Синергічна комбінація альфа-2-дельта ліганду і pdev інгібітора для застосування в лікуванні болю

1. Комбінація, яка містить синергічне співвідношення альфа-2-дельта ліганду та PDEV інгібітора або фармацевтично прийнятної солі або сольвату будь-якої із сполук. 2. Комбінація за п.1, в якій альфа-2-дельта ліганд є вибраним з габапентину, прегабаліну, [(1R,5R,6S)-6-(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-6ил]оцтової кислоти, 3-(1амінометилциклогексилметил)-4Н[1,2,4]оксадіазол-5-ону та С-[1-(1Н-тетразол-5ілметил)циклогептил]метиламіну, (3S,4S)-(1амінометил-3,4-диметилциклопентил)оцтової кислоти, (1 ,3 ,5 )(3амінометилбіцикло[3.2.0]гепт-3-ил)оцтової кислоти, (3S,5R)-3-амінометил-5-метилоктанової кислоти, (3S,5R)-3-аміно-5-метилгептанової кислоти, (3S,5R)-3-аміно-5-метилнонанової кислоти та (3S,5R)-3-аміно-5-метилоктанової кислоти, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату будь-якої із сполук. 3. Комбінація за п.1 або 2, в якій альфа-2-дельта лігандом є габапентин або його фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 4. Комбінація за п.1 або 2, в якій альфа-2-дельта лігандом є прегабалін або його фармацевтично прийнятна сіль або сольват. 5. Комбінація за будь-яким з пп.1-4, в якій PDEV інгібітор є вибраним з: 2 (19) 1 3 77329 4 13. Фармацевтична композиція, яка містить тераССІ, викликаною статичною алодинією. певтично ефективну кількість комбінації за будь15. Синергічна комбінація для введення людині, яким з пп.1-8 разом з придатним ексципієнтом або яка містить альфа-2-дельта ліганд та PDEV інгібіносієм. тор або їх фармацевтично прийнятні солі або со14. Синергічна комбінація для введення людині, львати за будь-яким з пп.1-8, причому інтервали яка містить альфа-2-дельта ліганд та PDEV інгібідоз альфа-2-дельта ліганду та PDEV інгібітора тор або їх фармацевтично прийнятні солі або совідповідають синергічному інтервалу доз від 1-10 львати, у ваговому співвідношенні компонентів мг/кг до 0,1-1 мг/кг відповідно, на моделі щурів з комбінації від 1:1 до 10:1 ваг.ч., який відповідає ССІ, викликаною статичною алодинією. інтервалу синергічної комбінації, на моделі щурів з Винахід стосується комбінацій альфа-2-дельта ліганда та cGMP PDEV ('PDEV') інгібітора, зокрема комбінацій, які проявляють синергічний ефект, особливо для куративного, профілактичного або паліативного лікування болю та взаємопов'язаних захворювань. Альфа-2-дельта ліганди можна визначити як сполуки, які селективно заміщують 3Н-габапентин з мембран клітин мозку свиней, демонструючи високу афінну взаємодію з альфа-2-дельта ( 2 ) субодиницею кальцієвих каналів, що регулюються різницею потенціалів. Альфа-2-дельта ліганди також включають сполуки, які не заміщують 3Нгабапентин, але структурно подібні до сполук, які це роблять, які, як можна очікувати, зв'язують альфа-2-дельта у сайті, що деякою мірою відрізняється місцезнаходженням, на відміну від 3Нгабапентину, або можуть зв'язувати альфа-2дельта мозку людини, але не альфа-2-дельта свині. Вони також можуть бути відомі як GABA аналоги. Альфа-2-дельта ліганди були описані для ряду призначень. Найбільш відомий альфа-2-дельта ліганд, габапентин (NEURONTIN®), 1(амінометил)-циклогексилоцтова кислота, спочатку був описаний в патентній літературі, в родині патентів, яка включала [патент US 4024175]. Сполуку було апробовано для лікування епілепсії та невропатичного болю. Другий альфа-2-дельта ліганд, прегабалін, (S)(+)-4-aміно-3-(2-метилпропіл)бутанова кислота, [описаний в Європейській патентній заявці з номером публікації ЕР 641330] як анти-конвульсант, придатний для лікування епілепсії, та в [ЕР 0934061] для лікування болю. Крім того, [WO 01/28978] описує серію альфа2-дельта лігандів, зокрема, (1 ,3 ,5 )(3амінометилбіцикло[3.2.0]гепт-3-ил)оцтову кислоту, зображену нижче: Зовсім недавно [в міжнародній патентній заявці РСТ/ІВ02/01146 (що не була опублікована на дату пріоритету даної заявки), яка опублікована під номером WO02/085839], було опубліковано серію альфа-2-дельта лігандів наступних формул: де R1 та R2 кожний незалежно вибраний з Н, лінійного або розгалуженого алкілу з 1-6 атомами вуглецю, циклоалкілу з 3-6 атомами вуглецю, фенілу та бензилу, за умови, що, за винятком випадку трициклооктанової сполуки формули (XVII), R1 і R2 не є одночасно воднем; для застосування при лікуванні ряду симптомів, включаючи біль. [В міжнародній патентній заявці РСТ/ІВОЗ/00976], що не опублікована на дату подання цієї заявки, описуються сполуки формули, наведеної нижче: в якій R1 означає водень або (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений від одного до п'яти разів атомами фтору; R2 означає водень або (С1-С6)алкіл, необов'язково заміщений від одного до п'яти разів атомами фтору; або 5 77329 6 R1 і R2, разом з атомом вуглецю, до якого вони ток може також включати сполуки (i)-(xxv) згідно з приєднані, утворюють 3 - 6-членне циклоалкільне [РСТ/ІВ02/01146]. кільце; Як альтернатива або подальший аспект, винаR3 означає (С1-С6)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, хід стосується синергічного комбінованого продук(С3-С6)циклоалкіл-(С1-С3)алкіл, феніл, феніл-(С1ту, що містить альфа-2-дельта ліганд та PDEV С3)алкіл, піридил, піридил-(С1-С3)алкіл, фенілінгібітор. N(Н)-, або пiридил-N(Н)-, де кожний з вищезгадаПрикладами альфа-2-дельта лігандів для виних алкільних залишків може бути необов'язково користання в даному винаході є сполуки, що загазаміщений від одного до п'яти разів атомами фтолом або конкретно розкриті [в патенті US 4024175], ру, переважно, від нуля до трьох разів, і де згадазокрема, габапентин, [в ЕР641330], зокрема, прений феніл і згаданий піридин, і фенільні та піридигабалін, [патенті US 5563175, міжнародних заявках льні залишки згаданого феніл-(С1-С3)алкілу та WO 97/33858, WO 97/33859, WO 99/31057, WO згаданого піридил-(С1-С3)алкілу, відповідно, мо99/31074, WO 97/29101, WO 02/085839], зокрема, жуть бути необов'язково заміщені від одного до [(1R,5R,6S)-6-(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-6трьох разів замісниками, переважно, від нуля до ил]оцтова кислота, [WO 99/31075], зокрема, 3-(1двох разів замісниками, незалежно вибраними з амінометилциклогексилметил)-4Нхлору, фтору, аміно, нітро, ціано, (С1[1,2,4]оксадіазол-5-он та С-[1-(1Н-тетразол-5С3)алкіламіно, (С1-С3)алкілу, необов'язково заміілметил)циклогептил]метиламін, [WO 99/21824], щеного від одного до трьох разів атомами фтору; зокрема (3S,4S)-(1-амінометил-3,4R4 означає водень або (С1-С6)алкіл, необов'яздиметилциклопентил)оцтова кислота, [WO ково заміщений від одного до п'яти разів атомами 01/90052, WO 01/28978], зокрема (1 ,3 ,5 )(3фтору; амінометилбіцикло[3.2.0]гепт-3-ил)оцтова кислота, R5 означає водень або (С1-С6)алкіл, необов'яз[ЕР0641330, WO 98/17627, WO 00/076958], зокреково заміщений від одного до п'яти разів атомами ма, (3S,5R)-3-амінометил-5-метилоктанова кислофтору; і та, [РСТ/ІВОЗ/00976], зокрема, (3S,5R)-3-аміно-5R6 означає водень або (С1-С6)алкіл; метилгептанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5та фармацевтично прийнятні солі таких спометилнонанова кислота та (3S,5R)-3-аміно-5лук. метилоктанова кислота, [ЕР1178034, ЕР1201240, Інгібітори ферменту циклічної гуанозин 3',5'WO 99/31074, WO 03/000642, WO 02/22568, WO монофосфат фосфодіестерази типу п'ять (cGMP 02/30871, WO 02/30881, WO 02/100392, WO PDEV) («PDEV інгібітори») можуть бути охаракте02/100347, WO 02/42414, WO 02/32736 та WO ризовані сполуками з високою афінністю та селек02/28881], та їх фармацевтично прийнятні солі та тивністю до PDEV ферменту з невеликою афінніссольвати, всі джерела включені сюди як поситю або її відсутністю до інших ізоформ лання. фосфодіестераз, і вони були описані як такі, що Переважні альфа-2-дельта ліганди згідно з придатні для лікування ряду захворювань. Зокреданим винаходом включають: габапентин, прегама, силденафіл (5-[2-етокси-5-(4-метил-1балін, [(1R,5R,6S)-6піперазинілсульфоніл)феніл]-1-метил-3-н-пропіл(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-6-ил]оцтову кисло1,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он) ту, 3-(1-амінометилциклогексилметил)-4Н(VIAGRA®) описували як препарат для лікування [1,2,4]оксадіазол-5-он та С-[1-(1Н-тетразол-5ряду серцево-судинних захворювань, а також було ілметил)циклогептил]метиламін, (3S,4S)-(1доведено його успіх як першого орального засобу амінометил-3,4-диметилциклопентил)оцтову кисдля ефективного лікування чоловічої еректильної лоту, (1 ,3 ,5 )(3-амінометилбіцикло[3.2.0]гепт-3дисфункції (MED). Застосування PDEV інгібіторів ил)оцтову кислоту, (3S,5R)-3-амінометил-5для лікування нейропатії було описано [в Єврометилоктанову кислоту, (3S,5R)-3-аміно-5пейській патентній заявці №ЕР1129706 та WO метилгептанову кислоту, (3S,5R)-3-аміно-501/26659]. Анальгетичні ефекти силденафілу неметилнонанову кислоту та (3S,5R)-3-аміно-5щодавно були описані [Jain та ін., Brain Research, метилоктанову кислоту. 909, 170-178 (2001); Asomoza-Espinosa та ін., Eur. Придатними циклічними альфа-2-дельта лігаJ. Pharm., 418, 195-200 (2001); та Mixcoatl-Zecutal ндами згідно з даним винаходом можуть бути спота ін, Eur. J. Pharm., 400, 81-87 (2001)]. луки, зображені наступною формулою (І): На даний час виявлено, що комбінована терапія за допомогою альфа-2-дельта ліганда та PDEV інгібітора приводить до неочікуваного покращення (I) при лікуванні болю. При одночасному, послідовному або окремому прийомі альфа-2-дельта ліганд та PDEV інгібітор взаємодіють синергічно для усунення болю. Неочікуваний синергізм дозволяє в якій X означає карбонову кислоту або біоізозменшувати необхідну дозу кожної сполуки, що стер карбонової кислот; приводить до зменшення побічних ефектів та покn дорівнює 0,1 або 2; і ращенню клінічної ефективності сполук і лікуR1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4 та R4a є незалежно вання. вибраними з Η та С1-С6 алкілу, або Відповідно, в першому аспекті винахід стосуR1 та R2 або R2 та R3, взяті разом, утворюють ється комбінованого продукту, який містить альфаС3-С7 циклоалкільне кільце, яке є 2-дельта ліганд, за винятком прегабаліну та габанеобов'язково заміщеним одним або двома пентину, та PDEV інгібітор. Альтернативно, винязамісниками, вибраними С1-С6 алкілу, 7 77329 8 або їх фармацевтично прийнятні солі або созоло[4,3-d]піримідин-7-они, які описані [в опублікольвати. ваній міжнародній патентній заявці WO 98/49166]; В формулі (І) придатним є, коли R1, R1a, R2a, піразоло[4,3-d]піримідин-7-они, які описані [в опубR3a, R4 та R4a означають Η, a R2 і R3 незалежно лікованій міжнародній патентній заявці WO вибрані з Η та метилу, або R1a, R2a, R3a і R4a озна99/54333]; піразоло[4,3-d]піримідин-4-они, що роз1 2 2 3 чають Η, a R і R або R і R , взяті разом, утворюкриті [в ЕР-А-0995751]; піразоло[4,3-d]піримідин-7ють С3-С7 циклоалкільне кільце, яке є необов'язкоони, які описані [в опублікованій міжнародній патево заміщеним одним або двома метильними нтній заявці WO 00/24745]; піразоло[4,3замісниками. Придатний біоізостер карбонової d]піримідин-4-они, що розкриті [в ЕР-А-0995750]; кислоти вибраний з тетразолілу та оксадіазолонігексагідропіразино[2',1':6,1]піридо[3,4-b]індол-1,4лу. X переважно означає карбонову кислоту. діони, які описані [в опублікованій міжнародній В формулі (І) R1, R1a, R2a, R3a, R4 та R4a перепатентній заявці WO 95/19978]; імідазо[5,1важно означають Н, a R2 і R3 незалежно вибрані з f][1,2,4]триазинони, що розкриті [в ЕР-А-1092719 та Η та метилу, або R1a, R2a, R3a та R4a означають Η, в опублікованій міжнародній заявці WO 99/24433] a R1 і R2 або R2 і R3, взяті разом, утворюють С4-С5 та біциклічні сполуки, що описані [в опублікованій циклоалкільне кільце, або, коли η дорівнює 0, R1, міжнародній заявці WO 93/07124], усі з яких вклюR1a, R2a, R3a, R4 та R4a означають Η, a R2 і R3 утвочені тут як посилання. рюють циклопентильне кільце, або, коли n дорівІнші приклади придатних PDEV інгібіторів для нює 1, R1, R1a, R2a, R3a, R4 та R4a означають Η, a R2 використання в цьому винаході включають: піраі R3 обидва означають метил, або R1, R1a, R2a, R3a, золо[4,3-d]піримідин-7-они, які описані [в опублікоR4 та R4a означають Η, a R2 і R3 утворюють циклованій міжнародній заявці WO 01/27112]; піразобутильне кільце, або, коли n дорівнює 2, R1, R1a, ло[4,3-d]піримідин-7-они, які описані [в R2, R2a, R3, R3a, R4 та R4a означають Н, або, n доріопублікованій міжнародній заявці WO 01/27113]; внює 0, R1, R1a, R2a, R3a, R4 та R4a означають Η, a сполуки, що розкриті [в ЕР-А-1092718], та сполуки, R2 і R3 утворюють циклопентильне кільце. які описані [в ЕР-А-1092719]; трициклічні сполуки, Придатними ациклічними альфа-2-дельта ліщо розкриті [в ЕР-А-1241170]; алкілсульфонові гандамии згідно з даним винаходом можуть бути сполуки, які описані [в опублікованій міжнародній сполуки, зображені наступною формулою (II): заявці WO 02/074774]; сполуки, які описані [в опублікованій міжнародній заявці WO 02/072586]; сполуки, які описані [в опублікованій міжнародній (II) заявці WO 02/079203] та сполуки, що розкриті [в WO 02/074312], усі з яких включені тут як посилання. в якій: Кім того, подальші приклади придатних PDEV n дорівнює 0 або 1, R1 означає водень або (С1інгібіторів для використання в даному винаході 2 3 С6)алкіл; R означає водень або (С1-С6)алкіл; R включають: похідні карболіну, що описані [в WO означає водень або (С1-С6)алкіл; R4 означає во03/000691, WO 02/098875, WO 02/064591, WO 5 день або (С1-С6)алкіл; R означає водень або (С102/064590 та WO 01/08688], похідні пірази2 С6)алкіл і R означає водень або (С1-С6)алкіл, або но[1',2':1,6]піридо[3,4-b]індол-1,4-діону, що описані їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати. [в WO 02/098877], тетрациклічні сполуки, що опи1 Згідно з формулою (II), придатним є, коли R сані [в WO 02/098428], сполуки, описані [в WO означає С1-С6 алкіл, R2 означає метил, R3-R6 озна02/088123 та WO 02/00656], конденсовані похідні чають водень, а n дорівнює 0 або 1. Більш придатпіразиндіону, що описані [в WO 0238563 та WO ним є, коли R1 означає метил, етил, н-пропіл або 02/000657], похідні індолу, що описані [в WO н-бутил, R2 означає метил, R3-R6 означають во02/36593], конденсовані похідні піріндолу, що опи2 день, а п дорівнює 0 або 1. Коли R означає метил, сані [в WO 02/28865 та WO 02/28859], похідні гекR3-R6 означають водень, а n дорівнює 0, R1 ознасапдротразино[1',2':1,6]-пiридо[3,4-b]iндол-1,4чає, відповідно, етил, н-пропіл або н-бутил. Коли діону, що описані [в WO 02/28858 та WO R2 означає метил, R3-R6 означають водень, а n 01/94345], конденсовані гетероциклічні похідні, які 1 дорівнює 1, R означає, відповідно, метил або нописані [в WO02/10166], інгібітори циклічної GMP пропіл. Сполуки формули (II) придатним чином специфічної фосфодіестерази, які описані [в WO знаходяться в 3S,5R конфігурації. 02/00658], тетрациклічні дикетопіперазинові споПрикладами PDEV інгібіторів для використанлуки, що описані [в WO 01/94347], та сполуки, опиня в даному винаході є: піразоло[4,3-d]піримідин-7сані [в заявці WO 02/19213], усі з яких включені тут они, які описані [в ЕР-А-0463756]; піразоло[4,3як посилання. d]піримідин-7-они, які описані [в ЕР-А-0526004]; Крім того, інші PDEV інгібітори, що придатні піразоло[4,3-d]піримідин-7-они, які описані [в опубдля використання в зв'язку з цим винаходом, лікованій міжнародній патентній заявці WO включають: 4-бром-5-(піридилметиламіно)-6-[3-(493/06104]; ізомерні піразоло[3,4-d]піримідин-4-они, хлорофеніл)пропокси]-3(2Н)піридазинон; мононатщо [описані в опублікованій міжнародній патентній рієву сіль 1-[4-[(1,3-бензодіоксол-5-ілметил)аміно]заявці WO 93/07149]; хіназолін-4-они, які описані [в 6-хлор-2-хінозолініл]-4-піперидинкарбонової кисопублікованій міжнародній патентній заявці WO лоти; (+)-ціс-5,6а,7,9,9,9а-гексагідро-2-[493/12095]; піридо[3,2-d]піримідин-4-они, які описані (трифторметил)фенілметил-5-метилциклопент[в опублікованій міжнародній патентній заявці WO 4,5]імідазо[2,1-b]пурин-4(3Н)он; фуразолоциллін; 94/05661]; пурин-6-они, які [описані в опублікованій ціс-2-гексил-5-метил-3,4,5,6а,7,8,9,9аміжнародній патентній заявці WO 94/00453]; піраоктагідроциклопент[4,5]імідазо[2,1-b]пурин-4-он; 3 9 77329 10 ацетил-1-(2-хлорбензил-2-пропіліндол-6піразоло[4,3-d]піримідин-7-он [див. WO 01/27112, карбоксилат; 3-ацетил-1-(2Приклад 132]; хлоробензил)пропіліндол-6-карбоксилат; 4-бром-5(хі) (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2(3-піридилметиламіно)-6-(3-(4метил-6-(3,4-метилендіоксифеніл)хлорфеніл)пропокси)-3(2Н)піридазинон; 1-метил-5піразино[2',1':6,1]піридо[3,4-b]індол-1,4-діон (тада(5-морфоліноацетил-2-н-пропоксифеніл)-3-нлафіл, ІС-351, Cialis®), тобто, сполука Прикладів пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло(4,3-сІ)піримідин-778 та 95 опублікованої [міжнародної заявки WO он; мононатрієву сіль 1 -[4-[(1,3-бензодіоксол-595/19978], а також сполуки Прикладів 1, 3, 7 та 8; ілметил)аміно]-6-хлор-2-хіназолініл]-4(хіі) 2-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-іл-1піперидинкарбонової кислоти; Pharmaprojects сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1№4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects №5051 f][1,2,4]триазин-4-он (варденафіл), також відомий (Bayer); Pharmaprojects №5064 [Kyowa Hakko; див. як 1-[[3-(3,4-дигідро-5-метил-4-оксо-7WO 96/26940]; Pharmaprojects №5069 (Schering пропілімідазо[5,1-f]-аs-триазин-2-іл)-4Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); [E-8010 та Еетоксифеніл]сульфоніл]-4-етилпіперазин, тобто, 4010 (Eisai); Bay-38-3045 & 38-9456 (Bayer); сполука Прикладів 20, 19, 337 та 336 опубліковаFR229934 та FR226807 (Fujisawa) та SCH-51866]. ної [міжнародної заявки WO 99/24433]; Переважні PDEV інгібітори для використання (хііі) піразоло[4,3-фіримідин-4-они, описані [в згідно з винаходом включають: WO 00/27848], зокрема, N-[[3-(4,7-дигідро-1-метил(і) 5-[2-етокси-5-(4-метил-17-оксо-3-пропіл-1Н-піразоло[4,3-d]-піримідин-5-іл)піперазинілсульфоніл)феніл]-1-метил-3-н-пропіл4-пропоксифеніл]-сульфоніл]-1-метил-21,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-сі]піримідин-7-он (силпіролідинпропанамід [DA-8159 (Приклад 68 WO денафіл) також відомий як 1-[[3-(6,7-дигідро-100/27848)]; метил-7-оксо-3-пропіл-1Н-піразоло[4,3(xiv) сполука Прикладу 11 опублікованої [міжd]піримідин-5-іл)-4-етоксифеніл]сульфоніл]4народної заявки WO 93/07124]; метилпіперазин [див. ЕР-А-0463756]; (xv) 4-(4-хлоробензил)аміно-6,7,8(іі) 5-(2-етокси-5-морфоліноацетилфеніл)-1триметоксихіназолін; та метил-3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3(хvі) 7,8-дигідро-8-оксо-6-[2-пропоксифеніл]d]піримідин-7-он [див. ЕР-А-0526004]; 1Н-імідазо[4,5-g]хіназолін; (іі) 3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1(xvii) 1 -[3-[1 -[(4-фторфеніл)метил]-7,8ілсульфоніл)-2-н-пропоксифеніл]-2-(піридин-2дигідро-8-оксо-1Н-імідазо[4,5-g]хіназолін-6-іл]-4іл)метил-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-а]піримідинпропоксифеніл]карбоксамід; 7-он [див. WO 98/49166]; (xviii) 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-піридиніл)-3(iv) 3-етил-5-[5-(4-етилпіперазин-1етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Нілсульфоніл)-2-(2-метоксиетокси)піридин-3-іл]-2піразоло[4,3-d]піримідин-7-он; та (піридин-2-іл)метил-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3(хіх) 1-{6-етокси-5-[3-етил-6,7-дигідро-2-(2сі]піримідин-7-он [див. WO 99/54333]; метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразоло[4,3-фіримідин-5(ν) (+)-3-етил-5-[5-(4-етилпілеразин-1іл]-3-піридилсульфоніл}-4-етилпіперазин; ілсульфоніл)-2-(2-метокси-1(R)-метилетокси)та їх фармацевтично прийнятні солі і сольвапіридин-3-іл]-2-метил-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3ти. d]піримідин-7-он, також відомий як 3-ети л-5-{5-[4Придатність будь-якого конкретного PDEV інгіетилпіперазин-1-ілсульфоніл]-2-([(1R)-2-метокси-1бітора може бути легко визначена шляхом оцінки метилетил]окси)піридин-3-іл}-2-метил-2,6-дигідройого ефективності та селективності з використан7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он [див. WO ням літературних методик, та наступною оцінкою 99/54333]; його токсичності, усмоктування, метаболізму, фа(vi) 5-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1рмакокінетики і т.ін. у відповідності із стандартною ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-[2фармацевтичною практикою. метоксиетил]-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3Переважно, PDEV інгібітори мають IC50 не меd]піримідин-7-он, також відомий як 1-{6-етокси-5нше, ніж 100 наномолів, більш переважно, не ме[3-етил-6,7-дигідро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Ннше, ніж 50 наномолів, ще більш переважно, не піразоло[4,3-d]піримідин-5-іл]-3менше, ніж 10 наномолів. піридилсульфоніл}-4-етилпіперазин [див. WO Значення ІС50 для PDEV інгібіторів можуть бу01/27113, Приклад 8]; ти визначені з використанням PDE5 досліджень, (vii) 5-[2-iзо-бутокси-5-(4-етилпіперазин-1описаних нижче. ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-(1Переважно PDEV інгібітори, використовувані у метилпіперидин-4-іл)-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3фармацевтичних комбінаціях згідно з представлеd]піримідин-7-он [див. WO 01/27113, Приклад 15]; ним винаходом, є селективними по відношенню до (viii) 5-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1ферменту PDEV. Переважно вони мають більшу, ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-феніл-2,6ніж у 100 разів селективність по відношенню до дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он [див. WO PDEV у порівнянні з PDE3, більш переважно, бі01/27113, Приклад 66]; льшу ніж у 300 разів. Більш переважно PDEV інгі(іх) 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-піридиніл)-3бітор має селективність у порівнянні як з PDE3, так етил-2-(1-ізопропіл-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Ні з PDE4, більшу ніж 100, більш переважно більшу, піразоло[4,3-d]піримідин-7-он [див. WO 01/27112, ніж 300. Співвідношення селективності може бути Приклад 124]; легко визначене фахівцем. Значення ІС50 для (х) 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-піридиніл)-3-етилPDE3 і PDE4 ферментів може бути визначене з 2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Нвикористанням визнаних в літературі методик, 11 77329 12 [див. S A Ballard та ін., Journal of Urology, 1998, закінчуватися галоалкільною групою, такою як CF3; т.159, стор.2164-2171], та так, як більш детально С3-С6 циклоалкіл; Het1, Het2, Het3 або Het4; описано нижче. R4 означає Сі-С4 алкіл, необов'язково заміщеПридатні PDEV інгібітори даного винаходу моний ОН, NR5Re, CN, CONR5R6 або CO2R7; С2-С4 жуть бути зображені наступною формулою (III): алкеніл, необов'язково заміщений CN, CONR5R6 7 або CO2R ; C2-C4 алканоїл, необов'язково заміще5 6 ний NR R ; гідрокси С2-С4 алкіл, необов'язково заміщений NR5R6; (C2-С3 алкокси)С1-С2 алкіл, не(III) обов'язково заміщений ОН або NR5R6; CONR5R6; CO2R7; галоген; NR5R6; NHSO2NR5R6; NHSO2R8; або феніл, або гетероцикліл, кожний з яких необов'язково заміщений метилом; або R4 означає піров якій: лідинілсульфоніл, піперидиносульфоніл, морфоліА означає СН або Ν; носульфоніл або піперазин-1-ілсульфонільну R1 означає Н, C1-С6 алкіл, С3-С6 алкеніл, С3-С6 групу, що має замісник R10 в 4-положенні піперациклоалкіл, С3-С6 циклоалкеніл або C1-С3 перфтозинільної групи, де згадана піперазинільна група є ралкіл, де згадана алкільна група може бути з рознеобов'язково заміщеною однією або двома С1-С4 галуженим або лінійним ланцюгом, і де згадана алкільними, С1-С3 алкокси, NR7R8 або CONR7R8 алкільна, алкенільна, циклоалкільна або перфтогрупами і є необов'язково у формі її 4-N-оксиду; ралкільна група є необов'язково заміщеною одним R5 і R6 кожний незалежно є вибраним з Η та або декількома замісниками, вибраними з: гідрокС1-С4 алкілу, необов'язково заміщеного С3-С5 цикси; С1-С4 алкокси; С3-С6 циклоалкілу; С1-С3 перфлоалкілом або С1-С4 алкокси, або, разом з атомом торалкілу; феніл, заміщений одним або декількома азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетизамісниками, вибраними з С1-С3 алкілу, С1-С4 алдинільну, піролідинільну, піперидинільну, морфококси, С1-С4 галоалкілу або С1-С4 галоалкокси, де лінільну, 4-(NR9)-піперазинільну або імідазолільну згадані галоалкільна та галоалкоксигрупи містять групу, причому згадана група є необов'язково заодин або декілька атомів галогену, галоген, CN, міщеною метилом або гідрокси; NO2, NHR11, NHSO2R12,SO2R12, SO2NHR11, COR11, R10 означає Н; С1-С6 алкіл, (С1-С3 алкокси)С211 11 CO2R , де R означає Η, С1-С4 алкіл, С2-С4 алкеС6 алкіл, гідроксиС2-С6 алкіл, (R7R8N)C2-C6 алкіл, ніл, С1-С4 алканоїл, С1-С4 галоалкіл або С1-С4 га(R7R8NCO)C1-C6 алкіл, CONR7R8, CSNR7R8 або 12 лоалкокси і де R означає С1-С4 алкіл, С2-С4 алкеC(NH)NR7R8, необов'язково заміщені одним або ніл, С1-С4 алканоїл, С1-С4 галоалкіл або С1-С4 двома замісниками вибраними з гідрокси, NR5R6, 7 8 7 8 7 11 5 6 галоалкокси; NR R , CoNR R або NR COR , де CONR R , фенілу, необов'язково заміщеного С1-С4 7 8 R та R кожний незалежно вибраний з Н, С1-С4 алкілом або С1-С4 алкокси; С2-С6 алкеніл або Het4; алкілу, С2-С4 алкенілу, С1-С4 алкокси, CO2R9, Het1 означає N-зв'язану 4-, 5- або 6-членну 9 SO2R , де згадані алкільна, алкенільна або алкоказотмістку гетероциклічну групу, що необов'язково си групи є необов'язково заміщеними NR5R6, С1-С4 містить один або декілька інших гетероатомів, вигалоалкілом або С1-С4 галоалкокси і де R9 означає браних з S, N або О; Н, гідрокси С2-С3 алкіл, С1-С4 алканоїл або С1-С4 Het2 означає С-зв'язану 5-членну гетероцикліалкіл, що є необов'язково заміщеним фенілом, чну групу, що містить О, S або N гетероатом і непричому згадана фенільна група є необов'язково обов'язково містить один або декілька гетероатозаміщеною одним або декількома замісниками, мів, вибраних з О або S; вибраними з С1-С4 алкілу, необов'язково заміщеHet3 означає С-зв'язану б-членну гетероцикліного С1-С4 галоалкілом або С1-С4 галоалкокси, С1чну групу, що містить О або S гетероатом і необоС4 алкокси, галогену, CN, NO2, NHR11, NHSO2R12, в'язково містить один або декілька гетероатомів, SO2R12, SO2NHR11, COR11 або CO2R11; Het1; Het2 вибраних з О, S або N або Het3 означає С-зв'язану або Het3; або R1 означає Het4 або феніл, де згада6-членну гетероциклічну групу, що містить три N на фенільна група є необов'язково заміщеною одгетероатоми; ним або декількома замісниками, вибраними з С1Het4 означає С-зв'язану 4-, 5- або 6-членну геС4 алкілу, С2-С4 алкенілу, С1-С4 алкокси, галогену, тероциклічну групу, що містить один, два або три CN, CF3, OCF3, NO2, NHR11, NHSO2R12, SO2R12, гетероатоми, що вибрані з S, О або N; і де будьSO2NHR11, COR11, CO2R11; яка із згаданих гетероциклічних груп Het1, Het2, 2 R означає Η, С1-С6 алкіл, С3-С6 алкеніл або Het3 або Het4 може бути насиченою, частково не(CH2)n(C3-C6 циклоалкіл), де n означає 0, 1 або 2 і насиченою або ароматичною, і де будь-яка із згаде згадана алкільна або алкенільна група є неободаних гетероциклічних груп може бути необов'язв'язково заміщеною одним або декількома атомаково заміщеною одним або декількома ми фтору; замісниками, вибраними з СГС4 алкілу, С2-С4 алкеR13 означає OR3 або NR5R6; нілу, С1-С4 алкокси, галогену, CO2R11, COR11, R3 означає С1-С6 алкіл, С3-С6 алкеніл, С3-С6 SO2R12 або NHR11 та/або де будь-яка із згаданих алкініл, С3-С7 циклоалкіл, С1-С6 перфторалкіл або гетероциклічних груп є бензоконденсованою; (С3-С6 циклоалкіл)С1-С6 алкіл, необов'язково заміабо коли R13 представляє собою OR3 або щений одним або двома замісниками, вибраними з R3NR5; R1 означає Het, алкілНеt, арил або алкілаС3-С5 циклоалкілу, гідрокси, С1-С4 алкокси, С3-С6 рил, де усі п'ять останніх груп є необов'язково заалкенілу, С3-С6 алкінілу, бензилокси, NR5R6, феніміщеними та/або закінчуються одним або декільлу, Het1, Het2, Het3 або Het4, причому С1-С6 алкількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, на та С1-С4 алкокси групи можуть необов'язково нітро, нижчого алкілу, гало(нижчого алкілу), OR6, 13 77329 14 OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 групи галогену. Тут під терміном "гало" розуміють та SO2NR14R15; R2 представляє собою Η, галоген, фтор, хлор, бром або йод. ціано, нітро, OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, У формулі (III) PDE5 інгібітор може містити C(O)NR10R11, NR12R13, SO2NR14R15, нижчий алкіл, один або декілька алкільних, алкоксильних, алкеHet, алкілНеt арил або алкіларил, де усі п'ять нільних, алкіленільних та алкеніленільних груп, які останніх груп є необов'язково заміщеними та/або можуть мати нерозгалужений або розгалужений закінчуються одним або декількома замісниками, ланцюг. вибраними з галогену, ціано, нітро, нижчого алкілу, У формулі (III) переважною групою сполук для гало(нижчого алкілу), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, використання згідно з даним винаходом є група, в C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 та SO2NR14R15; R3 якій: R1 означає Н, метил або етил; R2 означає Н, представляє собою Н, нижчий алкіл, алкілНеt або С1-С3 алкіл, необов'язково заміщений ОН, або меалкіларил, де три останні групи є необов'язково токси; R3 означає С2-С3 алкіл або аліл; R4 означає заміщеними та/або закінчуються одним або декісульфонілпіперидиноабо 4-N-(R10)5 лькома замісниками, вибраними з галогену, ціано, сульфонілпіперазин-1-ільну групу; R означає Н, нітро, нижчого алкілу, гало(нижчого алкілу), OR6, NR7R8 або CONR7R8; R10 означає Н, С1-С3 алкіл, 7 8 9 10 11 12 13 OC(O)R , C(O)R , C(O)OR , C(O)NR R , NR R гідроксиС2-С6 алкіл, CONR7R8, CSNR7R8 або 14 15 4 та SO2NR R ; R представляє собою Η, галоген, C(NH)NR7R8; R7 і R8 кожний незалежно означає Η ціано, нітро, гало(нижчий алкіл), OR6, OC(O)R7, або метил. C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13, У формулі (III) іншою переважною групою споNR16Y(O)R17, SOR18, SO2R19R20, C(O)AZ, нижчий лук для використання згідно з даним винаходом є алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, Het, алкілгрупа, в якій: R1 означає С1-С2 алкіл, необов'язково НеЇ, арил, алкіларил, де останні сім груп є необозаміщений Het; 2-(морфолін-4-іл)етил або бензил; в'язково заміщеними та/або закінчуються одним R2 означає С2-С4 алкіл; R13 означає OR3 або або декількома замісниками, вибраними з галогеNR5R6; R3 означає С1-С4 алкіл, необов'язково зану, ціано, нітро, нижчого алкілу, гало(нижчого алкіміщений одним або двома замісниками, вибранилу), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, ми з циклопропілу, циклобутилу, ОН, метокси, етоNR12R13 та SO2NR14R15; Υ представляє собою С кси, бензилокси, NR5R6, фенілу, фуран-3-ілу, або S(O), причому один з R16 та R17 є відсутнім, піридин-2-ілу та піридин-3-ілу; циклобутил; 1коли Υ означає S(O); А представляє собою нижчий метилпіперидин-4-іл; тетрагідрофуран-3-іл або алкілен; Ζ представляє собою OR6, галоген, Het тетрагідрофуран-4-іл; R5 і R6 кожний незалежно є або арил, де останні дві групи є обидві необов'язвибраним з Η та С1-С2 алкілу, необов'язково заміково заміщені одним або декількома замісниками, щеного циклопропілом або метокси, або, разом з вибраними з галогену, ціано, нітро, нижчого алкілу, атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гало(нижчого алкілу), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, азетидинільну, піролідинільну або морфолінільну C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 та SO2NR14R15; R5, групу; R7 і R8, разом з атомом азоту, до якого вони 6 7 8 9 18 19 20 R , R , R , R , R , R та R незалежно означають приєднані, утворюють 4-R10-піперазинільну групу, 10 11 Н або нижчий алкіл; R і R незалежно означають що є необов'язково заміщеною однією або двома Η або нижчий алкіл, де остання група є необов'язметильними групами і необов'язково у формі її 4ково заміщеною та/або закінчується одним або N-оксиду; R10 означає Н, С1-С3 алкіл, необов'язкодекількома замісниками, вибраними з галогену, во заміщений одним або двома замісниками, вибціано, нітро, нижчого алкілу, гало(нижчого алкілу), раними з ОН, NR5R6, CONR5R6, фенілу, необов'язOR6, OC(O)R7, C(O)R8, C(O)OR9, C(O)NR10R11, ково заміщеного метокси, бензодіоксол-5-ілом та NR12R13 та SO2NR14R15 або Het або арил, що є бензодіоксан-2-ілом; аліл; піридин-2-іл; піридин-4необов'язково заміщені однією або декількома із іл або піримідин-2-іл; і Het вибраним з піридин-2згаданих останніх одинадцяти груп або один з R10 ілу; 1-оксидопіридин-2-ілу; 6-метилпіридин-2-ілу; 6та R11 може бути нижчим алкокси, аміно або Het, метоксипіридин-2-ілу; піридазин-3-ілу; піримідин-2де останні дві групи є необов'язково заміщеними ілу та 1-метилімідазол-2-ілу. З цієї групи найбільнижчим алкілом; R12 і R13 незалежно означають Η ша перевага надається тим сполукам, в яких R1 12 13 або нижчий алкіл або один з R або R може бути означає С1-С2 алкіл, необов'язково заміщений Het; С(О)-нижчим алкілом або C(O)Het, де Het є необо2-(морфолін-4-іл)етил або бензил; R2 означає С214 15 в'язково заміщеним нижчим алкілом; R і R неС4 алкіл; R13 означає OR3; R3 означає С1-С4 алкіл, залежно означають Η або нижчий алкіл або R14 і необов'язково монозаміщений циклопропілом, R15, разом з атомом азоту, до якого вони приєднациклобутилом, ОН, метокси, етокси, фенілом, фуні, утворюють гетероциклічне кільце; R15 і R17 неран-3-ілом або піридин-2-ілом; циклобутил; тетразалежно означають Η або нижчий алкіл або один з гідрофуран-3-іл або тетрагідропіран-4-іл; R7 і R8, 16 17 R та R може бути Het або арилом, де останні разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, дві групи є обидві необов'язково заміщеними нижутворюють 4-R10-піперазинільну групу, необов'язчим алкілом; Het представляє собою необов'язкоково у формі її 4-N-оксиду; R10 означає С1-С3 алкіл, во заміщену 4-12-членну гетероциклічну групу, яка необов'язково монозаміщений ОН; і Het є вибраможе бути ароматичною або неароматичною, яка ним з піридин-2-ілу; 1-оксидопіридин-2-ілу; 6може мати один або декілька подвійних зв'язків, метилпіридин-2-ілу; 6-метоксипіридин-2-ілу; пірияка може бути моно- або біциклічною і яка містить дазин-3-ілу; піримідин-2-ілу та 1-метилімідазол-2один або декілька гетероатомів, вибраних з N, S та ілу. О; або фармацевтично прийнятна сіль або сольУ формулі (III) іншою переважною групою споват будь-якого з них. лук для використання згідно з даним винаходом є У формулі (III) PDEV інгібітор може містити група, в якій: R1 означає С1-С6 алкіл або С3-С6 ал 15 77329 16 кеніл, де згадані алкільна або алкенільна групи групи можуть необов'язково закінчуватися галоалможуть мати розгалужений або лінійний ланцюг кільною групою, такою як CF3; або R3 означає С31 або R означає С3-С6 циклоалкіл або С4-С6 циклоС6 циклоалкіл, 1-( С1-С4 алкіл)піперидиніл, тетрагіалкеніл і, коли R1 означає С1-С3 алкіл, згадана дрофураніл або тетрагідропіраніл; R4 означає пі1 алкільна група є заміщеною; і коли R означає С4перазин-1-ілсульфонільну групу, що має замісник 10 С6 алкіл, С3-С6 алкеніл, С3-С6 циклоалкіл або С4-С6 R в 4-положенні піперазинільної групи, причому циклоалкеніл, згадана алкільна, алкенільна, цикзгадана піперазинільна група є необов'язково залоалкільна або циклоалкенільна група є необов'яміщеною однієї або двома С1-С4 алкільними грузково заміщеною одним або декількома заміснипами і є необов'язково у формі її 4-N-оксиду; R5 і ками, вибраними з: гідрокси; С1-С4 алкокси; С3-С4 R6 кожний незалежно є вибраним з Η і С1-С4 алкіциклоалкілу; фенілу, заміщеного одним або декілу, необов'язково заміщеного С3-С5 циклоалкілом лькома замісниками, вибраними з С1-С3 алкілу, С1або С1-С4 алкокси, або, разом з атомом азоту, до С4 алкокси, С1-С4 галоалкілу або С1-С4 галоалкокякого вони приєднані, утворюють азетидинільну, си; галогену, CN, NO2l NHR11, NHCOR12, NHSO2R12, піролідинільну, піперидинільну або морфолінільну SO2R12, SO2NHR11, COR11, CO2R11, причому згадагрупу; і R10 означає Н; С1-С4 алкіл, необов'язково ні галоалкільна та галоалкокси групи містять один заміщений одним або двома замісниками, вибраабо декілька атомів галогену; NR7R8, CONR7R8 або ними з гідрокси, NR5R6, CONR5R6, фенілу, необоNR7COR11; Het1 групу, яка є N-зв'язаною 4в'язково заміщеного С1-С4 алкілом або С1-С4 алкочленною N-місткою гетероциклічною групою; Het2 кси; С3-С6 алкеніл; Het4; за умови, що, коли R1 групу, яка є С-зв'язаною 5-членною гетероциклічозначає С1-С3 алкіл, заміщений фенілом, то згаданою групою, що містить О, S або N гетероатом і на фенільна група не є заміщеною С1-С4 алкоксигнеобов'язково містить один або декілька гетероарупою; CN; галогеном; CF3; OCF3 або С1-С4 алкітомів, вибраних з Ν, Ο або S; Het3 групу, яка є Слом. Більша перевага в цій групі надається зв'язаною 6-членною гетероциклічною групою, що сполукам, в яких R1 означає С1-С6 алкіл, де згадамістить О або S гетероатом і необов'язково місний алкіл може мати розгалужений або лінійний тить один або декілька гетероатомів, вибраних з ланцюг, або R1 означає С3-С6 циклоалкіл і коли R1 3 О, S або N, або Het групу, яка є С-зв'язаною 6означає С1-С3 алкіл, згадана алкільна група є зачленною гетероциклічною групою, що містить три міщеною; і коли R1 означає С4-С6 алкіл або С3-С6 7 8 11 12 N гетероатоми; де R , R , R і R є такими, як циклоалкіл, згадана алкільна або циклоалкільна визначено тут раніше, або R1 означає Het4 групу, група є необов'язково заміщеною одним або декіяка є С-зв'язаною 4- або 5-членною гетероциклічлькома замісниками, вибраними з: гідрокси; С1-С2 ною групою, що містить один гетероатом, вибраалкокси; С3-С5 циклоалкілу; NR7R8, NR7COR11 або 4 11 7 8 ний з S, О або N; Het групу, яка є С-зв'язаною 6COR , де R і R кожний незалежно є вибраним з членною гетероциклічною групою, що містить Н, С1-С4 алкілу або CO2R9, де R9 і R11 є такими, як один, два або три гетероатоми, вибрані з S або О; визначено тут раніше; Het1 групи, яка є N4 Het групу, яка є С-зв'язаною 6-членною гетероцизв'язаною 4-членною N-місткою гетероциклічною клічною групою, що містить три N гетероатоми; групою; Het3 групи, яка є С-зв'язаною 6-членною 4 Het групу, яка є С-зв'язаною 6-членною гетероцигетероциклічною групою, що містить О або S гетеклічною групою, що містить один або два N гетероатом і необов'язково містить один або декілька роатоми і яка є заміщеною одним або декількома гетероатомів, вибраних з О, S або N, або Het3 грузамісниками, вибраними з С1-С4 алкілу, С1-С4 алпи, яка є С-зв'язаною 6-членною гетероциклічною кокси, CO2R11, SO2R12, COR11, NHR11 або NHCOR12 групою, що містить три N гетероатоми; або R1 і необов'язково включає ще один гетероатом, вибозначає Het4 групу, яка є С-зв'язаною 4-членною раний з S, О або N, де будь-яка із згаданих гетегетероциклічною групою, що містить один гетероароциклічних груп Het1, Het2, Het3 або Het4 є, в затом, вибраний з S, О або N, або R1 означає Het4 лежності від обставин, насиченою, частково групу, яка є С-зв'язаною б-членною гетероциклічненасиченою або ароматичною, і де будь-яка із ною групою, що містить один, два або три гетероазгаданих гетероциклічних груп є необов'язково томи, вибрані з S або О, де будь-яка із згаданих заміщеною одним або декількома замісниками, гетероциклічних груп Het1, Het2, Het3 або Het4 є вибраними з С1-С4 алкілу, С3-С4 алкенілу, С1-С4 насиченою, частково ненасиченою або ароматичалкокси, галогену, CO2R11, SO2R12, COR11 або ною і є необов'язково заміщеною одним або декіNHR11, де R11 є таким, як визначено тут раніше, лькома замісниками, вибраними з С1-С4 алкілу, С1та/або де будь-яка із згаданих гетероциклічних С4 алкокси, -CO2R11, -SO2R12, -COR11 або NHR11, 1 груп є бензоконденсованою; або R означає феніл, де R11 і R12 є такими, як визначено тут раніше заміщений одним або декількома замісниками, та/або де будь-яка із згаданих гетероциклічних вибраними з CF3, OCF3, SO2R12 або CO2R12, де R12 груп є бензоконденсованою; або R1 означає феніл, означає С1-С4 алкіл, який є необов'язково заміщезаміщений одним або декількома замісниками, ний фенілом, С1-С4 галоалкілом або С1-С4 галоалвибраними з: CF3, -OCF3, -SO2R12, -COR11, кокси, де згадані галоалкільна та галоалкокси груCO2R11, де R11 та R12 є такими, як визначено тут 2 2 13 3 пи містять один або декілька атомів галогену; R раніше; R означає С1-С6 алкіл; R означає OR ; 13 3 3 3 означає С1-С6 алкіл; R означає OR ; R означає R означає метил, етил, н-пропіл, і-пропіл, н-бутил, С1-С6 алкіл, необов'язково заміщений одним або втор-бутил, і-бутил або трет-бутилалкіл, необов'ядвома замісниками, вибраними з С3-С5 циклоалкізково заміщений одним або двома замісниками, лу, гідрокси, С1-С4 алкокси, бензилокси, NR5R6, вибраними з циклопропілу, циклобутилу, гідрокси, фенілу, фуранілу, тетрагідрофуранілу або піридиметокси, етокси, бензилокси, фенілу, бензилу, нілу, де згадані С1-С6 алкільна та С1-С4 алкокси фуран- 3-ілу, тетрагідрофуран-2-ілметилу, тетрагі 17 77329 18 дрофуран-3-ілметилу, піридин-2-ілу, піридин-3-ілу іл, піразин-2-іл, піразол-4-іл, оксадіазол-2-іл, фуабо NR5R6, де R5 і R6 кожний незалежно є вибраран-2-іл, фуран-3-іл, тетрагідрофуран-2-іл та іміним з Η та С1-С2 алкілу; R4 означає піперазин-1дазо[1,2-а]піридин-6-іл. В цій найбільш переважній ілсульфонільну групу, що має замісник R10 в 4групі сполук R3 може означати нижчий алкіл або положенні піперазинільної групи, де згадана піпециклоалкіл. Також, X переважно означає О. Такі 4 разинільна група є необов'язково заміщеною однідодаткові і більш переважні сполуки мають R , що єю або двома С1-С4 алкільними групами і є необоозначає галоген, нижчий алкіл, нижчий алкініл, в'язково у формі її 4-N-оксиду; і R10 означає Н, С1необов'язково заміщений Het, необов'язково заміС3 алкіл, необов'язково заміщений одним або щений арил, C(O)R8, C(O)AZ, C(O)OR9, 5 6 10 11 12 13 16 17 двома замісниками, вибраними з гідрокси, NR R , C(O)NR R , NR R або NR Y(O)R . Більш пеCONR5R6, де R5 і R6 кожний незалежно є вибраним реважними значеннями R4 є C(O)R8 (наприклад, з Н, С1-С4 алкілу та С3 алкенілу. ацетил), галоген (наприклад, йод), SO2R19 (де R19 У формулі (III) іншою групою переважних споозначає нижчий алкіл) і C(O)NR10R11 (наприклад, лук для використання згідно з представленим виде R10 і R11 незалежно означають Η і нижчий алкіл 1 находом є сполуки, в яких: R представляє собою та/або один з R10 і R11 означає нижчий алкокси) Н, нижчий алкіл, Het, алкілНеt, або алкіларил (де або ΝΗΒ, де В означає Н, SO2CH3 або C(O)Het. останні чотири групи є усі необов'язково заміщеІншими переважними сполуками є сполуки, в яких ними та/або закінчуються одним або декількома R4 означає йод, нижчий алкіл, нижчий алкініл (де замісниками, вибраними з ціано, нижчого алкілу, останні дві групи є заміщеними та/або закінчуютьOR6, C(O)OR9 або NR12R13); R2 означає Η, галоген, ся C(O)OR9 (де R9 означає Η або С1-С6 алкіл)), нижчий алкіл, Het або арил (де останні три є усі N(H)Y(O)R17, N[Y(O)R17]2, необов'язково заміщений необов'язково заміщеними та/або закінчуються Het або NR12R13 (де R12 і R13 разом означають С3одним або декількома замісниками, як визначено С5 алкілен, що перериваэться О або N-S(О)2тут раніше, і переважно NR12R13 або SO2NR14R15); (необов'язково заміщений арил)). R3 означає С1-С4 алкіл або С3-С4 циклоалкіл, які є Більш переважними PDEV інгібіторами для винеобов'язково заміщеними та/або закінчуються користання в даному винаході, особливо з альфаодним або декількома замісниками, вибраними з 2-дельта лігандом, вибраним з габапентину, прегалогену, ціано, нітро, нижчого алкілу, гагабаліну та (1 ,3 ,5 )(3ло(нижчого алкілу), OR6, OC(O)R7, C(O)R8, амінометилбіцикло[3.2.0]гепт-3-ил)оцтової кислоти C(O)OR9, C(O)NR10R11, NR12R13 та SO2NR14R15); R4 та їх фармацевтично прийнятних солей або сольозначає галоген, ціано, нітро, C(O)R8, C(O)OR9, ватів, є інгібітори, вибрані з групи, що включає: 10 11 12 13 17 16 17 C(O)NR R , NR R , N[Y(O)R ]2, NR Y(O)R , 5-[2-етокси-5-(4-метил-118 19 SOR , SO2R , C(O)AZ, нижчий алкіл, нижчий алпіперазинілсульфоніл)феніл]-1-метил-3-н-пропілкініл, Het або арил, де останні три групи є усі не1,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он (силобов'язково заміщеними та/або закінчуються одденафіл); ним або декількома замісниками, такими як (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-610 11 12 визначено тут раніше; і де Y, A, Z, R , R , R , (3,4-метилендіоксифеніл)піразиноR13, R14, R15, R16, R17, R5, R6, R7, R8, R9, R18, R19 і [2',1':6,1]піридо[3,4-b]індол-1,4-діон (тадалафіл, ІСHet є такими як визначено тут раніше. Більша пе351, Cialis®); ревага в цій останній групі надається сполукам, в 2-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-іл-1яких R1 означає необов'язково заміщений нижчий сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-3Н-імідазо[5,1алкіл, більш переважно нижчий алкіл, нижчий алf][1,2,4]триазин-4-он (варденафіл); кіл, що закінчується нижчим алкокси, нижчий алкіл, 5-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1що закінчується NR12R13, або нижчий алкіл, що ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-[2закінчується N-морфоліногрупою. Альтернативно, метоксиетил]-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3R1 може означати 4-піперидинільну або 3d]піримідин-7-он; азетидинільну групу, необов'язково заміщену на 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-піридиніл)-3-етил-2-(1атомі азоту піперидинільної групи нижчим алкілом етил-3-азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,39 або C(O)OR . В таких найбільш переважних сполуd]піримідин-7-он; і ках в цій групі R2 означає C(O)NR10R11, NR12R13, 1-{6-етокси-5-[3-етил-6,7-дигідро-2-(2нижчий алкіл, що необов'язково переривається метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразоло[4,3-d]-піримідинодним або декількома атомами О, S або N і який 5-іл]-3-піридилсульфоніл}-4-етилпіперазин; та їх необов'язково заміщений на N-атомі нижчим алкіфармацевтично прийнятні солі та сольвати. лом або ацилом, або необов'язково заміщений Особлива перевага серед PDEV інгібіторів, зоарил або Het. Більш переважно, коли R2 означає крема в поєднанні з альфа-2-дельта лігандом, перерваний нижчий алкіл, де атомами, що перевибраним з габапентину, прегабаліну та ривають алкільний ланцюг, є один або декілька (1 ,3 ,5 )(3-амінометилбіцикло[3.2.0]гепт-3атомів О та алкілованих нижчим алкілом-N, і коли ил)оцтової кислоти та їх фармацевтично прийнятR2 означає арил, він являє собою необов'язково них солей або сольватів, надається 5-[2-етокси-5заміщений феніл або піридил. Особливо переваж(4-метил-1-піперазинілсульфоніл)феніл]-1ними сполуками з цієї групи є сполуки, в яких R2 метокси-3-н-пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3означає C(O)NR10R11, NR12R13, С1-С4 алкіл, що d]піримідин-7-ону (силденафілу) та їх фармацевнеобов'язково переривається О або N, і який нетично прийнятним солям та сольватам. Перевага обов'язково заміщений на N нижчим алкілом, несеред солей надається цитрату силденафілу. обов'язково заміщений феніл або необов'язково В альтернативному або подальшому аспекті заміщений піридин-2-іл, піридин-3-іл, піримідин-5даний винахід стосується комбінації, особливо, 19 77329 20 синергічної комбінації, яка містить габапентин та габапентину та 5-(5-ацетил-2-бутокси-3PDEV інгібітор, вибраний з силденафілу, 1-{6піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6етокси-5-[3-етил-6,7-дипдро-2-(2-метоксиетил)-7дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону; оксо-2Н-п1разоло[4,3-d]піримідин-5-іл]-3прегабаліну та силденафілу; прегабаліну та піридилсульфоніл}-4-етилпіперазину, 5-(5-ацетилварденафілу; прегабаліну та тадалафілу; 2-бутокси-3-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3прегабаліну та 1-{6-етокси-5-[3-етил-6,7азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3дигідро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразоло[4,3d]піримідин-7-ону, варденафілу або тадалафілу, d]піримідин-5-іл]-3-піридилсульфоніл}4або їх фармацевтично прийнятних солей або соетилпіперазину; льватів. Особливо переважна комбінація містить прегабаліну та 5-(5-ацетил-2-бутокси-3габапентин та силденафіл або їх фармацевтично піридиніл)-3-етил-2-(1 -етил-3-азетидиніл)-2,6прийнятні солі або сольвати. дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону; В альтернативному або подальшому аспекті [(1R,5R,6S)-6-(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-6даний винахід стосується комбінації, особливо, ил]оцтової кислоти та силденафілу; синергічної комбінації, яка містить прегабалін та [(1R,5Н,63)-6-(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-6PDEV інгібітор, вибраний з силденафілу, 1-{6ил]оцтової кислоти та варденафілу; етокси-5-[3-етил-6,7-дигідро-2-(2-метоксиетил)-7[(1R,5Н,63)-6-(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-6оксо-2Н-піразоло[4,3-d]піримідин-5-іл]-3ил]оцтової кислоти та тадалафілу; піридилсульфоніл}-4-етилпіперазину, 5-(5-ацетил[(1R,5Н,63)-6-(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-62-бутокси-3-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3ил]оцтової кислоти та 1-{6-етокси-5-[3-етил-6,7азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3дигідро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразоло[4,3d]піримідин-7-ону, варденафілу або тадалафілу. d]піримідин-5-іл]-3-піридилсульфоніл}-4Особливо переважна комбінація містить прегабаетилпіперазину; та лін та силденафіл. [(1R,5Н,63)-6-(амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-6Ще одним подальшим або альтернативним ил]оцтової кислоти та 5-(5-ацетил-2-бутокси-3аспектом даного винаходу є комбінація, особливо, піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6синергічна комбінація, яка містить [(1R,5R,6R)-6дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону. (амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-6-ил]оцтову кисло(1 ,3 ,5 )(3-амінометилбіцикло[3.2.0]гепт-3ту або її фармацевтично прийнятну сіль або сольил)оцтової кислоти та силденафілу; ват та PDEV інгібітор. Відповідно, винахід охоплює (1 ,3 ,5 )(3-амінометилбіцикло[3.2.0]гепт-3комбінацію, яка містить [(1R,5R,6S)-6ил)оцтової кислоти та варденафілу; (амінометил)біцикло[3.2.0]гепт-6-ил]оцтову кисло(1 ,3 ,5 )(3-амінометилбіцикло[3.2.0]гепт-3ту або її фармацевтично прийнятну сіль або сольил)оцтової кислоти та тадалафілу; ват та PDEV інгібітор, вибраний з силденафілу, 1(1 ,3 ,5 )(3-амінометилбіцикло[3.2.0]гепт-3{6-етокси-5-[3-етил-6,7-дигідро-2-(2-метоксиетил)ил)оцтової кислоти та 1-{6-етокси-5-[3-етил-6,77-оксо-2Н-піразоло[4,3-d]піримідин-5-іл]-3дигідро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразоло[4,3піридилсульфоніл}-4-етилпіперазину, 5-(5-ацетилd]піримідин-5-іл]-3-піридилсульфоніл}-42-бутокси-3-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3етилпіперазину; та азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3(1 ,3 ,5 )(3-амінометилбіцикло[3.2.0]гепт-3d]піримідин-7-ону, варденафілу або тадалафілу ил)оцтової кислоти та 5-(5-ацетил-2-бутокси-3або їх фармацевтично прийнятних солей або сопіридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6льватів, перевага надається силденафілу або його дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону; фармацевтично прийнятній солі або сольвату. (3S,4S)-(1-амінометил-3,4Відповідно, винахід охоплює комбінацію, яка диметилциклопентил)оцтової кислоти та силдемістить (1 ,3 ,5 )(3-амінометилбіцикло[3.2.0]гептнафілу; 3-ил)оцтову кислоту або його фармацевтично (3S,4S)-(1-амінометил-3,4прийнятну сіль або сольват та PDEV інгібітор, видиметилциклопентил)оцтової кислоти та вардебраний з силденафілу, 1-{6-етокси-5-[3-етил-6,7нафілу; дигідро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразоло[4,3(3S,4S)-(1-амінометил-3,4d]піримідин-5-іл]-3-піридилсульфоніл}-4диметилциклопентил)оцтової кислоти та тадалаетилпіперазину, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3філу; піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидиніл)-2,6(3S,4S)-(1-амінометил-3,4дигідро-7Н-піразоло[4,3-d]піримідин-7-ону, вардедиметилциклопентил)оцтової кислоти та 1-{6нафілу або тадалафілу або їх фармацевтично етокси-5-[3-етил-6,7-дигідро-2-(2-метоксиетил)-7прийнятних солей або сольватів, перевага надаоксо-2Н-піразоло[4,3-d]піримідин-5-іл]-3ється силденафілу або його фармацевтично припіридилсульфоніл}-4-етилпіперазину, йнятній солі або сольвату. (3S,4S)-(1-амінометил-3,4В подальшому переважному аспекті даного диметилциклопентил)оцтової кислоти та 5-(5винаходу комбінація є вибраною з: ацетил-2-бутокси-3-піридиніл)-3-етил-2-(1-етил-3габапентину та силденафілу; азетидиніл)-2,6-дигідро-7Н-піразоло[4,3-піримідингабапентину та варденафілу; 7-ону, габапентину та тадалафілу; або їх фармацевтично прийнятних солей або габапентину та 1-{6-етокси-5-[3-етил-6,7сольватів. дигідро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Н-піразоло[4,3Комбінація згідно з даним винаходом у формі d]піримідин-5-іл]-3-піридилсульфоніл}-4одиничної дози є придатною для призначення етилпіперазину; будь-якому ссавцеві, переважно людині. Вона мо 21 77329 22 же призначатись один раз (о.д.), два рази (д.д.) до 20:1, 1:10 до 10:1, 1:10 до 1:1, 1:1 до 50:1, 1:1 або три рази (т.д.) на добу, придатним чином, д.д. до 20:1 та 1:1 до 10:1. Більш придатно, інтервал або т.д., більш придатним є д.д, найбільш придатдля людини відповідає інтервалу синергічної дії, ним о.д.. Таким чином, в подальшому аспекті даотриманому для тварин, від 1: 10 до 20:1ваг.ч. ний винахід стосується способу куративного, проПереважно, інтервал для людини відповідає інтефілактичного або паліативного лікування болю у рвалу, отриманому для тварин, приблизно від 1:1 ссавця, який полягає в прийомі ефективної, особдо 10:1ваг.ч. Для габапентину та силденафілу інливо синергічної, комбінації альфа-2-дельта лігантервал для людини відповідає інтервалу синергічда та PDEV інгібітора один раз, два рази або три ної дози, отриманому для тварин, переважно, для рази, придатним чином, два рази або три рази, щурів, приблизно від 1:1 до 10:1ваг.ч. більш придатно, два рази, найбільш придатно, Для людей може використовуватися декілька один раз на добу. експериментальних моделей болю у людини для Визначення синергічної взаємодії між одним демонстрації того, що агенти з доведеним на тваабо декількома компонентами, оптимальний інтерринах синергізмом також мають вплив і на людину, вал дії та абсолютні інтервали доз кожного компощо є порівняним з таким синергізмом. Приклади ненту для виявлення дії можуть бути певним чилюдських моделей, що можуть бути придатними ном визначені шляхом введення компонентів в для таких цілей, включають модель температурнорізних інтервалах ваг./ваг. співвідношення та доз го впливу/капсаїцину [Petersen, К.L та Rowbotham, пацієнтам, що мають потребу в такому лікуванні. M.С. (1999) NeuroReport 10, 1511-1516], одноразоДля людей складність та ціна проведення клінічву капсаїцинову модель [Andersen, О.L, Felsby, S., них досліджень на пацієнтах представляється неNicolaisen, L, Bjerring, P., Jsesn, T.S. та Arendtпрактичною для використання цієї форми аналізу Nielsen, L. (1996) Pain 66, 51-62], у тому числі вияк первинної моделі синергізму. Однак, спостерекористання повторюваної капсаіцинової травми ження синергізму на одних видах може дати мож[Witting, N., Svesson, P., ArendtNielsen, L. і Jensen, ливість передбачити існування ефекту на інших T. S. (2000) Somatosensory Motor Res. 17, 5-12], а видах та тваринних моделях, як описано в даній також сумацію або реакцію нервового збудження заявці, для вимірювання синергічного ефекту, а [Curatolo, Μ. та ін. (2000) Anesthesiology 93,1517результати таких досліджень можуть також вико1530]. Із застосуванням цих моделей суб'єктивна ристовуватися для прогнозування інтервалу співоцінка інтенсивності болю або ділянок гіперальгезії відношень ефективної дози та концентрації в пламоже використовуватися як гранична точка, або змі та абсолютних доз та концентрацій в плазмі, більш об'єктивні граничні точки, що базуються на необхідних для інших видів, шляхом застосування електрофізіологічних способах та технологіях фармакокінетичних/фармакодинамічних методів. створення зображення (такі, як зображення на Встановлена кореляція між тваринними моделями основі функціонального магнітного резонансу) та ефектами, що спостерігаються у людей, припу[Bornhovd, К., Quante, Μ., Glauche, V., Bromm, В., скається, що синергізм у тварин найкраще демонWeiller, С. & Buchel, С. (2002) Brain 125, 1326струється з використанням вимірювань статичної 1336]. Усі такі моделі потребують об'єктивної пета динамічної алодинії у гризунів, що піддавалися ревірки перед тим, як може бути зроблений виснохірургічній (наприклад, хронічне пошкодження, вок, що вони забезпечують підтвердження у людипов'язане зі стискуванням) або хімічній (наприни синергічної дії комбінації, що спостерігалася клад, стрептозоцин) процедурам, щоб викликати при дослідженні тварин. алодинію. Внаслідок ефекту плато в таких модеЗгідно з винаходом для людей придатний інлях, їх значення найкраще оцінюється на основі тервал співвідношень альфа-2-дельта ліганд: синергічної дії, що у пацієнтів з невропатичним PDEV інгібітор є вибраними поміж 1: 50 до болем буде здійснюватися з перевагами, пов'яза50:1ваг.ч., 1: 50 до 20:1, 1:50 до 10:1, 1:50 до 1:1, ними зі зменшенням дози. Інші моделі, в яких іс1:20 до 50:1, 1:20 до 20:1, 1:20 до 10:1, 1:20 до 1:1, нуючі агенти, використовувані для лікування нев1:10 до 50:1, 1:10 до 20:1, 1:10 до 10:1, 1:10 до 1:1, ропатичного болю, дають лише часткову відповідь, 1:1 до 50:1, 1:1 до 20:1 та 1:1 до 10:1, більш приє більш придатними для прогнозування можливих датно 1:10 до 20:1, переважно, від 1:1 до 10:1. Для комбінацій, що діють синергічно, для одержання комбінації габапентину та силденафілу винахід підвищеної максимальної ефективності при макпропонує придатну дозу в інтервалі співвідношень симально допустимих дозах двох компонентів. від 1:10 до 10:1ваг./ваг, більш придатно від 1: 5 до Таким чином, подальший асект винаходу сто5:1, відповідно. сується синергічної комбінації для призначення Оптимальні дози для синергічного ефекту молюдині, яка містить альфа-2-дельта ліганд та жуть бути визначені згідно з опублікованими метоPDEV інгібітор або їх фармацевтично прийнятні диками на тваринних моделях. Однак, для людини солі або сольвати в ваг./ваг. інтервалі комбінацій, (навіть на експериментальних моделях болю) варякий відповідає абсолютним інтервалам, що спотість досліджень для визначення взаємозв'язку стерігаються на моделі тварини, відмінної від лювплив-відповідь при всіх терапевтично релевантдини, переважно на моделі щурів, що спочатку них дозах кожного компоненту в комбінаціях може використовувалась для встановлення синергічної бути дуже високою. Може бути необхідним, привзаємодії. Відповідно, інтервал співвідношення наймні на початковій стадії, встановити, чи можуть для людей відповідає інтервалу, отриманному для спостерігатися ефекти, що узгоджуються з синертварин, вибраному поміж 1:50 до 50:1ваг.ч., 1:50 гізмом при дозах, які були екстрапольовані з доз, до 20:1, 1:50 до 10:1, 1:50 до 1:1, 1:20 до 50:1, 1:20 що дають оптимальний синергічний ефект у твадо 20:1, 1:20 до 10:1, 1:20 до 1:1, 1:10 до 50:1, 1:10 рин. При перерахунку доз від тварини до людини, 23 77329 24 необхідно приймати до уваги такі фактори, як подвічі на добу або тричі на добу, краще тричі на казник вага тіла/площа поверхні тіла, відносне добу, а доза PDEV інгібітора знаходиться в інтерпоглинання, розподілення, метаболізм та вивевалі, вибраному з 1-200мг, 1-100мг, 1-50мг, 1-25мг, дення кожного компоненту та відносне зв'язування 10-100мг, 10-50мг або 10-25мг, краще 10-100мг, протеїну плазми, з цих причин оптимальне дозове двічі на добу або тричі на добу, краще тричі на співвідношення, спрогнозоване для людини (і тадобу. Для габапентину та силденафілу придатникож для хворих) навряд чи буде таким же самим, ми інтервалами доз є 50-600мг: 10-100мг тричі на як дозове співвідношення, яке, як було показано, є добу. оптимальним для тварин. Однак, взаємозв'язок Фахівцю буде зрозумілим, що інтервал концеміж цими двома параметрами може бути зрозумінтрацій в плазмі комбінацій альфа-2-дельта ліганлий і розрахований фахівцем в галузі фармакокіда та PDEV інгібітора згідно з даним винаходом нетики ліків у тварин та людей. Важливим у встапотребує забезпечення терапевтичного ефекту в новленні зв'язку між ефектами у тварини та залежності від об'єкту, який потребує лікування, та людини є концентрації в плазмі, отримані для кожвикористовуваних компонентів. Наприклад, для ного компоненту, використовуваного в дослідженгабапентину та силденафілу у щурів значення Сmах нях на тваринах, оскільки вони пов'язані з конценгабапентину знаходяться в інтервалі від трацією в плазмі кожного компоненту, що, як 0,520мкг/мл до 10,5мкг/мл, а значення Сmах силдеочікується, повинно забезпечувати ефективність у нафілу знаходяться в інтервалі від 0,02мкг/мл до людини. Фармакокінетичне/фармакодінамічне мо2,1мкг/мл. делювання (включаючи методи, такі як ізобологЄ можливим, використовуючи стандартні рами, показник взаємодії та моделювання поверхФК/ФД та алометричні методи, екстраполювати ні відповіді) та імітування можуть допомогти значення концентрацій в плазмі, що спостерігапрогнозувати синергічне співвідношення доз для ються на тваринних моделях, прогнозувати зналюдини, особливо в тих випадках, коли один або чення для різних об'єктів, зокрема, для людей. обидва з цих компонентів вже вивчались на люТаким чином, подальшим аспектом представленодях. го винаходу є синергічна комбінація для признаВажливо встановити, чи виникає будь який чення людям, яка містить альфа-2-дельта ліганд доведений синергізм, що спостерігається у тварин та PDEV інгібітор, причому інтервал концентрацій або людей, завдяки виключно фармакокінечним в плазмі кожного компоненту відповідає абсолютвзаємодіям. Наприклад, інгібування метаболізму ним інтервалам, що спостерігаються на тваринних однієї сполуки іншою може дати невірну уяву про моделях, переважно, на моделі щурів, яка головфармакодинамічний синергізм. При вивченні на ним чином використовується для встановлення тваринах габапентину та силденафілу були взяті синергічної взаємодії. Відповідно, інтервал концеповторні зразки крові і було показано, що у відпонтрацій в плазмі крові у людини вілповідає інтервідності до відомих фармакокінетичних властивосвалу 0,05мкг/мл до 10,5мкг/мл для альфа-2-дельта тей агентів, немає доказів будь-якої фармакокінеліганда та 0,005мкг/мл до 2,1мкг/мл для PDEV інгітичної взаємодії, коли сполуки вводяться в дозах, бітора на моделі щурів. Для габапентину та силщо викликають синергічні взаємодії по відношенню денафілу інтервал концентрацій в плазмі крові у до болю. Це доводить, що синергізм стосовно болюдини вілповідає інтервалу 0,05мкг/мл до лю є фармакодинамічним, що відбувається вна10,5мкг/мл для габапентину та 0,005мкг/мл до слідок взаємодії кожного з цих агентів з його від2,1мкг/мл для силденафілу на моделі щурів. Оскіповідним рецептором та/або ферментом-мішенню. льки властивості зв'язувати білки є подібними у Таким чином, згідно з подальшим аспектом щурів та у людей для обох сполук, наведені вище представлений винахід стосується синергічної інтервали концентрацій в плазмі є придатними для комбінації для введення людям, яка містить альлюдей. фа-2-дельта ліганд та PDEV інгібітор або їх фарТаким чином, в альтернативному аспекті дамацевтично прийнятні солі або сольвати, де інтерний винахід стосується синергічної комбінації, як вал доз кожного компоненту відповідає містить альфа-2-дельта ліганд та PDEV інгібітор, абсолютним синергічним інтервалам, що спостеріабо їх фармацевтично прийнятні солі або сольвагаються на тваринних моделях, переважно на моти, де інтервал концентрацій в плазмі для комподелі щурів, яка головним чином використовується нентів включає значення Сmах до 20мкг/мл для для встановлення синергічної взаємодії. Відповідальфа-2-дельта ліганда та до 4мкг/мл для PDEV но, дозовий інтервал альфа-2-дельта ліганда у інгібітора, більш придатно 0,5мкг/мл до 10мкг/мл людей відповідає дозовому інтервалу 1-20мг/кг, та 0,02мкг/мл до 2,1мкг/мл, переважно 0,05мкг/мл більш придатно 1-10мг/кг, у щурів, а відповідний до 20мкг/мл та 0,005мкг/мл до 4мкг/мл, відповідно. дозовий інтервал для PDEV інгібітора складає 0,1Особливо переважні комбінації винаходу 10мг/кг, більш придатно 0,1-1мг/кг. Для габапентивключають такі, в яких кожна перемінна величина ну та силденафілу дозовий інтервал для людей комбінації є вибраною з відповідних параметрів відповідно співпадає з синергічним інтервалом 1для кожної перемінної. Ще більш переважні комбіЮмг/кг габапентину та 0,1-1мг/кг силденафілу у нації винаходу включають такі, в яких кожна перещурів. мінна величина комбінації є вибраною з більш Відповідно, доза альфа-2-дельта ліганда для придатних, найбільш придатних, переважних або використання у людей знаходиться в інтервалі, більш переважних параметрів для кожної перевибраному з 1-1200мг, 1-500мг, 1-100мг, 1-50мг, 1мінної. 25мг, 500-1200мг, 100-1200мг, 100-500мг, 50Фіг.1. Вплив (а) габапентину та (b) силденафі1200мг, 50-500мг або 50-100мг, краще 50-100мг, лу на підтримання ССІ-індукованої статичної ало 25 77329 26 динії. Базову лінію (BL) для порогів відсмикування ки даного винаходу або придатної солі або її похілапи на голковий стимул (PWT) згідно з von Frey дного. визначали у ССІ-тварин перед введенням лікарсьРяд альфа-2-дельта лігандів даного винаходу кого засобу. PWT повторно перевіряли через 4 є амінокислотами. Оскільки амінокислоти є амфогодини після введення лікарського засобу. Результерними за природою, фармакологічно сумісними тати виражали як середню силу (г), яка необхідна солями можуть бути солі відповідних нетоксичних для індукції відсмикування лапи (вертикальні смунеорганічних або органічних кислот або основ. ги представляють перший та третій квартилі). Придатними кислотно-адитивними солями є аце*Р