Спосіб одержання антимікробного матеріалу, спосіб досягнення антимікробного ефекту, антимікробна форма срібного матеріалу, тонкозернистий антимікробний матеріал та спосіб одержання тонкозернистого антимікробног

Snbsp, Snbsp, О Настоящее изобретение относится к способам создания антимикробных металлических покрытий, тонких пленок и порошков, которые при контакте со спиртом или электролитом обеспечивают длительное высвобождение антимикробных металлов В медицине давно существует насущная потребность в эффективных антимикробных покрытиях Врачи разных специализаций и, прежде всего хирурги, использующие в своей работе многочисленные медицинские инструменты от ортопедических штифтов, металлических пластинок и имплантатов до накладываемых на рану повязок и мочеточниковых катетеров, должны постоянно заботиться о предупреждении инфекции Недорогое антимикробное покрытие также находит себе применение в медико-санитарной помощи, направленной на потребителей в производстве продуктов личной гигиены, а также в создании биомедицинского/биотехнологического лабораторного оборудования Термин "медицинское устройство" в контексте настоящего изобретения распространяется на все такие продукты Антимикробное действие таких ионов металла, как Ад, Аи, Pt, Pd, Ir (те благородных металлов), Си, Sn, Sb и Zn хорошо известно (см Morton Н Е , Pseudomonas in Dismfektion, sterilization and Preservation, Ed S S Block Lea and Febiger, 1977 and Gner N, Silver and Its Compounds in Disinfection, Sterilization and Preservation, Ed S S Block, Lea and Febiger, 1977) Из всех ионов металлов, обладающих антимикробными свойствами, эффект серебра, по всей видимости, наиболее известен в связи с необычайно высокой биологической активностью этого металла при низких концентрациях Такое явление известно как олигодинамическое действие В современной медицинской практике для предупреждения и лечения бактериальных инфекций используются как неорганические, так и органические растворимые соли серебра В связи с тем, что такие соединения эффективны в виде растворимых солей, они не могут обеспечивать длительной защиты от инфекции из-за потери свободных серебряных ионов через их вымывание или комплексообразование Поэтому для ре О (О 46720 лических слоев действует как анод, который растворяется в электролит А второй металл функционирует в качестве катода, питающего электрохимический элемент Так, например, в случае чередующихся слоев Си и Ад, Си выполняет роль анода, который высвобождает Си+ в электролит Более благородные металлы, например, Ад, действуют как катод, который не подвергается ионизации и не проходит в раствор в больших количествах Иллюстрацией устройства такого вида служит устройство, раскрытое в Патенте США 4 886 505 (Haynes et al , выдан 12 декабря 1989 г) Патент раскрывает покрытия, полученные напылением двух или более различных металлов при наличии такого переключения на один из них, что если переключатель закрыт, достигается высвобождение металлического иона В предшествующих работах было показано, что можно получить пленку, состоящую из тонких чередующихся слоев различных металлов, таких, как серебро и медь, для целей их растворения, если первоначально поверхность была протравБыло предложено использовать серебросолена В этом случае процесс травления приводит держащие металлические покрытия в качестве к образованию высоко текстурированной поверхантимикробных средств (В частности, см Deitch ности (см М Tanemura, J Vac Sci Tecnol, 1986, 5, et al , Anti-mikrobial Agents and Chemotherapy, Vol 2369 - 2372) Следует отметить, однако, что соз23 (3), 1983, p p 356 - 359 и Mackeen et al , Antiдание таких многослойных пленок представляет mikrobial Agents and Chemotherapy, Vol 31 (1), собой длительный и дорогостоящий процесс 1987, pp 93 - 99) В целом, однако, принято считать, что сами по себе такие покрытия не обеспеОднако, электрическая стимуляция металличивают нужной степени эффективности, поскольку ческих покрытий не дает приемлемого решения при этом происходит лишь незначительная дифпроблемы растворения Следует отметить, что фузия серебряных ионов из металлических погальваническое действие происходит в случае крытий наличия электролита и связи между двумя металлами в гальванической паре Поскольку происхоСеребряные металлические покрытия произдит гальваническая коррозия, которая имеет меводятся Спайр Корпорацией, США (Spire сто прежде всего на разделе границы между Corporation, USA) под торговым наименованием двумя металлами, электрический контакт не моСПИ-АРГЕНТ (SPI-ARGENT) Покрытие создается жет долго поддерживаться И поэтому постоянное при помощи пучка ионов, сопровождающего провысвобождение металлических ионов в течение цесс нанесения Устойчивое к инфекции покрытие длительного периода времени оказывается нене проникает в водные растворы, как показывают возможным Кроме того, гальванического дейсттесты по зональному ингибированию, что лишний вия по высвобождению металла, например, сераз подтверждает тот факт, что серебряные меребра, достичь трудно Как указывалось выше, таллические покрытия не высвобождают серебряметаллические ионы, обладающие антимикробные ионы в количестве, необходимом для антиным действием, относятся к благородным металмикробного действия лам, таким как Ag, Au, Pt и Pd Имеется немного В свете неудачи использования металличеметаллов, более благородных, чем указанные ских серебряных покрытий для целей создания выше, которые могут выполнять функцию катодов, нужной антимикробной эффективности, в ряде способствующих высвобождению благородного других исследований было уделено внимание металла, такого, как Ад, на аноде изучению новых способов активации В рамках одной из таких технологий используется электриВторой подход к активации металлической поческая активация металлических серебряных имверхности связан с нагреванием или использоваплантатов (см Marino et al , Journal of Biologikal нием химических веществ В Патентах США 4 476 Physics, Vol 12, 1984, pp 93 - 98) Электрическая 590 и 4 615 705 (Scales et al .выданы соответстстимуляция металлического серебра не всегда венно 16 октября 1980г и 7 октября 1986г) распрактически возможна, особенно в случае мокрываются способы активации серебряных побильных пациентов Попытки преодолеть эту проверхностных покрытий, наносимых на блему включают усиление in situ электрических имплантируемые эндопротезы для целей придапроцессов с помощью гальванических элементов ния им устойчивости к биологической эрозии, в Металлические полосы или слои различных мерезультате чего последняя происходит при нагреталлов накладывают на устройство в виде тонких вании свыше 180°С и при контакте с перекисью пленочных покрытий Гальванический элемент водорода Однако, предлагаемый вид обработки образуется в процессе контактирования друг с ограничен субстратом/устройствами, которые модругом двух металлов, помещенных в электрогут подвергаться такому покрытию и дальнейшей проводящую жидкость При этом один из металактивации шения такого рода возникающей проблемы указанные соединения нужно использовать повторно А повторное применение не всегда возможно в медицинской практике, особенно в случае использования жизненно необходимого или имплантируемого устройства Предпринимались попытки замедлить высвобождение ионов серебра в ходе лечения посредством создания серебросодержащих комплексов, имеющих меньшую степень растворимости Так, например, Патент США 2 785 153 раскрывает предлагаемый для этой цели коллоидный серебряный белок Такие соединения обычно приготавливаются в виде кремов Однако, указанные соединения не приобрели широкого распространения в медицинской области в связи с их ограниченной эффективностью Скорость высвобождения ионов серебра в этом случае чрезвычайно низка Кроме того, покрытия, приготовленные на основе таких соединений, имеют ограничения, связанные с проблемами адгезии, плохой счищаемостью и сроками хранения 46720 Таким образом, все еще существует потребность в эффективном, недорогом антимикробном материале, который обладал бы следующими свойствами - продолжительное высвобождение антимикробного агента в терапевтически высоких концентрациях, - применяемость во множестве устройств и материалов, - приемлемый срок годности, и - низкая токсичность для млекопитающих Металлические покрытия производятся в виде тонких пленок посредством техники осаждения из паровой фазы, такой, например, как напыление Тонкие пленки металлов, сплавов, полупроводников и керамики широко используются в производстве компонентов электронных устройств Для этих и других видов их конечного применения требуется, чтобы тонкие пленки изготавливались в виде плотных, кристаллических структур с минимальным числом дефектов Пленки часто прокаливают после нанесения для усиления зернистости и процесса рекристаллизации с созданием стабильных свойств Обзор технологий нанесения металлических пленок сделан в работах Буншаха с соавт и Торнтона (Bunshah R F et al , "Deposition Technologies for Films and Coatings" Noyes Publication, N J , 1982 and J A Thornton, "Influence of Apparatus Geometry and Deposition Conditions on the Structure and Topography of Thick Sputtered Coatings", J Vac Sci Technol , 11(4), 666-670, 1974) В Патенте США №4 325 776 (Menzel, выдан 20 апреля 1982 г) раскрывается способ получения крупнозернистого покрытия или пленок с содержанием единичных кристаллов металла для целей использования их в интегрированных сетях Металлические пленки получают при осаждении на охлажденном субстрате (ниже 90°), так чтобы металлический слой находился в аморфной фазе Затем металлический слой отжигают в ходе нагревания субстрата примерно до комнатной температуры Конечный продукт обладает зернистостью крупного диаметра и высокой гомогенностью, что позволяет достичь более высоких плотностей без помех в виде электромиграции Были предложены такие соли серебра, как нитрат, белковые производные, ацетат, лактат и цитрат, для использования в антимикробных покрытиях для медицинских устройств Во многих больницах в повязках, накладываемых на ожоговые раны, применяется нитрат серебра Известно, что такие соли обладают более высокой эффективностью, чем металл серебро Механизм, благодаря которому достигается большая эффективность таких соединений, связан с наличием постоянной ионизации/диссоциации, создающей ион Ад+ Доступность иона серебра значительно снижается внутри организма или при контакте с жидкостями или тканями В связи с высоким содержанием хлорида в таких жидкостях, серебро осаждается или связывается в виде нерастворимого хлорида серебра (KSD - 1,7 х 10 10 М) В результате этого процесса, для целей достижения от соли серебра той же эффективности, как и в случае воды, в любых средах, содержащих осадки (преимущественно хлорид), должно присутствовать избыточное количество серебра Нанокристаллические материалы в виде порошков, пленок и хлопьев представляют собой однофазные или многофазные поликристаллические материалы, размер зерна которых по крайней мере в одном измерении составляет несколько (обычно < 20) нанометров Тонкозернистые порошки (размер частиц 20нм Нанокристаллические материалы и тонкозернистые порошки могут быть приготовлены с помощью многочисленных методов газовой конденсации, при которых осаждаемый материал, находящийся в основном в паровой фазе, в случае, например, испарения или напыления, переносится далее в относительно большой объем, в котором возможно регулировать параметры среды, образуемой рабочим газом, а также температуру Атомы осаждаемого материала сталкиваются с атомами рабочего газа, после чего происходит их быстрая конденсация из паровой фазы на холодный субстрат, такой, как охлажденный жидким азотом фингер В принципе, для получения нанокристаллических материалов подходит любой способ, с помощью которого возможно создавать очень тонкозернистые поликристаллические материалы В частности, такие методы включают испарение, такое, как дуговое испарение, осаждение в паровой фазе из электронного пучка, эпитаксия молекулярного пучка, ионный поток, напыление, напыление с применением магнетрона и реактивное напыление (см , например, Froes F Н et al , "Nanocnstallme Metals for Structural Applications", JOM, 41 (1989), № 6, pp12 - 17, Birmger , Ramer et al , "Nanocnstallme Materials - A Fist Report, Proceedings of JIMIS-4, and Gleiter H , "Materials with Ultrafme Mikrostructure Retrospectives and Prospectives", Nanostructured Materials, 1992, Vol 1, pp 1 - 19 и приведенных в работах ссылки) Настоящее изобретение направлено на создание металлического покрытия Было обнаружено, что, несмотря на существовавшую ранее противоположную точку зрения, возможно получить металлические покрытия из антимикробного металлического материала посредством создания атомной неупорядоченности в материалах при осаждении из паровой фазы в условиях, ограничивающих диффузию, которые позволяют достичь "замораживания" атомной неупорядоченности Было обнаружено, что полученные таким образом антимикробные покрытия обеспечивают длительное высвобождение разных видов металла в раствор для целей достижения антимикробного эффекта Основное открытие, касающееся связи "атомной неупорядоченности" с повышением растворимости, имеет множество практических приложений Авторы настоящего изобретения показали, что атомная неупорядоченность, сказывающаяся на растворимости, может быть создана в других формах материалов, таких, например, какими являются металлические порошки Настоящее изобретение имеет также применение за пределами антимикробных металлов, распространяясь на 8 В другом своем широком аспекте изобретение относится к модифицированному материалу, включающему один или более металлов, в форме, отличающейся достаточной степенью атомной неупорядоченности, в результате которой материал при контакте с растворителем этого материала высвобождает атомы, ионы, молекулы или кластеры, содержащие по крайней мере один металл, предпочтительно в течение продолжительного периода времени, причем с более высокой скоростью, чем это происходит в нормальных условиях в упорядоченном кристаллическом состоянии В предпочтительных вариантах изобретения модифицированный материал представляет собой металлический порошок, который для создания и поддержания атомной неупорядоченности подвергается механической обработке или компрессии в холодных условиях Термин "металлический порошок" в контексте настоящего изобретения включает металлические частицы в широком диапазоне размеров частиц, варьируя от нанокристаллических порошков до хлопьев Термин "холодная обработка" в контексте настоящего изобретения означает, что материал был механически обработан с применением таких способов, как дробление, размалывание, ковка, растирание в ступке с пестиком или компрессия, при температурах ниже температуры рекристаллизации материала Такая обработка дает гарантию того, что созданная в ходе нее атомная неупорядоченность сохраняется в материале В другом своем предпочтительном варианте модифицированный материал представляет собой металлическое покрытие, образованное на субстрате с помощью техники осаждения из паровой фазы, такой как выпаривание под вакуумом, напыление, напыление с помощью магнетрона или ионная гальванизация В таких условиях получают материал, в котором в ходе осаждения ограничена диффузия и который ограничивает следующие за осаждением процессы прокаливания и рекристаллизации Предпочтительные условия осаждения, применяемые для создания в покрытиях атомной неупорядоченности, выходят за рамки обычно практикуемых условий для создания свободных от дефектов, плотных, гладких пленок Параметры таких нормальных условий хорошо известны (см , например приведенную выше работу, R F Bunshah) Предпочтительно, осаждение проводят при низких температурах субстрата, так чтобы отношение значений температуры субстрата к температуре точки плавления осаждаемого металла или металлического соединения (Т/Тт) поддерживалось на уровне менее, чем 0,5, более предпочтительно, менее, чем 0,35 и наиболее предпочтительно, менее, чем 0,30 В выражении приведенного соотношения температура приводится в градусах Кельвина Предпочтительно, значение отношения может варьировать от металла к металлу, увеличиваясь в сплавах или при наличии примеси Другие предпочтительные для создания атомной неупорядоченности условия осаждения включают один или более газов при давлении более высоком, чем в случае 46720 любой металл, металлический сплав или соединение металла, включая в том числе полупроводник или керамические материалы, из которых нужно получить длительное высвобождение того или иного металла в раствор Так, например, материалы, обладающие повышенной или регулируемой растворимостью металла, нашли практическое применение в датчиках, переключателях, предохранителях, электродах и батареях Используемый в контексте настоящего изобретения термин "атомная неупорядоченность" включает наличие высоких концентраций точечных дефектов в кристаллической решетке, вакансий кристаллической решетки, линейных дефектов, таких, как дислокации, промежуточные атомы, границы между зернами и внутри зерен и другие, имеющие отношение к нарушению нормального упорядоченного кристаллического состояния Атомная неупорядоченность ведет к неровностям в поверхностной топографии и негомогенности структуры в пределах нанометровой шкалы Термин "нормальное упорядоченное кристаллическое состояние" в контексте настоящего изобретения означает кристалличность, нормально обнаруживаемую в больших объемах металлических материалов, сплавов или соединений, образуемых при плавке, обработке давлением или электроосаждением металлических продуктов Указанные материалы содержат лишь низкие концентрации таких атомных дефектов, как вакансии кристаллической решетки, границы зерен и дислокации Термин "диффузия" в контексте настоящего изобретения включает диффузию атомов и/или молекул на поверхность или в матрицу образуемого материала Термин "металл" или "металлы" в контексте настоящего изобретения относится к одному или более металлам, находящимся по существу в виде чистых металлов, сплавов или соединений, таких, как оксиды, нитриды, бориды, сульфиды, галогениды или гидриды Изобретение, в широком аспекте, относится к способу получения модифицированного материала, содержащего один или более металлов Указанный способ включает создание атомной неупорядоченности в материале в условиях, ограничивающих диффузию, так что в материале поддерживается достаточный уровень атомной неупорядоченности, способный обеспечить высвобождение, предпочтительно на длительной основе, атомов, ионов, молекул или кластеров, по крайней мере одного металла в растворитель, в котором находится данный материал Кластеры, как известно, представляют собой небольшие группы атомов, ионов или др , описанные в работе Андреса с соавт (R P Andres et al , "Research Opportunities on Cluster and ClusterAssembled Materials", J Mater Res, 1989, Vol 4, №3, p 704) Конкретные предпочтительные варианты изобретения показывают, что атомную неупорядоченность можно создать в металлических порошках или тонких пленках при холодной обработке, а в металлических покрытиях при осаждении из паровой фазы при низких температурах субстрата 46720 нормального давления рабочего газа, сниженный в сравнении с нормой угол падения покрывающего потока и повышенный над нормой покрывающий поток Температура осаждения или холодной обработки не практикуется столь низкой, чтобы при переносе в комнатную температуру или в температуру предполагаемых условий функционирования (например, температуру тела в случае антимикробных материалов) не происходило значительных процессов отжига или рекристаллизации Если температура осаждения слишком отличается от температуры использования (ДТ), происходит отжиг, удаляющий атомную неупорядоченность Это значение ДТ варьирует от металла к металлу и зависит от применяемого метода осаждения Так, например, что касается серебра, в ходе физического осаждения из паровой фазы предпочтительно поддерживать температуру субстрата в пределах от -20 до 200°С Нормальное или соответствующее окружающим условиям давление рабочего газа, применяемого обычно для осаждения в случае потребности в плотных, свободных от дефектов металлических пленок, варьируют в зависимости от практикуемого метода физического парового осаждения В общем, для случая напыления, нормальное давление рабочего газа составляет менее ЮПа (Паскалей) (75мТ (миллиТорр)), для случая напыления магнетроном - менее 1,ЗПа (ЮмТ) и для случая ионной гальванизации - менее ЗОПа (200мТ) Нормальные значения давления рабочего газа варьируют в зависимости от способов выпаривания под вакуумом следующим образом в случае е-лучей или дугового выпаривания - от 0,0001 Па (0,001 мТ) до 0,001 Па (0,01 мТ), для выпаривания при рассеянии газа (электроосаждения под давлением) и реактивного дугового выпаривания - до ЗОПа (200мТ), однако, в типичном случае оно ниже ЗПа (20мТ) Так, в соответствии со способом настоящего изобретения, в дополнение к использованию низких температур субстрата с целью достижения атомной неупорядоченности, практикуется применение давления рабочего газа (или газа окружающей среды) выше нормально используемых значений для повышения уровня атомной неупорядоченности в покрытии Другой параметр, который, как было обнаружено, оказывает воздействие на уровень атомной неупорядоченности в покрытиях настоящего изобретения, относится к углу падения покрывающего потока в ходе осаждения Обычно для получения плотных , гладких пленок значение этого параметра поддерживается около 90° +/- 15° В соответствии с настоящим изобретением, в дополнение к низким температурам субстрата в ходе осаждения, применяемый для достижения атомной неупорядоченности, могут практиковаться углы падения ниже 75° для повышения атомной неупорядоченности в покрытии Еще один параметр процесса, оказывающий влияние на уровень атомной неупорядоченности, относится к потоку атомов на покрываемую поверхность При этом высокие скорости осаждения ведут к повышению атомной неупорядоченности, 10 и в то же время высокие скорости осаждения ведут также к повышению температуры покрытия Таким образом, подбирается оптимальная скорость осаждения, которая зависит от применяемой техники осаждения, материала покрытия и других параметров процесса Для создания антимикробного материала используемые в покрытии или порошке металлы отбираются среди тех из них, которые обладают антимикробным действием и, кроме того, характеризуются биологической совместимостью (нетоксичны в области предполагаемого использования) Предпочтительные металлы включают Ад, Аи, Pt, Pd, Ir (те благородные металлы), Sn, Си, Sb, Bi и Zn, соединения этих металлов или сплавы, содержащие один или более представителей указанной группы металлов Такие металлы будут называться далее как "антимикробные" металлы Наиболее предпочтительны Ад или его сплавы и соединения В соответствии с настоящим изобретением, антимикробные материалы преимущественно получают при достаточном уровне атомной неупорядоченности, в результате которой атомы, ионы, молекулы и кластеры антимикробного материала высвобождаются в течение длительного времени в спиртовой или водный электролит Термин "в течение длительного времени" в контексте настоящего изобретения используется так, чтобы возможно было дифференцировать его, с одной стороны, от высвобождения, получаемого из обычных металлов, в ходе которого происходит высвобождение ионов металла и т п со скоростью и в концентрации, которых недостаточно для достижения антимикробного эффекта, а с другой стороны, от высвобождения, получаемого из высоко растворимых солей, таких, как нитрат серебра, при котором происходит практически постоянное высвобождение ионов серебра при контакте со спиртовым или водным электролитом В отличие от них, антимикробные материалы настоящего изобретения высвобождают атомы, ионы, молекулы и кластеры антимикробного металла с достаточной скоростью и в достаточной концентрации в течение достаточного периода времени для обеспечения полезного антимикробного эффекта Термин "антимикробный эффект" в контексте настоящего изобретения означает, что атомы, ионы, молекулы и кластеры антимикробного металла высвобождаются в электролит, с которым материал контактирует, в концентрациях, достаточных для ингибирования бактериального роста вблизи данного материала Наиболее общий способ оценки антимикробного эффекта состоит в измерении зоны ингибирования (ЗИ (Z0I)), создаваемой материалом, помещенным на бактериальный газон Относительно низкое ЗИ или его отсутствие (менее 1мм) указывает на неприемлемый антимикробный эффект, тогда как более высокое значение ЗИ (больше 5мм) указывает на приемлемый антимикробный эффект Ниже в разделе Примеров приведена одна из процедур для тестирования ЗИ Изобретение относится также к устройствам, в частности, к медицинским устройствам, которые либо созданы из таких материалов, либо включают их, несут их или покрыты антимикробными по 11 46720 12 рошками или покрытиями Антимикробное покрыдение антимикробного металла с одним или , ботие на такие медицинские устройства, как катетелее инертными биологически совместимыми ры, шовный материал, имплантаты, ожоговые пометаллами, отобранными из Та, Ті, Nb, Zn, V, Hf, вязки и др может быть непосредственно нанесено Mo, Si И Al Альтернативно, композитные матес помощью осаждения из паровой фазы Между риалы могут быть получены при совместном, поустройством и антимикробным покрытием может следовательном или реактивном осаждении однобыть помещен адгезионный слой, такой кактантаго или более антимикробных металлов в виде их ловый Адгезия может быть также усилена с пооксидов, карбидов, нитридов, боридов, сульфидов мощью известных в технике методов, например, или галогенидов и/или оксидов, карбидов, нитрипри протравливании субстрата или образовании дов, боридов, сульфидов или галогенидов инертсмешанного интерфейса между субстратом и поных металлов Наиболее предпочтительные комкрытием за счет одновременного напыления и позитные материалы содержат оксиды серебра травления Антимикробные порошки могут быть и/или золота, одного или в сочетании с одним или включены в кремы, полимеры, керамику, краски более оксидом Та, Ті, Zn и Nb или другие матрицы с применением известных в Настоящее изобретение относится также к технике методов способу активации или усиления уже имеющегося В другом широком аспекте изобретение относится к получению модифицированных материалов в виде композитных металлических покрытий, содержащих атомную неупорядоченность В этом случае, покрытие из одного или более металлов или соединений, высвобождаемых в раствор, представляет собой матрицу, которая содержит атомы или молекулы различных материалов Присутствие различных атомов или молекул приводит к созданию атомной неупорядоченности в металлической матрице, в связи, например, с различным размером атомов Различные атомы или молекулы могут относиться к одному или более вторичным металлам, сплавам металлов или металлическим соединениям, которые осаждаются либо совместно, либо последовательно на первом металле или металлах, которые должны высвобождаться Альтернативно, различные атомы или молекулы могут быть абсорбированы или захвачены из рабочего газа среды в ходе реактивного осаждения из паровой фазы Степень атомной неупорядоченности и отсюда - растворимость, достигаемые при включении различных атомов или молекул, варьирует в зависимости от материала Для сохранения и усиления атомной неупорядоченности в композитном материале одно или более вышеописанных условий парового осаждения, а именно низкая температура субстрата, высокое давление рабочего газа, низкий угол падения и высокий покрывающий поток могут применяться в сочетании с включением других атомов или молекул Предпочтительные композитные материалы, применяемые для антимикробных целей, образуются при включении атомов или молекул, содержащих кислород, азот, водород, бор, серу или галогены, в атмосферу рабочего газа в процессе осаждения антимикробного металла Эти атомы или молекулы включаются в покрытие при абсорбции или при захвате их в пленку, или при реакции с осаждаемым металлом Оба таких механизма, применяемые при осаждении, называются ниже как "реактивное осаждение" Газы, содержание такие элементы, например, кислород, водород, и водяные пары, могут подаваться постоянно или в виде импульсов в случае последовательного осаждения Предпочтительным способом изготовления антимикробных композитных материалов является также совместное или последовательное осаж антимикробного эффекта антимикробных материалов, образованных при наличии атомной неупорядоченности Так, полученные в соответствии с настоящим изобретением, антимикробные материалы могут быть затем облучены для усиления антимикробных свойств Однако, можно проводить облучение материалов, образованных вначале с недостаточным для продуцирования антимикробного эффекта уровнем атомной неупорядоченности, с тем чтобы облученный материал имел уже приемлемый антимикробный эффект Процесс активации включает облучение материала при низкой потере энергии на единицу длины пробега с использованием облучения бета или рентгеновскими лучами, а наиболее предпочтительно гамма лучами Предпочтительно использование дозы выше 1Мрад Антимикробный материал ориентируют предпочтительно в направлении, практически перпендикулярном идущему потоку облучения Уровень активации может быть в дальнейшем усилен за счет облучения материала, близким по свойствам к диэлектрику, такого, как оксиды Та, AI и Ті, а наиболее предпочтительно оксида силикона Изобретение относится также к изготовлению антимикробных серебряных материалов, которые при контакте со спиртовым или водным электролитом образуют ионы комплексов серебра, отличающиеся по свойствам от Ад+, Ад2+, Ад + Было показано, что ионы комплексов серебра обладают неожиданно значительно большей эффективно+ стью, чем Ад , высвобождаемый из солей серебра, как это было известно на достигнутом уровне техники Примеры ионов комплексов серебра включают Ag(CN)2, Ag(CN)aQ (ионная пара), Ag(NH3)2+ AgCI 2 , Ag(OH) 2 , Ag(OH)3, Ag3(OH)4 и Ag(S2O3)2 Серебряные покрытия, такие, как порошки, хлопья и тонкие пленки, изготавливаемые в соответствии с настоящим изобретением при наличии атомной неупорядоченности, представляет собой примеры серебряных материалов, которые высвобождают ионы комплексов серебра с характерной для них антимикробной эффективностью Альтернативно, серебряные материалы могут быть получены в виде растворов, мазей, красок или суспензий, содержащих ионы комплексов серебра Такие серебряные материалы имеют широкий спектр применения, например в качестве покрытий в медицинских устройствах, в антимикробных композициях для местного использования, 13 46720 в необрастающих красках или покрытиях антимикробных фильтров В контексте еще одного широкого аспекта настоящее изобретение, относится к способу достижения антимикробного эффекта, который включает наличие спиртового или водного электролита, приготовление серебряного материала, таким образом, чтобы оно образовывало ионы комплексов серебра, отличные по свойствам от Ад+, Ад2+ и Ад3+, в количестве, достаточном для достижения антимикробного эффекта при контакте со спиртовым или водным электролитом, который выше эффекта, оказываемого эквивалентным количеством серебра в виде Ад+, затем приведение серебряного материала в контакт с обрабатываемыми поверхностью, спиртом или электролитом для высвобождения ионов комплексов серебра Кроме того, настоящее изобретение относится к тонкозернистым антимикробным материалам в виде тонко измельченного порошка, пленок или хлопьев, которые включают один или более антимикробных материалов или их сплавов или их соединений, имеющих размер зерен менее 200нм, к материалам в виде тонко измельченного порошка, пленок или хлопьев, для которого характерно наличие атомной неупорядоченности, достаточной для того , чтобы при контакте материала со спиртовым или водным электролитом обеспечивалось длительное высвобождение атомов, ионов, молекул или кластеров по крайней мере одного антимикробного металла в спиртовой или водный электролит в концентрации, достаточной для достижения локализованного антимикробного эффекта Антимикробный материал может быть изготовлен при введении атомной неупорядоченности в заранее сформированные тонкие зерна нанокристаллического (< 20нм) порошка, хлопьев или пленок одного или более антимикробных металлов посредством механической обработки, например, при сжатии материала, в условиях холодной обработки Альтернативно, атомная неупорядоченность может быть создана через синтез тонкозернистых нанокристаллических материалов (пленок, хлопьев или порошков) при помощи техники вакуумного нанесения, в ходе которой происходит совместное, последовательное или реактивное осаждение антимикробного металла на матрице с атомами или молекулами другого материала в таких условиях, которые позволяют создать и поддерживать в матрице атомную неупорядоченность Другой материал (или присадка) отбирается из инертных биологически совместимых металлов, кислорода, азота, водорода, бора, серы и галогенов, а также оксидов, нитридов, карбидов, боридов, сульфидов и галогенидов любого из или обоих антимикробного металла или биологически совместимого металла Предпочтительные биологически совместимые металлы включают Ta.Ti, Nb, В, Hf, Zn, Mo, Si и Al Другие материалы могут включаться в антимикробный металл в одном и том же или отдельном сайте, например, в сайте Ад и/или оксидов серебра, который может, кроме того, содержать, например, Та или оксиды тантала Альтернативно, другой материал может вводиться из атмосферы рабоче 14 го газа в ходе осаждения из паровой фазы, например, при напылении или реактивном напылении в атмосфере, содержащей атомы или молекулы другого материала, например, кислорода Приготовленная по способу настоящего изобретения антимикробная форма серебряного материала была физически охарактеризована, при этом получили следующие новые характеристики - позитивный остаточный потенциал Erest, измеряемый против стандартного электрода, насыщенного каломелем (НКЭ(ЭСЕ)) в 1М гидроксиде калия, - предпочтительное значение соотношения температуры рекристаллизации к температуре точки плавления в градусах К Trec/Tm меньше примерно 0,33, а наиболее предпочтительно - меньше примерно 0,30, - предпочтительная температура рекристаллизации меньше примерно 140°С, - предпочтительный размер зерен меньше примерно 200нм, более предпочтительно - меньше 140нм и наиболее предпочтительно - меньше 90нм Считается, что каждая из приведенных физических характеристик, за исключением, может быть, только размера частиц, есть результат наличия в материале атомной неупорядоченности, Приведенные характеристики помогают идентифицировать и дифференцировать серебряные материалы настоящего изобретения от материалов достигнутого уровня техники, находящихся в упорядоченном кристаллическом состоянии Предпочтительные новые антимикробные серебряные материалы как включающие по существу чистое металлическое серебро были охарактеризованы с помощью таких методов, как дифракция рентгеновских лучей (XRD)), рентгеноэлектронная спектроскопия (XPS) и масс-спектрометрия вторичных ионов (SIMS), при осаждении в атмосфере инертного газа, такого, как аргон Однако, в том случае, когда атмосфера рабочего газа содержит кислород, материалы включают матрицу из практически чистого металлического серебра и одного или обоих из оксида серебра и атомов или молекул захваченного или абсорбированного кислорода Дополнительным дифференцирующим признаком материалов настоящего изобретения является наличие двойникового роста кристаллов в зернистой структуре, которые отмечаются при просвечивающей электронной микроскопии На фиг 1 приведена фотография, полученная при просвечивающей электронной микроскопии серебряного покрытия, нанесенного по методу настоящего изобретения напылением, иллюстрирующая размеры зерен и дефекты двойникового роста На фиг 2 приведена фотография, полученная при просвечивающей электронной микроскопии пленки Рисунка 1, подвергшейся отжигу, на которой видно увеличение размера зерен и наличие двойниковых кристаллов, вызванных отжигом Как отмечалось выше, настоящее изобретение имеет применение, выходящее за рамки антимикробных материалов Однако, в настоящем 15 46720 16 описании изобретение раскрывается примениируя от плоских пластин до дисков, стержней и тельно к антимикробным металлам, которые явтрубок для исследования полостей При этом устляются иллюстративными примерами применения ройство может быть жестким или гибким, этот падругих металлов, сплавов металлов и соединений раметр также определяется предполагаемой сфеметаллов Предпочтительные металлы включают рой применения AI и Si, а также элементы-металлы из следующих Антимикробные покрытия групп периодической таблицы NIB, IVB, VB, VIB, В соответствии с настоящим изобретением, VIIB, VIIIB, IB, IIB, IIIA, IVA и VA (за исключением антимикробное покрытие наносят в виде тонкой As) в периодах 4, 5 и 6 (см Периодическую Табметаллической пленки на одну или более поверхлицу, опубликованную в Мерк Индексе, 10-е изд ностей медицинского устройства с помощью тех1983 (Merck Index 10th Ed , 1983, Merck and Co ники осаждения из паровой среды В соответствии Inc , Rahway, N J , Martha Windholz) Различные со всеми известными в технике способами физиметаллы имеют разную степень растворимости ческого парового осаждения, металлы осаждают Однако, создание и поддержание, в соответствии из пара, обычно атом к атому, на поверхности с настоящим изобретением, атомной неупорядосубстрата Эти технологии включают вакуумное ченности приводит к усилению растворимости или дуговое испарение, напыление, напыление с (высвобождения) металла в виде ионов, атомов, применением магнетрона и электроосаждение молекул или кластеров в соответствующий расионов Осаждение проводится таким образом, творитель, т е растворитель, который подходит чтобы создать атомную неупорядоченность, в содля данного материала, в типичном случае в поответствии с приведенным выше определением лярный растворитель, в сравнении с уровнем расПри этом практикуются различные условия для творимости материала в его нормальном упорясоздания атомной неупорядоченности Обычно доченном состоянии таких условий избегают при использовании техники нанесения тонких пленок, целью которой являМедицинские устройства, изготовленные из ется создание лишенной дефектов, гладкой и антимикробного материала настоящего изобретеплотной пленки (см , например, приведенную выния, включающие его, или покрытые антимикробше работу J A Thornton) Ранее при исследовании ным материалом, обычно приводятся в контакт со действия таких условий было показано, что они не спиртовым или водным электролитом, включаюприводят к повышению растворимости получаещим жидкость организма (например, кровь, мочу, мых при этом покрытий слюну) или ткани организма (например, кожу, мышцы или кости) в течение любого периода времени, достаточного для роста микроорганизма на поверхности устройства Термин "спиртовий или водный электролит" включает также гели, основанные на спирте или воде В большинстве случаев такие устройства представляют собой устройства медицинского назначения, например, катетеры, имплантаты, трахеотомические трубки, ортопедические штифты, инсулиновые насосы, материалы для закрытия ран, дренажные устройства, повязки, шунты, соединительные части, протезы, водители ритма, иглы, хирургические инструменты, зубные протезы, вентиляционные трубки и др Однако, следует иметь в виду, что настоящее изобретение не ограничивается такими устройствами, но охватывает и другие устройства, применимые в медико-санитарной помощи населению, такие, как стерильный перевязочный материал, одежда и обувь, изделия личной гигиены, например, пеленки, прокладки, или используемые в биомедицинском или биотехнологическом лабораторном оборудовании, таком, как столы, покрытия ограждений и стенок и т д Термин "медицинское устройство" в контексте настоящего изобретения и формулы изобретения имеет широкое значение, включая все такие устройства Устройство может быть выполнено из любого подходящего материала, например, из металлов, включая сталь, алюминий и его сплавы, латекса, нейлона, силикона, сложного полиэфира, стекла, керамики, бумаги, ткани и других пластических и резиновых материалов Для пользования в домашних условиях медицинское устройство должно быть выполнено из биологически инертного материала Устройство может принимать любую форму, определяемую сферой его применения, варь Предпочтительные условия, которые применяются для создания атомной неупорядоченности в процессе осаждения, включают - низкую температуру, которая поддерживается на покрываемой поверхности, так чтобы отношение температуры субстрата к температуре точки плавления металла (в градусах Кельвина) было меньше 0,5, более предпочтительно - менее 0,35 и наиболее предпочтительно - менее 0,3, при этом могут не обязательно соблюдаться одно или оба из следующих условий - давление, повышенное в сравнении с нормальным (или окружающей среды), т е для вакуумного испарения - более 0,001 Па (0,01 мТ), в случае испарения с рассеянием газа (электроосаждения под давлением) или реактивного дугового испарения - более ЗПа (20мТ), в случае напыления более ЮПа (75мТ), в случае напыления с помощью магнетрона более 1,ЗПа (ЮмТ), и в случае электроосаждения ионов более примерно ЗОПа (200мТ), и - поддержание угла падения покрывающего потока на покрываемую плоскость на уровне не менее, чем 75° и предпочтительно - на уровне менее 30°С Металлы, используемые для покрытия, известны своими антимикробными свойствами Кроме того, для использования в большинстве медицинских устройств применяемый металл должен удовлетворять также требованию биологической совместимости Предпочтительные металлы включают благородные металлы Аи, Ag, Pt, Pd и Ir, а также Sn, Cu, Sb, Bi и Zn или сплавы или соединения этих или других металлов Наиболее предпочтительны Ад или Аи ИЛИ сплавы ИЛИ соединения одного или более таких металлов 17 46720 18 Покрытие формируется в виде тонкой пленки, бождения необходимо получить высокий уровень по крайней мере на части поверхности медицинатомной неупорядоченности ского устройства При этом пленка имеет толщину В случае нанесения непрерывных однородных не более, чем это требуется для обеспечения покрытий время, необходимое для растворения, поддержания длительного высвобождения ионов представляет собой функцию толщины пленки и в течение приемлемого периода времени В этой характера окружения, воздействию которого такие связи толщина варьирует в зависимости от вида покрытия подвергаются При этом зависимость металла в покрытии (выбор которого определяетотносительно толщины носит линейный характер, ся растворимостью и устойчивостью к истиранию) т е , например, двухкратное увеличение толщины и степени атомной неупорядоченности (а в связи с пленки приводит к двухкратному увеличению сроэтим и растворимости) покрытия Толщина должна ка ее функционирования быть достаточно малой, с тем чтобы покрытие не При этом оказывается возможным контролиприводило к отклонению размеров от их номировать высвобождение металла из покрытия за нальных значений, а также не снижало гибкости счет создания тонкой покрывающей пленки с моустройства в предполагаемой сфере его испольдулированной структурой Так, например, покрызования Показано, что в типичном случае толщитие, наносимое с помощью напыления магнетрона покрытия менее 1 микрона обеспечивает досном при использовании низкого давления таточную длительно поддерживаемую рабочего газа (наприм 2Па (15мТорр)) в течение антимикробную активность Увеличение толщины 50% времени нанесения и при высоком давлении может практиковаться в зависимости от требуев оставшийся период времени (прим 4Па мой степени высвобождения иона металла в те(ЗОмТорр)) дает в начальном периоде быстрое чение определенного периода времени При этом высвобождение ионов металла, а затем наступает достижение толщины покрытий более 10 микроболее продолжительный период медленного вынов является дорогостоящим и обычно не требусвобождения Этот тип покрытия характеризуется ется чрезвычайной эффективностью при использовании в таких устройствах, как мочеточниковые каАнтимикробный эффект покрытия достигается тетеры, в которых требуется достичь вначале быпри контакте устройства со спиртовым или водстрого высвобождения для создания средних ным электролитом, таким, например, как жидкость антимикробных концентраций с последующим организма или ткань организма, в ходе которого снижением скорости высвобождения для поддерпроисходит высвобождение ионов, атомов, молежания концентрации ионов металла в течение кул или кластеров металла Концентрация металряда недель ла, необходимая для выработки антимикробного эффекта, варьирует от металла к металлу В общем случае, в таких жидкостях тела, как плазма, сыворотка крови или моча, антимикробный эффект достигается при концентрациях менее 0,5 1,5 м кг/мл Возможность достижения длительного высвобождения ионов, атомов, молекул или кластеров металла определяется множеством факторов, среди которых такие характеристики покрытия, как его состав, структура, растворимость и толщина, а также характер того окружения, в котором устройство будет использоваться При этом с повышением уровня атомной неупорядоченности количество высвобождаемых в единицу времени ионов металла будет увеличиваться Так, например, пленка из серебра в виде металла, нанесенная при помощи распыления магнетроном при коэффициенте Т/Тт < 0,5 и давлении рабочего газа около 0,9Па (7мТорр) приводит к высвобождению в течение 10 дней примерно 1/3 того количества ионов серебра, которое высвобождает пленка, созданная в сходных условиях, но при давлении 4Па (ЗОмТорр) Создание пленок с промежуточной структурой (например, при пониженном давлении, уменьшенном угле падения и т д ) приводит к получению промежуточных относительно указанных выше характеристик высвобождения Ад, которые определяют в биотестах Так, в соответствии с настоящим изобретением, предлагается способ регулирования высвобождения металла из металлических покрытий При этом для достижения медленного высвобождения изготавливают покрытия с низкой степенью атомной неупорядоченности, тогда как для достижения быстрого высво Температура субстрата в ходе нанесения под вакуумом не должна быть настолько низкой, при которой мог бы произойти отжиг или рекристаллизация покрытия в случае его переноса в более теплые условия окружающей среды или среды, в которой оно будет использоваться (например, в организм с характерной для него температурой) Так, приемлемый ДТ, при котором различие значений температур между температурой субстрата во время осаждения и конечной температурой использования, будет варьировать от металла к металлу Для большинства предпочтительных металлов, в частности, Ад и Аи, предпочтительные значения температуры субстрата составляют от -20 до 200°С и более предпочтительно - от -10 доЮ0°С В соответствии с настоящим изобретением, атомной неупорядоченности можно достичь при изготовлении композитных металлических материалов, которые представляют собой материалы, содержащие один или более антимикробных металлов в металлической матрице, которая включает атомы или молекулы, отличные от антимикробных металлов Использованная в настоящем изобретении техника изготовления композитного материала представляет собой совместное или последовательное осаждение антимикробного(ых) металла(ов) вместе с одним или более инертными биологически совместимыми металлами, отобранными из Та, Ті, Nb, Zn, V, Hf, Mo, Si, Al и сплавами этих металлов или других элементовметаллов, которые в типичном случае представляют собой переходные металлы Такие инертные 20 19 46720 металлы имеют отличные от антимикробных мелатексное устройство можно вначале нанести таллов атомные радиусы, что приводит к создаслой Ті, Та или Nb для повышения адгезии нанонию в процессе осаждения атомной неупорядочсимого затем антимикробного покрытия ности Сплавы такого вида могут также Антимикробные порошки использоваться для снижения диффузии атомов, Антимикробные порошки, включая нанокристабилизируя тем самым неупорядоченную струксталлические порошки и порошки, полученные на туру Для изготовления пленок предпочтительно основе быстро отвердевающих хлопьев или фольприменять оборудование, приспособленное для ги, могут быть приготовлены при наличии атомной нанесения в различные сайты-мишени каждого из неупорядоченности с целью усиления раствориантимикробных и инертных металлов В случае мости Порошки в виде чистых металлов, сплавов последовательного осаждения слоев слой(и) металлов или их соединений, таких, как оксиды инертного(ых) металла(ов) должны быть рерывиметаллов или соли металлов, могут быть механистыми, представляя собой, например, островки чески обработаны или сжаты для введения в их внутри антимикробной металлической матрицы структуру атомной неупорядоченности При ввеЗначение конечного коэффициента отношения дении атомной неупорядоченности таким, мехасодержания антимикробного (ых) металла(ов) к ническим, способом требуется создание условий, инертному(ым) металлу(ам) должно быть более включающих низкие температуры (те темпера0,2 Наиболее предпочтительными инертными тур, ниже температуры рекристаллизации матеметаллами являются Ті, Та, Zn и Nb Возможно риала) для гарантий того, чтобы ни ожиг, ни ректакже создать антимикробное покрытие из оксиристаллизация не будут иметь место дов, карбидов, нитридов, сульфидов, боридов, Температура варьирует от металла к металлу, при галогенидов или гидридов одного или более антиэтом ее значение увеличивается в случае сплава микробных металлов и/или одного или более или примеси инертных металлов для достижения нужной атомИзготавливаемые в соответствии с настоящим ной неупорядоченности изобретением порошки могут использоваться в различных формах, например, в виде кремов для Другой вид композитного материала, входянаружного применения, красок или липких покрыщий в рамки настоящего изобретения, изготавлитий Альтернативно, порошок для дальнейшего вают с помощью техники физического испарения в использования его в качестве материала в медипроцессе реактивного, совместного или последоцинских устройствах или для нанесения на них вательного осаждения реагирующего материала покрытий может быть включен в полимерную, кена тонкую пленку антимикробного(ых) материарамическую или металлическую, матрицу ла(ов) Реагирующий материал представляет собой оксид, нитрид, карбид, борид, сульфид, гидТонкозернистые или Нанокристаллические рид или галогенид антимикробного и/или Материалы на основе Антимикробных Металлов инертного материала, образованный In situ при Способы приготовления тонкозернистых или инъецировании соответствующих реагентов или нанокристаллических материалов из паровой фагазов, содержащих те же подходящие агенты (т е зы хорошо известны и описаны в литературе Так, воздух, кислород, воду, азот, водород, бор, серу, например, нанокристаллические материалы могут галогены) в камеру, где осуществляется нанесебыть приготовлены с помощью модификации ние Атомы или молекулы этих газов могут также стандартного метода конденсации в инертном абсорбироваться или захватываться металличегазе Осаждаемый материал выпаривают из элекской пленкой для создания атомной неупорядотрически нагреваемой(ого) ванны или тигля в атченности Реагенты могут непрерывно подаваться мосферу инертного газа, такого, как аргон или в ходе осаждения для целей совместного осаждегелий, при давлении от 5 до 7Торр Температура ния или могут подаваться в виде импульсов для ванны должна быть достаточно высокой для того, достижения последовательного типа осаждения чтобы поддерживать приемлемый уровень давлеОкончательное значение коэффициента отношения паров интересующего материала В случае ния антимикробного(ых) металла(ов) к продукту металлов приемлемое давление пара обычно реакции должно быть выше 0,2 Наиболее преддостигается при температуре примерно на 100°С почтительными реагентами являются воздух, кивыше точки плавления металла В связи с налислород и водород чием межатомных столкновений с атомами рабочего газа, атомы выпариваемого материала теряВышеприведенная техника осаждения, приют кинетическую энергию и конденсируются на меняемая для изготовления композитных покрыохлажденном фингере или субстрате, которые тий, может сочетаться или не сочетаться с опиподдерживаются при температуре примерно 77°К санными выше факторами понижением (охлаждение в жидком азоте), в виде рыхлого потемператур, созданием высокого давления раборошка, хрупких хлопьев или пленок, размер зерен чего газа и поддержанием низких углов падения которых составляет менее 20нм В случае порошПредпочтительно поддерживать одно или более ков или хлопьев создают глубокий вакуум (менее из условий приведенного перечня для усиления 5 х 10 6 Па), под которым они регенерируют, при атомной неупорядоченности в покрытии этом порошки или хлопья отделяются от охлажМожет дать определенный положительный денного фингера и собираются в охлажденной эффект способ, включающий введение по способу ловушке настоящего изобретения перед осаждением антимикробного материала адгезионного слоя на поТонкозернистые материалы получают аналокрываемое устройство в соответствии с известгичным способом в ходе газовой конденсаными в технике методами Например, на ции/осаждения из паровой фазы, техника прове 22 21 46720 дения которого также хорошо известна Нужного атомной неупорядоченности результата достигают при изменении температуАктивация Антимикробных Материалов ры охлаждаемого фингера или субстрата и давлеОблучение антимикробных материалов (пония газа для того, чтобы дать возможность частирошков, нанокристаллических порошков, фольги, цам вырасти до нужного размера, который покрытий или композитных покрытий из антимикпредпочтительно составляет менее 5000нм робных металлов), которые содержат атомную неупорядоченность, созданную с помощью любой Были исследованы тонкозернистые/нанокрисиз вышеупомянутых процедур, оказывает дальталлические порошки антимикробных металлов, нейшую активацию или усиление антимикробного полученные по известному в технике способу, в эффекта Так, активность даже тех материалов, результате чего было выявлено , что их антимиккоторые имеют низкий уровень атомной неупоряробная эффективность недостаточна Для введедоченности, может быть повышена до достижения ния в материалы атомной неупорядоченности на антимикробного эффекта уровне, достаточном для создания антимикробного эффекта, нужный для нанесения покрытия анОблучение проводится при низкой потере тимикробный металл, сплав или соединение, осаэнергии на единицу длины пробега с использоваждают с применением техники совместного , нием облучения, включая облучение бета, гамма последовательного или реактивного нанесения на или рентгеновскими лучами Предпочтительно матрицу с атомами или молекулами другого матепроводить гамма облучение дозой 1Мрад или бориала (присадки) в условиях, позволяющих создалее При этом, поскольку гамма облучение предвать и поддерживать атомную неупорядоченность ставляет собой приемлемый способ стерилизации Такой дополнительный материал отбирают из медицинских устройств, применяя процесс облуинертных биологически совместимых металлов, чения по способу настоящего изобретения, можно таких, как Та, Ті, Nb, V, Hf, Mo, Si, и Al, и наиболее провести одновременно активацию и стерилизапредпочтительно - Та, Ті и Nb Альтернативно, цию такой другой материал представляет собой оксид, Стадия облучения проводится предпочтинитрид, карбид, борид, сульфид или галогенид тельно таким образом, чтобы облучаемый антитолько одного из применяемых антимикробногр микробный материал располагался в основном металла и биологически совместимого металла перпендикулярно к поступающему облучению (а или их обоих Дальнейшая альтернатива предпоне параллельно) Дальнейшего усиления антилагает возможность введения другого материала микробного эффекта можно достичь проводя обиз атмосферы рабочего газа, либо посредством лучение при наличии диэлектрика, примыкающего реактивного осаждения, либо при абсорбции или к антимикробному материалу или прослаивающезахватывании атомов или молекул из рабочего го его Примеры таких диэлектриков включают газа на матрицу Может быть использована атмооксиды Si, ТІ, Та и АІ Предпочтительными являсфера рабочего газа, содержащая кислород, азот, ются поверхности, состоящие из силиконового водород, бор, серу и галогены Наиболее предоксида Считается, что диэлектрический материал почтительна атмосфера рабочего газа, включаюобеспечивает направленное рассеивание элекщая кислород, в случае которой матрица из антитронов в антимикробное покрытие Считается, что микробного металла включает либо захваченный, облучения вызывает одно или более из указанных кислород, либо оксиды антимикробного металла, ниже изменений антимикробного материала либо оба компонента вместе 1) создание дальнейшей атомной неупорядоченности, такой, как точечные дефекты, Еще одна технология приготовления антимикробных порошков настоящего изобретения состо2) усиление адсорбции /хемосорбции кислоит в наложении описанным выше способом покрырода на поверхности антимикробного материала, тий, несущих атомную неупорядоченность, на 3) активация захваченных атомов или молекул инертный, предпочтительно биологически совмеспримеси, таких, как О+ или Ог и, тимый, материал, такой , как тальк, бентонит, ку4) создание разрушенных или свободных свякурузный крахмал или керамику, в частности, на зей на поверхности глинозем Частицы могут быть покрыты с примеЧто касается второго и третьего механизмов, нением техники физического осаждения из пароможно предположить, что адсорбция/хемосорбция вой фазы, в указанных выше, в части, касавшейся и/или активация кислорода создает концентрациантимикробных металлов, условиях, позволяющих онное сверхнасыщение такими видами, как 62, О+ создать атомную неупорядоченность Альтернаили Ог внутри антимикробного материала или на тивно, порошки могут быть нанесены с применеего поверхности, что приводит к ускорению раснием адаптированного способа осаждения из патворения антимикробного металла или его форм в ровой фазы, например, при пропускании пара водное окружение через образование различных антимикробного материала через слой порошков с химических видов антимикробного металла, вклюфиксированными размерами пор, при флюидизачая оксиды и гидроксиды ции порошкового слоя в паровой фазе антимикСеребряные материалы, образующие ионы робного металла или в процессе создания услокомплексов серебра вий для падения порошка через пар В соответствии с настоящим изобретением, антимикробного материала Во всех случаях, поизготавливают серебряные материалы, которые рошок следует охладить и/или атмосфера рабочемогут образовывать ионы комплексов серебра, го газа должна быть изменена таким образом, отличные от Ад+, Ад2+ и Ад3+ при контакте матечтобы позволить включение другого материала риала со спиртовым и водным электролитом (напр , кислорода) для создания нужного уровня Примеры ионов комплексов серебра, обладаю 24 23 46720 + 3 щие, как было показано, антимикробным эффекАд(І\ІНз)2 Ион Ад(Б2Оз)2 может быть получен в том, включают Ag(CN)2, Ag(CN)(aq) (ионная пара)), водном растворе при добавлении солей серебра к + Ag(NH3)2 AgCI 2 , Ag(OH)2, Ag 2 (OH) 3 , Ag3(OH)4 и избытку тиосульфата натрия Ион Ag(CN)2 может Ag(S2O3)2 Такие серебряные материалы, обрабыть получен в водном растворе при добавлении зующие комплексные ионы серебра, имеют широизбытка цианида калия к цианиду серебра кое применение, например, в качестве, антимикСеребряные материалы, образующие ионы робных покрытий в медицинских устройствах, в комплексов серебра, могут быть приготовлены в виде антимикробных порошков для медицинского различных формах, включая, например, порошки, или фармацевтического использования, в качестсуспензии, растворы, мази или покрытия Так, наве противообрастающих красок, покрытий или пример, фармацевтическая композиция, способкомпозиций, антимикробных покрытий для фильтная генерировать AgCI2 ион, может быть пригоров и т д товлена в виде смеси солей AgNOs/NaCI или в виде смеси NaCI с серебряным порошком, предСледует иметь в виду, что выражение "серебпочтительно при этом, чтобы один из этих компоряные материалы, которые образуют ионы ком+ 2+ 3+ нентов содержал атомную неупорядоченность плексов серебра, отличные от Ад , Ад и Ад , в Такие смеси серебряного материала могут быть контексте настоящего описания и приведенной предварительно сформулированы в виде раствоформулы изобретения не исключает те материара, суспензии или мази в сочетании со стерильлы, которые образуют при контакте материала с ным водным или солевым раствором и фармацевспиртовым или водным электролитом один или тически приемлемыми носителями, более из Ад+, Ад2+ и Ад3+ ионов, в дополнение к разбавителями, наполнителями и др Альтернаионам комплексов серебра Фраза Ад+, Ад2+ и Ад3+ тивно, серебряный материал может быть преди АД ОТНОСИТСЯ к таким ионам в растворе, включая ставлен в виде смесей серебряного порошка также их сольватированные формы Используе(NaCI или AgNOs/NaCI с последующим формулимый в контексте настоящего описания и формулы рованием для конечного пользователя изобретения термин "ионы комплексов серебра" не включает серебряные ионы, стабилизированФизико-химические характеристики антимикные сильными окислителями для предотвращения робного серебряного материала восстановления серебряных ионов, такими как Модифицированные металлические материаперсульфат или периодат лы, полученные в соответствии с настоящим изобретением, с содержанием атомной неупорядоАнтимикробные покрытия, порошки и фольга ченности, которая ведет к повышению настоящего изобретения, при создании в них, как высвобождения форм металлов, характеризуются описано выше, атомной неупорядоченности, деновыми параметрами в сравнении с материалами, монстрируют примеры серебряных материалов, имеющих нормальную упорядоченную кристалликоторые образуют комплексные серебряные ионы, ческую структуру В результате исследования сеотличные от Ад+, вызывая при этом антимикробребряных материалов, изготовленных по способу ный эффект Считается, что ионы комплексов сенастоящего изобретения, были получены слера, которые могут образовываться при контакте дующие их новые характеристики таких серебряных материалов со спиртовым или водным электролитом, представляют собой один - положительный остаточный потенциал Erest, или более отрицательно заряженных ионов например, при измерении против стандартного Ад(ОН) 2 ,Ад 2 (ОН)з,Адз(ОН) 4 электрода НКЭ (SCE) в 1М растворе КОН, Серебряные материалы, которые образуют - предпочтительный коэффициент отношения ионы комплексов серебра, могут быть приготовтемпературы кристаллизации к температуре лены при внесении металлического серебра, соплавления меньше 0,30, единения или соли его в окружении, содержащее - предпочтительная температура рекристализбыточные количества катионных, анионных или лизации меньше 140°С, и нейтральных форм, в сочетании с которыми нужно - предпочтительный размер зерна меньше получить комплексы серебра Так, например, от200нм, более предпочтительно, меньше 140нм и рицательно заряженный ион комплекса серебра наиболее предпочтительно, меньше 90нм AgCI2 может быть генерирован при помещении Анализ серебряных материалов с примененисоли серебра, такой как АдІЧОз, в водную среду, ем дифракции рентгеновских лучей, рентгеноэлексодержащую повышенные концентрации иона СІ тронной спектроскопии и масс-спектрометрии втоСмеси, растворы или суспензии AgNC^/Nad или ричных ионов подтверждает химическую природу AgCI/NaCI могут образовывать AgCI2 ион Этот и состав пленок из серебра, а также тот факт, что АдС12 ион может быть также получен из смесей материал, полученный при наличии в атмосфере серебряного порошка с NaCI Предпочтительно, рабочего газа кислорода, содержит оксид серебра чтобы серебряный порошок изготавливался в соили захваченный кислород, либо оба этих компоответствии с настоящим изобретением с содернента вместе Просвечивающая электронная микжанием атомной неупорядоченности, при этом роскопия серебряного материала выявляет в нем обычная форма серебра также может активиродвойниковые участки роста, которые при темпераваться этим способом Могут также использоватьтуре выше температуры рекристаллизации преся обычный серебряный порошок, мелкозернивращаются в прокаленные двойниковые участки стые (< 140нм) и нанокристаллические (< 20нм) Ниже приведены не ограничивающие изобретение порошки Аналогично, в водном растворе при допримеры бавлении солей серебра к избытку гидроксида Пример 1 аммония может иметь место образование иона Шовный медицинский материал размера 2/0 с 25 46720 26 полиэфирным плетением был покрыт напылением крытия имеют толщину около 0,5 микрон с применением магнетрона (диаметр 20,3см (8 Полученные поверхности исследуют с помодюймов)) из плоского серебряного и медного магщью сканирующей электронной микроскопии При нетроновых катодов с образованием на поверхноповышении давления газа от 0,9Па (7мТорр) до сти сплава Ag-Cu толщиной 0,45 микрон, с ис4Па (ЗОмТорр) размер зерен уменьшается, тогда пользованием в качестве рабочего газа аргона как значительно увеличивается объем пустот При под давлением 0,9Па (7мТорр) или 4Па (ЗОмТорр) снижении угла падения потока размер зерен также при мощности 0,5Кватт и величине отношения уменьшается, при этом становятся более отчетТ/Тт менее 0,5 Общая величина потока газа соливыми границы между зернами При значении ставляет 700 стандартных кубических сантиметдавления газа в 0,9Па (7мТорр) и величине угла ров в минуту (ст см /мин (seem)) падения потока в 10 появляются признаки наличия пустот между зернами Было отмечено, что Антимикробный эффект исследуют с помозначение угла падения оказывает большее возщью теста на зональное ингибирование В основдействие на топографию поверхности при повыную среда Игла (ОСИ(ВМЕ)) с наличием Эрла сошении давления газа до 4Па (ЗОмТорр) При зналей (Earle's Salts) и L-глутамина были перед ее чении угла падения в 90 ° размер зерен варьирует распределением (15мл) по чашкам Петри вносят от 60 до 150нм, при этом многие из зерен раздесыворотку теленка (10%) и 1,5% агар Поверхляются пустым пространством между зернами ность агара в чашках Петри немного подсушивают шириной от 15 до ЗОнм При понижении значения перед внесением инокулята Staphylococcus aureus угла падения до 50° размер зерен продолжает АТСС#25923 Инокулят был приготовлен на осноуменьшаться до 30 - 90нм, и это сопровождается ве Бактрол дисков (Bactrol Discs (Difco, M)), созначительным увеличением пустого объема При держимое которых перед применением регенеризначении угла падения в 10° происходит дальруют согласно приложенной инструкции Сразу же нейшее снижение размера зерен до 10 - бОнм, после инокуляции исследуемые материалы потакже сопровождаясь увеличением объема пускрытий помещают на поверхность агара Чашки тот инкубируют при температуре 37°С в течение 24 часов По прошествии времени инкубации измеНаблюдаемые в нанометровом масштабе изряют зону ингибирования, вычислив при этом отменения морфологии и топографии поверхности корректированную зону ингибирования - диаметр указывают на наличие атомной неупорядоченнотой части исследуемого материала, который насти в металлическом серебре Считается, что таходится в контакте с агаром) кая атомная неупорядоченность приводит к росту Результаты показывают отсутствие ингибирохимической активности в связи с повышением вания на непокрытой части шовного материала, внутренних напряжений и степени шероховатости тогда как зона ингибирования составляет менее поверхности, созданных атомной рассогласован0,5мм вокруг шва, покрытого под давлением 0,9Па ностью Считается, что именно повышение хими(7мТорр) и 13мм - вокруг шва, покрытого под давческой активности ведет к увеличению уровня лением 2Па (ЗОмТорр) При этом шовный материрастворимости покрытий, вступающих в контакт с ал с покрытием , нанесенным по способу настоятаким электролитом, как жидкость организма щего изобретения демонстрирует значительно Антимикробный эффект покрытий оценивают более выраженный антимикробный эффект с использованием теста на зональное ингибироПример 2 вание по способу Примера 1 Каждую силиконоДанный пример включен в описание для илвую пластинку с покрытием помещают на отдельлюстрации роли поверхностных структур, полуную чашку Результаты теста сравнивают со чаемых при осаждении серебряного материала на значением зон ингибирования, полученными при силиконовых пластинках с помощью устройства исследовании твердых серебряных (те при содля напыления магнетроном под разным давледержании в материале более 99% серебра) лиснием рабочего газа и при различных значениях тах, проволоке или мембранах Полученные реугла падения (те угла между направлением потозультаты представлены в Таблице 1 Из ка напыляемых атомов и плоскостью субстрата) приведенных на ней данных видно, что чистые Другие условия имеют следующие значения рассеребряные устройства и нанесенные под давлепылитель представляет собой плоский серебрянием 0,9Па (7мТорр) серебряные покрытия не ный магнетроновый катод с диаметром 20,3см, оказывают биологического эффекта Тогда как мощность составляет 0,1Кватт, скорость осаждепокрытия, нанесенные при значении давления ния составляет 200А°/мин, коэффициент отношерабочего газа выше нормального, т е 4Па ния температурь субстрата (пластинок) к темпера(ЗОмТорр), демонстрируют антимикробный эфтуре точки плавления серебра (1234К) - Т/Тт фект, на что указывают наличие значительных зон менее 0,3 Аргон используют с полной массовой ингибирования, расположенных вокруг дисков величиной потока в 700ст см3/ми при значениях Снижение угла падения оказывает наибольшее давления 0,9Па (7мТорр) (это нормальное давлевоздействие на антимикробную активность при ние рабочего газа, применяемого для нанесения сочетании такого изменения параметра с повыпокрытий) и 4Па (ЗОмТорр) Величины угла падешением давления газа ния потока при каждом значении давления составляют 90 (нормальный наклон), 50 и 10° По 27 28 46720 Таблица 1 Антимикробное действие различных образцов из серебра или с серебряным покрытием, определенное с применением Staphylococcus aureus Образец % серебра Угол нанесения Листовое серебро 99+ Серебряная проволока (0,0045") 99+ Образец с серебряной мембраной 99+ Тонкий слой, нанесенный напылением 99+ нормальный (90°) Тонкий слой, нанесенный распылением 99+ 50° Тонкий слой, нанесенный напылением 99+ 10° Тонкий слой, нанесенный напылением 99+ нормальный (90°) Тонкий слой, нанесенный напылением 99+ 50° Тонкий слой нанесенный напылением 99+ 10° Пример 3 Распылением с помощью магнетрона с плоскими серебряным и медным катодами диаметром 20,3см наносят покрытие на силиконовые пластинки из сплава Ад и Си (80 20) при соблюдении нормального угла направления потока рабочего газа под давлением 0,9Па (7мТорр) и 4Па (ЗОмТорр), тогда как все остальные условия поддерживают в соответствии со значениями, указанными в Примере 2 Как в Примере 2, при исследовании покрытия с помощью сканирующей микроскопии отмечено, что покрытия, полученные при высоком давлении газа, характеризуются меньшим размером зерен и большей величиной Давление рабочего газа (мТорр) 0,9 (7) 0,9 (7) 0,9 (7) 4(30) 4(30) 4(30) Откорректированная зона ингибирования (мм)