Піримідинони як інгібітори pі3k

Реферат: У цьому винаході представлені піримідинони які модулюють активність фосфоінозитид-3-кіназ (РІ3K), і є придатними для лікування захворювань, пов'язаних з активністю РІ3K, включаючи, наприклад, запальні порушення, імунопатологічні порушення, рак і інші розлади. UA 108989 C2 (12) UA 108989 C2 UA 108989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ця заявка заявляє про пріоритет попередньої заявки на патент США №61/221160, поданої 29 червня 2009 року й попередньої заявки на патент США №61/259765, поданої 10 листопада 2009 року, кожна з яких включена в цю заявку шляхом посилання в повному обсязі. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ У цьому винаході представлені піримідинони, які модулюють активність фосфоінозитид-3кіназ (PI3K), і є придатними для лікування захворювань, пов'язаних з активністю PI3K, включаючи, наприклад, запальні порушення, імуннопатологічні порушення, рак і інші розлади. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Фосфоінозитид-3-кінази (PI3K) належать до великого сімейства ліпід-сигналізуючих кіназ, які фосфорилюють фосфоінозитиди в положенні D3 інозитольного кільця (Cantley, Science, 2002, 296(5573):1655-7). PI3K підрозділяються на три класи (клас I, II і III), відповідно до їх структури, регуляції й субстратної специфічності. PI3K класу I, що включає PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ і PI3Kδ є сімейством кіназ подвійної ліпідної і білкової специфічності, які каталізують фосфорилювання фосфатидилінозито-4,5-біфосфата (PIP2), підвищуючи фосфатидилінозито-3,4,5-трифосфат (PIP3). PIP3 діє як вторинний месенджер, що контролює ряд клітинних процесів, включаючи ріст, виживання, адгезію й міграцію. Всі чотири ізоформи PI3K класу I існують у вигляді гетеродимерів, що складаються з каталітичної субодиниці (p110) і міцно зв'язаної регуляторної субодиниці, що контролює їхню експресію, активацію й внутрішньоклітинну локалізацію. PI3Kα, PI3Kβ і PI3Kδ взаємодіють із регуляторною субодиницею, відомою як p85, і активуються факторами росту і цитокінами за тирозинкіназа-залежним механізмом (Jimenez, et al., J Biol Chem., 2002, 277(44):41556-62), де PI3Kγ зв'язується із двома регуляторними субодиницами (р101 і р84), і її активація здійснюється за рахунок активації рецепторів, пов'язаних з G-білками (Brock, et al., J Cell Biol., 2003, 160(1):89-99). PI3Kα і PI3Kβ є убіквітарно експресованими. Навпроти, PI3Kγ i PI3Kδ експресуються, переважно, у лейкоцитах (Vanhaesebroeck, et al., Trends Biochem Sci., 2005, 30(4):194-204). Різний розподіл ізоформ PI3K у тканинах визначає їх різні біологічні функції. Генетична абляція PI3Kα або PI3Kβ приводить до ембріональної смертності, вказуючи на те, що PI3Kα і PI3Kβ мають найважливіші й ненадлишкові функції щонайменше під час розвитку (Vanhaesebroeck, et al., 2005). Навпроти, миші з недоліком PI3Kγ і PI3Kδ є життєздатними, фертильними і мають нормальну тривалість життя, незважаючи на змінену імунну систему. Дефіцит PI3Kγ приводить до ослаблення доставки макрофагів і нейтрофілів до центрів запалення, а також погіршенню активації Т-клітин (Sasaki, et al., Science, 2000, 287(5455):10406). Миші з мутованої PI3Kδ мають специфічні дефекти сигналізації В-клітин, що приводить до погіршення розвитку В-клітин і зниженої реакції антитіл після антигенної стимуляції (Clayton, et al., J. Exp. Med. 2002, 196(6):753-63; Jou, et al., Mol. Cell Biol. 2002, 22(24):8580-91; Okkenhaug, et al., Science, 2002, 297(5583):1031-4). Фенотипи мишей з мутованими PI3Kγ і PI3Kβ дозволяють припустити, що ці ферменти можуть відігравати роль у запаленні й інших імуннопатологічних порушеннях, і це підтверджено на доклінічних моделях. Миші з мутантної PI3Kγ істотно захищені від хвороби в моделях ревматоідного артриту (RA) і астми на мишах (Camps, et al., Nat Med. 2005, 11(9):936-43; Thomas, et al., Eur. J. Immunol., 2005, 35(4):1283-91). Крім того, лікування мишей немутантного типу за допомогою селективного інгібітору PI3Kγ показало зниження гломерулонефріту і збільшення виживаності в моделі MRL-lpr системного вовчакового нефриту (SLE), а також зниження загального запалення і руйнування в моделях RA (Barber, et al., Nat Med. 2005, 11(9):933-5; Camps, et al., 2005). Аналогічно, PI3Kδ-мутантні миші і миші немутантного типу, що проходили лікування селективним інгібітором PI3Kδ, продемонстрували атенуйоване алергійне запалення дихальних шляхів і гіперсприйнятливість у моделях астми на мишах (Ali, et al., Nature. 2004, 431(7011):1007-11; Lee, et al., FASEB J. 2006, 20(3):455-65) і ослаблене захворювання в моделі RA (Randis, et al., Eur. J. Immunol., 2008, 38(5):1215-24). Крім потенційної ролі в запальних порушеннях, всі чотири ізоформи PI3K класу I можуть відігравати роль у ракових захворюваннях. Кодована геном p110α часто мутує у розповсюджених ракових захворюваннях, включаючи рак грудей, простати, ободової кишки і тіла матки (Samuels, et al., Science, 2004, 304(5670):554; Samuels, et al., Curr. Opin. Oncol. 2006, 18(1):77-82). Вісімдесят відсотків цих мутацій представлено заміною однієї із трьох амінокислот у спіральному або кіназному доменах ферменту й приводять до значно підвищеної регуляції активності кінази, у результаті чого відбувається онкогенна трансформація в клітинній культурі й у моделях на тварин (Kang, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2005, 102(3):802-7; Bader, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2006, 103(5):1475-9). Такі мутації не встановлені для інших ізоформ PI3K, хоча є дані, що вони можуть вносити вклад у розвиток і прогресування злоякісних утворень. Стійка сверхекспресія PI3Kδ спостерігається при гострому мієлобластному лейкозі 1 UA 108989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (Sujobert, et al., Blood, 2005, 106(3):1063-6), а інгібітори PI3Kδ можуть запобігати росту лейкемічніх клітин (Billottet, et al., Oncogene. 2006, 25(50):6648-59). Підвищена експресія PI3Kγ спостерігається при хронічному мієлоідному лейкозі (Hickey, et al., J. Biol. Chem. 2006, 281(5):2441-50). Зміна експресії PI3Kβ, PI3Kγ i PI3Kδ спостерігається також при ракових захворюваннях мозку, ободової кишки і сечового міхура (Benistant, et al., Oncogene, 2000, 19(44):5083-90; Mizoguchi, et al., Brain Pathol. 2004, 14(4):372-7; Knobbe, et al., Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2005, 31(5):486-90). Крім того показано, що ці ізоформи є онкогенними в клітинній культурі (Kang, et al., 2006). Так, нові або вдосконалені агенти, які інгібують такі кінази, як PI3K, постійно вимагають розробки нових і більше ефективних лікарських засобів, призначених для посилення або зменшення імунних і запальних шляхів (таких як імуносупресорні агенти для трансплантатів органів), а також агенти для запобігання й лікування аутоімунних захворювань (напр., розсіяного склерозу, ревматоідного артриту, астми, діабету типу I, запальної хвороби кишечника, хвороби Крона, аутоімунних тироїдних порушень, хвороби Альцгеймера, нефриту), порушень, пов'язаних з гіперактивною запальною реакцією (напр., екземи), алергій, хвороб легенів, раку (напр., простати, грудей, лейкозу, множинної мієломи) і деяких імунних реакцій (напр., шкірної висипки або контактного дерматиту або діареї), викликаних іншими терапевтичними засобами. Сполуки , композиції й способи, описані в цьому документі, націлені на задоволення цих потреб і інших кінцевих цілей. СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ У цьому винаході, крім іншого, представлені сполуки формули I або II: або їх фармацевтично прийнятні солі, де складові члени є такими, як визначено в цьому документі. У цьому винаході додатково представлені фармацевтичні композиції, що включають сполуки формули I або II, або її фармацевтично прийнятну сіль і, щонайменше, один фармацевтично прийнятний носій. У цьому винаході додатково представлені способи модулювання активності однієї або більше кіназ (таких, як PI3K), що включають взаємодію кінази із сполукою формули I або II, або її фармацевтично прийнятною сіллю. У цьому винаході додатково представлені способи лікування захворювань або порушень, пов'язаних з аномальною експресією кінази або активністю в організмі пацієнта при введенні пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або II, або її фармацевтично прийнятної солі. У цьому винаході додатково представлені способи лікування таких захворювань, як імуннопатологічни захворювання, рак і легеневі порушення в пацієнтів, при введенні пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки формули I або II, або її фармацевтично прийнятної солі. У цьому винаході додатково представлена сполука формули I або II, або її фармацевтично прийнятна сіль, для використання в терапії. У цьому винаході додатково представлене застосування сполуки формули I або II, або її фармацевтично прийнятної солі, для виробництва лікарських засобів для застосування в терапії. КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР Фігура 1. Рентгенівська кристалічна структура етапу 5 приклада 15. Фігура 2. Рентгенівські решітка кристалічної структури етапу 5 приклада 15. ДОКЛАДНИЙ ОПИС 2 UA 108989 C2 У цьому винаході, крім іншого, представлені сполуки, які модулюють активність однієї або більше PI3K, і які є придатними, наприклад, для лікування різних захворювань, таких як захворювання, пов'язані з експресією або активністю однієї або більше PI3K. Сполуки цього винаходу включають сполуки формули I або II: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 або їх фармацевтично прийнятні солі, де: A є C1-10 алкілом, арилом, гетероарилом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, a a b c d a b c d гетероциклоалкілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c d c b c a c c d e b e c d c e c d NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c b c b c c d b c d b c d NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, a a b c d a C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b c d e c d c e c d c d c b c a OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c c d c b c b c c d b c d b NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і c d S(O)2NR R ; 7a 7b 7a 7b 7a 7b 7a 7b 7a 7b 7a 7b L відсутній або є (CR R )m, (CR R )pO(CR R )q, (CR R )pS(CR R )q, (CR R )pS(O) 7a 7b 7a 7b 7a 7b 7a 7b 7c 7a 7b (CR R )q, (CR R )pS(O)2(CR R )q, (CR R )pNR (CR R )q, 7a 7b 7c 7c 7a 7b 7a 7b 7c 7a 7b (CR R )pNR C(O)NR (CR R )q, (CR R )pNR C(O)O(CR R )q, 7a 7b 7c 7d 7c 7a 7b 7a 7b 7c 7a 7b (CR R )pNR C(=NR )NR (CR R )q або (CR R )pNR S(O)2(CR R )q; 3 W є N або CR ; 4 X є N або CR ; 5 Y є N або CR ; 6 Z є N або CR ; N G є O, S або NR ; 1 A A A A A B C A B C A C E A B R є OR , SR , S(O)R , S(O)2R , NR R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , NR C(=NR )NR R , C A C C A NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , гетероциклоалкілом або гетероарилом, де гетероциклоалкіл або гетероарил необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з –(C1-4 1 алкіл)r-Cy , гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, a1 a1 b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 e c1 d1 NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , c1 e c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c1 b1 c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; 2a 2b R і R незалежно вибрані з H, гало, OH, CN, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де C1-6 алкіл, C1-6 галоалкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, a2 a2 b2 c2 d2 a2 b2 c2 d2 галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , e c2 d2 c2 e c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , c2 b2 c2 b2 c2 c2 d2 b2 c2 d2 b2 c2 d2 NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; 2a 2b або R і R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7членне циклоалкільне кільце або 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце, кожне необов'язково заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 a2 a2 b2 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , c2 d2 a2 b2 c2 d2 e c2 d2 c2 e c2 d2 c2 d2 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , 3 UA 108989 C2 c2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 b2 c2 a2 c2 c2 d2 c2 b2 c2 b2 c2 c2 d2 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , b2 c2 d2 b2 c2 d2 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; 3 4 5 6 a3 a3 b3 c3 d3 R , R , R і R незалежно вибрані з Н, гало, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a3 c3 d3 c3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 c3 d3 C(O)OR , NR R , NR C(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)2NR R , C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу або гетероциклоалкілалкілу, де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 a3 a3 b3 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , C(O)R , c3 d3 a3 b3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e c3 d3 c3 e c3 d3 b3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c3 b3 c3 c3 d3 c3 d3 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R ; 7a 7b R і R незалежно вибрані з Н, гало або C1-4 алкілу; 7c R є H або C1-4 алкілом; 7d a5 b5 b5 b5 c5 d5 c5 d5 R є H, CN, NO2, OR , SR , S(O)2R , C(O)R , S(O)2NR R або C(O)NR R ; A R є гетероарилом, гетероциклоалкілом, гетероарилалкілом або гетероциклоалкілалкілом, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з –(C1-4 1 алкіл)r-Cy , гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, a1 a1 b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 e c1 d1 NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , c1 e c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c1 b1 c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; B C R і R незалежно вибрані з H, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 f c5 d5 c5 f c5 d5 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R ; E a5 b5 b5 b5 c5 d5 c5 d5 R є H, CN, NO2, OR , SR , S(O)2R , C(O)R , S(O)2NR R або C(O)NR R ; N R є H або C1-4 алкілом; 1 Cy є арилом, гетероарилом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, a1 a1 b1 c1 d1 C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a1 b1 c1 d1 e c1 d1 c1 e c1 d1 c1 d1 c1 b1 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 c1 b1 c1 c1 d1 b1 NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , c1 d1 b1 c1 d1 S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; a b c d R , R , R і R незалежно вибрані з H, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 f c5 d5 c5 f c5 d5 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R ; c d або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу або гетероарильну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 або 3 a5 a5 b5 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , C(O)R , c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c5 a5 f c5 d5 c5 f c5 d5 b5 c5 d5 b5 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R ; a1 b1 c1 d1 R , R , R і R незалежно вибрані з H, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 f c5 d5 c5 f c5 d5 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R ; c1 d1 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7 4 UA 108989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 членну гетероциклоалкільну групу або гетероарильну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 a5 a5 або 3 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c5 c5 d5 c5 a5 f c5 d5 c5 f c5 d5 b5 c5 d5 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5 S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R ; a2 b2 c2 d2 R , R , R і R незалежно вибрані з H, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 f c5 d5 c5 f c5 d5 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R ; c2 d2 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7членну гетероциклоалкільну групу або гетероарильну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 a5 a5 або 3 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c5 c5 d5 c5 a5 f c5 d5 c5 f c5 d5 b5 c5 d5 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5 S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R ; a3 b3 c3 d3 R , R , R і R незалежно вибрані з H, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 f c5 d5 c5 f c5 d5 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R ; c3 d3 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7членну гетероциклоалкільну групу або гетероарильну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 a5 a5 або 3 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, гало, C1-6 галоалкілу, CN, OR , SR , b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c5 c5 d5 c5 a5 f c5 d5 c5 f c5 d5 b5 c5 d5 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5 S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R ; e f a5 b5 b5 b5 c5 d5 R і R незалежно вибрані з H, CN, NO2, OR , SR , S(O)2R , C(O)R , S(O)2NR R і c5 d5 C(O)NR R ; a5 b5 c5 d5 R , R , R і R незалежно вибрані з H, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де C1-6 алкіл, C1-6 галоалкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, гало, C1-6 алкілу, C1-6 алкоксі, C1-6 алкілтіо, C1-6 алкіламіно, ди(C1-6 алкіл)аміно, C1-6 галоалкілу й C1-6 галоалкоксі; c5 d5 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7членну гетероциклоалкільну групу або гетероарильну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, гало, C 1-6 алкілу, C1-6 алкоксі, C1-6 алкілтіо, C1-6 алкіламіно, ди(C1-6 алкіл)аміно, C1-6 галоалкілу і C1-6 галоалкоксі; m є 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10; p є 0, 1, 2, 3 або 4; q є 0, 1, 2, 3 або 4; і r є 0 або 1. У деяких варіантах сполуки цього винаходу мають формулу I. У деяких варіантах сполуки цього винаходу мають формулу II. У деяких варіантах A є C1-10 алкілом, необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, a a галосульфанілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, CN, NO 2, OR , SR , b c d a b c d c d c b c a C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c c d e b e c d c e c d c b c b NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c c d b c d b c d NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 5 UA 108989 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a b c d a b галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c d e c d c e c d c d c b c a c c d OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , c b c b c c d b c d b c d NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах A є арилом, гетероарилом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C 1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, арилу, циклоалкілу, a a b c d a b гетероарилу, гетероциклоалкілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c d c d c b c a c c d e b e c d OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , c e c d c b c b c c d b c d b NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і c d S(O)2NR R ; де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з a a гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , b c d a b c d e c d c e c d c d C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c b c a c c d c b c b c c d b NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , c d b c d S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах A є арилом або гетероарилом, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 a галоалкілу, галосульфанілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, CN, NO 2, OR , a b c d a b c d c d c b c a SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c c d e b e c d c e c d c b c b NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c c d b c d b c d NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 a a b c d a b галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c d e c d c e c d c d c b c a c c d OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , c b c b c c d b c d b c d NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах L відсутній. 7a 7b 7a 7b 7a 7b 7a 7b 7a 7b У деяких варіантах L є (CR R )m, (CR R )pO(CR R )q, (CR R )pS(CR R )q, 7a 7b 7a 7b 7a 7b 7a 7b 7a 7b 7c 7a 7b (CR R )pS(O) (CR R )q, (CR R )pS(O)2(CR R )q, (CR R )pNR (CR R )q, 7a 7b 7c 7c 7a 7b 7a 7b 7c 7a 7b (CR R )pNR C(O)NR (CR R )q, (CR R )pNR C(O)O(CR R )q, 7a 7b 7c 7d 7c 7a 7b 7a 7b 7c 7a 7b (CR R )pNR C(=NR )NR (CR R )q або (CR R )pNR S(O)2(CR R )q. 7a 7b У деяких варіантах L є (CR R )m. У деяких варіантах W є N. 3 У деяких варіантах W є CR . У деяких варіантах X є N. 4 У деяких варіантах X є CR . У деяких варіантах Y є N. 5 У деяких варіантах Y є CR . У деяких варіантах Z є N. 6 У деяких варіантах Z є CR . У деяких варіантах не більше 2 з W, X, Y або Z є N. У деяких варіантах не більше 3 з W, X, Y або Z є N. У деяких варіантах один з W і X є N. У деяких варіантах G є O. У деяких варіантах G є S. N У деяких варіантах G є NR . 1 У деяких варіантах R є гетероарилом, необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, 1 незалежно вибраними з –(C1-4 алкіл)r-Cy , гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 a1 a1 b1 c1 d1 a1 b1 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c1 d1 e c1 d1 c1 e c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 a1 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c1 c1 d1 c1 b1 c1 b1 c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і c1 d1 S(O)2NR R . 1 A B У деяких варіантах R є NR R . 2a 2b У деяких варіантах R і R незалежно вибрані з H і C1-6 алкілу, необов'язково заміщеного 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 a2 a2 b2 c2 d2 a2 b2 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c2 d2 e c2 d2 c2 e c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2 a2 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c2 c2 d2 c2 b2 c2 b2 c2 c2 d2 b2 c2 d2 b2 NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і c2 d2 S(O)2NR R . 2a 2b У деяких варіантах щонайменше один з R і R не є Н. 6 UA 108989 C2 3 5 10 15 20 4 5 6 У деяких варіантах R , R , R і R незалежно вибрані з H або C1-6 алкілу, необов'язково заміщеного 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 c3 d3 c3 d3 гало, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , c3 b3 c3 c3 d3 c3 a3 e c3 d3 c3 e c3 d3 b3 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 c3 d3 S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R . 3 У деяких варіантах R є C1-6 алкілом, необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, a3 a3 b3 c3 d3 незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a3 b3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 c3 a3 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , e c3 d3 c3 e c3 d3 b3 c3 d3 b3 c3 b3 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , c3 c3 d3 c3 d3 NR S(O)2NR R і S(O)2NR R . 4 5 6 У деяких варіантах кожний з R , R і R є H. 7a 7b 7c 7d У деяких варіантах кожний з R , R , R і R є H. A У деяких варіантах R є гетероарилом, необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 a5 a5 b5 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , C(O)R , c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c5 a5 f c5 d5 c5 f c5 d5 b5 c5 d5 b5 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R . B C У деяких варіантах R і R незалежно вибрані з H і C1-6 алкілу. У деяких варіантах А не є фенілом, заміщеним в 4-положенні галогеном. У деяких варіантах r є 0. У деяких варіантах r є 1. У деяких варіантах сполуки цього винаходу мають формули Ia, Ib, Ic, Id, Ie, IIa, IIb або IIc: 25 У деяких варіантах сполуки цього винаходу мають формулу If або IId. 7 UA 108989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId: A є арилом, гетероарилом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C 1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, a a b c d a b c d гетероциклоалкілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c d c b c a c c d e b e c d c e c d NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c b c b c c d b c d b c d NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C 1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, a a b c d a C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b c d e c d c e c d c d c b c a OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c c d c b c b c c d b c d b NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і c d S(O)2NR R ; 1 A A A A A B C A B C A C E A B R є OR , SR , S(O)R , S(O)2R , NR R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , NR C(=NR )NR R , C A C C A NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , гетероциклоалкілом або гетероарилом, де гетероциклоалкіл або гетероарил необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з –(C1-4 1 алкіл)r-Cy , гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, a1 a1 b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 e c1 d1 NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , c1 e c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c1 b1 c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; 2a R є H, гало, OH, CN, C1-6 алкілом, C1-6 галоалкілом, C2-6 алкенілом, C2-6 алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероарилом, гетероциклоалкілом, арилалкілом, гетероарилалкілом, циклоалкілалкілом або гетероциклоалкілалкілом, де C 1-6 алкіл, C1-6 галоалкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, a2 a2 b2 c2 d2 a2 b2 c2 d2 галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , e c2 d2 c2 e c2 d2 c2 d2 c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2 C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , c2 b2 c2 b2 c2 c2 d2 b2 c2 d2 b2 c2 d2 NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; 3 4 5 6 a3 a3 b3 c3 d3 R , R , R і R незалежно вибрані з Н, гало, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a3 c3 d3 c3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 c3 d3 C(O)OR , NR R , NR C(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)2NR R , C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де C 1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 a3 a3 b3 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , C(O)R , c3 d3 a3 b3 c3 d3 c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c3 a3 e c3 d3 c3 e c3 d3 b3 c3 d3 b3 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c3 b3 c3 c3 d3 c3 d3 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R ; A R є гетероарилом, гетероциклоалкілом, гетероарилалкілом або гетероциклоалкілалкілом, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з –(C1-4 1 алкіл)r-Cy , гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, a1 a1 b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 e c1 d1 NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , c1 e c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c1 b1 c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; B C R і R незалежно вибрані з H, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й 8 UA 108989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероциклоалкілалкілу, де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з C 1-6 алкілу, C1-6 a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 f c5 d5 c5 f c5 d5 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R ; E a5 b5 b5 b5 c5 d5 c5 d5 R є H, CN, NO2, OR , SR , S(O)2R , C(O)R , S(O)2NR R або C(O)NR R ; 1 Cy є арилом, гетероарилом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, a1 a1 b1 c1 d1 C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , a1 b1 c1 d1 e c1 d1 c1 e c1 d1 c1 d1 c1 b1 C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 c1 b1 c1 c1 d1 b1 NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , c1 d1 b1 c1 d1 S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; a b c d R , R , R і R незалежно вибрані з H, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 f c5 d5 c5 f c5 d5 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R ; c d або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу або гетероарильну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 або 3 a5 a5 b5 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , C(O)R , c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c5 a5 f c5 d5 c5 f c5 d5 b5 c5 d5 b5 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R ; a1 b1 c1 d1 R , R , R і R незалежно вибрані з H, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 f c5 d5 c5 f c5 d5 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R ; c1 d1 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7членну гетероциклоалкільну групу або гетероарильну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 a5 a5 або 3 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c5 c5 d5 c5 a5 f c5 d5 c5 f c5 d5 b5 c5 d5 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5 S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R ; a2 b2 c2 d2 R , R , R і R незалежно вибрані з H, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 a5 a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 f c5 d5 c5 f c5 d5 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R ; c2 d2 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7членну гетероциклоалкільну групу або гетероарильну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 a5 a5 або 3 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c5 c5 d5 c5 a5 f c5 d5 c5 f c5 d5 b5 c5 d5 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5 S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R ; a3 b3 c3 d3 R , R , R і R незалежно вибрані з H, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 9 UA 108989 C2 a5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a5 b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 f c5 d5 c5 f c5 d5 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , b5 c5 d5 b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R ; c3 d3 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7членну гетероциклоалкільну групу або гетероарильну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 a5 a5 або 3 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, гало, C1-6 галоалкілу, CN, OR , SR , b5 c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , c5 c5 d5 c5 a5 f c5 d5 c5 f c5 d5 b5 c5 d5 NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , b5 c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5 S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R ; e f a5 b5 b5 b5 c5 d5 R і R незалежно вибрані з H, CN, NO2, OR , SR , S(O)2R , C(O)R , S(O)2NR R і c5 d5 C(O)NR R ; a5 b5 c5 d5 R , R , R і R незалежно вибрані з H, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, циклоалкілалкілу й гетероциклоалкілалкілу, де C 1-6 алкіл, C1-6 галоалкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, гало, C1-6 алкілу, C1-6 алкоксі, C1-6 алкілтіо, C1-6 алкіламіно, ди(C1-6 алкілу)аміно, C1-6 галоалкілу й C1-6 галоалкоксі; c5 d5 або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 3-, 4-, 5-, 6- або 7членну гетероциклоалькільну групу або гетероарильну групу, кожна необов'язково заміщена 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з OH, CN, аміно, гало, C 1-6 алкілу, C1-6 алкоксі, C1-6 алкілтіо, C1-6 алкіламіно, ди(C1-6 алкіл)аміно, C1-6 галоалкілу і C1-6 галоалкоксі; і r є 0 або 1. 2a 3 У деяких варіантах сполук формул I і Ia-If, якщо A є 3-фторфенілом; R є H; R є метилом; і 4 5 6 1 R , R і R є H; то R не є 4-аміно-3-йод-1Н-піразоло[3,4-d]піримідин-1-ілом. 2a 3 4 6 У деяких варіантах сполук формул I і Ia-If, якщо A є 1,3-діоксолан-2-ілом; R , R , R і R є H; 1 то R не є 1-(трет-бутоксікарбоніл)піперидин-4-ілом. 1 У деяких варіантах сполук формул I і Ia-If, R не є заміщеною або незаміщеною піразоло[3,4d]піримідин-1-іловою групою. 1 У деяких варіантах сполук формул I і Ia-If, R не є заміщеною або незаміщеною піперидиніловою групою. У деяких варіантах сполука має формулу Ia. У деяких варіантах сполука має формулу Ib. У деяких варіантах сполука має формулу Ic. У деяких варіантах сполука має формулу Id. У деяких варіантах сполука має формулу Ie. У деяких варіантах сполука має формулу If. У деяких варіантах сполука має формулу IIa. У деяких варіантах сполука має формулу IIb. У деяких варіантах сполука має формулу IIc. У деяких варіантах сполука має формулу IId. У деяких варіантах сполуки формул I, Ia-If, II і IIa-IId, A є циклоалкілом або гетероциклоалкілом, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, арилу, a a b c d a циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b c d c d c b c a c c d e b OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , e c d c e c d c b c b c c d b c d C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , b c d S(O)2R і S(O)2NR R ; де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з a a гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , b c d a b c d e c d c e c d c d C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c b c a c c d c b c b c c d b NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , c d b c d S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, A є арилом або гетероарилом, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, a a b c d a b c d гетероциклоалкілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c d c b c a c c d e b e c d c e c d NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c b c b c c d b c d b c d NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково 10 UA 108989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, a a b c d a C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b c d e c d c e c d c d c b c a OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c c d c b c b c c d b c d b NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і c d S(O)2NR R . У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, A є арилом, необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, CN, NO2, a a b c d a b c d c d c b c a OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c c d e b e c d c e c d c b c b NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c c d b c d b c d NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 a a b c d a b галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c d e c d c e c d c d c b c a c c d OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , c b c b c c d b c d b c d NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, A є фенілом, необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, CN, NO2, a a b c d a b c d c d c b c a OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c c d e b e c d c e c d c b c b NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c c d b c d b c d NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 a a b c d a b галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c d e c d c e c d c d c b c a c c d OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , c b c b c c d b c d b c d NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, A є фенілом, необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу або C1-6 галоалкілу. У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, А є фенілом. У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, A є гетероарилом, необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, a a b c d a b c d гетероциклоалкілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c d c b c a c c d e b e c d c e c d NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c b c b c c d b c d b c d NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, a a b c d a C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b c d e c d c e c d c d c b c a OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c c d c b c b c c d b c d b NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і c d S(O)2NR R . У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, A є 6-членним гетероарилом, необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, a a b c d a b c d гетероциклоалкілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c d c b c a c c d e b e c d c e c d NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c b c b c c d b c d b c d NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, a a b c d a C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b c d e c d c e c d c d c b c a OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c c d c b c b c c d b c d b NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і c d S(O)2NR R . У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, A є піридилом, необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу або C1-6 галоалкілу. У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, A є 5-членним гетероарилом, необов'язково заміщеним 1, 2, або 3 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, арилу, циклоалкілу, гетероарилу, a a b c d a b c d гетероциклоалкілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , 11 UA 108989 C2 c 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 d c b c a c c d e b e c d c e c d NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , C(=NR )R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c b c b c c d b c d b c d NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R ; де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, a a b c d a C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , b c d e c d c e c d c d c b c a OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c c d c b c b c c d b c d b NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і c d S(O)2NR R . У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, A є піразолілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу або C1-6 галоалкілу. 1 У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є гетероарилом, необов'язково 1 заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з –(C1-4 алкіл)r-Cy , гало, C1-6 алкілу, a1 a1 b1 C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , c1 d1 a1 b1 c1 d1 e c1 d1 c1 e c1 d1 c1 d1 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 c1 b1 c1 c1 d1 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , b1 c1 d1 b1 c1 d1 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . 1 У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є біциклічним гетероарилом, 1 необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з -(C1-4 алкіл)r-Cy , гало, a1 a1 C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 e c1 d1 c1 e c1 d1 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c1 d1 c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 c1 b1 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . 1 У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є пуринілом, необов'язково заміщеним 1 –(C1-4 алкіл)r-Cy , гало, C1-6 алкілом, C2-6 алкенілом, C2-6 алкінілом, C1-6 галоалкілом, a1 a1 b1 c1 d1 a1 b1 галосульфанілом, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , c1 d1 e c1 d1 c1 e c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 a1 OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , c1 c1 d1 c1 b1 c1 b1 c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R c1 d1 або S(O)2NR R . 1 A A A A A B У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є OR , SR , S(O)R , S(O)2R , NR R , C A B C A C E A B C A C C A NR C(O)NR R , NR C(O)OR , NR C(=NR )NR R , NR S(O)2R або NR S(O)2NR R . 1 A B У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є NR R . A У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є гетероарилом, необов'язково 1 заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з –(C1-4 алкіл)r-Cy , гало, C1-6 a1 a1 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 e c1 d1 c1 e c1 d1 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , c1 d1 c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 c1 b1 NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1 NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . A У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є біциклічним гетероарилом, 1 необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з –(C1-4 алкіл)r-Cy , a1 гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , a1 b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 e c1 d1 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , c1 e c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c1 b1 c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . A У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є пуринілом, необов'язково 1 заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з –(C1-4 алкіл)r-Cy , гало, C1-6 алкілу, C2-6 a1 a1 b1 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , c1 d1 a1 b1 c1 d1 e c1 d1 c1 e c1 d1 c1 d1 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 c1 b1 c1 c1 d1 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , b1 c1 d1 b1 c1 d1 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . A У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є пуринілом, необов'язково c5 d5 заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, NR R , c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 c5 f c5 d5 c5 b5 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , NR C(=NR )NR R , NR S(O)2R , c5 c5 d5 c5 d5 NR S(O)2NR R і S(O)2NR R . A У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є: 55 12 UA 108989 C2 A У деяких варіантах R вибраний з: 5 A 10 15 20 25 30 35 40 У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є біциклічним гетероарилом, 1 необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з –(C1-4 алкіл)r-Cy , a1 гало, C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , a1 b1 c1 d1 a1 b1 c1 d1 e c1 d1 SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , c1 e c1 d1 c1 d1 c1 b1 c1 a1 c1 c1 d1 c1 b1 NR C(=NR )NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , c1 b1 c1 c1 d1 b1 c1 d1 b1 c1 d1 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . B C У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R і R незалежно вибрані з H і C1-6 алкілу. B C У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, кожний з R і R є Н. 2a У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є H, гало, OH, CN, C1-6 алкілом, C1-6 галоалкілом, C2-6 алкенілом або C2-6 алкінілом, де C1-6 алкіл, C1-6 галоалкіл, C2-6 алкеніл або C2-6 алкініл необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, a2 a2 b2 C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , c2 d2 a2 b2 c2 d2 e c2 d2 c2 e c2 d2 c2 d2 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2 c2 b2 c2 b2 c2 c2 d2 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , b2 c2 d2 b2 c2 d2 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . 2a У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є гало, OH, CN, C1-6 алкілом, C1-6 галоалкілом, C2-6 алкенілом або C2-6 алкінілом, де C1-6 алкіл, C1-6 галоалкіл, C2-6 алкеніл або C2-6 алкініл необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, a2 a2 b2 C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C1-6 галоалкілу, галосульфанілу, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , c2 d2 a2 b2 c2 d2 e c2 d2 c2 e c2 d2 c2 d2 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , NR R , c2 b2 c2 a2 c2 c2 d2 c2 b2 c2 b2 c2 c2 d2 NR C(O)R , NR C(O)OR , NR C(O)NR R , NR S(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , b2 c2 d2 b2 c2 d2 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R і S(O)2NR R . 2a У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є Н, гало, OH, CN, C1-6 алкілом, C1-6 галоалкілом, C2-6 алкенілом або C2-6 алкінілом. 2a У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є C1-6 алкілом. 2a У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є метилом або етилом. 3 a3 a3 b3 У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є гало, CN, NO2, OR , SR , C(O)R , c3 d3 a3 c3 d3 c3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 c3 d3 C(O)NR R , C(O)OR , NR R , NR C(O)R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R , S(O)2NR R , C1алкілом, C2-6 алкенілом, C2-6 алкінілом, арилом, циклоалкілом, гетероарилом, 6 гетероциклоалкілом, арилалкілом, гетероарилалкілом, циклоалкілалкілом і гетероциклоалкілалкілом, де C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, C2-6 алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з C1-6 алкілу, C1-6 13 UA 108989 C2 a3 5 10 15 a3 b3 c3 d3 a3 b3 c3 d3 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 c3 a3 e c3 d3 c3 e c3 d3 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , b3 c3 d3 b3 c3 b3 c3 c3 d3 c3 d3 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R . 3 a3 a3 У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є Н, гало, CN, NO2, OR , SR , b3 c3 d3 a3 c3 d3 c3 b3 c3 b3 c3 d3 C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , NR R , NR C(O)R , NR S(O)2R , S(O)2NR R або C1-6 алкілом, де C1-6 алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно a3 a3 b3 c3 d3 a3 b3 c3 d3 вибраними з гало, CN, OR , SR , C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , c3 d3 c3 b3 c3 c3 d3 c3 a3 e c3 d3 c3 e c3 d3 NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , b3 c3 d3 b3 c3 b3 c3 d3 S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , NR S(O)2R і S(O)2NR R . 3 У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є Н або C1-6 алкілом. 3 У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є C1-6 алкілом. 3 У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є метилом. 4 5 6 У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R , R і R незалежно вибрані з H, гало, C1-6 алкілу або C1-6 галоалкілу. 4 5 6 У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, кожний з R , R і R є Н. 4 У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є H. 5 У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є H. 6 У деяких варіантах сполук формул I, Ia-If, II і IIa-IId, R є H. У деяких варіантах сполука цього винаходу мають формулу Ig або IIe: 20 1 25 У деяких варіантах сполук формул Ig і IIe, R відповідає кожному з раніше перерахованих 1 варіантів для R . У деяких варіантах сполука цього винаходу мають формулу Ih або IIf: A 30 У деяких варіантах сполук формул Ig і IIe, R відповідає кожному з раніше перерахованих A варіантів для R . У деяких варіантах сполука цього винаходу мають формулу Ii або IIg: 14 UA 108989 C2 8 5 10 15 20 25 30 35 9 a5 a5 b5 де R і R незалежно вибрані з Н, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, гало, CN, OR , SR , C(O)R , c5 d5 a5 b5 c5 d5 c5 d5 c5 b5 c5 c5 d5 C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)NR R , c5 a5 f c5 d5 c5 f c5 d5 b5 c5 d5 b5 NR C(O)OR , C(=NR )NR R , NR C(=NR )NR R , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2R , c5 b5 c5 c5 d5 c5 d5 NR S(O)2R , NR S(O)2NR R і S(O)2NR R . 8 9 c5 d5 У деяких варіантах R і R незалежно вибрані з H, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, NR R , c5 b5 c5 c5 d5 c5 a5 c5 f c5 d5 c5 b5 NR C(O)R , NR C(O)NR R , NR C(O)OR , NR C(=NR )NR R , NR S(O)2R і c5 c5 d5 NR S(O)2NR R . 8 9 У деяких варіантах R і R незалежно вибрані з H і C1-6 алкілу. У деяких варіантах сполук формул Ig-Ii і IIe-IIg, A відповідає кожному з раніше перерахованих варіантів для A. 3 У деяких варіантах сполук формул Ig-Ii і IIe-IIg, R відповідає кожному з раніше 3 перерахованих варіантів для R . 2a У деяких варіантах сполук формул Ig-Ii і IIe-IIg, R відповідає кожному з раніше 2a перерахованих варіантів для R . B У деяких варіантах сполук формул Ig-Ii і IIe-IIg, R відповідає кожному з раніше B перерахованих варіантів для R . У деяких варіантах сполук формули If або IId: A є арилом або гетероарилом, кожний необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, a незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, CN і OR ; 1 A B R є NR R або гетероарилом; де гетероарил необов'язково заміщений 1, 2 або 3 a1 замісниками, незалежно вибраними з гало, C1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, CN і OR ; 2a R є C1-6 алкілом; 3 4 5 6 a3 R , R , R і R незалежно вибрані з H, гало, CN, NO2, OR і C1-6 алкіли; де C1-6 алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало; A R є гетероарилом, що необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно a1 c1 d1 вибраними з гало, C1-6 алкілу, CN, OR і NR R ; B R є H; a кожний R незалежно вибраний з H і C1-6 алкілу; a1 c1 d1 кожний R , R і R незалежно вибраний з H і C1-6 алкілу, де C1-6 алкіл є необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало; і a3 кожний R незалежно вибраний з H і C1-6 алкілу, де C1-6 алкіл є необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало. У деяких варіантах сполук формули If або IId: A є фенілом, 5-членним гетероарилом або 6-членним гетероарилом, кожний необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гало, C 1-6 алкілу, C1-6 галоалкілу, CN і a OR ; 1 A B R є NR R або ; 15 UA 108989 C2 2a R є C1-6 алкілом; 3 4 5 6 a3 R , R , R і R незалежно вибрані з H, гало, CN, NO2, OR і C1-6 алкіли; де C1-6 алкіл необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало; A R вибраний з: 5 a 10 15 20 25 30 35 40 45 кожний R незалежно вибраний з H і C1-6 алкілу; і a3 кожний R незалежно вибраний з H і C1-6 алкілу, де C1-6 алкіл є необов'язково заміщеним 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з гало. Далі варто розуміти, що певні особливості цього винаходу, які для ясності описані в контексті окремих варіантів, також можуть бути представлені у вигляді комбінації в складі одного варіанта. І навпаки, різні особливості цього винаходу, які для стислості описані в контексті одного варіанта, можуть бути представлені окремо або в будь-який підходящої подкомбінації. У різних місцях опису цього винаходу описані зв’язувальні замісники. Передбачається, що кожний зв’язувальний замісник включає пряму й зворотну форми зв’язувального замісника. Наприклад, -NR(CR’R’’)n- включає NR(CR’R’’)n- і -(CR’R’’)nNR-. Якщо в структурі очевидно повинна бути зв’язувальна група, то під зв’язувальною групою маються на увазі змінні Маркуша, перераховані для цієї групи. Наприклад, якщо в структурі повинна бути зв’язувальна група, і у визначення групи Маркуша для цієї змінної входять «алкіл» або «арил», те варто розуміти, що «алкіл» або «арил» представляє зв’язувальну алкіленову групу або ариленову групу, відповідно. Термін «n-членний», де n є цілим числом, звичайно описує кількість атомів, що утворюють кільце, у групі, де кількість атомів, що утворюють кільце, дорівнює n. Наприклад, піперидиніл являє приклад 6-членного гетероциклічного кільця, піразоліл являє приклад 5-членного гетероарильного кільця, піридил являє приклад 6-членного гетероарильного кільця, і 1,2,3,4тетрагідронафталін являє приклад 10-членної циклоалькільної групи. Використовуваний у цьому документі термін «алкіл» означає насичену вуглеводневу групу прямої або розгалуженої будови. Приклади алькільних груп включають метил (Ме), етил (Et), пропіл (напр., н-пропіл і ізопропіл), бутил (напр., н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил), пентил (напр., н-пентил, ізопентил, втор-пентил, неопентил) і т.п. Алькільна група може містити від 1 до близько 20, від 2 до близько 20, від 1 до близько 10, від 1 до близько 8, від 1 до близько 6, від 1 до близько 4 або від 1 до близько 3 вуглецевих атомів. Використовуваний у цьому документі термін «алкеніл» відноситься до алькільної групи, що має одну або більше подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Приклади алкенілових груп включають етеніл, пропеніл, циклогексеніл і т.п. Використовуваний у цьому документі термін «алкініл» відноситься до алькільної групи, що має одну або більше потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Приклади алкінілових груп включають етиніл, пропініл і т.п. Використовуваний у цьому документі термін «галоалкіл» відноситься до алькільної групи, що має один або більше галогенових замісників. Приклади галоалькільних груп включають CF 3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 і т.п. Використовуваний у цьому документі термін «галосульфаніл» відноситься до сірчаної групи, що має один або більше галогенних замісників. Приклади галосульфанілових груп включають 16 UA 108989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пентагалосульфанілову групу, таку як SF5. Використовуваний у цьому документі термін «арил» відноситься до моноциклічних або поліциклічних (напр., що має 2, 3 або 4 конденсовані кільця) ароматичних вуглеводнів, таких як, наприклад, феніл, нафтіл, антраценіл, фенантреніл, інданіл, інденіл і т.п. У деяких варіантах арильні групи мають від 6 до близько 20 атомів вуглецю. Використовуваний у цьому документі термін «циклоалкіл» відноситься до неароматичних циклічних вуглеводнів, включаючи циклічні алькільні, алкенілові й алкінілові групи. Циклоалькільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (напр., що мають 2, 3 або 4 конденсовані кільця) групи й спіроцикли. Утворююче кільце вуглецеві атоми циклоалькільної групи можуть необов'язково бути заміщені на оксо або сульфідо. Циклоалькільні групи також включають циклоалкілідени. Приклади циклоалькільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатрієніл, норборніл, норпініл, норкарніл, адамантіл і т.п. Також у визначення циклоалькільних включені групи, що мають одне або більше конденсованих ароматичних кілець (тобто, що мають загальний зв'язок) із циклоалькільним кільцем, наприклад, бензо або тієнилові похідні циклопентану, циклопентену, циклогексану й т.п. Циклоалькільна група, що містить конденсоване ароматичне кільце, може приєднуватися через будь-який кільцевий атом, включаючи кільцевий атом конденсованого ароматичного кільця. Використовуваний у цьому документі термін «гетероарил» відноситься до ароматичного гетероциклу, що має в кільці, щонайменше, один гетероатом, такий як сірка, кисень або азот. Гетероарильні групи включають моноцикличні й поліциклічні (напр., що мають 2, 3 або 4 конденсовані кільця) системи. Приклади гетероарильних груп включають, не обмежуючись, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, тріазиніл, фуріл, хіноліл, ізохіноліл, тієніл, імідазоліл, тіазоліл, індоліл, пірил, оксазоліл, бензофурил, бензотієніл, бензтіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, тріазоліл, тетразоліл, індазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, ізотіазоліл, бензотієніл, пуриніл, карбазоліл, бензімідазоліл, індолініл і т.п. Приклади біцикличних гетероарильних груп включають, не обмежуючись, пуриніл, індоліл і т.п. У деяких варіантах будь-який кільцевий N у гетероарильної групи може бути заміщений на оксо. У деяких варіантах гетероарильна група має від 1 до близько 20 атомів вуглецю, а в інших варіантах від близько 3 до близько 20 вуглецевих атомів. У деяких варіантах гетероарильна група містить від 3 до близько 14, від 4 до близько 14, від 9 до близько 10, від 5 до близько 6 кільцевих атомів. У деяких варіантах гетероарильна група має від 1 до близько 4, від 1 до близько 3 або від 1 до 2 гетероатомів. Використовуваний у цьому документі термін «гетероциклоалкіл» відноситься до неароматичних гетероциклів, що має один або більше кільцевих гетероатомів, таких як атом O, N або S. Гетероциклоалькільні групи включають моноцикличні і поліциклічні (напр., що мають 2, 3 або 4 конденсовані кільця) системи, а також спіроцикли. Приклади «гетероциклоалькільних» груп включають морфоліно, тіоморфоліно, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, 2,3дігідробензофуріл, 1,3-бензодіоксол, бензо-1,4-діоксан, піперидиніл, піролідиніл, ізоксазолідиніл, ізотіазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл і т.п. Утворююче кільце вуглецеві атоми і гетероатоми гетероциклоалькільної групи можуть необов'язково бути заміщені на оксо або сульфідо. Також у визначення гетероциклоалькільн включені групи, що мають одне або більше конденсованих ароматичних кілець (тобто, що мають загальний зв'язок) з неароматичним гетероцикличним кільцем, наприклад, фталімідил, нафталінидил і бензопохідними гетероциклів. Гетероциклоалькільні групи можуть приєднуватися через кільцеві атоми вуглецю або кільцеві гетероатоми. Гетероциклоалькільна група, що містить конденсоване ароматичне кільце, може приєднуватися через будь-який кільцевий атом, включаючи кільцевий атом конденсованого ароматичного кільця. У деяких варіантах гетероциклоалькільна група має від 1 до близько 20 атомів вуглецю, а в інших варіантах від близько 3 до близько 20 вуглецевих атомів. У деяких варіантах гетероциклоалькільна група містить від 3 до близько 14, від 4 до близько 14, від 3 до близько 7 або від 5 до 6 кільцевих атомів. У деяких варіантах гетероциклоалькільна група має від 1 до близько 4, від 1 до близько 3 або від 1 до 2 гетероатомів. У деяких варіантах гетероциклоалькільна група містить від 0 до 3 подвійних або потрійних зв'язків. У деяких варіантах гетероциклоалькільна група містить від 0 до 2 подвійних або потрійних зв'язків. Термін «гало» або «галоген», використовуваний у цьому документі, включає фторо, хлоро, бромо і йодо. Використовуваний у цьому документі термін «арилалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному арилом, а «циклоалкілалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному циклоалкілом. Прикладом арилалькільної групи є бензил. Використовуваний у даному документі термін «гетероарилалкіл» відноситься до алкілу, 17 UA 108989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 заміщеному гетероарилом, а «гетероциклоалкілалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному гетероциклоалкілом. Використовуваний у цьому документі термін «аміно» відноситься до NH 2. Використовуваний у цьому документі термін «алкоксі» відноситься до -O-алькільної групи. Приклади алкоксі-груп включають метоксі, етоксі, пропоксі (напр., н-пропоксі й ізопропоксі), третбутоксі й т.п. Використовуваний у цьому документі термін «галоалкоксі» відноситься до -O-(галоалкільної) групи. Використовуваний у цьому документі термін «алкілтіо» відноситься до -S-алькільної групи. Приклади алкілтіо-груп включають метилтіо, етилтіо, пропілтіо (напр., н-пропілтіо і ізопропілтіо) і т.п. Використовуваний у даному документі термін «алкіламіно» відноситься до -NH-алькільної групи. Приклади алкіламіно-груп включають метиламіно, етиламіно, пропіламіно (напр., нпропіламіно й ізопропіламіно) і т.п. Використовуваний у даному документі термін «ді(алкіл)аміно» відноситься до групи – N(алкіл)2. Приклади ді(алкіл)аміно-груп включають диметиламіно, диетиламіно, діпропіламіно (напр., ді(н-пропіл)аміно й ді(ізопропіл)аміно) і т.п. Далі варто розуміти, що певні особливості цього винаходу, які для ясності описані в контексті окремих варіантів, також можуть бути представлені у вигляді комбінації в складі одного варіанта. І навпаки, різні особливості цього винаходу, які для стислості описані в контексті одного варіанта, можуть бути представлені окремо або в будь-який підходящої подкомбінації. Сполуки, описані в цьому документі, можуть бути асиметричними (напр., що мають один або більше стереоцентрів). Маються на увазі всі стереоізомери, такі як енантіомери і діастереомери, якщо не зазначене інше. Сполука цього винаходу, що містять асиметрично заміщені вуглецеві атоми, можуть бути виділені у вигляді оптично активних або рацемічних форм. У даній галузі відомі способи отримання оптично активних форм із оптично неактивних вихідних матеріалів, наприклад, поділ рацемічних сумішей або стереоселективний синтез. Багато геометричних ізомерів олефінів, подвійних зв'язків C=N і т.п. також можуть бути присутнім у сполуках, описуваних у цьому документі, і всі стійкі ізомери таких сполук маються на увазі в цьому винаході. Описані цис- і транс- геометричні ізомери сполук цього винаходу, і вони можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або як окремі ізомерні форми. Поділ рацемічних сумішей сполук може бути виконано одним із численних способів, відомих у даній галузі. Приклади таких способів включають фракційну перекристалізацію з використанням хіральної поділяючої кислоти, що є оптично активної, солеутворюючей органічною кислотою. Придатними поділяючими агентами для методів фракційної перекристалізації є, наприклад, оптично активні кислоти, такі як D і L форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дібензоілвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різних оптично активних камфорсульфонових кислот, таких як βкамфорсульфонова кислота. Інші поділяючі агенти, придатні для методів фракційної кристалізації, включають стереоізомерно чисті форми α-метилбензиламіну (напр., S і R форми або діастереомерно чисті форми), 2-фенілгліцин, норфедрин, ефедрин, N-метиленфедрин, циклогексиленетиламін, 1,2-діаміноциклогексан і т.п. Поділ рацемічних сумішей може бути виконане також елююванням оптично активним розділовим агентом (напр., дінітробензоілфенілгліцином) на колонці з наповнювачем. Підходящу композицію елюючих розчинників може визначити фахівець у даній галузі. Сполуки цього винаходу включають також таутомерні форми. Таутомерні форми утворяться, коли одинарний зв'язок міняється місцем із сусіднім подвійним зв'язком, разом із супутньою міграцією протона. Таутомерні форми включають прототропні таутомери, які є ізомерними станами протонування, що мають однакову емпіричну формулу й загальний заряд. Приклади прототропних таутомерів включають кетон-єнольні пари, амід-імідні кислотні пари, лактам-лактимні пари, єнамін-імінні пари і кільцеві форми, де протон може займати два або більше положення в гетероциклічної системі, наприклад, 1H- і 3H-імідазол, 1H-, 2H- і 4H- 1,2,4тріазол, 1H- і 2H-ізоіндол, і 1H- і 2H-піразол. Таутомерні форми можуть перебувати в рівновазі або бути стерично заблокованими в одній формі за допомогою відповідного заміщення. Наприклад, пурин включає 9H і 7H таутомерні форми: 18 UA 108989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Сполуки цього винаходу можуть включати обидві 9H і 7H таутомерні форми. Сполуки цього винаходу можуть також включати всі ізотопи атомів, що перебувають у проміжних продуктах або кінцевих продуктах. Ізотопи включають ті атоми, які мають такий же атомний номер, але інше масове число. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій. Термін «сполука», використовуваний у даному документі, включає всі стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери й ізотопи зображених структур. У цьому документі передбачається, що сполуки, зазначені за назвою або структурою як одна конкретна таутомерна форма, включають інші таутомерні форми, якщо не зазначене інше. Всі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, можуть бути отримані разом з іншими речовинами, такими як вода або розчинники (напр., гідрати й сольвати) або можуть бути виділені. У деяких варіантах сполуки цього винаходу або їхньої солі є, в основному, виділеними. Термін «в основному, виділені» означає, що сполука є, щонайменше, частково або по більшій частині відділеним від навколишнього середовища, у якій воно було утворено або виявлене. Частковий поділ може включати, наприклад, композицію, збагачену сполуками цього винаходу. Істотний поділ може включати композиції, що містять, щонайменше, близько 50%, щонайменше, близько 60%, щонайменше, близько 70%, щонайменше, близько 80%, щонайменше, близько 90%, щонайменше, близько 95%, щонайменше, близько 97% або, щонайменше, близько 99% по вазі сполуки цього винаходу або її солі. Способи виділення сполук і їхніх солей є стандартними в даній галузі. Вираз «фармацевтично прийнятний», використовуване в цьому документі, відноситься до таких сполук, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які є, за результатами ретельної медичної клінічної оцінки, придатними для використання в контакті із тканинами організму людини й тварин, без надлишкової токсичності, подразнення, алергійних реакцій або інших проблем або ускладнень, відповідно до відношення прийнятної користі й ризику. Вираз «температура навколишнього середовища» і «кімнатна температура», використовувані в цьому документі, є зрозумілими в даній галузі й позначають, в основному, температуру, напр., температуру реакції, що приблизно дорівнює температурі в кімнаті, у якій виконується реакція, наприклад, температуру від близько 20 ºC до близько 30 ºC. У цей винахід включені також фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних у цьому документі. Використовуваний у цьому документі термін «фармацевтично прийнятні солі» відноситься до похідних описаних сполук, де вихідна сполука модифіковане перетворенням існуючої кислотної або основної групи в її сольову форму. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, не обмежуючись, солі мінеральних або органічних кислот і основних залишків, таких як аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти; і т.п. Фармацевтично прийнятні солі цього винаходу включають традиційні нетоксичні солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі цього винаходу можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, що містить основну або кислотну групу, звичайними хімічними способами. Звичайно такі солі можуть бути отримані при взаємодії вільної кислотної або основної форми цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або органічному розчиннику, або в суміші їх обох; як правило, кращими є такі неводні середовища як ефір, етилацетат, спирти (напр., метанол, етанол, ізопропанол або бутанол) або ацетонітрил (ACN). Списки придатних солей представлені в публікаціях Фармацевтичні науки, Remington, 17 видання, Mack Publishing Company, Easton, Пенсільванія, 1985, с. 1418 і в Журналі фармацевтичних наук, 66, 2 (1977), кожна з яких включена в цю заявку шляхом посилання в повному обсязі. Синтез Сполуки цього винаходу, включаючи їхні солі, можуть бути отримані по відомих способах синтезу й можуть бути синтезовані одним із численних можливих шляхів синтезу. Реакції одержання сполук цього винаходу можуть бути виконані в підходящих розчинниках, які легко може підібрати фахівець в області органічного синтезу. Підходящими розчинниками можуть бути розчинники, по більшій частині не реагуючі з вихідними матеріалами (реагентами), проміжними сполуками або продуктами при температурах виконання реакції, напр., температурах, які можуть змінюватися від температури замерзання розчинника до температури 19 UA 108989 C2 5 10 15 20 25 кипіння розчинника. Дану реакцію можна виконати в одному розчиннику або в суміші, що містить більше одного розчинника. Залежно від конкретного етапу реакції придатні розчинники для конкретного етапу реакції можуть бути підібрані фахівцем у даній галузі. Одержання сполук цього винаходу може включати захист і зняття захисту з різних хімічних груп. Необхідність захисту й зняття захисту, а також вибір підходящих захисних груп, можуть бути легко встановлені фахівцем у даній галузі. Хімія захисних груп описана, наприклад, у публікації T. W. Greene і P. G. M. Wuts, Захисні групи в органічному синтезі, 3 видання, Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк (1999), що включена в справжню заявку шляхом посилання в повному обсязі. Реакції можуть контролюватися відповідно до будь-якого придатного способу, відомим у даній галузі. Наприклад, утворення продукту можна контролювати спектроскопічними 1 13 способами, такими як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (напр., H або C), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (напр., УФ-видима), мас-спектрометрії або хроматографічними методами, такими як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія (ТШХ). Приклади способів синтезу для отримання сполук цього винаходу представлені нижче на схемах. Наприклад, сполуки цього винаходу можуть бути отримані за загальним способом синтезу, представленим на схемі 1. Гетероарильні сполуки формули 1 можуть реагувати з оксопентаноатами 2 у присутності поліфосфорної кислоти (ПФК) для отримання сполук формули 3 за реакцією циклоконденсації. Ці сполуки можуть піддаватися реакції галогенування у відповідних умовах для отримання галогенованих сполук 4. Сполуки формули 4 можуть бути 1 перетворені в сполуки формули 5 за будь-яким варіантом послідовності етапів. X може бути заміщений азидом, аміном або гетероциклічною групою по механізму заміщення S N2 і, в 1 2 остаточному підсумку, перетворений у групу R . X може бути перетворений у бажану циклічну групу (Cy) по одній зі стандартних реакцій крос-сполук, відомих фахівцеві в даній галузі, наприклад, з використанням похідних боронової кислоти бажаної циклічної групи. Схема 1 O R3 PPA N O NH2 1 30 35 40 45 R3 R3 O R2 N R2 O Cy N R2 N X1 X1 2 X2 N N R3 O MeO X1 3 4 R2 N R1 5 Як показано на схемі 2, піридо[1, 2-а]піримідин-4-они цього винаходу можуть бути отримані за реакцією циклоконденсації амінопіримідинів 6 зі складним -кетоефіром 2. Галогенування отриманих піридопіридинонів 7 у відповідних умовах (таких як NBS або бром) дає сполуку формули 8. Останні можуть бути перетворені в сполуку формули 9 за допомогою SN2-заміщення 1 1 2 X гетероциклом R з наступною реакцією сполуки X із групою L-A (такий як сполука Негіши органоцинкового реагенту; сполука Сузуки або Стиле арилборонової кислоти або арилстанату, 1 відповідно). Як альтернатива, X може бути заміщений аміном або азидом, що може бути 1 відновлений до аміну. Потім амін може вступати в реакцію сполуки із групою R з одержанням сполук формули 9. Схема 2 Тріазоло[3, 2-а]піримідин-5-они цього винаходу можуть бути отримані у відповідності зі схемою 3. 2-Амінотіазол 10 конденсується зі складним -кетоефіром 2 з одержанням тіазолопіримідинону 11. Сполуки формули 11 можуть бути перетворені в сполуки формули 13 за будь-яким з варіантів послідовності етапів, описаних вище. Схема 3 20 UA 108989 C2 5 10 Як альтернатива, сполуки цього винаходу можуть бути синтезовані за реакцією аміногетероциклів 14 з -заміщеним складним -кетоефіром 15, представленим на схемі 4. Похідні циклоконденсації 16 можуть потім піддаватися галогенуванню (напр., NBS або бром) 1 або оксидуванню (напр., SeO2) для отримання галогеновмісних сполук 17 (X = галоген) або 1 спиртових сполук 17 (X = OH), відповідно. Потім сполуки формули 17 можуть бути перетворені 1 в сполуки формули 18 за будь-яким варіантом послідовності етапів. X може бути прямо пов'язаний з гетероциклами при будь-яких умовах крос-сполук, відомих фахівцеві в даній галузі (такі як умови крос-сполук Бухвальда-Хартвіга) або перетворений у галоген з наступним зв'язком з гетероциклами через SN2-заміщення. Схема 4 O O X Y W MeO A N Z L NH 2 O X Y W N Z 15 O R 2b N R2b X Y W N Z 15 A L O N R 2a R 2a 14 A L X1 16 R2b R 2a X Y W N Z A L N R1 17 R2b R 2a 18 Сполуки формули II цього винаходу можуть бути отримані за схемою 5. Аміногетероцикли 19, конденсовані з -заміщеним складним -кетоефіром 15, дають сполуку формули 20. Останні можуть бути перетворені в сполуку формули II за будь-яким з варіантів етапів, описаних вище. Схема 5 O O X MeO W N G A L NH 2 X W N G O N R 2b A L O X R2b W N G N R 2a 2a A L X1 O R 2b R 2a X W N G A L N R1 R 2b R 2a R 18 20 25 30 35 40 15 19 20 II Слід зазначити, що на всіх описані в цьому документі схемах, якщо в групі, що заміщає, існують функціональні групи, то при необхідності, якщо це доречно, можуть бути зроблені додаткові модифікації. Наприклад, група CN може бути гідролизована для отримання амідної групи; карбонова кислота може бути перетворена в складний ефір, що, у свою чергу, може бути відновлений до спирту, що, у свою чергу, може бути додатково модифікований. В іншому прикладі група OH може бути перетворена в більш зручну групу, що йде, таку як мезилат, що, у свою чергу, придатний для нуклеофільного заміщення, наприклад, групою CN. Крім того, група OH може бути заміщена за реакцією Міцунобу фенолом або гетероарильним спиртом для отримання простих арильних або гетероарильних ефірів. Фахівцеві в даній галузі зрозумілі подальші модифікації. Слід додатково зазначити, що послідовності реакцій, описані вище, можуть бути модифіковані для різних цільових молекул. Наприклад, Cy-боронова кислота може реагувати з 1 4 для того, щоб спочатку отримати продукт Сузуки. Потім група X продукту Сузукі може бути додатково функціоналізована нуклеофільним реагентом, таким як азид або гетероциклічний амін. Способи Сполуки цього винаходу можуть модулювати активність однієї або більше різних кіназ, включаючи, наприклад, фосфоінозитид-3-кінази (PI3K). Термін «модулювати» відноситься до здатності збільшувати або зменшувати активність одного або більше членів сімейства PI3K. Відповідно, сполуки цього винаходу можуть використовуватися в способах модулювання PI3K при взаємодії PI3K з одним або більше сполук або композицій, описаних у цьому документі. У деяких варіантах сполуки цього винаходу можуть діяти як інгібітори однієї або більше PI3K. В інших варіантах сполуки цього винаходу можуть використовуватися для модулювання активності PI3K у пацієнта, що потребує модулювання рецептора, шляхом введення кількості, що модулює, сполуки цього винаходу або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах модулюванням є інгібування. 21 UA 108989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Виходячи з того, що ріст і виживання ракових клітин залежить від багатьох сигнальних шляхів, цей винахід корисно для лікування хворобливих станів, що характеризуються кіназними мутантами, стійкими до ліків. Крім того, у комбінаціях можуть використовуватися різні інгібітори кіназ, що мають різни переваги в кіназах, активність яких вони модулюють. Цей підхід може поліпшити високу ефективність лікування хворобливих станів, впливаючи на багато сигнальних шляхів, знизити ймовірність появи в клітині стійкості до ліків і зменшити токсичність ліків для лікування захворювання. Кінази, з якими зв'язуються/які модулюють сполуки цього винаходу (напр., інгібують), включають будь-які члени сімейства PI3K. У деяких варіантах PI3K є PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ або PI3Kδ. У деяких варіантах PI3K є PI3Kγ або PI3Kδ. У деяких варіантах PI3K є PI3Kγ. У деяких варіантах PI3K є PI3Kδ. У деяких варіантах PI3K включає мутацію. Мутація може бути заміною однієї амінокислоти на іншу або видаленням однієї або більше амінокислоти. У таких варіантах мутація може перебувати на домені кінази PI3K. У деяких варіантах для інгібування активності однієї кінази (напр., PI3Kγ або PI3Kδ) використовується більше однієї сполуки цього винаходу. У деяких варіантах для інгібування активності більше однієї кінази, наприклад, щонайменше, двох кіназ (напр., PI3Kγ або PI3Kδ використовується більше однієї сполуки цього винаходу. У деяких варіантах для інгібування активності однієї кінази (напр., PI3Kγ або PI3Kδ) використовується одна або більше однієї сполуки цього винаходу в комбінації з іншим інгібітором кінази. У деяких варіантах для інгібування активності більше однієї кінази, наприклад щонайменше двох кіназ (напр., PI3Kγ або PI3Kδ) використовується одна або більше однієї сполуки цього винаходу в комбінації з іншим інгібітором кінази. Сполуки цього винаходу можуть бути селективними. Під «селективними» мається на увазі, що сполука зв'язується або інгібує кіназу з більшою спорідненістю або потенціалом, відповідно, у порівнянні, щонайменше, з однієї іншій кіназой. У деяких варіантах сполуки цього винаходу є селективними інгібіторами PI3Kγ або PI3Kδ у порівнянні з PI3Kα і/або PI3Kβ. У деяких варіантах сполуки цього винаходу є селективними інгібіторами PI3Kδ (напр., у порівнянні з PI3Kα, PI3Kβ і PI3Kγ). У деяких варіантах сполуки цього винаходу є селективними інгібіторами PI3Kγ (напр., у порівнянні з PI3Kα, PI3Kβ та PI3Kδ). У деяких варіантах селективність може бути, щонайменше, приблизно 2-кратної, 5-кратної, 10-кратної, щонайменше, приблизно 20-кратної, щонайменше, приблизно 50-кратної, щонайменше, приблизно 100-кратної, щонайменше, приблизно 200кратної, щонайменше, приблизно 500-кратної або, щонайменше, приблизно 1000-кратної. Селективність може бути вимірювана звичайними в даній галузі способами. У деяких варіантах селективність може бути випробувана при концентрації АТФ Km кожного ферменту. У деяких варіантах селективність сполук цього винаходу може бути визначена клітинними аналізами, пов'язаними з активністю конкретної кінази PI3K. Інший аспект цього винаходу відноситься до способів лікування пов'язаного з кіназою (такий, як PI3K) захворювання або порушення в суб'єкта (напр., пацієнта) шляхом введення суб'єктові, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості або дози одного або більше сполук цього винаходу або її фармацевтичної композиції. Захворювання, пов'язані з PI3K, можуть включати будь-які захворювання, порушення або стани, прямо або побічно пов'язані з експресією або активністю PI3K, включаючи сверхекспресію й/або аномальний рівень активності. У деяких варіантах захворювання може бути пов'язане з Akt (протеїнкіназа В), мішенню рапаміцину в клітинах ссавців (mTOR) або фосфоінозитид-залежної кіназою 1 (PDK1). У деяких варіантах mTOR-зв'язані захворювання можуть бути запаленням, атеросклерозом, псоріазом, рестенозою, доброякісною гіпертрофією передміхурової залози, ураженням костей, панкреатитом, ангіогенезом, діабетичною ретинопатією, артритами, імунологічними розладами, хворобами нирок або раком. Захворювання, пов'язані з PI3K, також можуть включати будь-які захворювання, порушення або стани, які можна запобігти, поліпшити або вилікувати модулюванням активності PI3K. У деяких варіантах захворювання може характеризуватися аномальною активністю PI3K. У деяких варіантах захворювання характеризується мутантною PI3K. У таких варіантах мутація може перебувати на домені кінази PI3K. Приклади захворювань, пов'язаних з PI3K, включають імунопатологичні захворювання, що включають системні, включаючи, наприклад, ревматоїдний артрит, алергію, астму, гломерулонефрит, вовчак або запалення, пов'язане з кожним з перерахованих вище захворювань. Додаткові приклади захворювань, пов'язаних з PI3K, включають ракові захворювання, такі як рак грудей, простати, ободової кишки, ендометрію матки, мозку, сечового міхура, шкіри, матки, яєчників, легенів, підшлункової залози, нирок, шлунка або гематологічний рак. 22 UA 108989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах гематологічний рак є гострим мієлобластним лейкозом (ГМЛ) або хронічним мієлоідним лейкозом (ХМЛ), або лімфомою В-клітин. Додаткові приклади захворювань, пов'язаних з PI3K, включають захворювання легенів, такі як гостре ушкодження легенів (ГУЛ) і синдром розладу дихання в дорослих (РДСД). Додаткові приклади захворювань, пов'язаних з PI3K, включають остеоартрит, рестеноз, атеросклероз, кісткову патологію, артрит, діабетичну ретинопатію, псоріаз, доброякісну гіпертрофію передміхурової залози, запалення, ангіогенез, панкреатит, захворювання нирок, запальні захворювання кишечника, міастенію, розсіяний склероз або синдром Шегрена і т.п. У цьому винаході додатково представлені сполуки, описані в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятні солі, для застосування в кожному з описаних у цьому документі способів. У цьому винаході додатково представлене застосування сполук, описаних у цьому документі, або їх фармацевтично прийнятних солей, для виробництва лікарських засобів для застосування в кожному з описаних у цьому документі способів. Використовуваний у цьому документі термін «взаємодія» відноситься до з'єднання зазначених груп у системах in vitro або системах in vivo. Наприклад, «взаємодія» PI3K із сполукою цього винаходу включає введення сполуки цього винаходу суб'єктові або пацієнту, такому як людина, що має PI3K, а також, наприклад, введення сполуки цього винаходу в зразок, що містить клітинний або очищений препарат, що містить PI3K. Використовувані в цьому документі терміни «суб'єкт» або «пацієнт», які використовуються взаємозамінно, стосуються будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно мишей, пацюків, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, велику рогату худобу, овець, коней або приматів, і найбільше переважно людини. Використовуване в цьому документі вираження «терапевтично ефективна кількість» відноситься до такої кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, що викликає біологічну або медичну реакцію, що очікується дослідником, ветеринаром, лікарем або іншим клініцистом, у тканині, системі, організмі тварини, суб'єкта або людини. Використовуваний у цьому документі термін «лікування» відноситься до одного або більше з пунктів: (1) запобігання захворювання; наприклад, запобігання захворювання, стану або порушення в суб'єкта, що, можливо, є схильним до цього захворювання, стану або порушення, але ще не хворіє або не проявляє патології або симптоматології цього захворювання; (2) інгібування захворювання; наприклад, інгібування захворювання, стану або порушення в суб'єкта, що вже хворіє або проявляє патологію або симптоматологію цього захворювання, стану або порушення (тобто зупинка подальшого розвитку патології й/або симптоматології); і (3) поліпшення захворювання; наприклад, поліпшення захворювання, стану або порушення в суб'єкта, що вже хворіє або проявляє патологію або симптоматологію захворювання, стану або порушення (тобто реверсування патології й/або симптоматології), таке як зменшення ступеня захворювання. Комплексні терапії Одне або більше додаткових фармацевтичних засобів, таких як, наприклад, хіміотерапевтичні, протизапальні засоби, стероїди, імунодепресанти, а також інгібітори кіназ Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-MET, VEGFR, PDGFR, cKit, IGF-1R, RAF і FAK, такі як, наприклад, описані в публікації WO 2006/056399, або інші агенти, такі як терапевтичні антитіла, можуть використовуватися в комбінації із сполуками цього винаходу для лікування пов'язаних з PI3K захворювань, порушень або станів. Один або більше додаткових фармацевтичних агентів може вводитися пацієнтові одночасно або послідовно. Приклади антитіл для використання в комплексної терапії включають, не обмежуючись, Трастузумаб (напр., анти-HER2), Ранібізумаб (напр., анти-VEGF-A), Бевацизумаб (торговельна марка Авастін, напр., анти-VEGF, Панітумумаб (напр., анти-EGFR), Цетуксімаб (напр., антиEGFR), Рітуксан (анти-CD20) і антитіла, спрямовані на c-MET. Один або більше з наступних агентів можуть використовуватися в комбінації із сполуками цього винаходу, і представлені у вигляді не обмежуючого списку: цитостатичний агент, цисплатин, доксорубіцин, таксотер, таксол, етопозид, іринотекан, камптостар, топотекан, паклітаксел, доцетаксел, епотілони, тамоксифен, 5-фторурацил, метотрексат, темозоломид, циклофосфамід, SCH 66336, R115777, L778123, BMS 214662, іресса, тарцева, антитіла до EGFR, Гливек™, інтрон, ара-з, адріаміцин, цитоксан, гемцитабін, урамустин, хлорметин, іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, піпоброман, тріетиленмеламін, тріетилентіофосфорамін, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксурідин, цитарабін, 6меркаптопурин, 6-тіогуанін, флударабіна фосфат, оксаліплатин, лейковірин, Елоксатіна™, пентостатин, вінбластин, вінкристін, віндезин, блеоміцин, дактіноміцин, даунорубіцин, 23 UA 108989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітраміцин, дезоксікоформіцин, мітоміцин-С, Lаспарагіназа, теніпозид 17.альфа.-етинілестрадиол, діетилстільбестрол, тестостерон, преднизон, флюоксіместерон, дромостанолона пропіонат, тестолактон, мегестролацетат, метилпреднізолон, метилтестостерон, преднізолон, тріамцинолон, хлортріанизен, гідроксіпрогестерон, аміноглютетимід, естрамустин, медроксіпрогестеронацетат, лейпролид, флутамід, тореміфен, гозерелин, цисплатин, карбоплатин, гідроксисечовина, амсакрин, прокарбазин, мітотан, мітоксантрон, левамізол, навелбен, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, дролоксафин, гексаметиленмеламін, авастин, герцептин, бексар, велкейд, зевалин, трісенокс, кселода, вінорелбин, порфимер, ербітукс, ліпосомал, тіотепа, алтретамін, мелфалан, трастузумаб, лерозол, фулвестрант, екземестан, фулвестрант, іфосфомид, рітуксимаб, C225, кампат, клофарабін, кладрибін, афідиколон, рітуксан, сунітиніб, дазатиніб, тезацитабін, Sml1, флударабін, пентостатин, тріапин, дідокс, трімидок, амідокс, 3-AP і MDL101731. Приклади хіміотерапевтичних засобів включають інгібітори протеосом (напр., бортезомиб), талідомид, ревлімид і агенти, що ушкоджують ДНК, такі як мелфалан, доксорубіцин, циклофосфамід, вінкристин, етопозид, кармустин і т.п. Приклади стероїдів включають кортикостероїди, такі як дексаметазон або преднізон. Приклади інгібіторів Bcr-Abl включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, рідів і видів, описаних у патенті США № 5521184, WO 04/005281 і публікації США серійного номера 60/578491. Приклади придатних інгібіторів Flt-3 включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, як описано в публікаціях WO 03/037347, WO 03/099771 і WO 04/046120. Приклади інгібіторів RAF включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, як описано в публікаціях WO 00/09495 і WO 05/028444. Приклади придатних інгібіторів FAK включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, як описано в публікаціях WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 і WO 01/014402. У деяких варіантах сполуки цього винаходу можуть використовуватися в комбінації з одним або більше інгібіторів кіназ, включаючи іматиніб, особливо для лікування пацієнтів, резистентних до іматинібу або інших інгібіторів кіназ. У деяких варіантах сполуки цього винаходу можуть використовуватися в комбінації з хіміотерапевтичними засобами лікування ракових захворювань, таких як множинна мієлома, і можуть поліпшувати реакцію на лікування в порівнянні з реакцією на лікування тільки хіміотерапевтичним засобом, без посилення його токсичного ефекту. Приклади додаткових фармацевтичних засобів, використовуваних для лікування множинної мієломи, наприклад, можуть включати, не обмежуючись, мелфалан, мелфалан плюс преднизон (МП), доксорубіцин, дексаметазон і Велкад (бортезомиб). Інші додаткові агенти, використовувані для лікування множинної мієломи, включають інгібітори кіназ Bcr-Abl, Flt-3, RAF і FAK. Адитивні або синергетичні ефекти є бажаними результатами комбінування інгібітору PI3K цього винаходу з додатковим агентом. Більше того, стійкість клітин множинної мієломи до таких агентів, як дексаметазон, може бути оборотною при лікуванні з інгібітором PI3K цього винаходу. Ці агенти можуть комбінуватися із сполукою цього винаходу в складі однієї або суцільної лікарської форми, або ці агенти можуть уводитися одночасно або послідовно у вигляді різних лікарських форм. У деяких варіантах кортикостероїди, такі як дексаметазон, уводяться пацієнтові в комбінації із сполуками цього винаходу, де дексаметазон вводиться періодично, на противагу безперервному введенню. У деяких додаткових варіантах комбінації сполук цього винаходу з іншими лікарськими засобами можуть уводитися пацієнту до, під час і/або після трансплантата кісткового мозку або трансплантата стовбурних клітин. Фармацевтичні композиції й лікарські форми При використанні як лікарські засоби, сполуки цього винаходу можуть уводитися у формі фармацевтичних композицій. Ці композиції можуть бути отримані добре відомими у фармацевтиці способами, і можуть уводитися різними шляхами, залежно від того, чи потрібно місцеве або системне лікування, а також від області, що підлягає лікуванню. Введення може бути місцевим (включаючи трансдермальне, епідермальне, офтальмічне й у слизові оболонки, включаючи інтраназальну, вагінальну й ректальну доставку), пульмональним (напр., при інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолів, включаючи розпилювач; внутрітрахеальним або інтраназальним), оральним або парентеральним. Парентеральне введення включає внутрішньовенні, внутріартеріальні, підшкірні, внутрім'язові або внутріочеревинні ін'єкції або 24 UA 108989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інфузії, або внутрічерепне, наприклад, интратекальне або внутрішлуночкове введення. Парентеральне введення може здійснюватися у формі єдиного болюсного введення або, наприклад, через безперервний перфузіонний дозатор. Фармацевтичні композиції й рецептури для місцевого застосування можуть включати трансдермальні пластири, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини й порошки. Можуть бути необхідні або бажані стандартні фармацевтичні носії, водні, порошкові або масляні основи, загусники й т.п. Можуть бути корисні також презервативи з покриттями, рукавички й т.п. У цей винахід включені також фармацевтичні композиції, які містять у якості активного компонента сполуки цього винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятних носіїв (формотворних). У деяких варіантах композиція цього винаходу придатна для місцевого застосування. При готуванні композицій цього винаходу активний компонент звичайно змішується з носієм, розбавляється носієм або впроваджується в такий носій у формі, наприклад, капсули, саше, паперового або іншого впакування. Якщо носій служить розріджувачем, це може бути твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, що діє як наповнювач, носій або середовище для активного компонента. Так, композиції цього винаходу можуть бути у формі таблеток, пігулок, порошків, коржиків, саше, капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10% по вазі активної сполуки, м'яких або твердих желатинових капсул, супозиторієв, стерильних розчинів для ін'єкцій або стерильних фасованих порошків. При готуванні композиції активна сполука перед змішуванням з іншими компонентами може бути здрібнена для отримання відповідного розміру часток. Якщо активна сполука є практично нерозчинною, воно може бути здрібнене до розмірів часток менш 200 меш. Якщо активна сполука, в основному, розчинна у воді, то розмір часток може бути підібраний здрібнюванням для отримання практично однорідного розподілу в композиції, напр., близько 40 меш. Сполуки цього винаходу можуть подрібнюватися відомими методами здрібнювання, такими як вологе здрібнювання для отримання відповідного розміру часток для формування таблеток і для складання інших типів фармацевтичних композицій. Тонко здрібнені (наноразмерні) композиції сполук цього винаходу можуть бути отримані по відомим у даній галузі способам, див., наприклад, заявку на міжнародний патент № WO 2002/000196. Деякі приклади придатних носіїв включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмалі, гуміарабік, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпірролідон, целюлозу, воду, сироп і метилцелюлозу. Композиції можуть додатково включати: агенти, що змазують, такі як тальк, стеарат магнію й мінеральне масло; зволожуючі агенти, емульгатори і суспендуючі агенти; агенти, що консервують, такі як метил- і пропілгідрокси-бензоати, подсластители й ароматизатори. Композиції цього винаходу можуть складатися таким чином, щоб забезпечувати швидке, безперервне або вповільнене вивільнення активного компонента після введення пацієнтові, шляхом використання відомих у даній галузі способів. Композиції можуть складатися у вигляді одиничних лікарських форм, кожна форма містить від близько 5 до близько 1000 мг (1 г), більш часто від близько 100 до близько 500 мг активного компонента. Термін «одинична лікарська форма» відноситься до фізично окремої одиниці, придатної як однократне дозування для організму людини або інших ссавців, кожна одиниця містить попередньо встановлену кількість активного матеріалу, розраховану для забезпечення бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні із придатним фармацевтичним носієм. У деяких варіантах сполуки або композиції цього винаходу містять від близько 5 до близько 50 мг активного компонента. Фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що сполуки або композиції цих варіантів містять від близько 5 до близько 10, від близько 10 до близько 15, від близько 15 до близько 20, від близько 20 до близько 25, від близько 25 до близько 30, від близько 30 до близько 35, від близько 35 до близько 40, від близько 40 до близько 45, від близько 45 до близько 50 мг активного компонента. У деяких варіантах сполуки або композиції цього винаходу містять від близько 50 до близько 500 мг активного компонента. Фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що сполуки або композиції цих варіантів містять від близько 50 до близько 100, від близько 100 до близько 150, від близько 150 до близько 200, від близько 200 до близько 250, від близько 250 до близько 300, від близько 350 до близько 400, від близько 450 до близько 500 мг активного компонента. У деяких варіантах сполуки або композиції цього винаходу містять від близько 500 до близько 1000 мг активного компонента. Фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що сполуки або композиції цих варіантів містять від близько 500 до близько 550, від близько 550 до близько 600, від близько 600 до близько 650, від близько 650 до близко 700, від близько 700 до близько 750, 25 UA 108989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 від близько 750 до близько 800, від близько 800 до близько 850, від близько 850 до близько 900, від близько 900 до близько 950 або від близько 950 до близько 1000 мг активного компонента. Активна сполука може бути ефективною у широкому діапазоні дозувань, і звичайно вводиться у фармацевтично ефективній кількості. Однак варто розуміти, що фактична кількість сполуки, що вводиться, звичайно визначається лікарем відповідно до існуючих обставин, включаючи стан, підмет лікування, вибраний спосіб введення, сполуку, що вводиться фактично, вік, вагу й реакцію конкретного пацієнта, серйозність симптомів пацієнта й т.п. Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний компонент змішується з фармацевтичним носієм для отримання попередньо складеної твердої композиції, що містить гомогенну суміш сполуки цього винаходу. При згадуванні таких попередньо складених гомогенних композицій активний компонент звичайно рівномірно діспергується по всій композиції, так що цю композицію можна легко розділити на рівні ефективні одиничні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки й капсули. Такі тверді попередньо складені композиції потім діляться на одиничні лікарські форми описаних вище типів, що містять, наприклад, від близько 0,1 до близько 1000 мг активного компонента цього винаходу. Таблетки або пігулки цього винаходу можуть бути покриті або компаундовані іншим способом для отримання лікарської форми, що дає можливість отримувати пролонговану дію. Наприклад, таблетки або пігулки можуть включати внутрішній або зовнішній лікарський компонент, при цьому останній у формі оболонки навколо формотворного агента. Ці два компоненти можуть бути розділені ентеральним шаром, що служить для запобігання руйнування в шлунку й проходження неушкодженого внутрішнього компонента у дванадцятипалу кишку або для вповільнення його вивільнення. Для таких ентеральних шарів або покриттів можуть використовуватися різні матеріали, включаючи ряд полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими матеріалами як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози. Рідкі форми, у яких сполуки й композиції цього винаходу можуть використовуватися для орального або ін'єкційного введення, включають водяні розчини, придатні ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії й ароматизовані емульсії з їстівними маслами, такими як бавовняне масло, кунжутне масло, кокосове масло або арахісове масло, а також еліксири й аналогічні фармацевтичні середовища. Композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини й суспензії у фармацевтично прийнятних, водних або органічних розчинниках, або їхніх сумішах, і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити підходящі фармацевтично прийнятні носії, як описано раніше. У деяких варіантах композиції вводяться оральним або назальним респіраторним шляхом для місцевого або системного ефекту. Композиції можуть розпилюватися за допомогою інертних газів. Розпилені розчини можуть вдихатися безпосередньо із пристрою, що розпилює, або розпилювальний пристрій може підключатися до маски для особи, тенту або дихальному апарату надлишкового тиску періодичної дії. Композиції в розчинах, суспензіях або порошках можуть уводитися орально або назально через пристрої, які забезпечують доставку композиції відповідним чином. Композиції для локального застосування можуть містити один або більше звичайних носіїв. У деяких варіантах мазі можуть містити воду й один або більше гідрофобних носіїв, вибраних з, наприклад, рідкого парафіну, поліоксіетиленалькільного ефіру, пропіленгликолю, білого вазеліну й т.п. Композиції носіїв у кремах можуть бути засновані на воді в комбінації із гліцерином і одним або більше інших компонентів, напр., глицеринмоностеаратом, ПЕГглицеринмоностеаратом і цетилстеарильним спиртом. Гелі можуть бути отримані з використанням ізопропілового спирту й води, у відповідній комбінації з іншими компонентами, такими як, наприклад, гліцерин, гідроксіетилцелюлоза й т.п. У деяких варіантах композиції для місцевого застосування містять, щонайменше, близько 0,1, щонайменше, близько 0,25, щонайменше, близько 0,5, щонайменше, близько 1, щонайменше, близько 2 або, щонайменше, близько 5 ваг. % сполуки цього винаходу. Композиції для місцевого застосування можуть бути упаковані в туби, наприклад, по 100 г, які необов'язково супроводжуються інструкціями з лікування вибраного показання, напр., псоріазу або іншого шкірного стану. Кількість сполуки або композиції, що вводиться пацієнтові, варіюється залежно від того, що саме вводиться, мети введення, такий як профілактика або терапія, стану пацієнта, способу введення й т.п. У терапевтичних застосуваннях сполуки можуть уводитися пацієнтові, що страждає захворюванням, у кількості, ефективній для лікування або, щонайменше, часткового припинення симптомів захворювання і його ускладнень. Ефективні дози залежать від стану захворювання, що підлягає лікуванню, а також від рішення лікаря залежно від таких факторів, як серйозність захворювання, вік, вага й загальний стан пацієнта й т.п. 26 UA 108989 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Композиції, що уводятся пацієнтові, можуть бути у формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Ці композиції можуть бути стерилізовані звичайними способами стерилізації або можуть бути стерилізовані фільтруванням. Водяні розчини можуть бути впаковані для використання у вихідному або ліофілізованому виді, ліофілізований препарат поєднується зі стерильним водним носієм перед введенням. рН препаратів сполук цього винаходу становить звичайно від 3 до 11, більш переважно, від 5 до 9, і більш переважно, від 7 до 8. Варто розуміти, що використання певних вищезгаданих носіїв, наповнювачів або стабілізаторів приведе до утворення фармацевтичних солей. Терапевтичне дозування сполуки цього винаходу може варіюватися у відповідності, наприклад, з використанням для лікування певного захворювання, способом введення сполуки, здоров'ям і станом пацієнта й рішенням лікаря. Пропорція або концентрація сполуки цього винаходу у фармацевтичній композиції може варіюватися залежно від ряду факторів, включаючи дозування, хімічні властивості (напр., гідрофобність) і спосіб введення. Наприклад, сполуки цього винаходу можуть бути отримані у водному фізіологічному буферному розчині, що містить від близько 0,1 до близько 10 ваг./об. % сполуки для парентерального введення. Деякі стандартні рівні дозувань становлять від близько 1 мкг/кг до близько 1 г/кг ваги тіла в день. У деяких варіантах рівень дозування становить від близько 0,01 мг/кг до близько 100 мг/кг ваги тіла в день. Дозування, імовірно, залежить від таких змінних, як тип і ступінь прогресії захворювання або порушення, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, композиція носія й спосіб введення. Ефективні дозування можуть екстраполюватися по кривих залежності реакції від дозування, отриманих з іспитових систем in vitro або моделей на тваринах. Композиції цього винаходу можуть додатково включати один або більше додаткових фармацевтичних агентів, таких як хіміотерапевтичні, стероїдні, протизапальні сполуки або імунодепресанти, приклади яких перераховані в цьому документі. Мічені сполуки й способи аналізу Інший аспект цього винаходу відноситься до мічених сполук цього винаходу (з радіоактивною міткою, із флуоресцентною міткою й т.п.), які можуть бути корисні не тільки для засобів формування зображення, але також і в аналізах, як in vitro, так і in vivo, для локалізації й кількісної оцінки PI3K у зразках тканин, включаючи людини, а також для визначення лигандів PI3K шляхом інгібування зв'язування мічених сполук. Відповідно, цей винахід включає зразки PI3K, які містять такі мічені сполуки. Цей винахід додатково включає мічені ізотопами сполук цього винаходу. «Мічене ізотопом» або сполука «з радіоактивною міткою» є сполукою цього винаходу, де один або більше атомів заміщені або замінені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, що звичайно зустрічається в природі (напр., природного). Придатні радіонукліди, які можуть вбудовуватися в сполуку цього винаходу, включають, не обмежуючись, 2 3 11 13 14 H (також записується як D для дейтерію), H (також записується як T для тритію), C, C, C, 13 15 15 17 18 18 35 36 82 75 76 77 123 124 125 131 N, N, O, O, O, F, S, Cl, Br, Br, Br, Br, I, I, I і I. Радіонукліди, які вбудовуються в сполуку з радіоактивною міткою, залежать від конкретного застосування цієї сполуки радіоактивною міткою. Наприклад, для мічених і конкуруючих аналізів PI3K in vitro 3 14 82 125 131 35 звичайно більш придатні сполуки, що містять H, C, Br, I , I, S. Для одержання радіо11 18 125 123 124 131 75 76 77 зображення звичайно більш придатні C, F, I, I, I, I, Br, Br або Br. Варто розуміти, що «мічена сполука» або сполука «з радіоактивною міткою» є сполукою, що містить щонайменше один радіонуклід. У деяких варіантах радіонуклід вибраний із групи, що 3 14 125 35 82 містить H, C, I , S і Br. Цей винахід додатково включає способи синтезу для впровадження радіоізотопів у сполуку цього винаходу. Способи синтезу для впровадження радіоізотопів в органічні сполуки добре відомі в даній галузі, і фахівець у даній галузі легко встановить способи, придатні для сполук цього винаходу. Мічені сполуки цього винаходу можуть використовуватися в скринінгових дослідженнях для ідентифікації/оцінки сполук. Наприклад, нещодавно синтезована або ідентифікована мічена сполука (напр., тестова сполука ), може бути оцінена на його здатність зв'язувати PI3K шляхом моніторингу зміни його концентрації при взаємодії з PI3K за рахунок відстеження мітки. Наприклад, тестова сполука (мічена) може бути оцінене на його здатність знижувати зв'язування іншої сполуки, що зв'язує PI3K (напр., стандартна сполука). Відповідно, здатність тестової сполуки конкурувати зі стандартною сполукою за зв'язування з PI3K прямо корелює з його зв’язувальною здатністю. І навпаки, у деяких інших скринінгових дослідженнях стандартна сполука є міченою, а тестова сполука не має мітки. Відповідно, контролюється концентрація міченої стандартною сполукою для оцінки конкуренції між стандартною сполукою і тестовою 27 UA 108989 C2 5 10 15 20 сполукою, таким чином, установлюється відносна зв’язувальна здатність тестової сполуки. Набори Цей винахід включає також фармацевтичні набори, придатні, наприклад, для лікування або запобігання захворювань або порушень, пов'язаних з PI3K, таких як рак, які включають одну або більше впакувань, що містять фармацевтичну композицію, що включає терапевтично ефективну кількість сполуки цього винаходу. Такі набори можуть додатково включати, при бажанні, один або більше різних компонентів звичайних фармацевтичних наборів, таких як, наприклад, контейнери для одного або більше фармацевтично прийнятного носія, додаткові ємкості й т.п., що очевидно для фахівця в даній галузі. Також до складу набору можуть входити інструкції, як у вигляді вкладишів, так і у вигляді етикеток, що показують кількість компонентів, що підлягають введенню, інструкції із введення й/або інструкції зі змішування компонентів. Цей винахід буде більш докладно описано на конкретних прикладах. Наступні приклади служать для цілей наочності, і жодним чином не обмежують цей винахід. Фахівцеві в даній галузі зрозумілі різні некритичні параметри, які можуть бути змінені або модифіковані для отримання практично таких же результатів. Встановлено, що сполуки із прикладів є інгібіторами PI3K за даними, щонайменше, одного аналізу, описаного в цьому документі. ПРИКЛАДИ Якщо не зазначено інше, сполуки із представлених нижче прикладів, що містять один або більше хіральних центрів, були отримані у формі рацематів або сумішей ізомерів. Приклад 1. 2-[1-(6-аміно-9H-пурин-9-іл)етил]-6-метил-3-феніл-4H-піридо[1,2-a]піримідин-4-он O N N N N 25 30 35 40 45 50 N N H2 N Етап 1. метил 4-хлор-3-оксопентаноат До розчину метилового ефіру 3-оксопентанової кислоти (Aldrich, 26,0 мл, 207,2 ммоль) у метиленхлориді (300 мл) частинами додали N,N,N-триметил(феніл)метанамінию дихлорйодануід (75,71 г, 217,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., потім промили насиченим розчином тіосульфату натрію, насиченим сольовим розчином, висушили над сульфатом магнію й концентрували. Неочищений продукт прямо використовували на наступному етапі (23 г, 67,4%). Етап 2. 2-(1-хлоретил)-6-метил-4Н-піридо[1,2-а]піримідин-4-он До перемішаної вручну поліфосфорній кислоті (30 г, 200 ммоль) в 200 мл лабораторній склянці додали 2-піридинамін (Aldrich, 4,7 г, 43 ммоль), а потім метил 3-оксопентаноат (8,584 г, 52,15 ммоль). Суміш нагрівали при перемішуванні при 110 °C протягом 5 год. Після охолодження темну суспензію перемістили на 100 г льоду. рН суміші довели до значення 6-7 за допомогою 10% розчину гідроксиду натрію. Суміш екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари промили водою, насиченим сольовим розчином, висушили над сульфатом магнію й випарили до сухості. Залишок очистили на силікагелі, елююючи сумішшю 0-10% метанолу в метиленхлориді, і отримали заданий продукт (3,16 г, 32,7%). Розрахункове значення + РХМС для C11H12ClN2O(M+H) : m/z = 223,1; Знайдено: 223,2. Етап 3. 3-бром-2-(1-хлоретил)-6-метил-4Н-піридо[1,2-а]піримідин-4-он До перемішаного розчину 2-(1-хлоретил)-6-метил-4Н-піридо[1,2-а]піримідин-4-ону (3,16 г, 14,2 ммоль) у метиленхлориді (30 мл) по краплях додали бром (0,804 мл, 15,6 ммоль) у метиленхлориді (7 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Продукт випав в осад, що зібрали фільтрацією (2,42 г, 56,6%). Розрахункове значення + РХМС для C11H11BrClN2O(M+H) : m/z = 301,0; Знайдено: 301,1. Етап 4. 2-[1-(6-аміно-9H-пурин-9-іл)етил]-3-бром-6-метил-4H-піридо[1,2-a]піримідин-4-он Суміш 3-бром-2-(1-хлоретил)-6-метил-4Н-піридо[1,2-а]піримідин-4-ону (1,24 г, 4,11 ммоль), аденину (Sigma, 1,08 г, 8,04 ммоль) і карбонату калію (1,11 г, 8,04 ммоль) в N,Nдиметилформаміді (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім суспензію вилили у воду й екстрагували метиленхлоридом. Об'єднані органічні шари промили водою, насиченим сольовим розчином, а потім органічні шари випарили до сухості. Залишок очистили хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю від 0 до 10% MeOH у 28