саме на наявність NP дефіциту, характерного для РС; в більшості випадків тестування проводили щорічно або раз в два роки. Панель NP складалася з восьми (8) тестів, які оцінювалися таким чином: Не порушено=0 або Порушено=0,11 (>1 SD від норми); вісім тестів, які складали Протокол оцінки когнітивних функцій при РС, представлені на фігурі 2. Індивіда в аналізі вважали таким, що має когнітивне порушення, якщо загальний бал у восьми (8) тестах складав ≥0,44 (Wilken J.A., et al. Mult. Scler. 2003; 9:119-127). Шкалу оцінки депресії Бека II (BDI-II) використали для виключення індивіда з наявністю клінічно значущої депресії. Підгрупа пацієнтів в тривалому дослідженні також почала застосовувати препарат Фампридин-SR. Відповідно, ретроспективний аналіз амбулаторних карт і історій хвороби проводили у пацієнтів, включених у відкрите дослідження Фампридину-SR, які проходили NP тестування з інтервалом щонайменше 6 місяців. Підгрупа обстежених пацієнтів приймала Фампридин-SR протягом щонайменше 3 місяців. Таким чином, були ідентифіковані РС пацієнти з когнітивним порушенням, які брали участь в деяких дослідженнях Фампридину-SR (наприклад, MS-F203 і MS-F204), і які також проходили всебічне нейропсихологічне обстеження перед початком сліпої частини дослідження, і які проходили повторне нейропсихологічне обстеження щонайменше через 3 місяці після включення в розширені відкриті дослідження. Оцінку порушення призначали кожному пацієнту на основі результатів кожного з восьми нейропсихологічних тестів для оцінки певного когнітивних дефіциту, характерних при РС. Результати для десяти пацієнтів, які проходили нейропсихологічне тестування перед включенням в дослідження Фампридину-SR MS-F203 або MS-F204, представлені на фігурі 3. Потім вказані пацієнти проходили повторне нейропсихологічне тестування після участі у відкритому дослідженні Фампридину-SR 10 мг два рази на день протягом більше трьох місяців. Потрібно зазначити, що вказані 10 пацієнтів проходили даний тест NP перед дослідженням і подальший тест NP через три (3) місяці - один (1) рік терапії із застосуванням Фампридину-SR без зміни терапії, що змінює перебіг хвороби, або іншої суттєвої супутньої лікарської терапії. З цих 10 пацієнтів у шести (6) пацієнтів реєстрували когнітивне поліпшення, у двох (2) не було змін, і у двох (2) виявили погіршення; середнє поліпшення=-0,183±0,137; Р=0,05 (негативне значення відповідає поліпшенню). 20 UA 108990 C2 5 10 15 20 25 30 35 З вказаних 10 пацієнтів, шість (6) показали суттєве поліпшення когнітивної функції, у двох (2) не було змін і (2) показали помірне погіршення, що не суперечить нормальному зниженню когнітивної функції, що спостерігається при прогресії РС. Загалом, оцінки погіршення цих 10 пацієнтів показали поліпшення при прийомі Фампридину-SR в порівнянні з їх станом до лікування (р=0,05). Фампридин-SR був корисний як симптоматична терапія у РС пацієнтів з когнітивним порушенням. Пацієнти і їх сім'ї повідомляли про поліпшення NP функції, наприклад, здатності продовжувати бесіду, втримувати увагу на предметі і закінчувати думку або задачу. Ретроспективний аналіз малої кількості пацієнтів показав поліпшення в NP тестуванні. Приклад 2 - Набори Набори складають зразковий варіант здійснення винаходу. Набір може включати зовнішню упаковку або контейнер, виконані з можливістю розміщення в них однієї або декількох внутрішніх упаковок/контейнерів, предметів і/або інструкцій. Одна упаковка за винаходом може бути флаконом, блістерною упаковкою або коробкою, виконаною з можливістю вміщення в ній, наприклад, пілюль, капсул або таблеток за винаходом. Композиція за винаходом може міститися в упаковці за винаходом. Упаковка за винаходом може містити достатню кількість композиції за винаходом, яка може застосовуватися у вигляді множини доз або може знаходитися у вигляді одиничних або разових лікарських форм. Предмет відповідно до винаходу може включати предмет(и) для введення лікарського засобу, такий як пластир, інгаляційний пристрій, ємність для рідини, ковпачок, шприц або голка. Набори за винаходом звичайно включають інструкції по введенню відповідно до даного винаходу. Будь-який спосіб введення, що описаний або підтримується в даній заявці, може становити деяку частину інструкцій. У одному варіанті здійснення інструкції вказують, що композицію за винаходом потрібно приймати два рази на день. У одному варіанті здійснення інструкції вказують, що композицію за винаходом треба приймати один раз на день. У іншому варіанті здійснення інструкції вказують, що композиція за винаходом знаходиться в 10-мг таблетках з уповільненим вивільненням 4AP, і що пацієнт повинен приймати одну 10 мг таблетку два рази на день. Інструкції можуть бути прикріплені на будь-якому контейнері/упаковці за винаходом. У альтернативному варіанті інструкції можуть бути друковані, відштамповані на поверхні або сформовані у вигляді елемента упаковки за винаходом. Набір також може включати інструкції по застосуванню компонентів набору, а також по застосуванню будь-якого іншого реактиву, не включеного в набір. Передбачається, що такі реактиви є варіантами здійснення наборів за винаходом. Інструкції можуть включати, наприклад, інформацію про прийом пілюль з рідиною або їжею. Такі набори, проте, не обмежуються конкретними предметами, ідентифікованими вище, і можуть включати будь-який реактив, що використовується безпосередньо або опосередковано в лікуванні когнітивної дисфункції або когнітивного порушення. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 40 45 50 55 1. Застосування композиції з уповільненим вивільненням, яка містить 4-амінопіридин, для поліпшення стану при нейрокогнітивному або нейропсихіатричному порушенні у пацієнта, яка призначена для введення два рази на день в дозі 10 мг 4-амінопіридину, де пацієнт страждає на розсіяний склероз. 2. Застосування за п. 1, де пацієнт являє собою людину. 3. Застосування за п. 1 або 2, де композиція знаходиться у формі таблетки, пілюлі або капсули. 4. Застосування за п. 3, де композиція знаходиться у формі таблетки. 5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де нейрокогнітивне або нейропсихіатричне порушення являє собою порушення, яке можна діагностувати за допомогою нейропсихологічного дослідження, яке являє собою субтест повторення цифрових рядів Шкали розумових здібностей дорослих по Векслеру III, словесно-колірний тест Струпа, субтест з літерно-числовою послідовністю Шкали розумових здібностей дорослих по Векслеру III, модифікований слуховий тест на додавання в заданому темпі, каліфорнійський тест вербального навчання II, субтест логічної пам'яті модифікованої Шкали пам'яті по Векслеру, контрольований усний словесноасоціативний тест або північноамериканський тест на читання у дорослих. 6. Застосування за п. 5, де нейрокогнітивне або нейропсихіатричне порушення являє собою порушення стійкості уваги, порушення короткочасної пам'яті, порушення нам'яті, що являє собою порушення при безпосередньому пригадуванні і/або відстроченому пригадуванні, порушення швидкості обробки інформації і/або здатності відсіювати недоречну інформацію, порушення вільності мовлення і/або швидкості підбору слів або порушення здатності освоювати нову інформацію і/або здатності запам'ятовувати набуту інформацію. 21 UA 108990 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де нейрокогнітивне або нейропсихіатричне порушення являє собою депресію, змінене лібідо або ейфорію. 8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, де у пацієнта діагностовано погіршення або зміну функції мозку, включаючи пов'язаний з хворобою нейропсихіатричний стан. 9. Застосування за будь-яким з пп. 1-8, де композиція призначена для ведення в комбінації з другим терапевтичним засобом для лікування нейрокогнітивного або нейропсихіатричного порушення, який необов'язково являє собою антипсихотичну сполуку, інгібітор холінестерази, агоніст нікотинових рецепторів або антагоніст нікотинових рецепторів. 10. Застосування 4-амінопіридину для отримання лікарського засобу з уповільненим вивільненням, призначеного для поліпшення стану при нейрокогнітивному або нейропсихіатричному порушенні у пацієнта, де лікарський засіб призначений для введення два рази на день в дозі 10 мг 4-амінопіридину, і де пацієнт страждає на розсіяний склероз. 11. Застосування за п. 10, де пацієнт являє собою людину. 12. Застосування за п. 10 або 11, де лікарський засіб знаходиться у формі таблетки, пілюлі або капсули. 13. Застосування за п. 12, де лікарський засіб знаходиться у формі таблетки. 14. Застосування за будь-яким з пп. 10-13, де нейрокогнітивне або нейропсихіатричне порушення являє собою порушення, яке можна діагностувати за допомогою нейропсихологічного дослідження, яке являє собою субтест повторення цифрових рядів Шкали розумових здібностей дорослих по Векслеру III, словесно-колірний тест Струпа, субтест з літерно-числовою послідовністю Шкали розумових здібностей дорослих по Векслеру III, модифікований слуховий тест на додавання в заданому темпі, каліфорнійський тест вербального навчання II, субтест логічної пам'яті модифікованої Шкали пам'яті по Векслеру, контрольований усний словесно-асоціативний тест або північноамериканський тест на читання у дopocлих. 15. Застосування за п. 14, де нейрокогнітивне або нейропсихіатричне порушення являє собою порушення стійкості уваги, порушення короткочасної пам'яті, порушення пам'яті, що являє собою порушення при безпосередньому пригадуванні і/або відстроченому пригадуванні, порушення швидкості обробки інформації і/або здатності відсіювати недоречну інформацію, порушення вільності мовлення і/або швидкості підбору слів або порушення здатності освоювати нову інформацію і/або здатності запам'ятовувати набуту інформацію. 16. Застосування за будь-яким з пп. 10-13, де нейрокогнітивне або нейропсихіатричне порушення являє собою депресію, змінене лібідо або ейфорію. 17. Застосування за будь-яким з пп. 10-16, де у пацієнта діагностовано погіршення або зміну функції мозку, включаючи пов'язаний з хворобою нейропсихіатричний стан. 18. Застосування за будь-яким з пп. 10-17, де лікарський засіб призначений для введення в комбінації з другим терапевтичним засобом для лікування нейрокогнітивного або нейропсихіатричного порушення, який необов'язково являє собою антипсихотичну сполуку, інгібітор холінестерази, агоніст нікотинових рецепторів або антагоніст нікотинових рецепторів. 19. Спосіб поліпшення нейрокогнітивного або нейропсихіатричного порушення у пацієнталюдини, що потребує цього, який страждає на розсіяний склероз, що включає введення пацієнту композиції з уповільненим вивільненням, яка містить 4-амінопіридин, де введення здійснюють перорально у кількості 10 мг 4-амінопіридину два рази на день, і де нейрокогнітивне або нейропсихіатричне порушення поліпшується. 20. Спосіб за п. 19, де композиція з уповільненим вивільненням знаходиться у формі таблетки, пілюлі або капсули. 21. Спосіб за п. 20, де композиція з уповільненим вивільненням знаходиться у формі таблетки. 22. Спосіб за будь-яким з пп. 19-21, де нейрокогнітивне або нейропсихіатричне порушення являє собою порушення, яке можна діагностувати за допомогою нейропсихологічного дослідження, яке являє собою субтест повторення цифрових рядів Шкали розумових здібностей дорослих по Векслеру III, словесно-колірннй тест Струпа, субтест з літерно-числовою послідовністю Шкали розумових здібностей дорослих по Векслеру III, модифікований слуховий тест на додавання в заданому темпі, каліфорнійський тест вербального навчання II, субтест логічної пам'яті модифікованої Шкали пам'яті по Векслеру, контрольований усний словесно-асоціативний тест або північноамериканський тест на читання у дорослих. 23. Спосіб за п. 22, де нейрокогнітивне або нейропсихіатричне порушення являє собою порушення стійкості уваги. 24 Спосіб за п. 22, де нейрокогнітивне або нейропсихіатричне порушення являє собою порушення короткочасної пам'яті. 22 UA 108990 C2 5 10 15 25. Спосіб за п. 22, де нейрокогнітивне або нейропсихіатричне порушення являє собою порушення пам'яті, що являє собою порушення при безпосередньому пригадуванні і/або відстроченому пригадуванні. 26. Спосіб за п. 22, де нейрокогнітивне або нейропсихіатричне порушення являє собою порушення швидкості обробки інформації і/або здатності відсіювати недоречну інформацію. 27. Спосіб за п. 22, де нейрокогнітивне або нейропсихіатричне порушення являє собою порушення вільності мовлення і/або швидкості підбору слів. 28. Спосіб за п. 22, де нейрокогнітивне або нейропсихіатричне порушення являє собою порушення здатності освоювати нову інформацію і/або здатності запам'ятовувати набуту інформацію. 29. Спосіб за будь-яким з пп. 19-21, де нейрокогнітивне або нейропсихіатричне порушення являє собою депресію, змінене лібідо або ейфорію. 30. Спосіб за будь-яким з пп. 19-29, який додатково включає діагностування у пацієнта нейрокогнітивного або нейропсихіатричного порушення до введення композиції з уповільненим вивільненням, що містить 4-амінопіридин. 31. Спосіб за будь-яким з пп. 19-30, який додатково включає ведення другого терапевтичного засобу для лікування нейрокогнітивного або нейропсихіатричного порушення. 32. Спосіб за п. 31, де другий терапевтичний засіб являє собою антипсихотичну сполуку, інгібітор холінестерази, агоніст нікотинових рецепторів або антагоніст нікотинових рецепторів. 23 UA 108990 C2 Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 24