Кристалічна форма похідної тієнопіримідину (варіанти)

Реферат: Даний винахід стосується кристалічних форм похідної тієнопіримідину. Кристали одержували шляхом нагрівання водної суспензії 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3d]піримідин-6-карбонової кислоти. Нові кристали одержували шляхом регулювання температури та/або тривалості нагрівання. UA 111589 C2 ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ UA 111589 C2 UA 111589 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь винаходу Даний винахід стосується кристалу 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти (у даному документі посилаються як на "сполуку A"), що є придатним як лікарській засіб проти дизурії тощо, лікарського засобу, що містить кристал, та способу одержання кристалу. Попередній рівень техніки Сполука A є сполукою, описаною у WO 2006/135080 (дивитись патентний документ 1), що проявляє високу інгібувальну дію до PDE9, а також незначну інгібувальну дію до PDE5, та є придатною для лікування або профілактики дизурії тощо. Однак, патентний документ 1 чітко не показує конкретні властивості отриманої сполуки A та не описує або пропонує присутність кристалічного поліморфу. Перелік документів [патентний документ] патентний документ 1: WO 2006/135080 Резюме винаходу Проблеми, що вирішує винахід Проблемою, що вирішує даний винахід є одержання кристалу сполуки A. Засоби вирішення проблем З огляду на вищезазначену проблему, винахідники проаналізували різні аспекти кристалізації сполуки A, та успішно отримали нову аморфну форму (аморф), сольватовані кристали та несольватовані кристали сполуки A. Зокрема, вони з'ясували, що несольватований кристал, що проявляє особливі властивості (далі зазначено як кристалічна форма I та кристалічна форма II), не можливо отримати шляхом звичайної кристалізації, такої як перекристалізація тощо, використовуючи різноманітні органічні розчинники, проте неочікувано може бути одержаний придатним способом, що включає нагрівання у водній суспензії протягом певного часу. Цей спосіб можна здійснювати як обробку на кінцевій стадії процесу виробництва, без потреби у включенні окремої стадії кристалізування, що є дуже обтяжною. Окрім цього, одержаний кристал проявляє покращену фільтраційну здатність. Таким чином, спосіб є придатним для великомасштабного виробництва в аспектах оперативності та витрат. Більш того, вони з'ясували, що ці кристали мають покращені властивості при використанні як лікарській засіб, що привело до завершення даного винаходу. Відповідно, даний винахід стосується наступного: [1] кристал 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6карбонової кислоти, чия рентгенівська порошкова дифрактограма показує дифракційні піки під кутом дифракції 2θ на рівні 6,7±0,2, 8,3±0,2, 8,9±0,2, 14,0±0,2, 14,8±0,2 та 26,4±0,2 у рентгенівському спектрі порошкової дифрактограми; [2] кристал за [1], що показує ендотермічний пік з найвищим піком температур 362±5C у диференціальній скануючій калориметрії (ДСК); [3] кристал 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6карбонової кислоти, чия рентгенівська порошкова дифрактограма показує дифракційні піки під кутом дифракції 2θ на рівні 7,3±0,2, 11,2±0,2, 13,3±0,2, 17,0±0,2, 25,5±0,2 та 27,5±0,2 у рентгенівському спектрі порошкової дифрактограми; [4] кристал за [3], що показує ендотермічний пік з найвищим піком температур 342±5C у диференціальній скануючій калориметрії (ДСК); [5] кристал за будь-яким з [1] - [4], який є несольватованим та негідратованим кристалом; [6] змішаний кристал, який включає кристал за [1] або [2], та кристал за [3] або [4]; [7] лікарській засіб, що містить кристал за будь-яким з [1] - [6] як активний інгредієнт; [8] фармацевтична композиція, що містить кристал за будь-яким з [1] - [6] та фармацевтично прийнятний носій; [9] лікарській засіб за [7], який є інгібітором PDE9; [10] лікарській засіб за [7], який є терапевтичним агентом при наступних станах: гіперактивність сечового міхура, поллакіурія, мимовільне сечовипускання, дизурія при доброякісній гіперплазії простати, нейрогенний сечовий міхур, інтерстиціальний цистит, сечокам'яна хвороба, доброякісна гіперплазія простати, еректильна дизфункція, порушення когнітивних функцій, невропатія, хвороба Альцгеймера, легенева гіпертензія, хронічне обструктивне захворювання легень, ішемічна хвороба серця, гіпертензія, ангіна, інфаркт міокарду, артеріосклероз, тромбоз, емболія, та діабет типу I або діабет типу II; 1 UA 111589 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [11] спосіб одержання кристалу за будь-яким з 1-6, що містить стадію нагрівання водної суспензії 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти; [12] спосіб одержання кристалу за [1] або [2], що містить стадію нагрівання водної суспензії 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти при не менше ніж 40C та менше ніж 50C протягом 1-96 годин, не менше ніж 50C та менше ніж 60C протягом 0,5-32 годин, не менше ніж 60C та менше ніж 70C протягом 0,5-24 годин, не менше ніж 70C та менше ніж 80C протягом 0,1-12 годин, не менше ніж 80C та менше ніж 90C протягом 0,05-6 годин, або не менше ніж 90C та не більше ніж 100C протягом 0,01-3 годин; [13] спосіб одержання кристалу за [3] або [4], що містить стадію нагрівання водної суспензії 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти при не менше ніж 60C та менше ніж 70C протягом 144 годин або більше, не менше ніж 70C та менше ніж 80C протягом 25 годин або більше, не менше ніж 80C та менше ніж 90C протягом 23 годин або більше, або не менше ніж 90C та не більше ніж 100C протягом 16 годин або більше; [14] спосіб одержання за будь-яким з [11] - [13], що включає нагрівання водної суспензії одержаної шляхом нейтралізації або підкислення водного лужного розчину 2-(3,4дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти; тощо. Результат винаходу Згідно з даним винаходом, можна одержати новий несольватований кристал сполуки A. Цей кристал можна одержати за звичайним способом, прийнятним для багатосерійного виробництва. Окрім цього, одержаний кристал може бути легко профільтрований у порівнянні з аморфною формою, та є придатним для багатосерійного виробництва. Більш того, кристал даного винаходу також є прийнятним як активний інгредієнт лікарського засобу для стабільності, розчинності, абсорбційної здатності тощо. Короткий опис фігур Фіг. 1 показує рентгенівську порошкову дифрактограму кристалічної форми I сполуки A (Приклад 1). Фіг. 2 показує інфрачервоні спектри поглинання (спосіб з використанням пасти) кристалічної форми I сполуки A (Приклад 1). Фіг. 3 показує рентгенівську порошкову дифрактограму кристалічної форми II сполуки A (Приклад 2). Фіг. 4 показує інфрачервоні спектри поглинання (спосіб з використанням пасти) кристалічної форми II сполуки A (Приклад 2). Фіг. 5 показує рентгенівську порошкову дифрактограму кристалу сольвату сполуки A з ізопропанолом (Порівнювальний Приклад 1). Фіг. 6 показує інфрачервоні спектри поглинання (спосіб з використанням пасти) кристалу сольвату сполуки A з ізопропанолом (Порівнювальний Приклад 1). Фіг. 7 показує рентгенівську порошкову дифрактограму кристалу сольвату сполуки A з диметилацетамідом (Порівнювальний Приклад 2). Фіг. 8 показує інфрачервоні спектри поглинання (спосіб з використанням пасти) кристалу сольвату сполуки A з диметилацетамідом (Порівнювальний Приклад 2). Фіг. 9 показує рентгенівську порошкову дифрактограму кристалу сольвату сполуки A з диметилформамідом (Порівнювальний Приклад 3). Фіг. 10 показує інфрачервоні спектри поглинання (спосіб з використанням пасти) сольвату сполуки A з диметилформамідом (Порівнювальний Приклад 3). Фіг. 11 показує рентгенівську порошкову дифрактограму кристалу сольвату сполуки A з 1,3диметил-2-імідазолідиноном (Порівнювальний Приклад 4). Фіг. 12 показує інфрачервоні спектри поглинання (спосіб з використанням пасти) кристалу сольвату сполуки A з 1,3-диметил-2-імідазолідиноном (Порівнювальний Приклад 4). Фіг. 13 показує рентгенівську порошкову дифрактограму кристалу сольвату сполуки A з Nметилпіролідоном (Порівнювальний Приклад 5). Фіг. 14 показує інфрачервоні спектри поглинання (спосіб з використанням пасти) кристалу сольвату сполуки A з N-метилпіролідоном (Порівнювальний Приклад 5). Фіг. 15 показує ДСК діаграму кристалічної форми I сполуки A (Приклад 1). Фіг. 16 показує ДСК діаграму кристалічної форми II сполуки A (Приклад 2). Фіг. 17 показує діаграму ВЕРХ, що показує фотостабільність сполуки A (Експериментальний Приклад 7). Опис варіантів втілення 2 UA 111589 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Спосіб одержання сполуки A описано у Прикладі 36-a) патентного документу 1, де описано виготовлення таким же чином як у Прикладі 1. У Прикладі 1 патентного документу 1, описано, що естер сполуки є естером, гідролізованим кип'ятінням із зворотнім холодильником у водному лужному розчині з одержанням карбонової кислоти, який підкислюють розведеною хлорводневою кислотою, та осаджені кристали збирають фільтруванням. Однак, сполука A, що має властивості сполуки, одержаної у Прикладі 36-a), не є чітко описаною. Таким чином, винахідники спочатку провели повторний експеримент вищенаведеного експерименту. Сполуку A одержували за способом, подібним до того, що описаний у Прикладі 1 патентного документу 1. В результаті, хоча кристали осаджувались у вказаному Прикладі 1, агрегат був фактично суспендованим. Коли агрегат фільтрували шляхом відсмоктування, фільтр забивався, та фільтрування займало дуже багато часу. Агрегат вимірювали порошковою рентгенодифракцією, проте чіткий максимум, який показує наявність кристалу, не виявили. Це прояснило, що цей спосіб виробництва дає тільки простий агрегат (аморфну форму) або порошок з низькою кристалічністю, а не кристал. Аморфні форми зазвичай мають низьку стабільність до світла та нагрівання, з ними важко управлятись внаслідок їх склоподібності тощо. Окрім цього, аморфні форми можуть містити домішки у порівнянні з кристалом. Як згадувалось вище, більш того, з огляду на те, що сполуку A одержували у аморфній формі, яка передбачає забруднення протягом фільтрування шляхом відсмоктування, вона не є прийнятною для багатосерійного виробництва. Для застосування сполуки A як фармацевтично активного інгредієнта, та для багатосерійного виробництва, бажаним є виробництво сполуки A у кристалічній формі. Тому, винахідники пробували кристалізувати сполуку A, використовуючи різні розчинники. В результаті, одержували псевдокристали різноманітних органічних розчинних сольватів сполуки A, проте не могли одержати кристал вільний від органічного розчинника. Взагалі, кристал сольвату зазвичай має проблеми із стабільністю, такі як легка трансформація внаслідок дисоціації розчинника тощо, у порівнянні з несольватованими кристалами та, доки не одержували стабільний кристал, такий як кристалогідрат тощо, мали проблеми з його застосуванням як лікарській засіб. Окрім цього, значна кількість органічного розчинника, ставить під сумнів безпечність розчинника самого по собі, тому очікуються різні проблеми при розробці лікарського засобу. Більш того, винахідники провели різні дослідження з метою одержання несольватованого кристалу, та неочікувано виявили, що новий несольватований кристал сполуки A можна одержати за допомогою звичайної процедури нагрівання водної суспензії сполуки A протягом певного часу, а також, одержаний кристал може бути легко профільтрований у порівнянні з аморфними формами та він є придатним для багатосерійного виробництва. Більш того, вони виявили, що дві нові несольватовані кристалічні форми сполуки A (діла посилаються як на кристалічна форма I та кристалічна форма II) та їх змішаний кристал можна одержати окремо шляхом відповідного регулювання температури нагрівання та тривалості. Більш того, кристалічна форма I та кристалічна форма II мають покращені властивості як лікарській засіб стосовно розчинності, стабільності, абсорбційної здатності тощо. Деталі описані нижче. 1. Виготовлення аморфної форми сполуки A Аморфну форму сполуки A можна одержати як осаджений агрегат шляхом нейтралізації або підкислення водного лужного розчину сполуки A кислотою. Приклади способу одержання агрегату з водної суспензії включають збирання шляхом фільтрування, центрифугування, спосіб, який включає осадження та декантування супернатанту тощо. Серед них, збирання шляхом фільтрування є придатним та бажаним. Однак, цей спосіб потрібно вдосконалювати для використання у промисловому виробництві, з огляду на те, що він потребує дуже тривалого часу внаслідок забивання фільтру, та показує слабку відкачку води. Водний лужний розчин сполуки A може містити органічний розчинник, що змішується з водою. Приклади органічного розчинника включають спирти (наприклад, метанол, етанол, пропанол, iзoпропанол тощо), аміди (наприклад, N, N-диметилформамід, N, N-диметилацетамід тощо), етери (наприклад, тетрагідрофуран, діоксан тощо) тощо. Кількість використаного розчинника бажано становить 0,01-0,1-раз (о/о) по відношенню до води. Водний лужний розчин сполуки A можна одержати шляхом розчинення сполуки A або її солі (наприклад, натрієва сіль, калієва сіль тощо) у водному лужному розчині. Приклади водного лужного розчину включають водні розчини гідроксиду натрію, гідроксиду калію, карбонату калію тощо. Хоча кількість використаного лугу може становити 1-5 моль на 1 моль сполуки A, 2 моль або більше є бажаним, та 2 – 2,4 моль є особливо бажаним. Коли кількість використаного лугу є меншою ніж вказаний діапазон, сполуку A важко розчинити у водному лужному розчині. 3 UA 111589 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Окрім цього, як водний лужний розчин сполуки A, використовують реакційний розчин, одержаний шляхом лужного гідролізу естерної форми сполуки A (наприклад, C 1-6 алкіловий естер сполуки A, такий як етил 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3d]піримідин-6-карбоксилат тощо, одержаний у Прикладі Одержання 10 патентного документу 1). Гідроліз естерної форми сполуки A здійснюють за відомими способом, наприклад, суспендуванням або розчиненням естерної форми сполуки A у воді або змішаному розчиннику спирту, такого як метанол, етанол, iзoпропанол тощо, та води, в присутності лугу, такого як гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат калію тощо, при 0C до температури кипіння реакційної суміші, бажано в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння реакційної суміші. Хоча співвідношення використаного лугу до естерної форми сполуки A не є обмеженим, луг зазвичай використовують в діапазоні від приблизно 1-20 моль на 1 моль естерної форми сполуки A. Концентрація водного лужного розчину сполуки A бажано становить приблизно 0,5-2 моль/л. Приклади використаної кислоти для нейтралізації або підкислення водного лужного розчину сполуки A включають хлорводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту, мурашину кислоту, оцтову кислоту, щавелеву кислоту тощо, перевагу надають розведеній хлорводневій кислоті. Для нейтралізації, потрібно додати тільки еквіваленту кількість кислоти по відношенню до основи, що міститься у водному лужному розчині. Для підкислення, його pH не є обмеженою, проте кислоту бажано додають для встановлення pH на рівні приблизно 5-7. Осаджений агрегат одержували шляхом збирання фільтруванням, центрифугуванням тощо, та промивали та висушували з одержанням аморфної форми сполуки A. Коли аморфний агрегат одержували шляхом збирання фільтруванням, фільтр швидко забивався та фільтрування тривало навіть при відсмоктуванні протягом фільтрування. Тому, одержання шляхом збирання фільтруванням не є прийнятним для промислового виробництва. 2. Спосіб одержання кристалічної форми I та кристалічної форми II Кристалічну форму I та кристалічну форму II сполуки A можна одержати шляхом нагрівання водної суспензії сполуки A протягом певного часу. Водна суспензія сполуки A може містити органічний розчинник, що змішується з водою. Приклади органічного розчинника включають спирти (наприклад, метанол, етанол, пропанол, iзoпропанол тощо) тощо. З огляду на те, що виробництво кристалу сольвату з вмістом органічного розчинника не є бажаним, бажано не включати органічний розчинник. Кількість використаного розчинника, коли міститься органічний розчинник, бажано становить 0,001-0,3-раз (о/о) по відношенню до води. Коли кількість органічного розчинника є більшою ніж вказаний діапазон, виробництво кристалу сольвату з вмістом органічного розчинника є проблемним. Хоча форма сполуки A у суспензії у вищенаведеній "водній суспензії сполуки A" не є обмеженою, аморфна форма є бажаною. Водну суспензію сполуки A можна одержати шляхом додавання сполуки A до води або змішаного розчинника води та органічного розчинника, та їх перемішування. Альтернативно, бажано, суспензію, де аморфна сполука A є осадженою шляхом додавання кислоти до водного лужного розчину сполуки A, у способі одержання аморфної форми сполуки A, поясненому у вищенаведеному розділі 1, використовувати як водну суспензію сполуки A. Зокрема, бажано суспензію, де аморфну форму сполуки A осаджують, яку одержували шляхом додавання кислоти до реакційного розчину, отриманого лужним гідролізом естерної форми сполуки A, використовувати як водну суспензію сполуки A. Цей спосіб є особливо бажаним для промислового виробництва з огляду на те, що у лужному гідролізі естерної форми, який є кінцевою стадією промислового виробництва сполуки A у цьому способі, кристалічну форму I та кристалічну форму II сполуки A одержують у одному сосуді шляхом змішування, без видалення сполуки A з реакційного контейнеру. В умовах нагрівання водної суспензії сполуки A, кристалічну форму I та кристалічну форму II або їх змішаний кристал можна одержати окремо при певному регулюванні тривалості нагрівання та температури нагрівання. Тобто, шляхом нагрівання водної суспензії сполуки A при певній температурі протягом певного часу, спершу одержують кристалічну форму I. Більш того, шляхом нагрівання при вищій температурі та/або протягом більш тривалого часу, кристалічна форма I перетворюється на кристалічну форму II, завдяки чому можна одержати кристалічну форму II або змішаний кристал кристалічної форми I та кристалічної форми II. Далі, нагрівання водної суспензії сполуки A при певному температурному діапазоні та протягом певного часу називають "дозрівання". 4 UA 111589 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Протягом дозрівання, водну суспензію можуть залишити постояти або, наприклад, перемішують, збовтують або конвектують, переважно перемішують. Коли кристалічну форму I одержують шляхом дозрівання водної суспензії сполуки A, залежність між температурою дозрівання та часом є такою, що нижча температура потребує дозрівання протягом відносно тривалого часу, та вища температура забезпечує одержання кристалічної форми I шляхом дозрівання протягом відносно меншого часу. Зокрема, кристалічну форму I можна одержати шляхом регулювання температури та тривалості дозрівання до, наприклад, не менше ніж 40C та менше ніж 50C та 1-96 годин (більш бажано 8-48 годин), не менше ніж 50C та менше ніж 60C та 0,5-32 годин (більш бажано 4-24 години), не менше ніж 60C та менше ніж 70C та 0,5-24 години (більш бажано 2-6 годин), не менше ніж 70C та менше ніж 80C та 0,1-12 годин (більш бажано 1,5-4 годин), не менше ніж 80C та менше ніж 90C та 0,05-6 годин (більш бажано 0,5-3 годин), не менше ніж 90C та не більше ніж 100C та 0,01-3 годин (більш бажано 0,1-2 годин) тощо. Для забезпечення ефективності, кристалічності, можливості змішування з іншою кристалічною формою тощо, при виробництві, дозрівання при не менше ніж 70C та менше ніж 80C протягом 0,1-12 годин є бажаним, та дозрівання при не менше ніж 70C та менше ніж 80C протягом 1,5-4 годин є особливо бажаним. У деяких випадках, коли використовують вище температуру (наприклад, не менше ніж 90C та не більше ніж 100C), дозрівання завершують протягом підвищення температури, та кристалічну форму I одержували у часовій відмітці, коли досягалась вказана температура. У іншому варіанті втілення, кристалічну форму I можна одержати доведенням температури та тривалості дозрівання до, наприклад, не менше ніж 40C та менше ніж 50C та 1-96 годин (більш бажано 8-48 годин), не менше ніж 50C та менше ніж 60C та 0,5-48 годин (більш бажано 4-24 годин), не менше ніж 60C та менше ніж 70C та 0,5-24 годин (більш бажано 2-6 годин), не менше ніж 70C та менше ніж 80C та 0,1-12 годин (більш бажано 1,5-4 годин), не менше ніж 80C та менше ніж 90C та 0,05-6 годин (більш бажано 0,5-3 годин), не менше ніж 90C та не більше ніж 100C та 0,01-3 годин (більш бажано 0,1-2 годин) тощо. У третьому варіанті втілення, кристалічну форму I також можна одержати доведенням температури та тривалості дозрівання до, наприклад, не менше ніж 40C та менше ніж 50C та 1-96 годин (більш бажано 8-48 годин), не менше ніж 50C та менше ніж 60C та 0,5-32 годин (більш бажано 4-24 годин), не менше ніж 60C та менше ніж 70C та 0,5-24 годин (більш бажано 2-6 годин), не менше ніж 70C та менше ніж 80C та 0,1-12 годин (більш бажано 1,5-4 годин), не менше ніж 80C та менше ніж 90C та 0,05-6 годин (більш бажано 0,5-3 годин), не менше ніж 90C та не більше ніж 100C та 0,01-4 годин (більш бажано 0,1-2 годин) тощо. Час дозрівання для одержання кристалічної форми I може дещо змінюватись залежно від різниці експериментальних умов. Більш того, шляхом нагрівання при вищій температурі та/або протягом більш тривалого часу ніж вищенаведені діапазони, кристалічна форма I перетворюється на кристалічну форму II, або аморфна форма перетворюється на кристалічну форму II через кристалічну форму I, завдяки чому можна одержати кристалічну форму II. Зокрема, кристалічну форму II можна одержати доведенням температури та тривалості дозрівання до, наприклад, не менше ніж 60C та менше ніж 70C та 144 годин або більше (більш бажано не менше ніж 155 годин), не менше ніж 70C та менше ніж 80C та 25 годин або більше (більш бажано не менше ніж 30 годин), не менше ніж 80C та менше ніж 90C та 23 годин або більше (більш бажано не менше ніж 25 годин), не менше ніж 90C та не більше ніж 100C та 16 годин або більше (більш бажано не менше ніж 20 годин) тощо. Серед них, дозрівання при не менше ніж 90C та не більше ніж 100C протягом 16 годин або більше є бажаним, та дозрівання при не менше ніж 90C та не більше ніж 100C протягом 20 годин або більше є особливо бажаним. У іншому варіанті втілення, кристалічну форму II можна одержати доведенням температури та тривалості дозрівання до, наприклад, не менше ніж 60C та менше ніж 70C та 70 годин або більше (більш бажано не менше ніж 80 годин), не менше ніж 70C та менше ніж 80C та 25 годин або більше (більш бажано не менше ніж 30 годин), не менше ніж 80C та менше ніж 90C та 12 годин або більше (більш бажано не менше ніж 15 годин), не менше ніж 90C та не більше ніж 100C та 5 годин або більше (більш бажано не менше ніж 8 годин) тощо. Серед них, дозрівання при не менше ніж 90C та не більше ніж 100C протягом 5 годин або більше є бажаним, та дозрівання при не менше ніж 90C та не більше ніж 100C протягом 8 годин або більше є особливо бажаним. 5 UA 111589 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Хоча верхня межа часу дозрівання для одержання кристалічної форми II не є обмеженим, дозрівання може бути подовжено на приблизно 1-2 години від нижньої межі часу дозрівання. Окрім цього, час дозрівання для одержання кристалічної форми II може дещо змінюватись залежно від різниці експериментальних умов. Змішаний кристал кристалічної форми I та кристалічної форми II можна одержати шляхом припинення дозрівання водної суспензії сполуки A протягом перетворення кристалічної форми I на кристалічну форму II. Змішаний кристал кристалічної форми I та кристалічної форми II з бажаним співвідношення форм можна одержати, наприклад, шляхом відбору зразків в діапазоні умов подальшого дозрівання після виробництва кристалічної форми I, та моніторингом кількості співвідношення кристалічної форми I та кристалічної форми II порошковою рентгенодифракцією, ДСК тощо. Після одержання кристалічної форми I та/або кристалічної форми II шляхом дозрівання при вищенаведених умовах, кристали збирають шляхом фільтрування за загальним способом, промивають водою тощо у разі потреби, та потім висушують. Як бажаний спосіб аналізу таким чином отриманих кристалів використовують порошкову рентгенодифракцію. Окрім цього, поглинання в інфрачервоному спектрі, ЯМР твердого тіла, диференційна скандувальна калориметрія (ДСК), термогравіметрія/диференційний термальний аналіз (TG-DTA) тощо використовуються у комбінації. Хоча умови вимірювань не є чітко обмеженим, вимірювання в умовах вказаних у даному документі є бажаними. Кожен спектр, одержаний за допомогою таким способів аналізу має певну похибку вимірювання, викликану їх природою. Кристал з піком з похибкою спектру в діапазоні похибок також є включеним у даний винахід. Наприклад, у випадку вимірювання порошковою рентгенодифракцією, кристал з піком в діапазоні похибок ±0,2 під кутом дифракції 2θ є включеним у даний винахід. Діапазон похибок ±5C є прийнятним у диференціальній скануючій калориметрії (ДСК), та діапазон похибок ±0,5 % є прийнятним у поглинанні в інфрачервоному спектрі. Кристалічна форма I даного винаходу показує рентгенівську порошкову дифрактограму з характеристикою дифракційних піків під кутом дифракції 2θ при 6,7, 8,3, 8,9, 14,0, 14,8 та 26,4 (кожен ±0,2), використовуючи CuKα опромінення як рентгенівське, бажано рентгенівська порошкова дифрактограма має дифракційні піки при 6,7, 8,3, 8,9, 13,1, 13,4, 14,0, 14,8, 17,9, 21,6 та 26,4 (кожен ±0,2). Окрім цього, кристалічна форма I даного винаходу має ендотермічний пік, що показує максимальну температуру приблизно 362C (±5C) у диференціальній скануючій калориметрії (ДСК), та діаграму інфрачервоних спектрів поглинання, що показує піки абсорбції при 1713, -1 1673, 1643, 1590, 1532, 1421, 1265, 1214 та 1034 см (кожен ±0,5 %) у інфрачервоному спектрі поглинання (спосіб з використанням пасти). Кристалічна форма II даного винаходу показує рентгенівську порошкову дифрактограму з характеристикою дифракційних піків під кутом дифракції 2θ на рівні 7,3, 11,2, 13,3, 17,0, 25,5 та 27,5 (кожен ±0,2), використовуючи CuKα опромінення як рентгенівське, бажано рентгенівська порошкова дифрактограма має дифракційні піки при 7,3, 11,2, 13,3, 17,0, 22,4, 23,1, 25,5 та 27,5 (кожен ±0,2). Кристалічна форма II даного винаходу має ендотермічний пік, що показує максимальну температуру приблизно 342 °C (±5 °C) у диференціальній скануючій калориметрії (ДСК), та діаграму інфрачервоних спектрів поглинання, що показує піки абсорбції при 1706, 1669, 1649, -1 1584, 1530, 1283, 1271, 1260, 1215, 1203, 1137, 1033 см (кожен ±0,5 %) у інфрачервоному спектрі поглинання (спосіб з використанням пасти). 3. Одержання сольватованого кристалу сполуки A Сольватований кристал сполуки A можна одержати шляхом охолодження (повільне охолодження) або перемішування нагрітої суспензії, використовуючи різноманітні органічні розчинники. Конкретні методики кожного способу описані нижче. (охолодження) Сполуку A розчиняють шляхом нагрівання у розчинному органічному розчиннику, та повільно охолоджують до кімнатної температури для забезпечення осадження кристалів. (спосіб перемішування нагрітої суспензії) Сполуку A суспендують у важко розчинному органічному розчиннику, та суміш суспендують та перемішують з нагріванням. Зокрема, iзoпропанол сольват можна одержати шляхом суспендування нагрітої суспензії iзoпропанолу, диметилацетамід сольват можна одержати шляхом суспендування нагрітої суспензії диметилацетамід-ацетону, диметилформамід сольват можна одержати шляхом охолодження суміші диметилформамід-вода, 1,3-диметил-2імідазолідинон сольват можна одержати шляхом охолодження 1,3-диметил-2-імідазолідинону, 6 UA 111589 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 та N-метилпіролідон сольват можна одержати шляхом охолодження N-метилпіролідону, як відповідних псевдокристалічних форм. Деталі способу одержання кожного сольватованого кристалу та дані щодо властивостей одержаних сольватованих кристалів описані нижче. Приклади Кристалічна форма I та кристалічна форма II даного винаходу, та їх змішаний кристал (далі посилаються як на кристал даного винаходу) мають покращену інгібіторну дію проти PDE9 та незначну інгібіторну дію проти PDE5, та є придатними як лікарській засіб для лікування та профілактики хвороб, де розкладання cGMP внаслідок PDE9 є затрудненим; наприклад, гіперактивність сечового міхура, поллакіурія, мимовільне сечовипускання, дизурія при доброякісній гіперплазії простати, нейрогенний сечовий міхур, інтерстиціальний цистит, сечокам'яна хвороба, доброякісна гіперплазія простати, еректильна дизфункція, порушення когнітивних функцій, невропатія, хвороба Альцгеймера, легенева гіпертензія, хронічне обструктивне захворювання легень, ішемічна хвороба серця, гіпертензія, ангіна, інфаркт міокарду, артеріосклероз, тромбоз, емболія, діабет типу I, діабет типу II тощо. Застосування сполуки A як агента для лікування або профілактики дизурії тощо, описано детально у патентному документі 1, та аналогічно, кристал даного винаходу може бути введений орально або парентерально (наприклад, внутрішньом'язова ін'єкція, внутрішньовенна ін'єкція, ректальне введення, трансдермальне введення тощо) для лікування, профілактики тощо дизурії тощо у людей та інших ссавців. Вміст патентного документу 1 включено у даному описі за допомогою посилань. Кристал даного винаходу можна поєднувати з нетоксичними ексціпієнтами у будь-якій лікарській формі, такій як тверді (наприклад, таблетка, тверда капсула, м'яка капсула, гранула, порошок, дрібні гранули, пілюля, пастилка тощо); напівтверді (наприклад, супозиторій, мазь тощо); або рідкі (наприклад, ін'єкція, емульсія, суспензія, лосьйон, спрей тощо). Зокрема, тверда лікарська форма є бажаною. Приклади нетоксичних ексціпієнтів придатних для вищенаведених лікарських форм включають крохмаль, желатин, глюкозу, лактозу, фруктозу, мальтозу, карбонат магнію, тальк, стеарат магнію, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу та їх солі, гуміарабік, поліетиленгліколь, алкіловий естер п-гідроксибензойної кислоти, сироп, етанол, пропіленгліколь, вазелин, Carbowax, гліцерин, хлорид натрію, сульфат натрію, фосфат натрію, лимонну кислоту тощо. Ці лікарські форми можуть також містити інші терапевтично придатні лікарські засоби. Хоча вміст кристалу даного винаходу в цих лікарських формах змінюється залежно від дозованої форми, він зазвичай знаходиться у концентрації 0,1-50 мас. % у твердій та напівтвердій формах, та 0,05-10 мас. % у рідкій формі. Хоча доза кристалу даного винаходу значно змінюється залежно від виду теплокровних тварин, включаючи людину, типу мішені хвороби, шляху введення, важкості симптомів, діагнозу лікаря тощо, вона зазвичай знаходиться в діапазоні 0,01-5 мг/кг на добу, бажано 0,02-2 мг/кг на добу. Очевидно можливо ввести дозу меншу, ніж вищенаведена нижня межа, або більше ніж вищенаведена верхня межа, залежно від серйозності симптомів пацієнтів, діагнозу лікаря тощо. Вищенаведену дозу можна вводити один раз на добу або кілька раз на добу. Приклад лікарської форми, яка містить кристалічну форму I даного винаходу, показано нижче. Таблиця 1 5 мг таблетка кристалічна форма I крохмаль лактоза карбоксиметилцелюлоза кальцію тальк стеарат магнію мг/таблетку 5,0 10,0 73,0 10,0 1,0 1,0 100,0 45 Кристалічну форму I розтирають в порошок до розміру частинок 70 мкм або менше, туди додають крохмаль, лактозу та карбоксиметилцелюлозу кальцію, та суміш ретельно перемішують. 10 % Крохмальний клей додавали до вищенаведеного перемішаного порошку, 7 UA 111589 C2 5 10 15 20 25 30 35 суміш перемішували шляхом збовтування з одержання гранул. Гранули просіювали до розміру частинок після висушування приблизно 1000 мкм, туди домішували тальк та стеарат магнію, та суміш таблетували. Приклади Даний винахід більш детально пояснено у наступних прикладах, які не потрібно розглядати як обмежувальні. Приклад Одержання 1: Одержання аморфної 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти Суміш етил 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6карбоксилату (20,03 г), 5 моль/л водного розчину гідроксиду натрію (30 мл), води (50 мл) та iзoпропанолу (30 мл) кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували на льоду, підкислювали розбавленою хлорводневою кислотою, та перемішували протягом 2 годин охолоджуючи на льоду. Осаджену тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою, та висушували при пониженому тиску при 80C протягом 24 годин з одержанням твердої речовини (17,39 г). Час, необхідний для збирання шляхом фільтрування, становив приблизно 90 хв. 1 За допомогою H-ЯМР та MС, підтверджували, що тверда речовина, одержана у Прикладі Одержання 1, є сполукою 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин6-карбонова кислота, описаною у Прикладі 36-a) патентного документу 1. 1 H-ЯМР (DMСO-d6) δ: 2,79 (3H, с), 3,99 (2H, с), 7,3-7,7 (3H, м), 12,71 (1H, ш с), 13,33 (1H, ш с) + + MС мкм/z): 370(M +2), 368(M ) Приклад 1: Одержання кристалічної форми I 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти Суміш аморфної 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6карбонової кислоти (4,995 г), одержаної у Прикладі Одержання 1, 1 моль/л водного розчину гідроксиду натрію (27,1 мл) та води (32 мл) нагрівали протягом години, та підтверджували розчинення. Реакційну суміш охолоджували при кімнатній температурі, підкислювали розбавленою хлорводневою кислотою, та перемішували при 75C протягом 1,5 години. Одержані кристали збирали фільтруванням, промивали водою, та висушували до сухого залишку при 40C протягом 19 годин з одержанням вказаного в заголовку кристалу (4,835 г). Час, необхідний для збирання шляхом фільтрування, становив приблизно 5 хв. 1 За допомогою H-ЯМР та MС, підтверджували, що кристали, одержані у Прикладі 1, були сполукою 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонова кислота, описаною у Прикладі 36-a) патентного документу 1. 1 H-ЯМР (DMСO-d6) δ: 2,79 (3H, с), 3,99 (2H, с), 7,3-7,7 (3H, м), 12,71 (1H, ш с), 13,33 (1H, ш с) + + MСмкм/z): 370(M +2), 368(M ) Рентгенівська порошкова дифрактограма кристалів, одержаних у Прикладі 1, показана на Фіг. 1, та піки та інтенсивність піків при куті дифракції (2θ) показані на Таблиці 2. Більш того, поглинання в інфрачервоному спектрі показане на Фіг. 2. 40 Таблиця 2 № піку 2θ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 6.720 8.250 8.930 12.190 13.110 13.430 14.040 14.840 16.520 17.880 20.160 21.300 21.550 24.790 26.400 Установка ширини пошуку піків 0.165 0.188 0.188 0.200 0.176 0.200 0.200 0.200 0.176 0.365 0.165 0.129 0.165 0.306 0.388 Значення d Інтенсивність Відносна інтенсивність 13.1426 10.7084 9.8944 7.2547 6.7476 6.5875 6.3026 5.9646 5.3616 4.9568 4.4010 4.1680 4.1202 3.5885 3.3732 52347 15366 17464 8197 9829 10120 27104 33271 7506 11807 6716 6955 10723 8788 48325 100 30 34 16 19 20 52 64 15 23 13 14 21 17 93 8 UA 111589 C2 Таблиця 2 № піку 16 17 18 5 10 15 2θ 27.070 28.320 28.930 Установка ширини пошуку піків 0.235 0.306 0.235 Значення d Інтенсивність Відносна інтенсивність 3. 2912 3.1488 3.0837 8288 8741 6232 16 17 12 Приклад 2: Одержання кристалічної форми II 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти Суміш аморфної 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6карбонової кислоти (5,671 г), одержаної у Прикладі Одержання 1, 1 моль/л водного розчину гідроксиду натрію (30,8 мл) та води (54 мл) нагрівали протягом години, та підтверджували розчинення. Реакційну суміш охолоджували при кімнатній температурі, підкислювали розбавленою хлорводневою кислотою, та перемішували при 75C протягом 25 годин. Одержані кристали збирали фільтруванням, промивали водою, та висушували до сухого залишку при 40C протягом 19 годин з одержанням вказаної у заголовку сполуки (5,331 г). Час, необхідний для збирання шляхом фільтрування, становив приблизно 5 хв. 1 За допомогою H-ЯМР та MС, підтверджували, що кристали, одержані у Прикладі 2 є сполукою 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонова кислота, описаною у Прикладі 36-a) патентного документу 1. 1 H-ЯМР (DMСO-d6) δ: 2,79 (3H, с), 3,99 (2H, с),7,3-7,7 (3H, м), 12,71 (1H, ш с), 13,33 (1H, ш с) + + MСмкм/z): 370(M +2), 368(M ) Рентгенівська порошкова дифрактограма кристалів, одержаних у Прикладі 2 показана на Фіг. 3, та піки та інтенсивність піків при куті дифракції (2θ) показані на Таблиці 3. Більш того, поглинання в інфрачервоному спектрі показане на Фіг. 4. 20 Таблиця 3 № піку 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 25 2θ 7.250 11.210 13.330 14.350 14.490 17.030 17.870 18.500 20.200 20.370 21.810 22.390 23.070 23.740 24.630 24.960 25.490 27.470 30.000 31.630 Установка ширини пошуку піків 0.176 0.200 0.212 0.153 0.188 0.224 0.212 0.188 0.176 0.200 0.200 0.341 0.235 0.259 0.259 0.176 0.212 0.271 0.200 0.224 Значення d Інтенсивність Відносна інтенсивність 12.1830 7.8866 6.6367 6.1672 6.1079 5.2022 4.9595 4.7920 4.3924 4.3561 4.0717 3.9675 3.8521 3.7448 3.6115 3.5645 3.4916 3.2442 2.9761 2.8264 18986 24968 40132 6774 8676 22985 11704 6558 5993 6465 6112 18571 26730 9886 11312 10264 67301 42854 6616 5372 29 38 60 11 13 35 18 10 9 10 10 28 40 15 17 16 100 64 10 8 Порівнювальний Приклад 1: Одержання кристалу сольвату 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти з iзoпропанолом Аморфну 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонову кислоту (1 г), одержану у Прикладі Одержання 1, суспендували у iзoпропанолі (25 мл), та суспензію кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 1 години. Після охолодження до 9 UA 111589 C2 5 кімнатної температури, осад збирали фільтруванням, та висушували до сухого залишку при 40C протягом 14 годин з одержанням вказаного в заголовку кристалу (1,136 г). 1 H-ЯМР (DMСO-d6) δ: 1,04 (6H, д, J=6,2 Гц), 2,79 (3H, с), 3,7-3.8 (1H, м), 3,99 (2H, с), 4,2-4,4 (1H, м), 7,3-7,7 (3H, м), 12,70 (1H, ш с), 13,34 (1H, ш с) Згідно з вищенаведеними даними ЯМР, одержаний кристал вважається сольватом сполуки A з моноiзoпропанолом. Їх рентгенівська порошкова дифрактограма показана на Фіг. 5, піки та інтенсивність піків при куті дифракції (2θ) показані на Таблиці 4, та поглинання в інфрачервоному спектрі показане на Фіг. 6. 10 Таблиця 4 № піку 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 15 20 2θ 7.120 7.970 13.990 14.230 14.770 15.490 15.850 16.690 19.810 20.130 22.610 23.340 24.210 25.280 25.820 26.490 27.650 28.980 31.700 31.900 32.070 33.850 Установка ширини пошуку піків 0.165 0.176 0.141 0.165 0.176 0.188 0.224 0.176 0.176 0.188 0.188 0.188 0.165 0.294 0.188 0.188 0.188 0.188 0.165 0.153 0.188 0.212 Значення d Інтенсивність Відносна інтенсивність 12.4051 11.0839 6.3250 6.2189 5.9927 5.7158 5.5867 5.3074 4.4780 4.4075 3.9294 3.8081 3.6732 3.5201 3.4477 3.3620 3.2235 3.0785 2.8203 2.8031 2.7886 2.6459 33839 21152 8027 22834 26316 15104 12555 8433 11945 20146 18646 16153 9881 60914 6903 18926 8502 23265 10297 11660 9615 8341 56 35 14 38 44 25 21 14 20 34 31 27 17 100 12 32 14 39 17 20 16 14 Порівнювальний Приклад 2: Одержання кристалу сольвату 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти з диметилацетамідом Таким же чином як і у Порівнювальному Прикладі 1, окрім того, що диметилацетамід (6 мл) та ацетон (12 мл) використали замість iзoпропанолу, одержували вказаний в заголовку кристал. 1 H-ЯМР (DMСO-d6) δ: 1,96 (3H, с), 2,7-2,9 (6H, м), 2,95 (3H, с), 3,99 (2H, с), 7,3-7,7 (3H, м), 12,70 (1H, ш с), 13,34 (1H, ш с) Згідно з вищенаведеними даними ЯМР, одержаний кристал вважається сольватом сполуки A з монодиметилацетамідом. Рентгенівська порошкова дифрактограма показана на Фіг. 7, піки та інтенсивність піків при куті дифракції (2θ) показані на Таблиці 5, та поглинання в інфрачервоному спектрі показане на Фіг. 8. Таблиця 5 № піку 2θ 1 2 3 4 5 5.330 9.360 12.840 16.020 16.410 Установка ширини пошуку піків 0.165 0.165 0.188 0.059 0.176 Значення d Інтенсивність Відносна інтенсивність 16.5665 9.4408 6.8888 5.5278 5.3973 28442 9230 14564 7933 89400 32 11 17 9 100 10 UA 111589 C2 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 5 10 15 17.320 19.790 20.970 21.370 23.380 23.710 24.800 25.500 26.520 26.710 27.520 27.960 33.130 0.200 0.271 0.271 0.188 0.165 0.224 0.212 0.200 0.153 0.212 0.200 0.224 0.329 5.1157 4.4825 4.2328 4.1545 3.8017 3.7495 3.5871 3.4902 3.3582 3.3348 3.2384 3.1885 2.7018 22311 18273 18373 6820 13066 28662 12585 8943 11336 12896 25663 29102 7264 25 21 21 8 15 33 15 10 13 15 29 33 9 Порівнювальний Приклад 3: Одержання кристалу сольвату 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти з диметилформамідом Аморфну 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонову кислоту (1 г), одержану у Прикладі Одержання 1, розчиняли у диметилформаміді (14 мл) та воді (1 мл), та суміш залишали постояти при кімнатній температурі протягом 24 годин. Осаджені кристали збирали фільтруванням, та висушували до сухого залишку при 40C протягом 14 годин з одержанням вказаного в заголовку кристалу (904 мг). 1 H-ЯМР (DMСO-d6) δ: 2,73 (3H, с), 2,79 (3H, с), 2,89 (3H, с), 3,99 (2H, с), 7,3-7,7 (3H, м), 7,95 (1H, с), 12,70 (1H, ш с), 13,34 (1H, ш с) Згідно з вищенаведеними даними ЯМР, одержаний кристал вважається сольватом сполуки A з монодиметилформамідом. Рентгенівська порошкова дифрактограма показана на Фіг. 9, піки та інтенсивність піків при куті дифракції (2θ) показані на Таблиці 6, та поглинання в інфрачервоному спектрі показане на Фіг. 10. Таблиця 6 № піку 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 20 2θ 5.370 10.130 10.730 13.060 13.970 16.480 16.970 17.680 18.610 19.050 20.140 20.650 22.530 23.030 23.240 24.820 25.030 27.010 27.370 27.870 Установка ширини пошуку піків 0.165 0.176 0.176 0.176 0.188 6.188 0.188 0.188 0.176 0.176 0.235 0.282 0.165 0.094 0.259 0.188 0.129 0.224 0.235 0.224 Значення d Інтенсивність Відносна інтенсивність 16.4432 8.7249 8.2383 6.7733 6.3341 5.3746 5.2205 5.0124 4.7639 4.6549 4.4054 4.2977 3.9431 3.8587 3.8243 3.5843 3.5547 3.2984 3.2558 3.1986 39234 17628 6294 9536 17868 38805 27192 32972 6592 5505 22011 20563 5409 5981 10257 10746 5637 12703 22120 8421 100 45 17 25 46 99 70 85 17 15 57 53 14 16 27 28 15 33 57 22 Порівнювальний Приклад 4: Одержання кристалу сольвату 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти з 1,3-диметил-2-імідазолідиноном Таким же чином як і у Порівнювальному Прикладі 3 окрім того, що 1,3-диметил-2імідазолідинон використовували як розчинник, одержували вказаний в заголовку кристал. 11 UA 111589 C2 1 5 H-ЯМР (DMСO-d6) δ: 2,63 (12H, с), 2,79 (3H, с), 3,20 (8H, с), 3,99 (2H, с), 7,3-7,7 (3H, м), 12,70 (1H, ш с), 13,34 (1H, ш с) Згідно з вищенаведеними даними ЯМР, одержаний кристал вважається сольватом сполуки A з 1,3-диметил-2-імідазолідиноном. Рентгенівська порошкова дифрактограма показана на Фіг. 11, піки та інтенсивність піків при куті дифракції (2θ) показані на Таблиці 7, та поглинання в інфрачервоному спектрі показане на Фіг. 12. Таблиця 7 № піку 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 10 15 20 2θ 6.220 8.350 12.390 12. 960 14.600 15.480 15.790 18.060 18.680 18.920 21.650 22.200 24.050 24.740 25.040 25.470 25.980 26.240 28.060 29.040 31.340 Установка ширини пошуку піків 0.176 0.188 0.176 0.212 0.188 0.165 0.188 0.200 0.212 0.176 0.200 0.224 0.235 0.118 0.224 0.224 0.224 0.129 0.259 0.224 0.353 Значення d Інтенсивність Відносна інтенсивність 14.1979 10.5803 7.1380 6.8253 6.0621 5.7194 5.6078 4.9078 4.7462 4.6866 4.1014 4.0010 3.6973 3.5957 3.5533 3.4943 3.4268 3.3934 3.1773 3.0723 2.8519 15695 52228 41419 8788 121811 23445 33098 16881 14142 14090 10804 28053 41921 9582 65992 9860 26529 11253 13615 18423 16219 13 43 34 8 100 20 28 14 12 12 9 24 35 8 55 9 22 10 12 16 14 Порівнювальний Приклад 5: Одержання кристалу сольвату 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти з N-метилпіролідоном Таким же чином як і у Порівнювальному Прикладі 3 окрім того, що N-метилпіролідон використовували як розчинник, одержували вказаний в заголовку кристал. 1 H-ЯМР (DMСO-d6) δ: 1,8-2,0 (3H, м), 2,1-2,3 (3H, м), 2,69 (4,5H, с), 2,79 (3H, с), 3,2-3,4 (3H, м), 3,99 (2H, с), 7,3-7,7 (3H, м), 12,70 (1H, ш с), 13,34 (1H, ш с) Згідно з вищенаведеними даними ЯМР, одержаний кристал вважається полуторним сольватом сполуки A з N-метилпіролідоном. Рентгенівська порошкова дифрактограма показана на Фіг. 13, піки та інтенсивність піків при куті дифракції (2θ) показані на Таблиці 8, та поглинання в інфрачервоному спектрі показане на Фіг. 14. Таблиця 8 № піку 2θ 1 2 3 4 5 6 7 8 5.320 5.920 11.800 14.460 15.240 15.750 16.600 17.450 Установка ширини пошуку піків 0.188 0.176 0.165 0.176 0.165 0.165 0.188 0.176 Значення d Інтенсивність Відносна інтенсивність 16.5976 14.9167 7.4935 6.1205 5.8090 5.6220 5.3360 5.0779 13478 109648 28799 13122 19620 31601 40775 23183 13 100 27 12 18 29 38 22 12 UA 111589 C2 Таблиця 8 № піку 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 5 10 15 20 25 30 2θ 17.730 19.780 20.150 20.460 21.470 22.140 22.420 22.930 23.700 24 650 27.190 28.570 30.720 Установка ширини пошуку піків 0.153 0.165 0.176 0.212 0.165 0.176 0.153 0.259 0.176 0.176 0.212 0.200 0.200 Значення d Інтенсивність Відносна інтенсивність 4.9984 4.4847 4.4032 4.3372 4.1354 4.0117 3.9622 3.8753 3.7511 3.6086 3.2770 3.1218 2.9080 13302 13353 20094 15586 15776 59636 49753 19478 66432 31269 65626 23291 12884 13 13 19 15 15 55 46 18 61 29 60 22 12 Рентгенівську порошкову дифрактограму кристалів, одержаних у кожному Прикладі, здійснювали за наступних умов. Рентгенівське опромінення: CuKα/40kV/40mA Ось сканування: 2θ/θ Діапазон сканування: 5,0000-45,0000 Ширина вибірки: 0,0100 швидкість сканування: 10,000 на хв. Вимірювання поглинання в інфрачервоному спектрі (спосіб з використанням пасти) кристалів, одержаних в кожному Прикладі, здійснювали за наступних умов. Тобто, до зразка додавали рідкий парафін та ретельно розтирали у агатовій ступці, та вимірювали поглинання в інфрачервоному спектрі. Апарат для вимірювання поглинання в інфрачервоному спектрі: FT/IR-470 (JASCO Corporation). 1 H-ЯМР вимірювали, використовуючи JNM-ECP400 (JEOL Ltd.) в DMСO-d6 при 400Mz. Приклад 3: Аналіз температури та часу дозрівання водної суспензії 2-(3,4-дихлорбензил)-5метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти Суміш мононатрієвої солі 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3d]піримідин-6-карбонової кислоти (4,992 г), одержаної з аморфної 2-(3,4-дихлорбензил)-5метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти, одержаної за способом, описаним у Прикладі Одержання 1, та гідроксиду натрію, одержаного за звичайним способом, 1 моль/л водного розчину гідроксиду натрію (12,8 мл) та води (45 мл) нагрівали, та підтверджували розчинення. Реакційну суміш охолоджували при кімнатній температурі, підкислювали розбавленою хлорводневою кислотою та залишали дозрівати при температурі, описаній в Таблиці 9. Осаджені кристали відбирали з часом, та одержання та зникнення кристалічної форми I та кристалічної форми II вимірювали порошковою рентгенодифракцією. Зокрема, для кристалічної форми I, аналізували появу та зникнення характерних піків порошкової рентгенодифракції 2θ при приблизно 14,8 та приблизно 26,4, та для кристалічної форми II, аналізували появу та зникнення характерних піків порошкової рентгенодифракції 2θ при приблизно 11,2 та приблизно 25,5. Результати показані на Таблиці 9. Таблиця 9 температура спостереження кристалічної форми I окремо (C) 45 55 65 75 85 95 поява кристалічної форми II (суміш форми I та форми II) 1 г., 72 г., 96 г. 0,5 г., 24 г., 32 г. 0,5 г., 24 г. 0,1 г., 12 г. 0,05 г., 5 г., 6 г. 0,01 г., 4 г. 312 г. 48 г., 168 г. 120 г. 15 г., 22 г. 5 г., 10 г. 13 спостереження кристалічної форми II окремо 408 г. 192 г. 144 г. 25 г. 23 г. 16 г. UA 111589 C2 5 10 15 Експериментальний Приклад 1: термальна стабільність Кристалічну форму I, одержану у Прикладі 1, та кристалічну форму II, одержану у Прикладі 2, та аморфну форму сполуки A, одержану у Прикладі Одержання 1, нагрівали при 100C протягом 6 годин або 200C протягом 6 годин, та кількість продукту розкладання 2-(3,4дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідину (сполука декарбоксилювання сполуки A), вимірювали за допомогою ВЕРХ. Результати та колір кожного зразка показані на Таблиці 10. При вимірювані ВЕРХ, зразок суспендували у рухомій фазі, розчиняли шляхом додавання 1 еквіваленту водного гідроксиду натрію та потім наносили. Умови вимірювання ВЕРХ Вимірюючий пристрій: Waters Alliance HPLC system детектор: спектрометр з ультрафіолетовим поглинанням (довжина хвилі 225 нм) колонка: XBridge C18 (Waters) температура колонки: постійна температура біля 30C рухома фаза A: ацетонітрил рухома фаза B: 5 ммоль/л гідрокарбонату амонію (pH 8,0) метод градієнта рухомої фази A та рухомої фази B: рухома фаза A 23 % (0-15 хв.), рухома фаза A 23 %→55 % (15-30 хв.), рухома фаза A 55 % (30-50 хв.) швидкість потоку: 1,0 мл/хв. Таблиця 10 Температура та час кристалічна форма I кристалічна форма II 100C, 6 годин 0 %, біла 0 %, біла 200C, 6 годин 0,05 %, світлокоричнева 0,07 %, світлокоричнева Аморфна форма 0,006 %, світлокоричнева 3,42 %, блідокоричнева 20 25 30 35 40 45 Експериментальний Приклад 2: розчинність Кристалічну форму I, одержану у Прикладі 1, кристалічну форму II, одержану у Прикладі 2 та аморфну форму сполуки A, одержану у Прикладі Одержання 1 (кожен по 50 мг) суспендували у 0,5 % водному розчині Tween 80 (20 мл), руйнували ультразвуком, додавали 0,5 % водний розчин Tween 80 (180 мл), та суміш перемішували при 37C. Розчинність вимірювали за допомогою ВЕРХ при таких же умовах (ізократичний спосіб використовуючи суміш ацетонітрил/5 ммоль/л гідрокарбонат амонію (pH 8,0) (27,73) для рухомої фази) як у Експериментальному Прикладі 1 у проміжках часу 0,5 г., 1 г., 2 г., 3 г., 4 г., 5 г., та 6 годин від початку перемішування. В результаті, аморфна сполука A досягла рівня насичення через приблизно 0,5 г., кристалічна форма I досягла рівня насичення через приблизно 1 годину та кристалічна форма II досягла рівня насичення через приблизно 2 години. Тому, значення 3 години приймали як розчинність. Результати показані на Таблиці 11 нижче разом з результатами наступного Експериментального Прикладу 3. Експериментальний Приклад 3: швидкість розчинення Кристалічну форму I, одержану у Прикладі 1, кристалічну форму II, одержану у Прикладі 2 та аморфну форму сполуки A, одержану у Прикладі Одержання 1 (кожен по 100 мг) формували під тиском за допомогою таблетувальної машини для ІЧ вимірювання, яка містила металеву форму, попередньо оброблену стеаратом магнію, та формували у диски (діаметр 12 мм). Кожен диск додавали до 0,5 % водного розчину Tween 80 (900 мл, 37C), концентрацію вимірювали кожні 10 хв. дo 1 г., та кожну годину після 1 години дo 3 годин, за допомогою ВЕРХ при таких же умовах як у Експериментальному Прикладі 1 (ізократичний спосіб), використовуючи суміш ацетонітрил/5 ммоль/л гідрокарбонат амонію (pH 8,0) (27,73) для рухомої фази) підтримуючи температуру на рівні 37C згідно з способом розчинення Paddle Method (50 об./хв.), та розраховували кожну швидкість розчинення. Результати показані на Таблиці 11 нижче разом з результатами вищенаведеного Експериментального Прикладу 2. Таблиця 11 Розчинність (мкг/ мл) Швидкість розчинення (мкг/мл/хв.) Кристалічна форма I Кристалічна форма II Аморфна форма 15 10 37 0,0017 0,0011 0,0052 14 UA 111589 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 З результатів Експериментальних Прикладів 1-3 очевидно, що кристалічна форма I має перевагу над кристалічною формою II щодо термальної стабільності, та розчинності та вищу швидкість розчинення ніж кристалічна форма II. Результати показали, що кристалічна форма I має кращі властивості при використанні як, наприклад, фармацевтично активний інгредієнт лікарських форм з оральним введенням, таких як таблетка тощо, адгезивних лікарських форм тощо. З іншого боку, при використанні як фармацевтично активного інгредієнта лікарської форми з уповільненим вивільненням, кристалічна форма II є придатною з огляду на те, що її концентрація не підвищується, що забезпечує зменшення побічних ефектів. Експериментальний Приклад 4: термоаналіз Кристалічну форму I, одержану у Прикладі 1, кристалічну форму II, одержану у Прикладі 2, піддавали вимірюванню за допомогою диференційної скандувальної калориметрії (ДСК), використовуючи оксид алюмінію як контроль. Умови вимірювань були наступними. Контейнер для зразків: відкритий Температура нагрівання: 10,0C/хв. дo 400C Вимірювання температурного діапазону: 50-400C Атмосферний газ: азот ДСК діаграма кожного кристалу показана на Фіг. 15 та Фіг. 16. Експериментальний Приклад 5: порівняння фільтрувальної швидкості Кристалічну форму I, кристалічну форму II та аморфну форму сполуки A піддавали вимірюванню швидкості фільтрування з водної суспензії. В тесті, таку ж шкалу синтезу, таку ж кількість розчинника, такий же прилад для фільтрування (скляний фільтр) та той самий рівень пониженого тиску використовували для порівняння. Експериментальні Приклади показані далі та результати показані на Таблиці 12 нижче. Експериментальний Приклад 5-a: швидкість фільтрування аморфної 2-(3,4-дихлорбензил)-5метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти Суміш мононатрієвої солі 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3d]піримідин-6-карбонової кислоти (2,501 г), 1 моль/л водного розчину гідроксиду натрію (9,6 мл) та води (39,4 мл) розчиняли шляхом перемішування. Реакційну суміш охолоджували на льоду, додавали етанол (10 мл), внутрішню температуру встановлювали на рівні приблизно 2C, нейтралізували приблизно 1 моль/л хлорводневої кислоти (16,0 мл), додавали воду (25,0 мл) (кількість розчинника становила 100 мл), та суміш перемішували, охолоджуючи на льоду підтримуючи внутрішню температуру на рівні приблизно 1C. Суспензію виливали у G2 скляний фільтр (діаметр 3 см), та починали понижувати тиск на рівні 50 гПа. Час, необхідний для збільшення тиску наприкінці фільтрування становив 42 хв. 52 сек. Висота твердої речовини в 3 такий час становила 4,3 см (ємність 30,4 cм ). Промивання водою було неможливим внаслідок закупорювання. Експериментальний Приклад 5-b: швидкість фільтрування кристалічної форми I 2-(3,4дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти Суміш мононатрієвої солі 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3d]піримідин-6-карбонової кислоти (2,502 г), 1 моль/л водного розчину гідроксиду натрію (6,4 мл) та води (22,5 мл) розчиняли шляхом перемішування з нагріванням. Реакційну суміш охолоджували при кімнатній температурі, нейтралізували приблизно 1 моль/л хлорводневої кислоти (12,8 мл), та додавали воду (8,3 мл). Суміш перемішували при приблизно 75C протягом 1,5 години, додавали воду (50 мл) (кількість розчинника становила 100 мл), та суміш охолоджували до приблизно 21C. Суспензію виливали у G2 скляний фільтр (діаметр 3 см), та тиск починали знижувати при 50 гПа. Час, необхідний для збільшення тиску наприкінці фільтрування становив 4 хв. 14 сек. Висота твердої речовини в такий час становила 2,3 см 3 (ємність 16,2 cм ). Потім, процедуру промивання отриманої твердої речовини водою (25 мл), після фільтрування при пониженому тиску при 50 гПа, повторювали тричі для підтвердження рН фільтрату на рівні 7. Націй стадії, загальний час фільтрування, необхідний для збільшення тиску, становив 10 хв. 2 сек., та висота отриманої твердої речовини становила 1,5 см (ємність 3 10,6 cм ). Експериментальний Приклад 5-c: швидкість фільтрування кристалічної форми II 2-(3,4дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти Суміш мононатрієвої солі 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-oксo-3,4-дигідротієно[2,3d]піримідин-6-карбонової кислоти (2,503 г), 1 моль/л водного розчину гідроксиду натрію (6,4 мл) та води (22,5 мл) розчиняли шляхом перемішування нагріваючи. Реакційну суміш охолоджували при кімнатній температурі, нейтралізували приблизно 1 моль/л хлорводневої кислоти (12,8 мл), та додавали воду (8,3 мл). Суміш перемішували, з кип'ятінням із зворотнім холодильником протягом 8 г., та додатково при 70C протягом 8 г. Додавали воду (50 мл) (кількість розчинника 15 UA 111589 C2 5 становила 100 мл), та суміш охолоджували до приблизно 21C. Суспензію виливали у G2 скляний фільтр (діаметр 3 см), та тиск починали знижувати при 50 гПа. Час, необхідний для збільшення тиску наприкінці фільтрування становив 4 хв. 5 сек. Висота твердої речовини в 3 такий час становила 2,1 см (ємність 14,8 cм ). Потім, процедуру промивання отриманої твердої речовини водою (25 мл), після фільтрування при пониженому тиску при 50 гПа, повторювали тричі для підтвердження рН фільтрату на рівні 7. На цій стадії, загальний час фільтрування, необхідний для збільшення тиску, становив 6 хв. 33 сек., та висота отриманої твердої речовини 3 становила 1,6 см (ємність 11,3 cм ). Таблиця 12 Форма Час Ємність після фільтрування фільтрування 3 аморфна 42 хв. 52 сек. 30,4 cм форма I форма II 16,2 cм 3 14,8 cм 4 хв. 14 сек. 4 хв. 5 сек. 3 Час промивання водою Ємність після (25 мл×3, промивання Промивали до pH 7) водою Примітки аморфна форма перетворювалась на гель внаслідок абсорбції води, та розділення тверда речовина-рідина було утруднене Промивання було неможливе внаслідок закупорення 10 хв. 2 сек. 6 хв. 33 сек. 10,6 cм 3 11,3 cм 3 10 15 20 Експериментальний Приклад 6: абсорбційний тест на собаках Кристалічну форму I, кристалічну форму II та аморфну форму сполуки A піддавали to a dog absorption test при наступних умовах. Результати показані на Таблиці 13. Кристалічна форма I, кристалічна форма II та аморфну форму сполуки A показали гарні фармакокінетичні показники як лікарській засіб. Окрім зразка аморфної форми, зразки кристалічної форми I та кристалічної форми II просівали з одержанням розміру частинок 20-63 мкм шляхом вологого сортування (використовували два види сит та потік води). Спосіб одержання: 25 мл води додавали до зразку (3 г), та суміш ретельно перетирали в порошок у ступці, сортували в герметичних умовах, та висушували у витяжній шафі. Щодо аморфної форми, зразок розтирали в порошок у агатовій ступці. спосіб: 9 собак, 3×3 кросовер, 0,3 мг/кг оральне введення Таблиця 13 Параметри T1/2 Tmax Cmax AUC0-t AUCinf MRT 25 30 Одиниці години години нг/мл нг·г/мл нг·г/мл години Середнє значення Середнє значення Середнє значення форми I форми II аморфної форми 3,50 3,32 3,05 3,06 3,44 3,78 9,1 3,7 10,3 64,6 24,2 62,9 65,6 24,2 63,4 6,73 6,89 6,31 Експериментальний Приклад 7: тест на фотостабільність Кристалічну форму I, кристалічну форму II та аморфну форму сполуки A піддавали тесту на фото стабільність при наступних умовах. Результати показані на Фіг. 17. Джерело світла: ксенонова лампа 18 млн. Lxs Умови: зразок (6 мг) зважували у прозорій склянці для зразків, та піддавали опроміненню протягом 8 годин. Умови ВЕРХ: такі ж як у Експериментальному Прикладі 1 Кристалічна форма I та кристалічна форма II були відносно стабільними, проте аморфна форма містила домішки більше ніж 0,2 %. Промислова придатність 16 UA 111589 C2 5 Кристал даного винаходу є придатним як активний інгредієнт лікарського засобу для лікування, профілактики тощо дизурії тощо, з огляду на те, що його можна одержати за звичайним способом, прийнятним для багатосерійного виробництва, та він є стабільним. Ця заявка базується на патентній заявці No. 2010-125362, поданій в Японії, вміст якої включено за допомогою посилань. Хоча даний винахід було описано з посиланням на бажані варіанти втілення цього винаходу, однак фахівцю у галузі зрозуміло, що можливі різні модифікації форм не відходячи від об'єму охорони винаходу, заявленого в формулі винаходу. Всі патенти, патентні публікації та інші публікації вказані або перелічені у даному описі, включені за допомогою посилань. 10 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. Кристалічна форма І 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6карбонової кислоти, рентгенівська порошкова дифрактограма якої показує дифракційні піки під кутом дифракції 2 на рівні 6,7±0,2°, 8,3±0,2°, 8,9±0,2°, 12,2±0,2°, 13,1±0,2°, 13,4±0,2°, 14,0±0,2°, 14,8±0,2°, 16,5±0,2°, 17,9±0,2°, 20,2±0,2°, 21,3±0,2°, 21,6±0,2°, 24,8±0,2°, 26,4±0,2°, 27,1±0,2°, 28,3±0,2° та 28,9±0,2° у рентгенівському спектрі порошкової дифрактограми. 2. Кристалічна форма за п. 1, що показує ендотермічний пік з найвищим піком температур 362±5 °С у диференціальній скануючій калориметрії (ДСК). 3. Кристалічна форма за п. 1 або п. 2, яка є несольватованою та негідратованою кристалічною формою. 4. Кристалічна форма ІІ 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6карбонової кислоти, рентгенівська порошкова дифрактограма якої показує дифракційні піки під кутом дифракції 2 на рівні 7,3±0,2°, 11,2±0,2°, 13,3±0,2°, 14,4±0,2°, 14,5±0,2°, 17,0±0,2°, 17,9±0,2°, 18,5±0,2°, 20,2±0,2°, 20,4±0,2°, 21,8±0,2°, 22,4±0,2°, 23,1±0,2°, 23,7±0,2°, 24,6±0,2°, 25,0±0,2°, 25,5±0,2°, 27,5±0,2°, 30,0±0,2° та 31,6±0,2° у рентгенівському спектрі порошкової дифрактограми. 5. Кристалічна форма за п. 4, що показує ендотермічний пік з найвищим піком температур 342±5 °С у диференціальній скануючій калориметрії (ДСК). 6. Кристалічна форма за п. 4 або п. 5, яка є несольватованою та негідратованою кристалічною формою. 7. Змішана кристалічна форма, що містить кристалічну форму за будь-яким з пп. 1-3 та кристалічну форму за будь-яким з пп. 4-6. 8. Лікарській засіб, що містить кристалічну форму за будь-яким з пп. 1-7 як активний інгредієнт. 9. Фармацевтична композиція, що містить кристалічну форму за будь-яким з пп. 1-7 та фармацевтично прийнятний носій. 10. Лікарській засіб за п. 8, який є інгібітором PDE9. 11. Лікарській засіб за п. 8, який є терапевтичним агентом при наступних захворюваннях: гіперактивність сечового міхура, полакіурія, мимовільне сечовипускання, дизурія при доброякісній гіперплазії простати, нейрогенний сечовий міхур, інтерстиціальний цистит, сечокам'яна хвороба, доброякісна гіперплазія простати, еректильна дисфункція, порушення когнітивних функцій, невропатія, хвороба Альцгеймера, легенева гіпертензія, хронічне обструктивне захворювання легень, ішемічна хвороба серця, гіпертензія, ангіна, інфаркт міокарда, артеріосклероз, тромбоз, емболія та діабет типу І або діабет типу II. 12. Спосіб одержання кристалічної форми за будь-яким з пп. 1-3, що включає стадію нагрівання водної суспензії 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6карбонової кислоти при не менше ніж 40 °С та менше ніж 50 °С протягом 1-96 годин, не менше ніж 50 °С та менше ніж 60 °С протягом 0,5-32 годин, не менше ніж 60 °С та менше ніж 70 °С протягом 0,5-24 годин, не менше ніж 70 °С та менше ніж 80 °С протягом 0,1-12 годин, не менше ніж 80 °С та менше ніж 90 °С протягом 0,05-6 годин або не менше ніж 90 °С та не більше ніж 100 °С протягом 0,01-3 годин. 13. Спосіб одержання кристалічної форми за будь-яким з пп. 4-6, що включає стадію нагрівання водної суспензії 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6карбонової кислоти при не менше ніж 60 °С та менше ніж 70 °С протягом 144 годин або більше, не менше ніж 70 °С та менше ніж 80 °С протягом 25 годин або більше, не менше ніж 80 °С та менше ніж 90 °С протягом 23 годин або більше або не менше ніж 90 °С та не більше ніж 100 °С протягом 16 годин або більше. 14. Спосіб одержання за п. 12 або п. 13, що включає нагрівання водної суспензії, одержаної шляхом нейтралізації або підкислення водного лужного розчину 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти. 17 UA 111589 C2 5 10 15 20 15. Застосування кристалічної форми за будь-яким з пп. 1-7 як інгібітору PDE9. 16. Застосування кристалічної форми за будь-яким з пп. 1-7 для лікування наступних захворювань: гіперактивність сечового міхура, полакіурія, мимовільне сечовипускання, дизурія при доброякісній гіперплазії простати, нейрогенний сечовий міхур, інтерстиціальний цистит, сечокам'яна хвороба, доброякісна гіперплазія простати, еректильна дисфункція, порушення когнітивних функцій, невропатія, хвороба Альцгеймера, легенева гіпертензія, хронічне обструктивне захворювання легень, ішемічна хвороба серця, гіпертензія, ангіна, інфаркт міокарда, артеріосклероз, тромбоз, емболія та діабет типу І або діабет типу II. 17. Застосування лікарського засобу за п. 8 для лікування наступних захворювань: гіперактивність сечового міхура, полакіурія, мимовільне сечовипускання, дизурія при доброякісній гіперплазії простати, нейрогенний сечовий міхур, інтерстиціальний цистит, сечокам'яна хвороба, доброякісна гіперплазія простати, еректильна дисфункція, порушення когнітивних функцій, невропатія, хвороба Альцгеймера, легенева гіпертензія, хронічне обструктивне захворювання легень, ішемічна хвороба серця, гіпертензія, ангіна, інфаркт міокарда, артеріосклероз, тромбоз, емболія та діабет типу І або діабет типу II. 18. Застосування фармацевтичної композиції за п. 9 для лікування наступних захворювань: гіперактивність сечового міхура, полакіурія, мимовільне сечовипускання, дизурія при доброякісній гіперплазії простати, нейрогенний сечовий міхур, інтерстиціальний цистит, сечокам'яна хвороба, доброякісна гіперплазія простати, еректильна дисфункція, порушення когнітивних функцій, невропатія, хвороба Альцгеймера, легенева гіпертензія, хронічне обструктивне захворювання легень, ішемічна хвороба серця, гіпертензія, ангіна, інфаркт міокарда, артеріосклероз, тромбоз, емболія та діабет типу І або діабет типу II. 18 UA 111589 C2 19 UA 111589 C2 20 UA 111589 C2 21 UA 111589 C2 22 UA 111589 C2 23 UA 111589 C2 Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 24