Терапевтичний агент для лікування тривожних розладів

Реферат: Забезпечується агент для лікування і/або профілактики тривожного розладу, що містить як 1 активний інгредієнт похідну тіазолу, представлене формулою (І), де R означає арил або т. і., і 2 R означає піридил або т. і., або його фармацевтично прийнятну сіль. UA 113383 C2 (12) UA 113383 C2 O N NH R S 2 R 1 O O (I) UA 113383 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Представлений винахід стосується агента для лікування і/або профілактики тривожного розладу, такого як паніка, агорафобія, обсесивно-компульсивний розлад, соціальна фобія, посттравматичний стрес, специфічна фобія, генералізований тривожний розлад або т.і.. Передумови створення винаходу Тривожний розлад Тривожні розлади є класами психологічних проблем, важливими ознаками яких є надмірна тривога, страх, неспокій, реакція уникання, насильницькі ритуали і т.і., і вони можуть викликати захворюваність, навантаження на медичні заклади і функціональне погіршення, або призводить до таких результатів. Вони є одним з найбільш загальних психомедичних станів у США і майже у всіх інших країнах. Коефіцієнт захворюваності на цей розлад однозначно однорідний у різних культурах. Жінки більш схильні до появи тривожних розладів, ніж чоловіки. Протікання тривожних розладів збільшує смертність від кардіоваскулярних захворювань, так що потрібне прийнятне діагностування і швидкий початок лікування. Тривожні розлади розкриваються в "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" (4е видання - переглянуте в 1994, опубліковане American Psychiatric Association, Washington D.C., US, p.393-444) і включають паніку з або без агорафобії, агорафобію без історії з панікою, соціальна фобія, обсесивно-компульсивний розлад (OCD), посттравматичний стрес (PTSD), гострий стресовий розлад, генералізований тривожний розлад (GAD), тривожний розлад внаслідок загальних медичних станів, тривожний розлад викликаний лікарськими засобами, специфічні фобії, неспецифічні тривожні розлади і т.і.. Паніка з або без агорафобії Паніки є типом тривожних розладів, суттєвою ознакою яких є рецидивні напади паніки (тобто, дискретний період сильного страху або дискомфорту з принаймні чотирма характеристичними залежними симптомами). Напади зазвичай тривають протягом декількох хвилин (або, у рідких випадках, декількох годин) і є непередбачуваними. Паніка не має тенденції для появи перед потраплянням в ситуацію, що майже завжди викликає тривогу, або негайно після потрапляння, як у випадку простої фобії. Цей "непередбачуваний" аспект нападів є суттєвою ознакою цього типу розладів. Напад паніки починається з швидкого нападу інтенсивної тривоги або страху, і типово супроводжується фізичними симптомами, наприклад, задуха, запаморочення, непритомність, шок, серцебиття, тремор, потіння, дрож, нудота, заціпеніння, кидання в жар або в холод, біль у грудях і т.і.. Паніки іноді пов‘язують з агорафобією; у ряді випадків, уражені люди по суті відмовляються жити у своєму помешканні. У клінічних випадках, агорафобія зустрічається частіше, в той час як в місцевих соціальних зразках, приблизно від однієї третьої до половини осіб з діагностованою панікою також страждають на агорафобію. Агорафобія без паніки Агорафобія є станом, що характеризується тривогою, що має місце або в ситуації, яка може бути складною (або такою що бентежить) для уникнення, або коли може бути неможливо знайти допомогу, у випадку нападу паніки або панікоподібного симптому (наприклад, страх раптового нападу запаморочення або раптового нападу діареї). Агорафобія має місце у ситуації, коли відсутня паніка з агорафобією без історії з панікою. За виключенням того, що об‘єкт страху залишається на початку обмежених симптомів нападу, скоріше ніж причина або панічноподібні симптоми екстремального бентеження або завершення нападу паніки, суттєвою ознакою агорафобії без історії з панікою є також сама як ознака паніки з агорафобією. Обсесивно-компульсивний розлад (OCD) Первинні симптоми обсесивно-компульсивних розладів є повністю суворими оскільки вони можуть викликати дистрес, швидко або значно перешкоджаючи людині вести нормальне щоденне життя або спосіб життя, і вони рецидивно нав‘язливі (тобто, думки, картинки або поклики, що є рецидивними, і терпить і викликає значну тривогу) і/або насильництво (тобто, повторювана поведінка або ментальні дії, що викликають модифікацію тривоги при нав‘язливих думках ураженої особи). Нав‘язливі думки типово впливають на полюцію, сумніви (включаючи втрату впевненості) і блюзнірство на сексуальну або релігійну тематику. Типові нав‘язливі думки включають потяг до чисоти, акт конфірмації, розташування предметів у порядку, підрахування предметів і т.і.. Соціальна фобія Соціальна фобія характеризується стійким соціальним або суспільним страхом, що може бути збентежений. Типові ситуації, при якій особа з соціальною фобією боїться або уникає вечірок, зустрічей, вживання їжі в присутності іншої особи, написання в присутності іншої особи, розмов, бесід, першої зустрічі з незнайомцем, інших подібних ситуацій і т.і.. При потраплянні в 1 UA 113383 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 соціальну або суспільну ситуацію не тільки викликаються безпосередні тривожні реакції, але також майже завжди має місце потіння, тремор, пульсація або виникнення серцебиття, затуманення і бажання втекти. Посттравматичний стрес (PTSD) Основними характеристичними симптомами є повторюване відчуття події внаслідок посттравматичного стресу (тобто, фізіологічна агонія), втеча від подразника, що викликає подію, загальний реактивний параліч, збільшення збудження і т.і.. Стосовно "події", нею є, наприклад, важка втрата, хронічна хвороба, подружні суперечки і т.і.. Генералізований тривожний розлад (GAD) GAD, по суті, характеризуються станом, при якому присутня нереалістична або надмірна тривога і дві або більше життєвих проблем тривають протягом 6 місяців або більше. Існує багато днів, в яких хворий зазнає проблем, і йому складно контролювати цю ситуацію і він незадоволений проблемами, що відсутні. Чітко визначаються ознаки, такі як моторна напруженість, аутономічна гіперактивність, безсоння і сканування. Специфічна фобія Специфічні фобії є тривожні розлади, суттєвою ознакою яких є значний страх обмеженого подразника (обмежений подразник); як цей обмежений подразник можна згадати об‘єкт або ситуацію іншу ніж страх у випадку нападу паніки, посоромлення або збентеження, в соціальній ситуації (це класифікується як соціальні фобії). Наприклад, можна згадати страх літаків, акрофобію, зоофобію, трипанофобію, гемофобію і т.і.. Стосовно тривожних розладів, існує широкий перелік причин; зокрема, спадковий темперамент, ріст і розвиток у дитинстві і підлітковому віці, також як і їх комбінації з досвідом набутим в подальшому житті. Тривожні розлади лікуються за допомогою консультацій, психотерапії, фармакологічної терапії (лікування лікарськими засобами) і т.і. окремо або в комбінації. Лікарськими засобами типово використовуваними для лікування пацієнтів з тривожним розладом є, наприклад, бензодіазепіни; селективні інгібітори повторного захоплення серотоніну (SSRI); інгібітори захоплення серотонін/норадреналін (SNRI), буспірон і т.і.. Бензодіазепіни належать до основного класу відносно безпечних, широко використовуваних лікарських засобів, що мають швидку і адекватну анксіолітичну дію і седативно-гіпнотичну дію. Лікарські засоби, що належать до класу SSRI і SNRI, використовуються для лікування, наприклад, тривожних розладів, таких як паніка, агорафобія, OCD, соціальна фобія, посттравматичний стрес, специфічні фобії і широкий перелік тривожних розладів [Kaplan & Sadock’s Comprehensive textbook of psychiatry 7th. edition, 1, p.1441 (1999)]. Буспірон, відносно селективний частковий агоніст 5HT 1A, схвалений FDA як найбільш корисний анксіолітичний лікарський засіб для лікування GAD, і на теперішній час часто використовується як допоміжний засіб для SSRI [Kaplan & Sadock’s Comprehensive textbook of psychiatry 7th. edition, 1, p.1441 (1999)]. З іншого боку, відомо, що аденозин є широко розповсюдженим у всьому тілі, та проявляє різноманітні фізіологічні дії на ЦНС, серцевий м’яз, нирки, гладкі м’язи, тощо, за допомогою своїх рецепторів (дивитись не-патентний документ 1). Наприклад, відомо, що антагоністи аденозину A1 полегшують дефекацію (Jpn. J. of Pharmacol., Vol.68, p.119 (1995)). Більш того, відомо, що рецептори аденозину A 2A беруть участь у, зокрема, функціонуванні центральної нервової системи, та відомо, що антагоністи рецепторів аденозину A2A є придатними як, наприклад, терапевтичні ліки проти хвороби Паркінсона, тощо (дивись не-патентний документ 2), терапевтичні лікарські засоби проти порушення сну (дивитись Nature Neuroscience, p. 858 (2005); патентний документ 3), терапевтичні лікарські засоби проти депресії (дивитись не-патентний документ 3) і т.і.. Ці статті показують взаємозв’язок між рецепторами аденозину та хворобою Паркінсона (Nature Reviews Drug Discovery, 5, p.845 (2006); Current Pharmaceutical Design, 14, p.1475 (2008)). Стосовно зв‘язку між рецепторами аденозину A2A і депресивними симптомами, дослідження з використанням мишей з дефіцитом рецепторів аденозину A 2A показали, що антагоністична активність щодо рецептора аденозину A2A викликає фармаколоігчні зміни поведінки подібні до тих, що спостерігаються при введенні антидепресантів (дивись не-патентний документ 4). Ксантини, що є антагоністами рецептора аденозину A2A, відомі за їх антидепресантною активністю (наприклад, WO94/01114) і також відомо про їх анти-Паркінсонічну активність (наприклад, Ann. Neurol., 43, p. 507 (1998)), терапевтичну дію на тривожні стани (наприклад, WO2004/108137), пригнічувальну активність проти нейродегенерації (наприклад, WO99/12546) і т.і.. Повідомлялось про комбінації антагоністів рецептора аденозину A2A і антидепресантів або анксіолітиків (дивись Патентний документ 1). З іншого боку, наприклад, сполуки представлені формулами (IA), (IB), (IC), (ID) і т.і. відомі як 2 UA 113383 C2 такі, що мають спорідненість до рецепторів аденозину A2A і мають лікувальну дію на хворобу Паркінсона (дивись патентний документ 2). Також відомо, що ці сполуки корисні як агенти для лікування і/або профілактики порушення сну (дивись патентний документ 3). O O N O N NH O N NH ( IB ) O O N O NH NH 20 CH3 O O 15 O N S 10 CH3 O ( IA ) 5 N S O O N O S S N N O O O ( IC ) ( ID ) Перелік документів патентні документи патентний документ 1: WO2003/022283 патентний документ 2: WO2005/063743 патентний документ 3: WO2007/015528 не-патентні документи не-патентний документ 1: Nature Reviews Drug Discovery, 2006, vol. 5, p. 247 не-патентний документ 2: Progress in Neurobiology, 2007, vol. 83, p. 332 Короткий опис суті винаходу Проблеми, що вирішуються винаходом Ціллю представленого винаходу є забезпечення агента для лікування і/або профілактики тривожного розладу, такого як паніка, агорафобія, обсесивно-компульсивний розлад, соціальна фобія, посттравматичний стрес, специфічна фобія, генералізований тривожний розлад або т.і.. Засоби вирішення проблем Представлений винахід стосується наступного (1) – (14). (1) Агента для лікування і/або профілактики тривожного розладу, що містить похідне тіазолу представлене формулою (I) O N NH R2 R1 S O O (I) 1 25 30 35 де R означає арил, аралкіл, ароматичну гетероциклічну групу, ароматичний гетероциклілалкіл, аліфатичний гетероцикліл-алкіл або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов‘язково заміщеним 1-3 замісниками, що вибирають з групи, яка містить галоген; нижчий алкіл необов‘язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; і 2 вініл, і R означає піридил або тетрагідропіраніл, або його фармацечтично прийнятну сіль як активний інгредієнт. (2) Агента для лікування і/або профілактики тривожного розладу, що містить похідне тіазолу 1 або його фармацевтично прийнятну сіль за (1), де R є феніл, піридил, піримідиніл, 5,6-дигідро2H-піридилметил або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов‘язково заміщеним 1-3 замісниками, що вибирають з атома фтору, атома хлору, атома брому, метилу, етилу, метокси і 2 етокси, і R є піридил або тетрагідропіраніл. (3) Агента для лікування і/або профілактики тривожного розладу, що містить похідне тіазолу 1 або його фармацевтично прийнятну сіль за (1), де R є піридил або піримідиніл, кожен з яких є необов‘язково заміщеним 1-3 замісниками, що вибирають з групи, яка містить галоген; нижчий 3 UA 113383 C2 5 10 алкіл необов‘язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; і вініл. (4) Агента для лікування і/або профілактики тривожного розладу, що містить похідне тіазолу 2 або його фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким одним з (1) - (3), де R є піридил. (5) Агента для лікування і/або профілактики тривожного розладу, що містить похідне тіазолу 2 або його фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким одним з (1) - (3), де R є тетрагідропіраніл. (6) Агента для лікування і/або профілактики тривожного розладу, що містить похідне тіазолу або його фармацевтично прийнятну сіль за (1), де похідне тіазолу представлене формулою (I) є сполукою представленою будь-якою однією з наступних формул (IA) - (IAA). O O N O NH O N O N NH N S O O ( IA ) O N O S O O CH2 O N O N S NH S N O O O O O S O ( IQ ) O NH HN N N ( IU ) O CH3 S ( IX ) N N NH S O NH S CH2CH3 O O H 3C O N O N O N NH S S O O ( IY ) N O NH CH3 O CH2CH2CH3 O ( IW ) O N O NH N ( IV ) S N ( IT ) O O O N O O O S O NH ( IS ) NH O O O O O N O S N O S O N O O O NH ( IR ) O ( IP ) S O N O S N O O N O NH CH3 N O H 3C N O NH O O ( IO ) O CH3 NH S OCH3 O ( IN ) N O NH S O ( IM ) N ( IL ) O O N N O O N S O O O NH N NH S ( IK ) N O S N N O O NH O S O N CH3 O O NH ( IJ ) O H 3C O N O ( II ) ( IH ) O O N O O O O N O NH O H 3C CH3 O N NH ( IG ) O NH N O S O O O NH ( IF ) O O O H N S O ( IE ) ( ID ) N O NH O O O O N S O S N N ( IC ) N S O CH3 O O O NH NH S CH3 N O N NH ( IB ) O O N ( IZ ) N O O N ( IAA ) (7) Агента для лікування і/або профілактики тривожного розладу, що містить похідне тіазолу або його фармацевтично прийнятну сіль за (1), де похідне тіазолу представлене формулою (I) є сполукою представленою будь-якою однією з наступних формул (IA) - (ID). 4 UA 113383 C2 O O N O NH N O NH S ( IA ) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 O NNH O ( IB ) O N NH S CH3 O O N O N S O O O N CH3 O ( IC ) N S N O O O ( ID ) (8) Агента за будь-яким з (1) - (7), де тривожним розладом є паніка, агорафобія, обсесивнокомпульсивний розлад, соціальна фобія, посттравматичний стрес, специфічна фобія або генералізований тривожний розлад. (9) Способа лікування і/або профілактики тривожного розладу, що включає введення ефективної кількості похідного тіазолу за будь-яким згаданим вище в (1) - (7) або його фармацевтично прийнятної солі. (10) Способа за (9), де тривожним розладом є паніка, агорафобія, обсесивно-компульсивний розлад, соціальна фобія, посттравматичний стрес, специфічна фобія або генералізований тривожний розлад. (11) Похідного тіазолу за будь-яким згаданим вище в (1) - (7) або його фармацевтично прийнятної солі, для застосування в лікування і/або профілактики тривожного розладу. (12) Похідного тіазолу за (11) або його фармацевтично прийнятної солі, де тривожним розладом є паніка, агорафобія, обсесивно-компульсивний розлад, соціальна фобія, посттравматичний стрес, специфічна фобія або генералізований тривожний розлад. (13) Застосування похідного тіазолу за будь-яким згаданим вище в (1) - (7) або його фармацевтично прийнятної солі, для виготовлення агента для лікування і/або профілактики тривожного розладу. (14) Застосування за (13), де тривожним розладом є паніка, агорафобія, обсесивнокомпульсивний розлад, соціальна фобія, посттравматичний стрес, специфічна фобія або генералізований тривожний розлад. Дія винаходу Представлений винахід забезпечує агент для лікування і/або профілактики тривожного розладу (наприклад, паніка, агорафобія, обсесивно-компульсивний розлад, соціальна фобія, посттравматичний стрес, специфічна фобія, генералізований тривожний розлад або т.і.), що містить похідне тіазолу або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, і т.і.. Спосіб здійснення винаходу Далі, сполуку представлену формулою (I) іноді називають сполукою (I). На сполуки, що мають інші номери формул, посилаються таким же чином. Визначення кожної групи формули (I) є наступним. Приклади залишку нижчий алкіл в нижчому алкілі, нижчому алкокси та нижчому алканоїлі включають прямий або розгалужений алкіл, що має 1 - 10 атомів вуглецю, та їх більш конкретні приклади включають метил, етил, пропіл, iзoпропіл, бутил, iзoбутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, iзoпентил, нeoпентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил і т.і.. Приклади аралкілу включають аралкіл, що містить 7 - 16 атомів вуглецю, та його більш конкретні приклади включають бензил, фенетил, фенілпропіл, фенілбутил, фенілпентил, фенілгексил, фенілгептил, фенілоктил, фенілноніл, фенілдецил, нафтилметил, нафтилетил, нафтилпропіл, нафтилбутил, нафтилпентил, нафтилгексил, антрилметил, антрилетил і т.і.. Приклади арилу включають арил, що містить 6 - 14 атомів вуглецю, та його більш конкретні приклади включають феніл, нафтил, азуленіл, антрил і т.і.. Приклади ароматичної гетероциклічної групи включають 5-членну або 6-членну моноциклічну ароматичну гетероциклічну групу, що містить щонайменше один атом, вибраний з атома азоту, атома кисню та атома сірки, біциклічну або трициклічну конденсовану ароматичну гетероциклічну групу, в якій 3 - 8-членні кільця є конденсованими, що містять щонайменше один атом, вибраний з атома азоту, атома кисню та атома сірки і т.і.. Їх більш конкретні приклади включають фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, iзоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, iзoтіазоліл, тіадіазоліл, тріазоліл, тетразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, тріазиніл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензoтіазоліл, ізоіндоліл, індоліл, індазоліл, бензімідазоліл, бензoтріазоліл, оксазолопіримідиніл, тіазолопіримідиніл, піролопіридиніл, піролопіримідиніл, імідазопіридиніл, пуриніл, хінолініл, iзoхінолініл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, фуро[2,3-b]піридил, 6,7-дигідро-5Hциклопента[b]піридил, 7,8-дигідро-5H-пірано[4,3-b]піридил, 7,8-дигідро-5H-тioпірано[4,3b]піридил і т.і.. Приклади ароматичного гетероциклічного алкілу включають групу, де ароматична гетероциклічна група приєднана до алкілену. Ароматична гетероциклічна група включає групи приведені для вищенаведеної ароматичної гетероциклічної групи та алкілен включає алкілен, 5 UA 113383 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 що містить 1 - 10 атомів вуглецю, та його конкретні приклади включають метилeн, етилeн, триметилeн, пропілeн, тетрaметилeн, пентaметилeн, гексaметилeн, гептaметилeн, oктaметилeн, нонaметилeн, декaметилeн тощо. Конкретні приклади ароматичного гетероциклічного алкілу включають піролілметил, піролілетил, тіазолілметил, піридилметил, піридилетил, піримідинілметил, піримідинілетил, індолілметил, бензімідазолілметил і т.і.. Приклади аліфатичного гетероциклічного алкілу включають групу, де аліфатична гетероциклічна група приєднана до алкілену. Приклади аліфатичної гетероциклічної групи включають 5-членну або 6-членну моноциклічну аліфатичну гетероциклічну групу, що містить щонайменше один атом, вибраний з атома азоту, атома кисню та атома сірки, біциклічну або трициклічну конденсовану аліфітичну гетероциклічну групу, в якій 3 - 8-членні кільця конденсовані, що містить щонайменше один атом вибраний з атома азоту, атома кисню та атома сірки і т.і.. Їх більш конкретні приклади включають азиридиніл, азетидиніл, піролідиніл, піперидинo, піперидиніл, азепаніл, 1,2,5,6-тетрагідропіридил, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, піразолініл, оксираніл, тетрагідрофураніл, тетрагідро-2H-піраніл, 5,6-дигідро-2H-піраніл, 5,6-дигідро-2H-піридил, оксазолідиніл, морфоліно, морфолініл, тіоксазолідиніл, тіоморфолініл, 2H-оксазоліл, 2H-тіоксазоліл, дигідроіндоліл, дигідроізоіндоліл, дигідробензофураніл, бензімідазолідиніл, дигідробензоксазоліл, дигідробензoтіоксазоліл, бензoдіоксолініл, тетрагідрохіноліл, тетрагідроiзoхіноліл, дигідро-2H-хроманіл, дигідро-1Hхроманіл, дигідро-2H-тioхроманіл, дигідро-1H-тioхроманіл, тетрагідрохіноксалінил, тетрагідрохіназолініл, дигідробензoдіоксаніл тощо. Приклади алкілену включають алкілен, що містить 1 - 10 атомів вуглецю, та його конкретні приклади включають метилeн, етилeн, триметилeн, пропілeн, тетрaметилeн, пентaметилeн, гексaметилeн, гептaметилeн, oктaметилeн, нонaметилeн, декaметилeн тощо. Конкретні приклади аліфатичного гетероциклічного алкілу включають 5,6-дигідро-2H-піридилметил, 5,6-дигідро-2H-піридилетил, тетрагідро-2Hпіранілметил, 5,6-дигідро-2H-піранілметил, 5,6-дигідро-2H-піранілетил, морфолінометил, морфоліноетил, піперазинілметил, оксазолідинілметил і т.і.. Галоген означає кожен атом фтору, хлору, брому та йоду. Сполукою (I) або її фармацевтично прийнятною сіллю використовуваною в даному винаході переважно є сполука, що має сильну антагоністичну активність проти рецепторів аденозину A 2A серед різноманітних підтипів рецепторів аденозину (наприклад, рецептори аденозину A 1, A2A, A2B та A3). Відповідно, Сполукою (I) або її фармацевтично прийнятною сіллю в даному винаході переважно є сполука, що має сильну спорідненість до рецепторів аденозину A 2A. Наприклад, сполука переважно є сполукою, що має інгібіторну активність 50% або більше при концентрації -8 сполуки 3×10 моль/л, більш переважно є сполукою, що має інгібіторну активність 50% або -8 більше при концентрації сполуки 1×10 моль/л, більш переважно є сполукою, що має інгібіторну -9 активність 50% або більше при концентрації сполуки 3×10 моль/л, переважно є сполукою, що -9 має інгібіторну активність 50% або більше при концентрації сполуки 1×10 моль/л, у тесті на зв’язування рецептору аденозину A2A, показаному у нижченаведеному Тест Прикладі 1. Окрім цього, сполука переважно є сполукою, що має інгібіторну активність 30 нмоль/л або менше у константі інгібування (значення Ki), більш переважно є сполукою, що має інгібіторну активність 10 нмоль/л або менше, більш переважно є сполукою, що має інгібіторну активність 3 нмоль/л або менше, ще більш переважно є сполукою, що має інгібіторну активність 1 нмоль/л або менше. Крім того, Сполукою (I) або її фармацевтично прийнятною сіллю використовуваною в даному винаході переважно є сполука, що має селективну спорідненість до рецепторів аденозину A2A серед різноманітних підтипів рецепторів аденозину. Наприклад, сполука, що має вищу спорідненість до рецепторів аденозину A2A ніж до рецепторів аденозину A1 є переважною. Зокрема, наприклад, сполукою переважно є сполука, що має спорідненість в 5 разів або більше, більш переважно в 10 разів або більше, більш переважно в 50 разів або більше, більш переважно в 100 разів або більше, найбільш переважно в 500 разів або більше до рецепторів аденозину A2A ніж до рецепторів аденозину A1 (наприклад, порівняно з Кі значенням). Спорідненість до рецепторів аденозину можна визначити звичайним способом, наприклад, за способом Тест Прикладу 1 згаданого нижче, або способами, описаними у, наприклад, документі [наприклад, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., 355(1), p. 59 (1987); Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 355(2), p. 204 (1987); Br. J. Pharmacol. 117(8), p. 1645 (1996) і т.і.]. 1 Зокрема, Сполука (I) переважно є сполукою, де R означає феніл, необов’язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, C1-6-алкілу, необов’язково заміщеного C1-6-алкокси або морфоліно, C1-6-алканоїлу, вінілу та C1-6-алкокси; піридил необов’язково заміщений 1-3 6 UA 113383 C2 5 10 15 замісниками, вибраними з галогену, C1-6-алкілу, необов’язково заміщеного C1-6-алкокси або морфоліно, C1-6-алканоїлу, вінілу та C1-6-алкокси; піримідиніл необов’язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, C1-6-алкілу, необов’язково заміщеного C1-6-алкокси або морфоліно, C1-6-алканоїлу, вінілу та C1-6-алкокси; 5,6-дигідро-2H-піридилметил, необов’язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, C1-6-алкілу та C1-6-алкокси; 2,3,4,5тетрагідропіранілокси; піроліл; індоліл; оксазолопіридил; хіноліл; 1H-3,4-дигідропіранопіридиніл; 1H-3,4-дигідротioпіранопіридиніл; циклопентапіридил; або піридилметил, більш переважно 1 сполука, де R означає феніл, необов’язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, хлору, метилу та метокси; піридин, необов’язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, хлору, метилу та метокси; піримідиніл, необов’язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, хлору, метилу та метокси; 5,6-дигідро-2Hпіридилметил, необов’язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, хлору, 1 метилу та метокси; або 2,3,4,5-тетрагідропіранілокси, більш переважно сполука, де R означає піридин, заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атома хлору, метилу та метокси; піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атома хлору, метилу та метокси; 5,6-дигідро-2Hпіридилметил; або 2,3,4,5-тетрагідропіранілокси. Більш специфічно, Сполука (I) переважно представлена, наприклад, сполуками наступних формул (IA) - (IAA) і т.і.. O O N O NH O N O N NH N S O O ( IA ) O N O S O O NH S O N NH S N O O NH O S O O N O NH HN N N ( IT ) O O ( IX ) O O H3C O N O NH N O N O NH NH S CH3 O CH2CH2CH3 O ( IW ) CH3 S N N O N O S O NH S CH2CH3 ( IV ) S NH N O NH ( IU ) N N O O O O O ( IS ) S O O O O O N O S NH S O N O N O NH ( IR ) O O S O ( IQ ) O O S CH3 N ( IP ) N O NH O O O H3C N O NH N ( IO ) O CH3 N NH S OCH3 O ( IN ) N O NH S O O ( IL ) O O O ( IM ) O N N O O N S N O O O O NH S ( IK ) N O NH S N N O O N CH3 O O NH S ( IJ ) O H3C O N O ( II ) ( IH ) O O N O O O O O O N O NH S S O H 3C CH3 O O N NH ( IG ) O NH N O S O ( IF ) O O O H N NH O O ( IE ) ( ID ) N O NH O O O O N N N S N N ( IC ) S O O CH3 O O O CH2 NH S CH3 N O N NH ( IB ) O O N N O ( IY ) ( IZ ) 7 S O N O O ( IAA ) N UA 113383 C2 5 10 Фармацевтично прийнятні солі Сполуки (I) включають, наприклад, фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, солі металів, солі амонію, органічні аміно-адитивні солі, амінокислотноадитивні солі і т.і.. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі Сполуки (I) включають, наприклад, неорганічні кислотні солі, такі як гідрохлорид, гідробромат, нітрат, сульфат та фосфат; органічні кислотні солі, такі як ацетат, оксалат, малеат, фумарат, цитрат, бензоат та метансульфонат і т.і.. Приклади фармацевтично прийнятних солей металів включають солі лужних металів, такі як натрієва сіль та калієва сіль; солі лужноземельних металів, такі як сіль магнію та сіль кальцію; сіль алюмінію; сіль цинку і т.і.. Приклади фармацевтично прийнятних солей амонію включають солі амонію, тетрaметиламонію і т.і.. Приклади фармацевтично прийнятних органічних аміно-адитивних солей включають адитивні солі морфоліну, піперидину і т.і.. Приклади фармацевтично прийнятних амінокислотно-адитивних солей включають адитивні солі лізину, гліцину, фенілаланіну, аспарагінової кислоти, глютамінової кислоти або т.і.. Сполуку (I) можна одержати згідно з відомим способом, наприклад, способом описаним в WO 2005/063743 і т.і.. 15 1 20 25 30 35 40 45 50 2 де R і R є такими як визначено вище і X означає атом хлору, атом брому або т.і.. Зокрема, як показано у вищенаведеній формулі, Сполуку (I) одержують, наприклад, шляхом реагування сполуки (Ia), описаної у WO 2005/063743, з переважно 0,5-5 еквівалентами сполуки (Ib) у розчиннику, такому як метанол, дихлорметан, хлороформ, толуол, етилацетат, ацетонітрил, тетрагідрофуран (THF), N,N-диметилформамід (DMF), N,N-диметилацетамід (DMA), піридин, вода або суміші таких розчинників, тощо, переважно у присутності 1 - 5 еквівалентів конденсувального агента, такого як 1,3-дициклогексанкарбодіімід (DCC), 1-етил-3(3-диметиламінопропіл)карбодііміду (EDC) гідрохлорид, тощо, у разі потреби, у присутності переважно 1-5 еквівалентів монoгідрату 1-гідроксибензoтриазолу (HOBt), 4диметиламінопіридину (DMAP), тощо, при температурі від -20C до температури кипіння використаного розчинника, протягом часу від 5 хв. до 72 годин. Альтернативно, Сполуку (I) також отримують, наприклад, шляхом реагування сполуки (Ia) описаної у WO 2005/063743 з переважно 1-10 еквівалентами сполуки (Ic) без розчинника або у розчиннику, такому як дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан, толуол, етилацетат, ацетонітрил, THF, DMF, DMA, піридин, тощо, у разі потреби, у присутності переважно 1 - 10 еквівалентів основи, такої як карбонат калію, триетиламін, 4-диметиламінопіридин (DMAP), тощо, при температурі між -20C та 150C, протягом часу від 5 хв. до 72 годин. Сполука (I) може існувати як стереоізомери, такі як геометричні ізомери або оптичні ізомери або таутомери. Всі можливі ізомери та їх суміші, включаючи ті, що згадані вище, застосовують як агент представленого винаходу для лікування та/або профілактики тривожного розладу. Для отримання солі Сполуки (I), коли Сполуку (I) одержують в формі солі, її очищають як таку. Також, коли сполуку одержують у вільній формі, сполуку можна розчинити або суспендувати у придатному розчиннику, після чого додають кислоту або основу з утворення солі. Потім, отриману сіль можна виділити або очистити. Сполука (I) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть існувати у формі адукту з водою або різними розчинниками. Такий адукт також використовується як агент представленого винаходу для лікування та/або профілактики тривожного розладу. Фармакологічна дія представленої сполуки (I) зараз спеціально розкривається за допомогою Експериментальних прикладів. Тест Приклад 1 Зв’язування рецептора аденозину (1) Тест на зв’язування рецептора аденозину A2A Тест можна здійснювати згідно з, наприклад, методом Varani et al. (British Journal of Pharmacology, 1996, 117, p. 1693). Зокрема, наприклад, рекомбінантні рецептори людини експресують у HEK-293 клітинах. Збирали клітинні мембрани клітин, що експресують рецептори, та готували суспензію мембран клітин. Після розведення буфером гідрохлориду тріс(гідроксиметил)-амінометану (Тріс HCl), 8 UA 113383 C2 3 5 10 15 20 25 CGS-21680 міченого трітієм ( H-2-[п-(2-карбоксиетил)фенетиламіно]-5’-(Nетилкарбоксамідо)аденозин: 50 ммоль/л) та розчином тестованої сполуки (розчин диметилсульфоксиду тестованої сполуки) додавали до суспензії клітинних мембран для зв’язування з рецепторами. Після реагування, суміш піддавали швидкому фільтруванню з відсмоктуванням використовуючи фільтрувальний папір зі скловолокна, та вимірювали радіоактивність фільтрувального паперу зі скловолокна. Таким чином, можна визначити рівень 3 інгібування зв’язування тестованої сполуки з рецептором аденозину A 2A людини ( H-CGS21680 зв’язування). Тест також можна проводити за методом Bruns et al. (Molecular Pharmacology, Vol. 29, p. 331, 1986). Зокрема, наприклад, смугасте тіло пацюків суспендують у 50 мл охолодженого буферу Тріс HCl (50 ммоль/л, pH 7,7), використовуючи гомогенізатор Polytron та суспензію центрифугують. Отриманий осад повторно суспендують шляхом додавання буферу Тріс HCl (50 ммоль/л), після чого центрифугують таким же чином. Залишковий кінцевий осад суспендують у буфері Тріс HCl (50 ммоль/л) [що містить хлорид магнію (10 ммоль/л) та аденозиндеаміназу (0,02 од./мг тканини)] щоб отримати суспензію з концентрацією тканини 5 мг (волога маса)/мл. Додають мічений тритієм CGS-21680 (кінцева концентрація 6,0 ммоль/л) та розчин тестованої сполуки (розчин диметилсульфоксиду тестованої сполуки розводили буфером Тріс HCl). Суміш залишали стояти при 25°C протягом 120 хв., після чого швидко фільтрували з відсмоктуванням, використовуючи фільтрувальний папір зі скловолокна, та потім миттєво промивали охолодженим на льоду буфером Тріс HCl (50 ммоль/л). Фільтрувальний папір зі скловолокна потім поміщали у колбу, та додавали MicroScinti (PKI). Потім, вимірювали радіоактивність TopCount (PerkinElmer), за допомогою чого визначали рівень інгібування зв’язування рецептора 3 аденозину A2A ( H-CGS21680 зв’язування) тестованою сполукою. Рівень інгібування розраховували за наступним рівнянням. [Рівняння 1]  рівень зв ' язування в присутностліків  рівень неспецефіч і ного зв ' язування  Рівень інгібуванн (%)   1  я     100 загальнакількість ' язування  рівень неспецифіч зв ного зв ' язування   3 30 35 40 45 50 55 У цьому рівнянні, загальна кількість зв’язування стосується зв’язаної радіоактивності HCGS21680 у відсутності тестованої сполуки. Рівень неспецифічного зв’язування стосується 3 зв’язаної радіоактивності H-CGS21680 у присутності 50 мкмоль/л 5’-Nетилкарбоксамідаденозину (NECA) або 100 мкмоль/л циклопентиладенозину (CPA). Кількість 3 зв’язування у присутності лікарського засобу стосується зв’язаної радіоактивності H-CGS21680 у присутності тестованої сполуки. У вищенаведеному тесті, можна розрахувати рівень інгібування рецептора аденозину A 2A при різних концентраціях тестованої сполуки або її фармацевтично прийнятної солі та концентрацію тестованої сполуки, при якій тестована сполука інгібує зв’язування на 50% (IC 50), шляхом відповідного регулювання концентрації тестованої сполуки. Константу інгібування (значення Ki) зв’язування тестованої сполуки з рецептором аденозину A2A розраховували за наступним рівнянням. [Рівняння 2] Ki = IC50/(1 + L/Kd) 3 У цьому рівнянні, L означає концентрація H-CGS21680, використану у тесті, та Kd означає 3 константу дисоціації H-CGS21680, використаного у тесті. 3 3 3 Замість H-CGS21680, можна використовувати H-SCH58261 ( H-5-аміно-7-(2-фенілетил)-2(2-фурил)піразоло[4,3-e]-1,2,4-трізолo[1,5-c]піримідин), тощо. (2) Тест на зв’язування рецептора аденозину A1 Константу інгібування (значення Ki) зв’язування тестованої сполуки з рецептором аденозину A1 розраховували таким же чином як і в (1), використовуючи нижченаведені матеріали. Зокрема, наприклад, використовували мембрани CHO клітин людини, що експресують рецептор A1, та, як мічену сполуку, наприклад, мічений тритієм DPCPX (1,3-дипропіл-83 циклопентилксантин). Рівень неспецифічного зв’язування визначали шляхом вимірювання H6 DPCPX зв’язаної радіоактивності в присутності, наприклад, 100 мкмоль/л R(-)-PIA((-)-N -2фенілiзoпропіладенозину). Таким чином підтверджується спорідненість тестової сполуки до рецепторів аденозину A1 людини. Альтернативно, використовували, наприклад, мембрани клітин пацюків, що експресують A 1 рецептор (PerkinElmer), та як мічену сполуку використовували, наприклад, мічений трітієм CHA 6 3 (N -циклогексиладенозин). Для вимірювання рівню неспецифічного зв’язування, вимірювали HCHA зв’язану радіоактивність в присутності, наприклад, 10 мкмоль/л DPCPX, та підтверджували 9 UA 113383 C2 5 спорідненість тестованої сполуки до рецептора аденозину A1 пацюка. За допомогою вищевказаних тестів (1) та (2), можна підтвердити селективну спорідненість похідної тіазолу або її фармацевтично прийнятної солі, використаних у даному винаході, до рецептора аденозину A2A. (3) Спорідненість сполуки (I) або її фармацевтично прийнятної солі до рецепторів аденозину Деякі приклади спорідненості сполуки (I) або її фармацевтично прийнятної солі до рецепторів аденозину A1 та аденозину A2A показані нижче. Звертаємо увагу, що результати тестів приведених нижче виміряні за допомогою MDS Pharma Services Inc. за вищевказаними способами. 10 Таблиця 1 Спорідненість до рецепторів аденозину сполука № (IA) (IB) (IC) (ID) Рівень інгібування зв’язування з 3 рецепторами аденозину A2A людини ( HCGS21680 зв’язування)* 92% 98% 88% 100% Рівень інгібування зв’язування з 3 рецепторами аденозину A1 людини ( HDPCPX зв’язування)* 14% 4% 29% 28% * Рівень інгібування сполуки 100 нмоль/л 15 Згаданий вище тест підтвердив, що сполука (I) проявляє селективну спорідненість до рецепторів аденозину A2A. Тест Приклад 2 Активність зв’язування з рецепторами аденозину (2) Таким же чином як і у вищезгаданому Тест Прикладі 1, підтверджували спорідненість сполуки (IE) - (IAA) до рецепторів аденозину (результати тесту вимірювали за допомогою Ricerca Biosciences, LLC за вищевказаними способами). 20 Таблиця 2 Спорідненість до рецепторів аденозину Сполука № (IE) (IG) (II) (IK) (IM) (IO) (IQ) (IS) (IU) (IW) (IY) (IAA) Рівень інгібування зв’язування з рецепторами аденозину A2A 3 людини ( HCGS21680 зв’язування)* 93% 102% 85% 92% 98% 97% 100% 90% 110% 98% 97% 98% Рівень інгібування зв’язування з рецепторами аденозину A1 3 людини ( HDPCPX зв’язування)* 33% 91% 19% 24% 47% 56% 18% 10% 36% 23% 8% 9% Сполука № (IF) (IH) (IJ) (IL) (IN) (IP) (IR) (IT) (IV) (IX) (IZ) Рівень інгібування зв’язування з рецепторами аденозину A2A 3 людини ( HCGS21680 зв’язування)* 107% 98% 93% 85% 93% 98% 107% 91% 98% 101% 102% Рівень інгібування зв’язування з рецепторами аденозину A1 3 людини ( HDPCPX зв’язування)* 50% 67% 21% 20% 21% 18% 30% 37% 23% 18% 21% * Рівень інгібування для сполуки 100 нмоль/л Приведені вище тести підтверджують, що сполука (I) проявляє селективну спорідненість до 10 UA 113383 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 рецепторів аденозину A2A. Тест Приклад 3: Дія сполуки (I) або її фармацевтично прийнятної солі в тесті мишей ховати кульки Цей тест відомий як один з системних тестів на анксіолітики (Folia Pharmacologica Japonica, 126, p.94 (2005)). Ховання кульок мишами є поведінкою мишей, що ховають кульки в тирсі на якій розташовані кульки, і пригнічується без інгібування моторної активності при застосуванні селективних інгібіторів повторного поглинання серотоніну (SSRI). Оскільки поведінка мишей, що намагаються прикрити і заховати цілі кульки в підстилці безсумнівно подібна до компульсивної поведінки пацієнтів з обсесивно-компульсивними розладами, що повторюються, в той час коли вони визнають її як нерозсудливою, і також оскільки SSRI є ефективними як лікарські засоби для обсесивно-компульсивних розладів і для інших захворювань, ховання кульок позиціонується як тваринна модель обсесивно-компульсивного розладу. В цьому дослідженні використовували самців мишей ICR (масою 27,6-42,9 г; Japan SLC, Inc.). Через одну годину після введення розчинника [вода для ін‘єкції (Otsuka Pharmaceutical Factory), що містить метилцелюлозу (MЦ) в концентрації 0,5 мас/об%; 0,5 мас/об% MЦ розчин; контрольна група] або тестованої сполуки (одержаної суспендуванням в 0,5 мас/об% MЦ розчині з одержання дози 0,1 мл на 10 г маси тіла миші; група лікарського засобу), кожну мишу поміщали у клітку, в якій рівномірно на поверхні підстилки розподіляли 25 кульок (діаметром 18 мм) (до 5 см від дна клітки). Через 30 хвилин, підраховували кількість кульок захованих більше ніж на половину в підстилку. Підрахунок проводили за сліпих умов. Дію лікарського засобу виражали як фактично виміряну кількість захованих кульок і розраховували коефіцієнт інгібування за наступним рівнянням. [Рівняння 3] Коли сполука (IC) вводиться в дозі 3 мг/кг, ховання мишами кульок значно інгібується (% інгібування: 73,7%). Оскільки сполука (IC) проявляє інгібувальну дію в згаданому вище тесті, сполука (I), що має селективну спорідненість до рецепторів аденозину A2A, вважається корисною для використання при лікуванні і/або профілактиці тривожних розладів, включаючи обсесивно-компульсивні розлади. Тест Приклад 4: Дія сполуки (I) або її фармацевтично прийнятної солі в тесті соціальної взаємодії у щурів Двох окремо вирощених щурів з близькою масою поміщали в однакові клітки і досліджували соціальну взаємодію, таку як пирхання, стеження і чищення, що спостерігаються у двох щурів. Відомо, що ці соціальні взаємодії збільшуються при введенні існуючих анксіолітиків. Цей тест вважається тваринною моделлю соціальної фобії або генералізованих тривожних розладів, оскільки він вважається таким що протирічить соціальній взаємодії між двома щурами, що викликана стресом (Eur. J. Pharmacol., 408, p.41 (2000)). В цьому дослідженні використовували самців щурів SD (маса 201,8 - 285,6 г; Charles River Japan Inc.). В день оцінки поведінки, тварин акліматизували до оточення тесту протягом 4 годин до початку експерименту. Через шістдесят хвилин після перорального введення розчинника (0,5 мас/об% MЦ розчин) або тестової сполуки (одержаної в суспензії в 0,5 мас/об% MЦ розчині з одержання дози 0,5 мл на 100 г маси тіла щура), двом щурам дозволяли зустрітись один з одним в акриловій клітці (50  50  50 см). Вимірювали загальний час соціальної взаємодії (пирхання, стеження, чищення і т.і.) протягом моніторингу протягом 10 хвилин негайно після зустрічі (час взаємодії між щурами) використовуючи секундомір. Коли сполука (IC) вводилась в дозі 0,3 мг/кг, час взаємодії між щурами значно збільшувався (119,39,0 секунд проти 85,27,6 секунд при обробці розчинником, P=0,01545, тест Дуннетта). Також значно збільшувалась спонтанна активація (12922,7646,8 одиниць проти 8635,3506,4 одиниць при обробці розчинником, P