Застосування комплексних сполук заліза (iii) з вуглеводами для поліпшення імунного захисту і/або мозкової функції у пацієнтів без анемії

1. Застосування комплексних сполук заліза (III) з вуглеводами або їхніми похідними у виготовленні медикаменту для поліпшення імунного захисту і/або мозкової функції у пацієнтів без анемії, викликаної дефіцитом заліза, або без дефіциту заліза, де комплексною сполукою заліза (ІІІ) є залізо (ІІІ)-полімальтозна комплексна сполука або комплексна сполука заліза (III) з продуктом окислення одного чи більше мальтодекстринів. 2. Застосування за п. 1, де залізо (ІІІ)полімальтозна комплексна сполука має молекуля C2 2 (11) 1 3 Про застосування оксиду заліза(ІІІ) як активного інгредієнта в лікуванні синдромів імунодефіциту і, зокрема, СНІДу відомо із публікації WO/35113. У німецькому патенті DE 1467980 описані терапевтичні препарати заліза для ін'єкцій і процеси їх виготовлення. Процеси виготовлення комплексних сполук залізо(ІІІ)-полімальтози, підходящих для парентерального введення, описані в патенті США 3076798. Із публікації WO 2004037865 відомо про застосування залізо-вуглеводних комплексів у лікуванні та профілактиці дефіциту заліза. У публікації WO 03/087164 описані комплексні сполуки заліза з гідрогенізованими декстринами в лікуванні та профілактиці дефіциту заліза. У лікуванні та профілактиці дефіциту заліза використовувалися також комплексні сполуки залізо(ІІІ)-пулулану (WO 02/46241). Із роботи Баумгартнера (Baumgartner "New Aspects of Iron Therapy", Second Ferrum Meeting, Lisbon 1994) відомо, що як активність, так і когнітивна функція лівої півкулі мозку людини залежать від статусу заліза в його організмі У цій роботі згадується про дослідження Уолтера (Walter), де було показано, що асоційована із залізом анемія спричиняє значні обмеження розумового і психомоторного розвитку у дітей. У цих дослідженнях використовували сульфат заліза. Але після прийому сульфату заліза протягом 75 днів Уолтер не виявив будь-яких поліпшень розумового і психомоторного розвитку. В інших дослідженнях, згаданих Баумгартнером, повідомляється про значне поліпшення когнітивної функції, що досягається шляхом залізотерапії. Баумгартнер описує також клінічні дослідження, які віддзеркалюють вплив статусу заліза на імунологічні функції. Про сульфат заліза відомо, що він відносно часто викликає неприємні, залежні від дози побічні ефекти і серед них, наприклад, шлунково-кишкові розлади та знебарвлення зубів. Залізо із його солей є об'єктом пасивної дифузії іонів, що не містять заліза. Залізо здатне потрапляти в кровообіг і, таким чином, викликати вторинні реакції або отруєння залізом. Отже величина LD50 у білих мишей з концентрацією заліза 230мг/кг є також відносно низькою. У зв'язку з цим, застосування солей заліза є небажаним і особливо при лікуванні дітей, у котрих залізо є досить сильним чинником, що впливає на розвиток мозку та імунної системи. У роботі Баумгартнера згадуються також дослідження Такера (Tucker "Iron status and brain function: serum ferritin levels associated with asymmetries of cortical electrophysiology and cognitive performance" Am. J. Clin. Nutr. 1984; 39: 105-113), в яких показано, що мозкова функція є пропорційною рівню феритину. Оскі в роботі (Oski "Effect of Iron Therapy on Behavior Performance in Nonanemic, Iron-Deficient Infants", PEDIATRICS 1983; Volume 71; 877-880) досліджував вплив декстрану заліза. Ним було показано, що парентеральне введення декстрану 88347 4 заліза є небажаним, оскільки декстран може викликати анафілактичний шок. У зв'язку з вищевикладеним, автори даного винаходу задалися ціллю знайти добре переносні сполуки заліза, які б були підходящими для поліпшення мозкової функції та імунного захисту особливо у дітей, включаючи немовлят і підлітків. Проведені авторами дослідження показали, що комплексні сполуки заліза(ІІІ) з вуглеводами і, зокрема, з полімальтозою (мальтодекстрином) дуже добре переносяться пацієнтами, і пацієнти при їх вживанні добре дотримуються режиму і схеми прийому ліків, досягаючи в результаті значного поліпшення імунного захисту і/або мозкової функції. Був виявлений також несподіваний факт того, що раннє значне поліпшення імунного захисту і/або мозкової функції при лікуванні залізо(ІІІ)полімальтозними комплексними сполуками має місце при всього лише дуже повільному підвищенні рівня феритину. Ці результати стали основою для створення даного винаходу. Таким чином, даний винахід стосується застосування комплексних сполук заліза(ІІІ) з вуглеводами або їхніми похідними при виготовленні медикаменту для поліпшення імунного захисту і/або мозкової функції. Вираз "поліпшення імунного захисту" в рамках даного винаходу означає суттєве поліпшення імунної реакції, яка проявляється, наприклад, у значному поліпшенні лімфоцитної відповіді на фітогемаглютинін (РНА) при використанні методу МТТ, у поліпшенні тесту на нітросиній тертразолій (NBT) при використанні нейтрофілів, у поліпшенні бактерицидної потужності нейтрофілів (РСА), виміряної турбідиметричним методом, у поліпшенні в моноклональних антитілах, наприклад, CD3, CD4, CD8 і CD56, підрахованих, наприклад, за допомогою BD проточного цитометра методом простого забарвлення, і/або в гуморальній імунній відповіді на кір, Н. інфлуенцу та тетанус. Термін "поліпшення мозкової функції" в рамках даного винаходу означає, зокрема, поліпшення когнітивних функцій та емоційної поведінки і виражається, наприклад, у поліпшенні результатів тесту на короткотермінову пам'ять (STM: short-term memory test), тесту на довготермінову пам'ять (LTM: long-term memory test), тесту на прогресивні матриці Равена (Raven), у рівні інтелекту по шкалі Вехслера для дорослих (WAIS: Wechsler adult intelligence scale) та в коефіцієнті емоційності (Baron EQ-i, YV тест, версія для юнацтва). До числа комплексних сполук заліза(ІІІ) з вуглеводами, які є придатними до застосування згідно з даним винаходом, у кращому варіанті входять такі, в котрих вуглеводи вибираються із сукупності, що складається із декстранів та їхніх похідних, декстринів та їхніх похідних, а також пулулану, олігамерів і/або їхніх похідних. Особливо підходящими є комплексні сполуки заліза(ІІІ) з декстринами або продукти їх окислення. Процеси виготовлення комплексних сполук заліза(ІІІ) згідно з винаходом описані, наприклад, у цитованих вище патентних публікаціях DE 14679800, WO 04037865 А1, US 3076798, WO 03/087164 і WO 02/46241, описи яких в тім, що стосується процесів виготовлення, включені тут шляхом посилання. Термін 5 "декстрини", якому віддається перевага в даному описі, являє собою узагальнену назву для різноманітних нижчих і вищих полімерів із D-глюкозних блоків, що утворюються при неповному гідролізі крохмалю. Ці матеріали можуть бути приготовані також шляхом полімеризації, див. наприклад (WO 02083739 А2, US 20030044513 А1, US 3766165). Декстрини, мальтодекстрини або полімальтози, які готують шляхом ферментативного розщеплення кукурудзяного або картопляного крохмалю альфаамілазою, характеризуються ступенем гідролізу, вираженим величиною DE (декстрозного еквівалента). Полімальтоза може отримуватися також згідно з винаходом шляхом кислотного гідролізу декстринів. Комплексні сполуки заліза(ІІІ), які є підходящими для застосування згідно з даним винаходом, у загальному випадку готують шляхом взаємодії солей заліза(ІІ) або заліза(ІІІ) і, зокрема, хлориду заліза(ІІІ) з декстринами, а саме з полімальтозою або продуктами окислення декстринів у водному лужному розчині (рн>7) з наступною фінішною обробкою. Процес виготовлення цих сполук можна здійснювати також у слабокислотному діапазоні рН. Але кращими є лужні величини рН, наприклад, більше 10. Величину рН у кращому варіанті даного процесу підвищують повільно або поступово, наприклад, спочатку додаванням слабкої основи до приблизно рН 3, після чого може проводитися нейтралізація більш сильною основою. В ролі слабкої основи можна використовувати, наприклад, карбонати і бікарбонати лужних або лужноземельних елементів, тобто, наприклад, карбонат або бікарбонат натрію і калію, або аміак. Сильними основами при цьому можуть служити гідроксиди лужних або лужноземельних елементів, тобто, наприклад, гідроксид натрію, калію, кальцію або магнію. Реакцію можна активувати шляхом нагріву. При цьому може використовуватися температура приблизно від 15°С до точки кипіння. Підвищувати температуру бажано поступово. Наприклад, спочатку можна проводити нагрів від 15 до 70°С, а потім температуру поступово підвищувати до точки кипіння. Тривалість реакції зазвичай складає від 15 хвилин до кількох годин, тобто наприклад від 20 хвилин до 4 годин, або від 25 до 70 хвилин, і зокрема від 30 до 60 хвилин. По завершенні реакції розчин охолоджують, наприклад, до кімнатної температури і в разі потреби розбавляють та фільтрують. Після охолодження величину рН можна встановлювати на нейтральний рівень або трохи нижче, тобто, наприклад, на рівень приблизно від рН 5 до рН 7 шляхом додавання кислоти або основи. Як основу при цьому можна використовувати речовини, перелічені вище для проведення реакції. Підходящими кислотами можуть служити, наприклад, соляна кислота і сірчана кислота. Отримувані розчини очищають і використовують безпосередньо для виготовлення медикаментів. Проте комплекси заліза(ІІІ) можна також відділяти від розчину, наприклад, шляхом осадження спиртом і, зокрема, алканолом, яким може бути, наприклад, етанол. Відділяння можна проводити також шля 88347 6 хом сушки розпорошуванням. Очистку здійснюють, як правило, звичайним способом, зокрема, для видалення солей. Для цього може застосовуватися, наприклад, спосіб зворотного осмосу, який проводять, наприклад, перед сушкою розпорошуванням або перед тим, як продукт використовують безпосередньо в медикаментах. Вміст заліза в отримуваних таким чином комплексах заліза(ІІІ) складає приблизно від 10 до 40% (мас.) і, зокрема, приблизно від 20 до 35% (мас). Ці комплекси в загальному випадку є легкорозчинними у воді. Із утворених комплексів можна готувати нейтральні водні розчини, в котрих уміст заліза складає, наприклад, від 1% (мас./об.) до 10% (мас./об.). Такі розчини можуть піддаватися термічній стерилізації. Процес виготовлення залізо(ІІІ)полімальтозних комплексних сполук докладно описаний, наприклад, у патенті US 3076798. У кращому варіанті здійснення винаходу використовують комплексну сполуку гідроксид заліза(ІІІ)-полімальтози. Комплексна сполука залізо(ІІІ)-полімальтози в кращому варіанті має молекулярну масу в інтервалі приблизно від 20000 до 500000 дальтонів, у ще кращому варіанті - в інтервалі приблизно від 30000 до 80000 дальтонів, визначену методом гель-фільтрації, як описано, наприклад, у (Geisser et al. in Arzneim. Forsch/Drug Res. 42(11), 12, 1439-1452 (1992), paragraph 2.2.5). Особливо кращою гідроксид заліза(ІІІ)полімальтозною комплексною сполукою є продукт Maltofer® фірми Vifor AG, Швейцарія. У ще одному кращому варіанті використовують комплексну сполуку залізо(ІІІ) з продуктом окислення мальтодекстрину або мальтодекстринів. її отримують, наприклад, із водного розчину солі заліза(ІІІ) і водного розчину продукту окислення мальтодекстрину або мальтодекстринів з водним розчином солі хлорнуватистої кислоти при величині рН в лужному діапазоні, де при використанні мальтодекстрину, декстрозний еквівалент якого складає від 5 до 37, і при використанні суміші із множини мальтодекстринів, декстрозний еквівалент цієї суміші лежить в інтервалі від 5 до 37, а декстрозний еквівалент індивідуальних мальтодекстринів, що містяться в цій суміші, лежить в інтервалі від 2 до 40. Середня молекулярна маса отриманих таким чином комплексів становить, наприклад, від 30кДа до 500кДа, в кращому варіанті - від 80кДа до 350кДа, а в особливо кращому варіанті - до 300кДа (визначена методом гель-фільтрації, як описано, наприклад, у роботі (Geisser et al. in Arzneim. Forsch/Drug Res. 42 (11), 12, 1439-1452 (1992), paragraph 2.2.5). У цьому зв'язку можна вказати також на публікацію WO 2004037865 А1, вміст якої в усій його повноті включений в дану заявку. Процес виготовлення комплексних сполук заліза з гідрогенізованими декстринами описаний в публікації WO 03/087164. Процес виготовлення залізо(ІІІ)-пулуланових комплексних сполук описаний у публікації WO 02/46241. Комплексні сполуки гідроксид заліза(ІІІ) згідно з винаходом у кращому варіанті вживають пероральним шляхом. Проте в принципі їх можна вво 7 дити також парентерально, тобто внутрішньовенним або внутрішньом'язовим шляхом. Їхня денна доза може складати, наприклад, від 10 до 500мг заліза. Курс лікування цими сполуками може тривати без будь-яких сумнівів щодо його корисності та безпечності протягом декількох місяців поки буде спостерігатися поліпшення статусу заліза у пацієнта, показниками якого можуть бути величина гемоглобіну, насичення трансферином і величина феритину. Для перорального прийому в кращому варіанті препарати готують у формі таблеток, капсул, водних розчинів або емульсій, гранул, гелів або саше. Розчини або емульсії в кращому варіанті вводять, особливо дітям, у формі сиропів або соків, крапель і т.п. Для цього гідроксид заліза(ІІІ)декстринові комплексні сполуки можуть готуватися у підходящій для введення формі з фармацевтичними носіями та допоміжними речовинами. Останніми можуть служити сполучні або пластифікатори, розріджувачі, дезінтегратори тощо. Запропоновані сполуки можуть застосовуватись згідно з винаходом для лікування та профілактики як дітей, так і дорослих. Проте в кращому варіанті їх застосовують у виготовленні медикаментів для лікування дітей, тобто немовлят, підлітків та юнаків. Застосування сполук згідно з винаходом дає, зокрема, поліпшення рівня нейтрофілів, рівня антитіл і/або функції лімфоцитів, визначеної, наприклад, шляхом лімфоцитної реакції на фітогемаглютинін. Сполуки згідно з винаходом можуть застосовуватись для лікування пацієнтів з анемією, викликаною дефіцитом заліза, пацієнтів з дефіцитом заліза без анемії, пацієнтів без анемії, викликаної дефіцитом заліза, а також пацієнтів без дефіциту заліза, а в кращому варіанті - для лікування пацієнтів з дефіцитом заліза. Ця класифікація залежить від віку та статі пацієнта і може змінюватися від однієї особи до іншої. Класифікація може проводитися, наприклад, за величинами у відсотках гемоглобуліну та трансферинового насичення. Еталонні величини для гемоглобуліну, отримані методом проточної цитометрії (фотометричним методом) циан-гемоглобуліновий метод - можна знайти, на 88347 8 приклад, у (Charite, Institut fiir Laboratoriumsmedizin und Pathobiochemie (http://www.charite.de/ilp/routine/parameter.html)). Трансферинове насичення у пацієнтів, що не мають дефіциту заліза, в загальному випадку є >16%. Усі форми дефіциту заліза можуть виявлятися шляхом клініко-хімічних досліджень (М. Wick, W. Pinggera, P. Lehmann, Eisenstoffwechsel Diagnostik und Therapien der Anamien, 4., enlarged edition (доповнене видання), Springer Verlag Vienna 1998). Знижена концентрація феритину в загальному випадку супроводжується, як компенсація, підвищеним трансферином і низьким трансфериновим насиченням. Поліпшення імунного захисту і/або мозкової функції досягалося згідно з даним винаходом також у пацієнтів, які мали нормальний гематологічний показник щодо статусу заліза. Позитивний ефект даного винаходу ілюструється поданим нижче прикладом. Приклад Були проведені дослідження стосовно поповнення заліза у підлітків, які мали дефіцит заліза, і одні з котрих мали анемію, а інші не мали її, у порівнянні з групою плацебо. Учасники експерименту (окрім групи плацебо) отримували покриті плівкою таблетки (620мг на таблетку), які містили кожна 357,0мг гідроксид заліза(ІІІ)-полімальтозної комплексної сполуки (Maltofer), що відповідала 100мг заліза. Метою цих порівняльних досліджень було вивчення ефектів перорального введення гідроксид заліза(ІІІ)-полімальтозного комплексу (100мг/день і плацебо протягом 6 днів на тиждень протягом 8 місяців) на імунні реакції, гематологічний статус, когнітивні функції і поведінку в чотирьох групах підлітків: з анемією, викликаною дефіцитом заліза, з дефіцитом заліза, без дефіциту заліза та анемії (поповнення заліза) і, крім того, групи без дефіциту заліза та анемії (група плацебо). З цією метою були добрані випадковим чином 500 зовнішньо здорових підлітків обох статей, віком від 15 до 18 років, і поділені на такі групи за переліченими нижче гематологічними критеріями. Таблиця Група А: дефіцит заліза та анемія (IDA) В: дефіцит заліза (ID) С: без дефіциту заліза, без анемії, нормальне поповнення (NS) D: плацебо, без анемії, нормальне плацебо (NP) Кожна група складалася із 30 осіб. Таким чином, в експерименті брали участь 120 осіб, які були поділені на вищезазначені чотири групи (NP, NS, ID і IDA). Методика експерименту Гематологічна оцінка Гемоглобін, г/дл хлопці: 7 -