Похідні тіазолу та їх застосування

1. Похідне тіазолу за Формулою (І) C2 2 (19) 1 3 93374 N-(5-{5-[(4-гідроксипіперидин-1-іл)сульфоніл]-2тієніл}-4-метил-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; N-[5-(5-{[(2-гідроксіетил)аміно]сульфоніл}-2-тієніл)4-метил-1,3-тіазол-2-іл]ацетамід; N-(5-{5-[(аліламіно)сульфоніл]-2-тієніл}-4-метил1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; N-{4-метил-5-[5-(морфолін-4-ілсульфоніл)-2тієніл]-1,3-тіазол-2-іл}ацетамід; N-(5-{5-[(Е)-(гідроксііміно)метил]-2-тієніл}-4-метил1,3-тіазол-2-іл)ацетамід; N-[5-(5-ціано-2-тієніл)-4-метил-l,3-тіазол-2іл]ацетамід; метил-5-[2-(ацетиламіно)-4-метил-1,3-тіазол-5іл]тіофен-2-карбоксилат; N-{5-[5-(аміносульфоніл)-2-тієніл]-4-метил-1,3тіазол-2-іл}ацетамід; N-{5-[5-(1,4-діокса-8-азаспіро[4.5]дец-8илсульфоніл)-2-тієніл]-4-метил-1,3-тіазол-2іл}ацетамід; N-[4-метил-5-(3-тієніл)-1,3-тіазол-2-іл]ацетамід. 11. Похідне тіазолу за будь-яким з пп.1-10 для застосування як лікарського засобу. 12. Застосування похідного тіазолу за будь-яким з пп.1-10, а також його ізомерів та сумішей цих сполук для виготовлення лікарського засобу для профілактики та/або лікування аутоімунних захворювань та/або запальних захворювань, серцевосудинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, бактеріальних або вірусних інфекцій, алергії, астми, панкреатиту, одночасної недостатності кількох органів, ниркових захворювань, агрегації тромбоцитів, раку, трансплантації, порушення рухливості сперматозоїдів, дефіциту еритроцитів, відторгнення трансплантата або ушкоджень легенів. 13. Застосування за п.12, причому згадані захворювання вибрані з групи, яку складають аутоімунні захворювання або запальні захворювання, наприклад, розсіяний склероз, псоріаз, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, запальне захворювання кишечнику, запалення легенів, тром 4 боз або інфекції/запалення мозку, наприклад менінгіт або енцефаліт. 14. Застосування за п.12, причому згадані захворювання вибрані з групи, яку складають хвороба Альцгеймера, хвороба Гантінгтона, травма ЦНС, інсульт або ішемічні стани. 15. Застосування за п.12, причому згадані захворювання вибрані з групи, яку складають атеросклероз, гіпертрофія серця, дисфункція серцевих міоцитів, підвищений кров'яний тиск та звуження кровоносних судин. 16. Застосування за п.12, причому згадані захворювання вибрані з групи, яку складають хронічне обструктивне легеневе захворювання, спричинений анафілактичним шоком фіброз, псоріаз, алергічні захворювання, астма, інсульт або ішемічні стани, ішемія-реперфузія, агрегація/активація тромбоцитів, атрофія/гіпертрофія скелетних м'язів, рекрутмент лейкоцитів у ракову тканину, ангіогенез, інвазійні метастази, меланома, саркома Капоші, гострі та хронічні бактеріальні та вірусні інфекції, сепсис, відторгнення трансплантата, гломерулосклероз, гломерулонефрит, прогресуючий нирковий фіброз, ендотеліальні та епітеліальні ураження при запаленнях легенів або загальних дихальних шляхів легенів. 17. Застосування за будь-яким із пп.12-16 для модулювання, зокрема, інгібування, активності кінази РІ3. 18. Застосування за п.17, причому згадана кіназа РІ3 є кіназою РІ3. 19. Фармацевтична композиція, що містить щонайменше одне похідне тіазолу за будь-яким із пп.1-10 та фармацевтично прийнятні носій, розріджувач або наповнювач. 20. Спосіб одержання похідних тіазолу за будьяким із пп.1-10, який включає стадію проведення реакції сполуки Формули (Р1) з похідним Формули (Р2) у присутності комплексів паладію та основи: R1 N N H S + O R3 R7 O R2 R7 B X (P1) (P2) R1 Основа, "Pd" N N H R2 S R3 (I) , де X - Вr або І, R7 вибраний з групи, яку складають Н та С1-С6-алкіл, та де групи -B(OR7)2 можуть утворювати гетероцикл. Цей винахід стосується застосування похідних тіазолу Формули (І) для лікування та/або профілактики аутоімунних захворювань та/або запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, бактеріальних або вірусних інфекцій, алергії, астми, панкреатиту, одночасної недостатності кількох органів, ниркових захворювань, агрегації тромбоцитів, раку, тра нсплантації, порушення рухливості сперматозоїдів, дефіциту еритроцитів, порушень рухливості сперматозоїдів, відторгнення трансплантата або ушкоджень легенів. Зокрема, цей винахід стосується застосування похідних тіазолу для модулювання, особливо інгібування, активності або функції фосфоінозитид-3-кіназ (РІ3K). Передумови створення винаходу 5 Фосфоінозитид-3-кінази (РІ3K) відіграють вирішальну сигнальну роль у проліферації клітин, тривалості життя клітин, васкуляризації, транспорті через мембрани, переносі глюкози, розростанні нейритів, забезпеченні гофрування мембран, продукуванні пероксидів, реорганізації актину та хемотаксисі (Кентлі - Cantley, 2000, Science , 296, 1655-1657; Ванхазебрук та ін. - Vanhaesebroeck et al., 2001, Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602). Терміном РІ3K позначається група ліпідкіназ, яка у ссавців складається з восьми ідентифікованих РІ3K, яка поділяється на три підгрупи відповідно до їх будови та специфічності до субстратів. Клас РІ3K групи І складається з двох підгруп класу ІА та класу IB. Клас ІА включає регуляторну одиницю з молекулярною масою 85кДа (яка відповідає за взаємодію протеїнів із протеїнами шляхом взаємодії домена Src-гомології 2 (SH2) із фосфотирозиновими залишками інших протеїнів) та каталітичну субодиницю з молекулярною масою 110кДа. У цьому класі існують три каталітичні форми (p100α, p110β та p110) та п'ять регуляторних ізоформ (p85α, p85β, p55, p55α та p50α). РІ3K класу IB стимулюються β-субодиницями протешу G гетеродимерних G-протеїнів. Єдиним ідентифікованим членом класу IB є РІ3K (каталітична субодиниця р110 у комплексі з регуляторним протеїном молекулярної маси 101кДа, p 101). РІ3K класу II включають ізоформи α, β та , які мають молекулярну масу приблизно 170кДа та характеризуються присутністю С-кінцевого домена С2. Клас III РІ3K включає фосфатидинінозитспецифічні 3-кінази. Еволюційно збережені ізоформи р110α та β експресуються у різноманітних тканинах, тоді як ізоформи  та  експресуються більш специфічно у гемопоетичній системі клітин, у клітинах гладких м'язів, міоцитах та клітинах ендотелію (Ванхазебрук та ін. - Vanhaesebroeck et ah, 1997, Trends Biochem Sci., 22(7), 267-272). їхню експресію можна також регулювати шляхом індукції залежно від типу клітин, тканин та подразників, а також від загальної картини захворювання. РІ3K є ензимами, які беруть участь у фосфоліпідній сигнальній системі та активуються під впливом різноманітних позаклітинних сигналів, наприклад, факторів росту, мітогенів, інтегринів (міжклітинної взаємодії) гормонів, цитокінів, вірусів та нейротрансмітерів, а також шляхом внутрішньоклітинної перехресної регуляції під впливом інших сигнальних молекул (перехресний обмін сигналами, при якому первинний сигнал може активувати деякі паралельні сигнальні шляхи, які на другій стадії передають сигнали до РІ3K за рахунок внутрішньоклітинних сигнальних подій), наприклад, низькомолекулярних гуанозинтрифосфатаз, кіназ або фосфатаз. Фосфатидилінозит (Ptdlns) є основним структурним блоком для міжклітинних інозитліпідів у еукаріотичних клітинах; його молекула складається з D-міо-інозит-1-фосфату (InslP), приєднаного через свою фосфатну групу до діацилгліцерину. Головна інозитова група Ptdlns містить п'ять віль 93374 6 них гідроксилів; виявлено, що у клітинах три з них фосфориловані у різних комбінаціях. Ptdlns та його фосфориловані похідні сполуки мають загальну назву інозитфосфоліпідів або фосфоінозитидів (Pis). У еукаріотичних клітинах виявлено вісім сполук типу PI (Vanhaesebroeck et al., 2001, див. вище). Усі РІ знаходяться у мембранах і є субстратами для кіназ, фосфатаз та ліпаз. In vitro РІ3K фосфорилують 3-гідроксил інозитового циклу у трьох різних субстратах: фосфатидилінозиті (Ptdlns), фосфатидилінозит-4-фосфаті (РІ(4)Р) та фосфатидилінозит-4,5-дифосфаті (РІ(4,5)Р2), утворюючи відповідно три ліпідні продукти, а саме фосфатидилінозит-3-монофосфат (РІ(3)Р), фосфатидилінозит-3,4-дифосфат (РІ(3,4)Р2) та фосфатидилінозит-3,4,5-трифосфат (РІ(3,4,5)Р3 (дивись схему А нижче). Субстратом, якому віддається перевага, для класу І РІ3K є РІ(4,5)Р2. РІК класу II віддають сильну перевагу Ptdlns як субстрату перед РІ(4)Р та РІ(4,5)Р2. РІ3K класу III можуть використовувати як субстрат in vivo тільки Ptdlns і, ймовірно, відповідають за утворення більшої частини РІ(3)Р у клітинах (Vanhaesebroeck et al., 2001, див. вище). Внутрішньоклітинний фосфоінозитидний шлях передавання сигналу починається зі зв'язування сигнальної молекули (позаклітинного ліганду, подразника, димеризації рецепторів, трансактивації під впливом гетерологічного рецептора (наприклад, рецептора тирозинкінази)) зі з'єднаним із Gпротеїном трансмембранним рецептором, вбудованим у плазмову мембрану, що призводить до активації РІ3K. Активовані РІ3K перетворюють мембранний фосфоліпід РІ(4,5)Р2 у РІ(3,4,5)Р3, який, у свою чергу, може бути перетворений в іншу 3'фосфориловану форму фосфоінозитидів під впливом 5'-специфічних фосфоінозитидфосфатаз; отже, ензиматична активність РІ3K прямим або непрямим шляхом спричиняє утво 7 рення двох підтипів 3'-фосфоінозитидів, які діють як вторинні месенджери при внутрішньоклітинному передаванні сигналу (Токер та ін. - Toker et al., 2002, Cell Моl. Life Sci. 59(5) 761-779). У ролі вторинних месенджерів продукти фосфорилування Ptdlns беруть участь у різноманітних шляхах передавання сигналів, в тому числіу таких, що мають істотне значення для проліферації клітин, диференціації клітин, росту клітин, розміру клітин, тривалості життя клітин, апоптозу, адгезії, рухливості клітин, міграції клітин, хемотаксису, інвазії, цитоскелетного переупорядкування, змін форм клітин, транспорту везикул та метаболізму (Штейн - Stein, 2000, Моl. Med. Today 6(9) 347357). Хемотаксис, тобто спрямований рух клітин у напрямі градієнта концентрації хімічних атрактантів, що звуться також хімокінами, є істотним чинником при багатьох значних захворюваннях, наприклад, при запаленнях та аутоімунних захворюваннях, нейродегенерації, ангіогенезі, інвазії та утворенні метастазів та при загоєнні ран (Уайман та ін. - Wyman et al., 2000, Immunol. Today 21(6) 260-264; Гірш та ін. - Hirsch et al., 2000, Science 287(5455) 1049-1053; Гірш та ін., 2001, FASEB J. 15(11) 2019-2021; Жерар та ін. - Gerard et al., 2001, Nat. Immunol. 2(2) 108-115). Таким чином, активація РІ3-кіназ вважається складовим елементом різноманітних клітинних реакцій, в тому числі росту, диференціації та апоптозу клітин (Паркер та ін. - Parker et al., 1995, Current Biology, 5, 577-599; Yao et al., 1995, Science, 267, 2003-2005). Недавно при біохімічних дослідженнях було виявлено, що РІ3K класу І (наприклад, ізоформа РІ3K класу IB) є кіназами подвійної специфічності, тобто вони виявляють активність як ліпідкінази (фосфорилування фосфоінозитидів), а також як протеїнкінази, оскільки вони здатні індукувати фосфорилування інших протеїнів як субстратів, в тому числі автофосфорилування як внутрішньомолекулярний регуляторний механізм. Виявлено, що РІ3K відіграють певну роль у численних аспектах активації лейкоцитів. Показано, що активність РІ3-кіназ, пов'язана з р85, фізично зв'язана із цитоплазмовим доменом CD28, який є важливою коактивувальною молекулою для активації Т-клітин як реакції на антиген. Ці ефекти пов'язані з підвищенням транскрипції численних генів, в тому числі інтерлейкіну-2 (IL2), який є важливим фактором росту Т-клітин (Фрейзер та ін. Fraser et al., 1991, Science, 251, 313-316). Мутація CD28, внаслідок якої він може довше взаємодіяти з РІ3-кіназою, призводить до втрати здатності ініціювати продукування IL2, що вказує на вирішальну роль РІ3-кінази в активації Т-клітин. До клітинних процесів, у яких РІ3K відіграють істотну роль, належать пригнічення апоптозу, реорганізація скелета актину, ріст серцевих міоцитів, стимуляція глікогенсинтази під впливом інсуліну, опосередкований TNFα праймінг нейтрофілів та продукування пероксидів, а також міграція лейкоцитів та їх адгезія до клітин ендотелію. РІ3K ідентифіковано як медіатор регуляції активності JNK, залежної від бета-гамма-G, де бета 93374 8 гамма-G є субодиниці гетеротримерних Gпротеїнів. Нещодавно повідомлялося, РІ3K передає запальні сигнали через різноманітні рецептори, сполучені з G(i) (Лафарг та ін. - Laffargue et al., 2002, Immunity 16(3) 441-451), і його імунологічна функція, основна щодо тканинних базофільних гранулоцитів та подразників у контексті лейкоцитів, охоплює, наприклад, цитокіни, хімоміни, аденозини, антитіла, інтегрини, фактори агрегації, фактори росту, віруси або гормони (Лоулор та ін.- Lawlor et al., 2001, J. Cell Set, 114 (Pt 16) 2903-1). Специфічні інгібітори окремих ензимів або груп ензимів є цінними засобами для розшифрування функцій кожного ензиму. Як інгібітори РІ3-кіназ широко застосовуються дві сполуки - LY294002 та вортманін (дивись нижче). Ці сполуки є неспецифічними інгібіторами РІ3K, оскільки вони не розрізняють чотири члени класу І РІ3-кіназ. Значення ІС50 для вортманіну стосовно кожної з РІ3-кіназ класу І лежать у межах від 1нМ до 10нМ, а значення ІС50 для LY294002 стосовно кожної із цих РІ3-кіназ становлять приблизно 1520мкМ (Фрумен та ін. - Fruman et al., 1998, Ann. Rev. Biochem., 67, 481-507), тоді як щодо СK2протеїн-кінази відповідний показник становить 510мМ; ця сполука виявляє також деяку інгібувальну активність щодо фосфоліпаз. Вортманін є продуктом метаболізму грибів, який незворотно інгібує активність РІ3K внаслідок ковалентного зв'язування з каталітичним доменом цього ензиму. Інгібування активності РІ3K вортманіном виключає подальшу клітинну реакцію на позаклітинний фактор (Телен та ін. - Thelen et al., 1994, Proc. Nail. Acad. Sci. USA, 91, 4960-4964). Експерименти із застосуванням вортманіну показують, що активність РІ3K у клітинах гемопоетичної групи, зокрема, у нейтрофілах, моноцитах та інших типах лейкоцитів, є елементом багатьох позбавлених ефекту пам'яті імунних реакцій, пов'язаних із гострим та хронічним запаленням. На основі досліджень із застосуванням вортманіну доведено, що функція РІ3-кіназ потрібна також для деяких аспектів лейкоцитної сигнальної системи через посередництво рецепторів, сполучених із G-протеїном (Thelen et al., 1994). Крім того, показано, що вортманін та LY294002 блокують міграцію нейтрофілів та вивільнення пероксидів. Однак, оскільки ці сполуки не розрізняють різні ізоформи РІ3K, залишається неясним, яка саме конкретна ізоформа (або ізоформи) РІ3K беруть участь у цих явищах. Деякі результати вказують, що інгібітори РІ3K, наприклад, LY294002, здатні підвищувати протипухлинну активність деяких цитотоксичних агентів 9 (наприклад, паклітакселю) in vivo (Грант - Grant, 2003, Current Drugs, 6(10), 946-948). Нещодавно було розроблено похідні тіазолу, придатні як інгібітори РІ3K (WO 2005/021519; WO 04/078754 та WO 04096797). WO 2005/021519 розкриває похідні тіазолу такої структури: WO 04/078754 розкриває похідні тіазолу такої структури: WO 04096797 розкриває похідні тіазолу такої структури: Високий ступінь участі шляху РІ3K у деяких поширених захворюваннях підкреслює необхідність розроблення інгібіторів РІК, в тому числі селективних інгібіторів РІК. За одним із варіантів здійснення винаходу запропоновано речовини, корисні для лікування та/або профілактики розладів, пов'язаних із фосфоінозитид-3-кіназами, РІ3K. За іншим варіантом здійснення винаходу запропоновано речовини, корисні для лікування та/або профілактики аутоімунних та/або запальних захворювань. За іншим варіантом здійснення винаходу запропоновано речовини, корисні для лікування та/або профілактики серцево-судинних захворювань. За іншим варіантом здійснення винаходу запропоновано речовини, корисні для лікування та/або профілактики нейродегенеративних захворювань. За іншим варіантом здійснення винаходу запропоновано речовини, корисні для лікування та/або профілактики захворювань, вибраних із групи, яку складають бактеріальні або вірусні інфекції, алергія, астма, панкреатит, одночасна недостатність кількох органів, ниркові захворювання, агрегація тромбоцитів, рак, трансплантація, порушення рухливості сперматозоїдів, дефіцит еритроцитів, відторгнення трансплантата, ураження легенів, респіраторні захворювання та ішемічні стани. За іншим варіантом здійснення винаходу запропоновано хімічні сполуки, здатні модулювати, зокрема, інгібувати активність або функції фосфоінозитид-3-кіназ, РІ3K при хворобливих станах у ссавців, особливо у людей. 93374 10 За іншим варіантом здійснення винаходу запропоновано нові види фармацевтичних композицій для лікування та/або профілактики захворювань, опосередкованих РІ3K, вибраних із групи, яку складають аутоімунні, запальні захворювання, серцево-судинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, бактеріальні або вірусні інфекції, алергія, астма, панкреатит, одночасна недостатність кількох органів, ниркові захворювання, агрегація тромбоцитів, рак, трансплантація, порушення рухливості сперматозоїдів, дефіцит еритроцитів, відторгнення трансплантата, ураження легенів, респіраторні захворювання та ішемічні стани. За іншим варіантом здійснення винаходу запропоновано спосіб лікування та/або профілактики захворювань, вибраних із групи, яку складають аутоімунні, запальні захворювання, серцевосудинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, бактеріальні або вірусні інфекції, алергія, астма, панкреатит, одночасна недостатність кількох органів, ниркові захворювання, агрегація тромбоцитів, рак, трансплантація, порушення рухливості сперматозоїдів, дефіцит еритроцитів, відторгнення трансплантата, ураження легенів, респіраторні захворювання та ішемічні стани. За одним із варіантів здійснення, цей винахід пропонує похідні тіазолу Формули (І): де R1, R2 та R3 відповідають визначенням, наведеним у описі. За іншим варіантом здійснення, цей винахід сполуку, що відповідає Формулі (І), для застосування як лікарський засіб. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує застосування сполуки, що відповідає Формулі (І), для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування захворювання, вибраного із групи, яку складають аутоімунні, запальні захворювання, серцево-судинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, бактеріальні або вірусні інфекції, алергія, астма, панкреатит, одночасна недостатність кількох органів, ниркові захворювання, агрегація тромбоцитів, рак, трансплантація, порушення рухливості сперматозоїдів, дефіцит еритроцитів, відторгнення трансплантата, ураження легенів, респіраторні захворювання, ішемічні стани та інші захворювання та розлади, пов'язані із фосфоінозитид-3-кіназою, РІ3K, в тому числі РІ3K α та . За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, що містить щонайменше одну сполуку, що відповідає Формулі (І), та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує спосіб лікування пацієнта, що страждає на захворювання, вибране з групи, яку складають аутоімунні, запальні захворювання, серцевосудинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, бактеріальні або вірусні інфекції, алергія, 11 астма, панкреатит, одночасна недостатність кількох органів, ниркові захворювання, агрегація тромбоцитів, рак, трансплантація, порушення рухливості сперматозоїдів, дефіцит еритроцитів, відторгнення трансплантата, ураження легенів, респіраторні захворювання та ішемічні стани та інші захворювання та розлади, пов'язані із фосфоінозитид-3-кіназами, РІ3K. Цей спосіб включає введення сполуки, що відповідає Формулі (І). За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує спосіб синтезу сполуки, що відповідає Формулі (І). За іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує сполуки, що відповідають Формулі (Р2). У нижченаведених абзацах подано визначення різноманітних хімічних груп, що утворюють сполуки за цим винаходом, призначені для вживання у всьому тексті опису та Формулі винаходу, якщо інше подане в явній формі визначення не є більш широким. Термін "С1-С6-алкіл" означає одновалентні алкільні групи, що містять від 1 атому до 6 атомів вуглецю. Цей термін охоплює такі групи, як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, третбутил, н-гексил тощо. За аналогією, термін "С1-С12алкіл" означає одновалентні алкільні групи, що містять від 1 атому до 12 атомів вуглецю, в тому числі групи "С1-С6-алкіл" та гептил, октил, ноніл, деканоїл, ундеканоїл та додеканоїл, термін "С1С10-алкіл" означає одновалентні алкільні групи, що містять від 1 атому до 10 атомів вуглецю, термін "C1-C8-алкіл" означає одновалентні алкільні групи, що містять від 1 атому до 8 атомів вуглецю, та термін "С1-С5-алкіл" означає одновалентні алкільні групи, що містять від 1 атому до 5 атомів вуглецю. Термін "гетероалкіл" означає С1-С12-алкіл, за варіантом, якому віддається перевага, С1-С6-алкіл, де щонайменше один вуглецевий атом замінений гетероатомом, вибраним з-посеред О, N або S, в тому числі 2-метоксіетил. Термін "арил" означає ненасичену ароматичну карбоциклічну групу з 6-14 вуглецевих атомів, що містить один цикл (наприклад, феніл) або декілька конденсованих циклів (наприклад, нафтил). Термін арил охоплює феніл, нафтил, фенантреніл тощо. Термін "С1-С6-алкіларил" означає арильні групи, що містять С1-С6-алкільний замісник, в тому числі метилфеніл, етилфеніл тощо. Термін "арил-С1-С6-алкіл" означає С1-С6алкільні групи, що містять арильний замісник, в тому числі 3-фенілпропаноїл, бензил тощо. Термін "гетероарил" означає моноциклічну гетероароматичну або біциклічну чи трициклічну конденсовану гетероароматичну групу. До конкретних прикладів гетероароматичних груп належать факультативно заміщені піридил, піроліл, піримідиніл, фурил, тієніл, імідазоліл, охазоліл, ізохазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4оксадіазоліл, 1,3,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, бензофурил, [2,3-дигідро]бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, бензотриазоліл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, 3Н-індоліл, бензимідазоліл, імідазо[1,2-а]піридил, бензотіазоліл, бензоксазоліл, 93374 12 хінолізиніл, хіназолініл, фталазиніл, хіноксалініл, цинолініл, нафтиридиніл, піридо[3,4-b]піридил, піридо[3,2-b]піридил, піридо[4,3-b]піридил, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, карбазоліл, ксантеніл або бензохіноліл. Термін "С1-С6-алкілгетероарил" означає гетероарильні групи, що містять С1-С6-алкільний замісник, в тому числі метилфурил тощо. Термін "гетероарил-С1-С6-алкіл" означає С1С6-алкільні групи, що містять гетероарильний замісник, в тому числі фурилметил тощо. Термін "С2-С6-алкеніл" означає алкенільні групи, які відповідно до варіанта, якому віддається перевага, містять від 2 вуглецевих атомів до 6 вуглецевих атомів та включають щонайменше 1 або 2 алкенільні ненасичені зв'язки. До алкенільних груп, яким віддається перевага, належать етеніл (-СН=СН2), н-2-пропеніл (аліл, -СН2СН=СН2) тощо. Термін "С2-С6-алкеніларил" означає арильні групи, що містять С2-С6-алкенільний замісник, в тому числі вінілфеніл тощо. Термін "арил-С2-С6-алкеніл" означає С2-С6алкенільні групи, що містять арильний замісник, в тому числі фенілвініл тощо. Термін "С2-С6-алкенілгетероарил" означає гетероарильні групи, що містять С2-С6-алкенільний замісник, в тому числі вінілпіридиніл тощо. Термін "гетероарил-С2-С6-алкеніл" означає С2С6-алкенільні групи, що містять гетероарильний замісник, в тому числі піридинілвініл тощо. Термін "С2-С6-алкініл" означає алкінільні групи, які відповідно до варіанта, якому віддається перевага, містять від 2 вуглецевих атомів до 6 вуглецевих атомів та мають щонайменше 1-2 алкінільні ненасичені зв'язки; до алкінільних груп, яким віддається перевага, належать етиніл (-ОСН), пропаргіл (-СН2С=СН) тощо. Термін "С3-С8-циклоалкіл" означає насичену карбоциклічну групу з 3-8 вуглецевих атомів, що містить один цикл (наприклад, циклогексил) або кілька конденсованих циклів (наприклад, норборніл). Термін "С3-С8-циклоалкіл" охоплює циклопентил, циклогексил, норборніл тощо. Термін "гетероциклоалкіл" означає С3-С8циклоалкільну групу відповідно до наведеного вище означення, в якій до 3 вуглецевих атомів замінені гетероатомами, вибраними з групи, яку складають О, S, NR, де R визначено як водень або метил. Термін "гетероциклоалкіл" охоплює піролідин, піперидин, піперазин, морфолін, тетрагідрофуран тощо. Термін "С1-С6-алкілциклоалкіл" означає С3-С8циклоалкільні групи, що містять С1-С6-алкільний замісник, в тому числі метилциклопентил тощо. Термін "циклоалкіл-С1-С6-алкіл" означає С1-С6алкільні групи, що містять С3-С8-циклоалкільний замісник, в тому числі 3-циклопентилпропіл тощо. Термін "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкільні групи, що містять С1-С6алкільний замісник, в тому числі 1-метилпіперазин тощо. Термін "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл" означає С1-С6-алкільні групи, що містять гетероциклоалкі 13 льний замісник, в тому числі 4-метилпіперидил тощо. Термін "карбокси(група)" означає групу С(О)ОН. Термін "карбокси-С1-С6-алкіл" означає С1-С6алкільні групи, що містять карбоксильний замісник, в тому числі 2-карбоксіетил тощо. Термін "ацил" означає групу -C(O)R, де R охоплює Н, "С1-С6-алкіл", за варіантом, якому віддається перевага, "С1-С6-алкіл", "арил", "гетероарил", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил-С1С6-алкіл", "гетероарил-С1-С6-алкіл", "С3-С8циклоалкіл-С1-С6-алкіл" або "гетероциклоалкіл-С1С6-алкіл". Термін "ацил-С1-С6-алкіл" означає С1-С6алкільні групи, що містять ацильний замісник, в тому числі ацетил, 2-ацетилетил тощо. Термін "ациларил" означає арильні групи, що містять ацильний замісник, в тому числі 2ацетилфеніл тощо. Термін "ацилокси(група)" означає групу OC(O)R, де R охоплює Н, "С1-С6-алкіл", "С2-С6алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "арил-С1-С6алкіл" або "гетероарил-С1-С6-алкіл", "арил-С2-С6алкеніл", "гетероарил-С2-С6-алкеніл", "арил-С2-С6алкініл", "гетероарил-С2-С6-алкініл", "циклоалкілС1-С6-алкіл", "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл". Термін "ацилокси-С1-С6-алкіл" означає С1-С6алкільні групи, що містять як замісник ацилоксигрупу, в тому числі етиловий складний ефір пропіонової кислоти тощо. Термін "алкокси(група)" означає групу -O-R, де R означає "С1-С6-алкіл", або "арил", або "гетероарил", або "арил-С1-С6-алкіл", або "гетероарил-С1С6-алкіл". До алкоксигруп, яким віддається перевага, належать, наприклад, метокси-, етокси-, феноксигрупа тощо. Термін "алкокси-С1-С6-алкіл" означає алкоксигрупи, що містять С1-С6-алкільний замісник, в тому числі метокси групу, метоксіетил тощо. Термін "алкоксикарбоніл" означає групу C(O)OR, де R означає Н, "С1-С6-алкіл", або "арил", або "гетероарил", або "арил-С1-С6-алкіл", або "гетероарил-С1-С6-алкіл", або "гетероалкіл". Термін "алкоксикарбоніл-С1-С6-алкіл" означає С1-С5-алкільні групи, що містять алкоксикарбонільний замісник, в тому числі 2(бензилоксикарбоніл)етил тощо. Термін "амінокарбоніл" означає групу C(O)NRR', де кожен із R, R' означає незалежно від іншого водень, або С1-С6-алкіл, або арил, або гетероарил, або "арил-С1-С6-алкіл", або "гетероарил-С1-С6-алкіл", в тому числі N-фенілформамід. Термін "амінокарбоніл-С1-С6-алкіл" означає С1С6-алкільні групи, що містять амінокарбонільний замісник, в тому числі 2(диметиламінокарбоніл)етил, N-етилацетамід, Ν,Ν-діетилацетамід тощо. Термін "ациламіно(група)" означає групу NRC(O)R', де кожен із R, R' незалежно від іншого є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "арил-С1-С6-алкіл" або "гетероарил-С1-С6-алкіл", "арил-С2-С6-алкеніл", "гете 93374 14 роарил-С2-С6-алкеніл", "арил-С2-С6-алкініл", "гетероарил-С2-С6-алкініл", "циклоалкіл-С1-С6-алкіл", "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл". Термін "ациламіно-С1-С6-алкіл" означає С1-С6алкільні групи, заміщені ациламіногрупою, в тому числі 2-(пропіоніламіно)етил тощо. Термін "уреїдо(група)" означає групу NRC(O)NR'R", де кожен із R, R', R" незалежно від іншого є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "арил-С1-С6-алкіл" або "гетероарил-С1-С6-алкіл", "арил-С2-С6-алкеніл", "гетероарил-С2-С6-алкеніл", "арил-С2-С6-алкініл", "гетероарил-С2-С6-алкініл", "циклоалкіл-С1-С6-алкіл", "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл", та де R' та R", спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8-членну гетероциклоалкільну групу. Термін "уреїдо-С1-С6-алкіл" означає С1-С6алкільні групи, заміщені уреїдогрупою, в тому числі 2-(N'-метилуреїдо)етил тощо. Термін "карбамат" означає групу -NRC(O)OR', де кожен із R, R' незалежно від іншого є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "гетероарил-С1-С6алкіл", "арил-С2-С6-алкеніл", "гетероарил-С2-С6алкеніл", "арил-С2-С6-алкініл", " гетероарил-С2-С6алкініл", "циклоалкіл-С1-С6-алкіл", "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл". Термін "аміно(група)" означає групу -NRR', де кожен із R,R' незалежно від іншого є водень, або "С1-С6-алкіл", або "арил", або "гетероарил", або "С1-С6-алкіларил", або "С1-С6-алкілгетероарил", або "циклоалкіл", або "гетероциклоалкіл", та де R та R', спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8членну гетероциклоалкільну групу. Термін "аміно-С1-С6-алкіл" означає С1-С6алкільні групи, заміщені аміногрупою, в тому числі 2-(1-піролідиніл)етил тощо. Термін "амоній" означає позитивно заряджену групу -N+RR'R", де кожен із R, R', R" незалежно від інших є "С1-С6-алкіл" або "С1-С6-алкіларил", або "С1-С6-алкілгетероарил", або "циклоалкіл", або "гетероциклоалкіл", та де R та R', спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8-членну гетероциклоалкільну групу. "Амоній-С1-С6-алкіл" означає С1-С6-алкільні групи, що містять амонієвий замісник, в тому числі 1-етилпіролідиній тощо. "Галоген" означає атоми фтору, хлору, брому та йоду. Термін "сульфонілокси(група)" означає групу OSO2-R, де R вибраний з групи, яку складають Н, "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, наприклад, група -OSO2-CF3, "С2-С6-алкеніл", "С2С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "арил-С1-С6-алкіл" або "гетероарил-С1-С6-алкіл", "арил-С1-С6-алкеніл", "гетероарил-С2-С6-алкеніл", "арил-С2-С6-алкініл", "гетероарил-С2-С6-алкініл", "циклоалкіл-С1-С6-алкіл", "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл". 15 Термін "сульфонілокси-С1-С6-алкіл" означає С1-С6-алкільні групи, заміщені сульфонілоксигрупою, в тому числі 2-(метилсульфонілокси)етил тощо. Термін "сульфоніл" означає групу "-SO2-R", де R вибраний з групи, яку складають Н, "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкіл", заміщений галогенами, наприклад, група -SO2-CF3, "С2-С6алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "арил-С1-С6алкіл" або "гетероарил-С1-С6-алкіл", "арил-С2-С6алкеніл", "гетероарил-С2-С6-алкеніл", "арил-С2-С6алкініл", "гетероарил-С2-С6-алкініл", "циклоалкілС1-С6-алкіл", "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл". Термін "сульфоніл-С1-С6-алкіл" означає С1-С6алкільні групи, що містять сульфонільний замісник, в тому числі 2-(метилсульфоніл)етил тощо. Термін "сульфініл" означає групу "-S(O)-R", де R вибраний з групи, яку складають Н, "С1-С6алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, наприклад, група -SO-CF3, "С2-С6-алкеніл", "С2-С6алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "арил-С1-С6-алкіл" або "гетероарил-С1-С6-алкіл", "арил-С2-С6-алкеніл", "гетероарил-С2-С6-алкеніл", "арил-С2-С6-алкініл", "гетероарил-С2-С6-алкініл", "циклоалкіл-С1-С6-алкіл'', "гетероциклоалкіл-С2-С6-алкіл". Термін "сульфініл-С1-С6-алкіл" означає С1-С6алкільні групи, що містять сульфінільний замісник, в тому числі 2-(метилсульфініл)етил тощо. Термін "сульфаніл" означає групи -S-R, де R означає Н, "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, наприклад, групу -SO-CF3, "С2-С6алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "арил-С1-С6алкіл" або "гетероарил-С1-С6-алкіл", "арил-С2-С6алкеніл", "гетероарил-С2-С6-алкеніл", "арил-С2-С6алкініл", "алкінілгетероарил-С2-С6-", "циклоалкілС1-С6-алкіл", "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл". До сульфанільних груп, яким віддається перевага, належать метил сульфаніл, етил сульфаніл тощо. "Сульфаніл-С1-С6-алкіл" означає С1-С6алкільні групи, то містять сульфанільний замісник, в тому числі 2-(етилсульфаніл)етил тощо. Термін "сульфоніламіно(група)" означає групу -NRSO2-R', де кожен із R, R' означає незалежно від іншого водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "арил-С1-С6-алкіл" або "гетероарил-С1-С6-алкіл", "арил-С2-С6-алкеніл", "гетероарил-С2-С6-алкеніл", "арил-С2-С6-алкініл", "гетероарил-С2-С6-алкініл", "циклоалкіл-С1-С6-алкіл", "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл". Термін "сульфоніламіно-С1-С6-алкіл" означає С1-С6-алкільні групи, заміщені сульфоніламіногрупою, в тому числі 2-(етилсульфоніламіно)етил тощо. Термін "аміносульфоніл" означає групу -SO2NRR, де кожен із R, R' означає незалежно від іншого водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "арил-С1-С6-алкіл" або "гетероарил-С1-С6-алкіл", "арил-С2-С6-алкеніл", "гетероарил-С2-С6-алкеніл", "арил-С2-С6-алкініл", "гете 93374 16 роарил-С2-С6-алкініл", "циклоалкіл-С1-С6-алкіл", "гетероциклоалкіл-С1-С6-алкіл". Термін "аміносульфоніл-С1-С6-алкіл" означає С1-С6-алкільні групи, що містять аміносульфонільний замісник, в тому числі 2(циклогексиламіносульфоніл)етил тощо. Термін "заміщені або незаміщені": якщо значення терміну не обмежене інакше визначенням конкретного замісника, усі вищезазначені групи, наприклад, "алкеніл", "алкініл", "арил", "гетероарил", "циклоалкіл", "гетероциклоалкіл" тощо, можуть бути факультативно заміщені 1-5 замісниками, вибраними з групи, яку складають "С1-С6алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "С1-С6-алкіларил", "С1-С6алкілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1-С6алкілгетероциклоалкіл", "аміногрупа", "амоній", "ацил", "ацилокси-", "ациламіногрупа", "амінокарбоніл", "алкоксикарбоніл", "уреїдогрупа", "арил", "карбамат", "гетероарил", "сульфініл", "сульфоніл", "алкоксигрупа", "сульфаніл", "галоген", "карбоксил", тригалометил, ціаногрупа, гідроксил, меркапто-, нітрогрупа тощо. Термін "заміщені" означає групи, заміщені 1-5 замісниками, вибраними з групи, яку складають "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "С1-С6-алкіларил", "С1-С6-алкілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл", "аміногрупа", "аміносульфоніл", "амоній", "ациламіногрупа", "амінокарбоніл", "арил", "гетероарил", "сульфініл", "сульфоніл", "алкоксигрупа", "алкоксикарбоніл", "карбамат", "сульфаніл", "галоген", тригалогенметил, ціаногрупа, гідроксил, меркапто-, нітрогрупа тощо. Вислів "фармацевтично прийнятні солі або комплекси" означає солі або комплекси нижчезазначених сполук Формули (І), які зберігають бажану біологічну активність. До необмежувальних прикладів таких солей належать солі кислот, утворені з неорганічними кислотами (наприклад, хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою, азотною кислотою тощо), та солі, утворені з органічними кислотами, наприклад, оцтовою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, фумаровою кислотою, малеїновою кислотою, аскорбіновою кислотою, бензойною кислотою, дубильною кислотою, памоєвою кислотою, альгіновою кислотою, поліглутаміновою кислотою, нафталінсульфоновою кислотою, нафталін-дисульфоновою кислотою та полігалактуроновою кислотою. Згадані сполуки можуть також бути застосовані у формі фармацевтично прийнятних четвертинних солей, відомих фахівцям у цій галузі, до яких конкретно належать четвертинні солі амонію Формули NR,R',R" +Ζ", де R, R', R" незалежно один від одного є водень, алкіл, або бензил, С1-С6-алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6-алкініл, С1-С6-алкіларил, С1-С6алкілгетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, а Ζ - протиіон, в тому числі хлорид, бромід, йодид, О-алкіл, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат, або карбоксилат (наприклад, бензоат, сукцинат, ацетат, гліколят, малеат, ма 17 лат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, цинамоат, манделоат та дифенілацетат). Вислів "фармацевтично активне похідне" означає будь-яку сполуку, яка при введенні в організм реципієнта здатна прямо або непрямо виявляти активність, розкриту у цьому описі. Термін "непрямо" також охоплює проліки, які можуть перетворюватися в активну форму лікарського засобу під впливом ендогенних ферментів або метаболізму. На цей час виявлено, що сполуки відповідно до даного винаходу є модуляторами фосфоінозитид-3-кіназ (РІ3K), в тому числі РІ3K α та . Коли фермент фосфоінозитид-3-кіназа (РІ3K) інгібований сполукою за цим винаходом, РІ3K нездатна виявляти свої ферментні, біологічні та/або фармакологічні ефекти. Сполуки за цим винаходом, таким чином, є корисними при лікуванні та профілактиці аутоімунних захворювань та/або запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, бактеріальних або вірусних інфекцій, алергії, астми, панкреатиту, одночасної недостатності кількох органів, ниркових захворювань, агрегації тромбоцитів, раку, трансплантації, порушення рухливості сперматозоїдів, дефіциту еритроцитів, відторгнення трансплантата або ушкоджень легенів. Загальна Формула (І) відповідно до даного винаходу також охоплює відповідні таутомери, геометричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери, та рацематні форми, а також фармацевтично прийнятні солі відповідних сполук. До фармацевтично прийнятних солей Формули (І), яким віддається перевага, належать солі кислот, утворені із фармацевтично прийнятними кислотами, наприклад, гідрохлориди, гідроброміди, сульфати або бісульфати, фосфати або гідрофосфати, ацетати, бензоати, сукцинати, фумарати, малеати, лактати, цитрати, тартрати, глюконати, метансульфонати, бензолсульфонати та пара-толуолсульфонати. Сполуки, що відповідають Формулі (І), є корисними для модулювання, особливо інгібування, активності фосфоінозитид-3-кіназ (РІ3K). Таким чином, вважається, що сполуки даного винаходу також особливо корисні для лікування та/або попередження захворювань, опосередкованих РІ3K, особливо РІ3Kα та/або РІ3K. Згадане лікування включає модулювання - особливо інгібування або регулювання за типом зворотного негативного зв'язку - фосфатоінозитид-3-кіназ. Сполуки, що відповідають Формулі (І), придатні для застосування як лікарські засоби. За одним із варіантів здійснення винаходу, запропоновано похідні тіазолу Формули (І): де R1 вибраний з групи, яку складають факультативно заміщений арил, факультативно заміщений гетероарил, факультативно заміщений ци 93374 18 клоалкіл, факультативно заміщений гетероциклоалкіл та факультативно заміщений ацил, в тому числі ацетил; R2 вибраний з групи, яку складають Н; галоген; факультативно заміщений С1-С6-алкіл, в тому числі метил; факультативно заміщений С2-С6-алкеніл та факультативно заміщений С2-С6-алкініл; R3 вибраний з групи, яку складають такі тієнільні групи: R4 вибраний з групи, яку складають Н, факультативно заміщений С1-С6-алкіл, в тому числі факультативно заміщений аміно-С1-С6-алкіл, наприклад, аліламінометил (наприклад, (5аліламіно)метил), гідроксиметил, гідроксіімінометил та ціаногрупа; факультативно заміщений С2-С6-алкеніл; факультативно заміщений С2-С6-алкініл; факультативно заміщений алкоксикарбоніл, в тому числі ацетил; факультативно заміщений сульфоніл, в тому числі факультативно заміщений гетероциклічний сульфоніл, наприклад, факультативно заміщений піперидинсульфоніл (наприклад, (3гідроксипіперидин-1-іл)сульфоніл, (4гідроксипіперидин-1-іл)сульфоніл), факультативно заміщений морфолінсульфоніл (морфолін-4ілсульфоніл) та факультативно заміщений 8-(1,4діокса-8-азаспіро[4.5]декан)сульфоніл, факультативно заміщений аміносульфоніл (наприклад, (2гідроксіетил)аміносульфоніл, аліламіно-сульфоніл, аміносульфоніл); та факультативно заміщений ацил, в тому числі форміл, карбонова кислота, алкіловий складний ефір карбонової кислоти (наприклад, метиловий складний ефір карбонової кислоти), факультативно заміщений морфолінкарбоніл (наприклад, морфолін-4-ілкарбоніл), факультативно заміщений піперидинкарбоніл (наприклад, 4-гідроксипіперидин-1-ілкарбоніл, 3гідроксипіперидин-1-іл карбоніл); кожен з R5 та R6 незалежно від іншого вибраний з групи, яку складають Н, факультативно заміщений С1-С6-алкіл, факультативно заміщений С2-С6-алкеніл, факультативно заміщений С2-С6алкініл та галоген; а також геометричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери та рацемічні форми, а також фармацевтично прийнятні солі відповідних сполук. За іншим варіантом здійснення винаходу, запропоновано похідні тіазолу Формули (І), де R1 факультативно заміщений ацил. За іншим варіантом здійснення винаходу, запропоновано похідні тіазолу Формули (І), де R2 метил. За іншим варіантом здійснення винаходу, запропоновано похідні тіазолу Формули (І), де R3 тієніл ТІ. 19 За іншим варіантом здійснення винаходу запропоновано похідні тіазолу Формули (І), де R3 тієніл Т2. За іншим варіантом здійснення винаходу, за4 пропоновано похідні тіазолу Формули (І), де R вибраний з групи, яку складають Н, факультативно заміщений С1-С6-алкіл, факультативно заміщений С2-С6-алкеніл та факультативно заміщений С2-С6алкініл. За іншим варіантом здійснення винаходу, запропоновано похідні тіазолу Формули (І), де R4 факультативно заміщений сульфоніл. 93374 20 За іншим варіантом здійснення винаходу, запропоновано похідні тіазолу Формули (І), де R4 факультативно заміщений ацил та факультативно заміщений алкоксикарбоніл. За іншим варіантом здійснення винаходу, запропоновано похідні тіазолу Формули (І), де R5 та R6 - Н. До сполук за винаходом належать, зокрема, сполуки, які складають таку групу: 21 Сполуки за цим винаходом застосовують як лікарські засоби. Вони можуть бути застосовані для виготовленнялікарського засобу для профілактики та/або лікування аутоімунних захворювань та/або запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, бактеріальних або вірусних інфекцій, ниркових захворювань, агрегації тромбоцитів, раку, трансплантації, дефіциту еритроцитів, відторгнення трансплантата або ушкоджень легенів. Відповідно до одного з варіантів здійснення, сполуки Формули (І) корисні для лікування та/або профілактики аутоімунних захворювань або запальних захворювань, наприклад, аутоімунних захворювань або запальних захворювань, наприклад, розсіяного склерозу, псоріазу, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака, запального захворювання кишечнику, запалення легенів, тромбозу або інфекції/запалення мозку, наприклад, менінгіту або енцефаліту. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполуки Формули (І) корисні для лікування та/або профілактики нейродегенеративних захворювань, в тому числі хвороби Альцгеймера, хвороби Гантінгтона, травми ЦНС, інсульту або ішемічних станів. Відповідно до ще одного додаткового варіанта здійснення, сполуки Формули (І) корисні для лікування та/або профілактики серцево-судинних захворювань, наприклад, атеросклерозу, гіпертрофії серця, дисфункції серцевих міоцитів, підвищеного кров'яного тиску або звуження кровоносних судин. Відповідно до ще одного додаткового варіанта здійснення, сполуки Формули (І) корисні для лікування та/або профілактики дефіциту еритроцитів, наприклад, анемії, в тому числі гемолітичної анемії, апластичної анемії та справжньої еритроцитарної анемії. Відповідно до ще одного варіанта здійснення, сполуки Формули (І) корисні для лікування та/або профілактики хронічного обструктивного легеневого захворювання, спричиненого анафілактичним шоком фіброзу, псоріазу, алергічних захворювань, астми, інсульту або ішемічних станів, ішеміїреперфузії, агрегації/активації тромбоцитів, атрофії/гіпертрофії скелетних м'язів, відновлення лейкоцитів у раковій тканині, ангіогенезу, інвазійних метастазів, зокрема, меланоми, саркоми Капоші, гострих та хронічних бактеріальних та вірусних інфекцій, сепсису, трансплантації, відторгнення трансплантата, гломерулосклерозу, гломерулонефриту, прогресуючого ниркового фіброзу, ендотеліальних та епітеліальних уражень при запаленнях легенів або загальних дихальних шляхів легенів. Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, запропоновано спосіб виготовлення похідних тіазолу Формули (І), який включає стадію проведення реакції сполуки Формули (Р1) з похідним Формули (Р2) у присутності комплексів паладію, наприклад, Pd(PPh3)4, (хлориду [1,1'біс(дифенілфосфіно)ферроцен]паладію(ll)) (Pd(dppf)Cl2), PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2 та основи: 93374 22 де X може бути Вг або І, R7 може бути Н, для похідних борної кислоти, або будь-яким С1-С6алкілом або заміщеним С1-С6-алкілом для похідних складних ефірів борної кислоти та де група B(OR7)2 може факультативно утворювати гетероцикл, наприклад, пінаконовий складний ефір борної кислоти. За додатковим варіантом здійснення цього винаходу, запропоновано сполуку, що відповідає Формулі (Р2), яка є метил-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тіофен-2-карбоксилат. Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, запропоновано спосіб виготовлення похідних тіазолу за Формулою (І), який включає стадію проведення реакції сполуки Формули (Р1) з похідним олова Формули (Р3) у присутності комплексів паладію, наприклад, Ра(РРh3)4, (хлориду [1,1'біс(дифенілфосфіно)ферроцен]паладію(ІІ)) (Pd(dppf)Cl2), РеСl2(РРh3)2, Pd(OAc)2: де X може бути Вr або І та R8 - метил або нбутил. Похідні тіазолу, приклади яких наведено у цьому винаході, можуть бути одержані з легкодоступних вихідних матеріалів із застосуванням описаних нижче загальних способів та методик. Мається на увазі, що у випадках, коли вказано типові експериментальні умови або умови, яким віддається перевага (тобто температура проведення реакції, її тривалість, молярні кількості реагентів, розчинники тощо), можна застосовувати також інші експериментальні умови, якщо не вказано інакше. Оптимальні умови проведення реакцій можуть варіювати залежно від застосовуваних конкретних реагентів або розчинників, але такі умови фахівець у галузі може визначити шляхом проведення звичайних процедур оптимізації. У разі застосування як фармацевтичні препарати, сполуки за цим винаходом, як правило, використовують у формі фармацевтичних композицій. Отже, фармацевтичні композиції, що містять сполуку Формули (І) та фармацевтично прийнятні носій, розчинник або наповнювач, також охоплюються цим винаходом. Фахівцю у галузі відома безліч таких носіїв, розріджувачів та наповнювачів, придатних для виготовлення фармацевтичної композиції. Сполуки за цим винаходом, спільно з прийнятними допоміжними речовинами, носіями, розріджувачами або наповнювачами може бути надана форма фармацевтичних композицій та дозованих лікарських форм, які можуть бути як у твердій формі, наприклад, таблетки або заповнені капсули, так і у рідкій формі, наприклад, розчини, суспензії, 23 емульсії, еліксири, або капсули, заповнені такими рідинами, усі для перорального застосування, або у формі стерильного розчину для ін'єкцій для парентерального (в тому числі підшкірного застосування). Такі фармацевтичні композиції та одиничні дозовані лікарські форми можуть містити інгредієнти у звичайних пропорціях, з додатковими активними сполуками або діючими речовинами чи без них, та такі одиничні дозовані лікарські форми можуть містити будь-яку придатну ефективну кількість активного інгредієнта, що відповідає діапазону призначених добових доз. Фармацевтичні композиції, що містять похідні тіазолу за цим винаходом можуть бути одержані способом, добре відомим у фармацевтичній галузі, та містять щонайменше одну активну сполуку. Як правило, сполуки за цим винаходом застосовують у фармацевтично ефективній кількості. Фактична застосовувана кількість сполуки в типових випадках визначається лікарем-куратором із врахуванням релевантних обставин, в тому числі стану, що підлягає лікуванню, вибраного шляху введення, конкретної використовуваної сполуки, віку, маси, індивідуальної чутливості пацієнта та тяжкості симптомів у пацієнта тощо. Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть бути введені різноманітними шляхами, в тому числі пероральним, ректальним, черезшкірним, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим та інтраназальним. Композиції для перорального введення можуть бути виготовлені у формі недозованих рідких розчинів або суспензій або недозованих порошків. Частіше, однак, композиції застосовують у одиничних дозованих формах для полегшення точності дозування. Термін "одиничні дозовані форми" означає фізично дискретні одиниці, придатні як одиничні дози для людей та інших ссавців, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активної речовини, розраховану на спричинення бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з прийнятним фармацевтичним наповнювачем. До типових одиничних дозованих форм належать заповнені виміряною кількістю рідких композицій ампули або шприци або гранули, таблетки, капсули тощо у разі твердих композицій. У таких композиціях, похідна тіазолу, як правило, є неосновним компонентом (від приблизно 0,1% до приблизно 50% за масою або за варіантом, якому віддається перевага, від приблизно 1% до приблизно 40% за масою), решту становлять різноманітні наповнювачі або носій та технологічні допоміжні речовини, корисні для утворення бажаної дозованої форми. Рідкі форми, придатні для перорального введення, можуть містити придатні водні або неводні наповнювачі з буферами, суспензаторами та диспергаторами, барвниками, ароматизаторами тощо. Тверді форми можуть містити, наприклад, будьякий з перелічених нижче інгредієнтів або сполук подібної природи: в'яжучі, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, трагакантову камедь або желатин; наповнювач, наприклад, крохмаль або лактозу, розпушувальну речовину, наприклад, альгінову кислоту, примогель або кукурудзяний крохмаль; змащувальну речовину, стеарат магнію; ковзну 93374 24 речовину, наприклад, колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, наприклад, сахарозу або сахарин; або ароматизатор, наприклад, перцеву м'яту, метилсаліцилат або апельсиновий ароматизатор. Придатні для ін'єкцій композиції, як правило, мають за основу придатний для ін'єкцій стерильний сольовий розчин або сольовий розчин із фосфатним буфером, або інші придатні для ін'єкцій носії, відомі в галузі. Як зазначалось вище, похідні тіазолу Формули (І) у таких композиціях як правило, є неосновним компонентом, вміст якого часто лежить в діапазоні від 0,05% до 10% за масою, а решту становить придатний для ін'єкцій носій тощо. Описані вище компоненти для перорального введення або придатні для ін'єкцій композиції є просто ілюстративними. Додаткові матеріали, а також методики виготовлення тощо наведені в Частині 5 довідника Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, який включено до цього опису шляхом посилання. Сполуки за цим винаходом можуть також бути введені у формах пролонгованого вивільнення або за допомогою систем доставки лікарського засобу пролонгованого вивільнення. Опис типових речовин пролонгованого вивільнення можна знайти у матеріалах, включених у довідник Remington's Pharma-ceutical Sciences. Синтез сполук за винаходом Нові похідні тіазолу, які відпоівідають Формулі (І), можна одержати з легкодоступних вихідних матеріалів, використовуючи кілька принципів синтезу, із застосуванням методик синтезу як в розчинах, так і в твердій фазі (Brummond et αϊ, 1999, J.O.C., 64, 1723-1726). Нижче описано приклади схем синтезу згаданих сполук. У поданому нижче описі застосовано абревіатури, що мають такі значення: Å (Ангстрем), см (сантиметр), екв. (еквівалент), год (година), г (грам), Μ (молярний), МГц (мегагерц), мл (мікролітр), хв (хвилина), мг (міліграм), мл (мілілітр), мм (міліметр), ммоль (мілімоль), мМ (мілімолярний), нм (нанометр), к.т. (кімнатна температура), BSA (бичачий сироватковий альбумін), CDI (Ν,Ν'-карбонілдіімідазол), CMC (карбоксиметилцелюлоза), DCC (дициклогексилкарбодіімід), ДХМ (дихлорметан), DIEA (діізопропілетиламін), DMF (диметилформамід), DMSO (диметил сульфоксид), EDC (1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід, гідрохлорид), HOBt (1-гідроксибензотриазол), РХВЕ (рідинна хроматографія високої ефективності), ІНС (імуногістохімія), Ins1P (D-міоінозит-1фосфат), РХ (рідинна хроматографія), МС (мас-спектрометрія), NBS (N-бромсукцинімід), NIS (N-йодсукцинімід), ЯМР (ядерно-магнітний резонанс), PBS (сольовий розчин з фосфатним буфером), Pd(dppf)Cl2 (хлорид [1,1'біс(дифенілфосфіно)ферроцен]паладію(ІІ)), Pls (фосфоінозитиди), РІ3K (фосфоінозитид-3-кінази), РІ(3)Р (фосфатидилінозит-4-фосфат), РІ(3,4)Р2 (фосфатидилінозит-3,4-дифосфат), РІ(3,4,5)Р3 (фосфатидилінозит-3,4,5-трифосфат), РІ(4)Р (фосфатидилінозит-4-фосфат), РІ(4,5)Р2) (фосфати 25 дилінозит-4,5-дифосфат), Ptdlns (фосфатидилінозит), РуВОР гексафторфосфат (бензотриазол-1ілокси)трипіролідино-фосфонію), SPA (випробування спорідненості зі сцинтиляційним детектуванням), TEA (триетиламін), TFA (трифтороцтова кислота), THF (тетрагідрофуран), ХТШ (хроматографія в тонкому шарі), УФ (ультрафіолетовий). Похідні тіазолу, приклади яких наведено у цьому винаході, можуть бути одержані з легкодоступних вихідних матеріалів із застосуванням описаних нижче загальних способів та методик. Мається на увазі, що у випадках, коли вказано типові експериментальні умови або умови, яким віддається перевага (тобто температура проведення реакції, її тривалість, молярні кількості реагентів, розчинники тощо), інші умови експериментів також можуть бути застосовані, якщо не зазначено інше. Оптимальні умови проведення реакцій можуть варіювати залежно від застосовуваних конкретних реагентів або розчинників, але такі умови фахівець у галузі може визначити шляхом проведення звичайних процедур оптимізації. У способі, ілюстрованому нижченаведеними схемами, R1, R2, R3, R4, R5 та R6 відповідають наведеним вище визначенням. Як правило, похідні тіазолу, які відповідають Формулі (І), можна одержати, використовуючи кілька принципів синтезу, із застосуванням методик синтезу як в розчинах, так і в твердій фазі (Kodomari et al., 2002, Tetrahedron Lett., 43, 17171720) як звичайними способами, так і із застосуванням мікрохвильової обробки. Фармацевтично прийнятні солі сполук за цим винаходом легко одержати шляхом проведення реакції кислотних форм із прийнятною основою, як правило, у кількості 1екв., розчиненою у додатковому розчиннику. До типових основ належать гідроксид натрію, метилат натрію, етилат натрію, гідрид натрію, гідроксид калію, метилат калію, гідроксид магнію, гідроксид кальцію, бензатин, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін, бенетамін, діетиламін, піперазин та трометамін. Сіль виділяють концентруванням досуха або шляхом додання осаджувача. У деяких випадках, солі можуть бути одержані шляхом змішування розчину кислоти з розчином катіону (етилгексаноат натрію, олеат магнію), застосування розчинника, в якому бажана катіонна сіль осаджується, або напроти, можуть бути виділені шляхом концентрування та додавання осаджувача. Способи одержання проміжних продуктів сполуки Формули (І) Залежно від природи X, R1, R2, R3, R4, R5 та R6, для синтезу сполук Формули (І) можуть бути вибрані різні методики синтезу. Сполуки Формули (І) можуть бути одержані шляхом каталізованої металом реакції перехресного сполучення. Наприклад, вони можуть бути одержані шляхом проведення реакції сполучення Сузукі (Suzuki) між арилгалогеном (Р1), де X може бути Вr або І, та борною кислотою або складним ефіром (Р2), де R7 може бути Н, для похідних борної кислоти, або будь-яким алкілом або заміщеним алкілом для похідних ефірів борної кислоти, в тому числі факультативно -B(OR7)2 може утворювати 93374 26 цикл, наприклад, пінаконовий складний ефір борної кислоти (наведена нижче Схема 1) (Bellina et al., 2004, Synthesis, 2419). Можуть бути використані різні комплекси паладію, наприклад, Pd(PPh3)4, (хлорид [1,1'біс(дифенілфосфіно)ферроцен]паладію(ll)) (Pd(dppf)Cl2), РаСl2(РРh3)2, Pd(OAc)2, з можливим доданням лігандів фосфіну, наприклад, РРh3. Можуть бути використані різні органічні або неорганічні основи, наприклад, TEA, DIEA, алкоголят натрію, наприклад, NaOMe або NaOEt, KF, або будьякі карбонати, наприклад, K2СО3, Na2CO3, Cs2CO3. Розчинник або суміш розчинників може бути вибраний з групи, яка включає THF, толуол, діоксан, МеОН, MeCN, DMF, воду тощо. Вибір розчинника або суміші розчинників може залежати від природи основи, (Р1) та (Р2). Одержана реакційна суміш може бути піддана нагріванню в інертній атмосфері, при різних температурах, з можливим застосуванням мікрохвильової обробки. Можуть бути застосовані всі різноманітні комбінації, описані вище. Для одержання сполуки Формули (І) може бути застостоване сполучення Стілле (Stille), включаючи реакцію між арилгалогеном (Р1), де X може бути Вr або І, та похідним олова (Р3), де R8 - метил або н-бутил (наведена нижче Схема 2). Ця реакція може бути каталізована різними комплексами паладію, наприклад, Pd(PPh3)4, (хлоридом [1,1'-біс(дифенілфосфіно)ферроцен]паладію(ІІ)) (Pd(dppf)Cl2), PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, з можливим доданням лігандів фосфіну, наприклад, PPh3, та солей хлору, наприклад, LiCl або ZnCl2. Якщо вказані вище умови каталізованої металом реакції перехресного сполучення неприйнятні для одержання сполук, що відповідають Формулі (І), то слід застосовувати придатні способи підготовчих синтезів, відомі фахівцям у галузі. Сполуки Формули (І) можна перетворювати у альтернативні сполуки Формули (І), застосовуючи придатні способи взаємного перетворення, добре відомі фахівцям у галузі. Якщо R4 - Н, сполуки Формули (Іа), де R3 може бути Т1 або Т2, можуть бути додатково функціоналізовані електрофільними замісниками (наведена нижче Схема 3). Наприклад, шляхом хлорсульфонування хлорсульфоновою кислотою, з подальшим проведенням реакції з РСІ5/РОСІ3 можна одержати відповідний сульфонілхлорид (Р4). Проміжний продукт (Р4) можна додатково вводити в реакцію з аміном, HNR9R10, де R9 та R10 вибрані з групи, яку складають Н, факультативно заміщений C1-С6-алкіл (наприклад аліл, 2 27 93374 28 гідроксіетил), факультативно група -NR9R10 може утворювати цикл, та може бути вибрана з групи, яку складають заміщений гетероциклоалкіл, наприклад, факультативно заміщений піперидин (наприклад, 3-гідроксипіперидин-1-іл, 4гідроксипіперидин-1-іл), факультативно заміщений морфолін (наприклад, морфолін-4-іл) та факультативно заміщений 8-(1,4-діокса-8азаспіро[4.5]декан), у присутності основи, наприклад TEA, DIEA, піридину тощо, одержуючи сполуки Формули (Іb) (Сполуки Формули (І), де R4=SO2NR9R10), аміносульфоніл, який відповідає наведеному вище визначенню та де R3 може бути Т1 або Т2. Сполука Формули (Іа) може піддана іншим електрофільним заміщенням, наприклад, бромуванню, нітруванню, форматуванню, ацилуванню тощо, із застосуванням умов, відомих фахівцю в галузі (дивись, наприклад, Beaton et al., 1976, J. Chem. Soc, Perkin I, 2355-2363). Сполуки Формули (Іа) можна депротонувати придатною основою, наприклад, алкіллітієм, одержуючи проміжний продукт (Р5), який можна додатково вводити в реакцію з електрофілом. Наприклад, шляхом реакції Проміжного продукту (Р5) з СО2 можна одержати сполуки Формули (Іс), де R3=T1 або Т2 та R4=COOH (Beaton et al., 1976, згаданий вище). Сполуки Формули (Іс) можуть бути також одержані омиленням складного ефіру (Id) (Сполуки Формули (І), де R4=CO2Alk, де Alk може бути будьякою С1-С6-алкільною групою, факультативно заміщеною алкілом) (Схема 3). Сполуки (Id) можуть бути одержані шляхом реакції перехресного сполучення між (Р1) та придатним заміщеним тіофеном (Р2) або (Р3). Сполуки Формули (Іс) можуть бути додатково перетворені у відповідний амід (Іе) (Сполуки Формули (І), де R4=CO2NR11R12 - амінокарбоніл, який відповідає наведеному вище визначенню, та де R3 може бути ТІ або Т2) (нижченаведена Схема 4). Амід (Іе) може бути одержаний шляхом сполучення відповідної карбонової кислоти (Іс) з аміном HNR11R12, де R11 та R12 вибрані з групи, яку складають Н, факультативно заміщений С1-С6-алкіл, факультативно група -NR11R12 може утворювати цикл, та може бути вибрана з групи, яку складають заміщений гетероциклоалкіл, наприклад, факультативно заміщений морфолін (наприклад, морфолін-4-іл), факультативно заміщений піперидин (наприклад, 4-гідроксипіперидин-1-іл, 3гідроксипіперидин-1-іл), у присутності активувального агента, наприклад, DCC, EDC, HOBt, PyBOP, тощо. Залежно від природи сполучального агента може бути потрібне додання основи, наприклад, TEA або DIEA. Розчинники можуть бути вибрані 3посеред ДХМ, DMF, MeCN або будь-яких розчинників, придатних для такого перетворення. 29 Карбонова кислота (Іс) може бути спочатку перетворена у відповідний хлорангідрид (Р6), з використанням придатного реагента, наприклад, оксалілхлориду або тіонілхлориду. Шляхом проведення реакції одержаного хлорангідриду з аміном HNR11R12, визначеним вище, у присутності основи, наприклад, піридину, DIEA, TEA тощо можна одержати сполуки Формули (Іе) (Сполуки Формули (І), де R4=CO2NR11R12). Для амінів із низькою температурою кипіння, Сполуки Формули (Іе) можуть бути одержані шляхом нагрівання мікрохвильовим опроміненням складного ефіру (Id) та аміну HNR11R12, використаного як розчинник, де R11 та R12 відповідають наведеним вище визначенням. Спирти Формули (If) (Сполуки Формули (І), де R3=T1 або Т2 та R4=CH2OH) можуть бути одержані відновленням проміжного продукту (Р6) шляхом додання гідриду, наприклад, три-третбутоксіалюмогідриду літію (tВuО)3 AlHLi). Відповідний альдегід Формули (Ig) (Сполуки Формули (І), де R3=T1 або Т2 та R4=C(O)H), може бути одержаний окиснюванням спирту (If), із застосованням умов, відомих фахівцю в галузі, наприклад, окиснювання за Сверном (Swern) або за ДессомМартіном (Dess Martin). Спирти Формули (If) (Сполуки Формули (І), де R3=T1 або Т2 та R4=CH2OH) можуть бути додатково перетворені у відповідний тієнілацетонітрил (Ih) (Сполука Формули (І), де R3=T1 або Т3 та R4=CH2CN) за двостадійною методикою, шляхом перетворення первинного спирту у придатну відщеплювану групу, наприклад, трифлат або хлор, з подальшим проведенням реакції SN2 з NaCN як нуклеофілом. Альдегід (Ih) може бути додатково перетворений шляхом відновлювального амінування, з одержанням сполук Формули (Іі) (Сполуки Формули (І), де R3=T1 або Т2, R4=-CH2NR13R14 та R13 та R14 вибрані з групи, яку складають Н, факультативно заміщений С1-С6-алкіл, наприклад, аліл). 93374 30 Відновлювальне амінування альдегіду (Ih) може бути здійснене за одну або дві стадії. Амін R13R14NH, де R13 та R14 вибрані з групи, яку складають Н, факультативно заміщений С1-С6-алкіл, наприклад, аліл, та альдегід (Ih) змішують у присутності відновлювального агента, наприклад, NaHB(OAc)3 або NaBH3CN, одержуючи на першій стадії сполуку Формули (Іі). Проміжний імін може бути спочатку виділений перед виконанням відновлення з придатним реагентом, наприклад, NaBH4 або будь-яким реагентом, відомим фахівцю в цій галузі. Тіофенкарбальдегід (Ih) може бути перетворений у відповідний тіофенкарбонітрил (Ik) (Сполука Формули (І), де R3=T1 або Т2 та R4=CN, як описано вище). Нагріваючи альдегід (Ih) з 10екв. гідрохлориду гідроксиламіну та 10екв. піридину, у суміші 1:1 EtOH/THF, при 70°С, можна одержати оксим карбальдегіду (Ij) (Сполука Формули (І), де R4=CHNOH). Його можна додатково перетворити у відповідний карбонітрил (Ik) шляхом проведення реакції з ацетатом міді у ацетонітрилі при 70°С. Карбонітрил (Ik) також можна одержати за одностадійною методикою, шляхом проведення реакції тіофенкарбальдегіду (Ih) із гідрохлоридом гідроксиламіну та мезилхлоридом у DMF із мікрохвильовим опроміненням. Сполуки Формул (la)-(Ik) можна одержати безпосередньо шляхом проведення каталізованої металом реакції перехресного сполучення, виконуючи цю реакцію між (Р1) та придатним заміщеним тіофеном (Р2) або (Р3). Борна кислота або складний ефір (Р2) можуть надходити у продаж із різних джерел або їх можна синтезувати, як це буде докладно описано нижче у 31 Прикладах, застосовуючи умови, відомі фахівцю в галузі. Борна кислота (Р2а) може бути перетворена у відповідний складний ефір борної кислоти (Р2b) шляхом нагрівання (Р2а) у присутності спирту або діолу (наведена нижче Схема 7). Складний ефір борної кислоти (Р2b) можна перетворити у альтернативний складний ефір борної кислоти, застосовуючи умови, відомі фахівцю в галузі. Пінаконовий складний ефір борної кислоти (Р2с) може бути виготовлений шляхом проведення каталізованої металом реакції сполучення між відповідним галогентіофеном, (Р4), де Х=Вr, І то Галогентіофен (Р4) може бути спочатку перетворений у відповідний тіофеновий реагент Гріньяра (Grignard) (P7), який може реагувати з триалкілборатом, наприклад, В(ОМе)3, після чого або шляхом підкислення одержують відповідну борну кислоту (Р2а), або шляхом обробки відповідним спиртом або діолом R7OH одержують відповідний складний ефір борної кислоти (Р2b). Пряме 2-борилування може бути виконане шляхом каталізованої іридієм реакції 2незаміщених похідних тіофену (Р8) (наведена нижче Схема 9). Комплексом іридію(І), утвореним з 1/2[Ir(OMe)(COD)]2 та 4,4'-ди-тpет-бутил-2,2'біпіридину, каталізують пряме борилування похідних тіофенів у стехіометричній кількості відносно 93374 32 що, та біс(пінаконато)дибором (Р5) або пінаконбораном (Р6) (наведена нижче Схема 8). Ця реакція може бути каталізована шляхом застосування різних комплексів паладію, наприклад, Рd(РРh3)4, (хлориду [1,1'біс(дифенілфосфіно)ферроцен]паладію(ll)) (Pd(dppf)Cl2), PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, з можливим доданням лігандів фосфіну, наприклад, РРh3. Можуть бути використані різні органічні або неорганічні основи, наприклад, TEA, DIEA, KF, КОН, або будь-які карбонати, наприклад, K2СО3, Na2CO3, Cs2CO3. Розчинник або суміш розчинників може бути вибраний з групи, яка включає THF, толуол, діоксан, МеОН, MeCN, DMF, воду тощо. Одержана реакційна суміш може бути піддана нагріванню в інертній атмосфері, при різних температурах, з можливим застосуванням мікрохвильової обробки. Можуть бути застосовані всі різноманітні комбінації, описані вище. біс(пінаконато)дибору, одержуючи складний ефір тіофен-2-борної кислоти (Р2с'). Якщо вказані вище умови сполучення неприйнятні для одержання борної кислоти або складного ефіру борної кислоти (Р2), можуть бути використані придатні методики одержання, відомі фахівцю в цій галузі. 33 93374 34 Оловоорганічні реагенти (Р3) можуть надходити у продаж із різних джерел або їх можна синтезувати, застосовуючи умови, відомі фахівцю в галузі. Сполуки Формули (Р1), де Х=Вr або І, можуть бути виготовлені шляхом галогенування відповід ного тіазолу (Р9) реагентами, наприклад, Вr2, l2 або NBS, NIS (див. Схему 10, наведену нижче). Залежно від природи R1, перед галогенуванням може бути потрібний захист вторинного аміну, наприклад, групою РG=ацетил або будь-якою іншою групою, яка може бути легко видалена. Тіазол (Р9) може надходити у продаж із різних джерел або його можна синтезувати, застосовуючи умови, відомі фахівцю в галузі, із застосуванням методик синтезу як в розчинах, так і в твердій фазі (Kodomari et al., 2002, згадано вище). Наприклад, його можна одержати у дві стадії (дивись Схему 11, наведену нижче), починаючи з αгалогенування кетону (Р10), використовуючи, наприклад, Вr2 для бромування або тіонілхлорид для хлорування, одержуючи проміжний продукт (Р11). "Hal" у проміжному продукті (Р11) може бути також тозилоксигрупою, яку можна ввести із застосуван ням придатних реагентів, наприклад, гідрокси(тозилокси)йодбензолу. Потім проміжний продукт (Р11) можна додати до розчину заміщеної тіосечовини R1NHC(S)NH2 (P12) у придатному розчиннику, за варіантом, якому віддається перевага, у полярному розчиннику, наприклад, EtOH, одержуючи проміжний продукт (Р9). Одержаний проміжний продукт (Р11) можна вводити в реакцію з тіосечовиною, одержуючи тіазол (Р13), який може бути додатково заміщений групою R1, яка відповідає наведеному вище визначенню, застосовуючи умови, відомі фахівцю в галузі. Тіосечовини (Р12), використовувані у синтезах наведеної вище Схеми 11, можуть надходити у продаж із різних джерел або можуть бути синтезовані в умовах відомих фахівцю у галузі. Наприклад, тіосечовини (Р12) можуть бути одержані сполученням солі аміну R1NH2, за варіа нтом, якому віддається перевага, гідрохлориду, з тіоціанатом калію, застосованим у еквімолярній кількості, у THF при нагріванні зі зворотним холодильником, як показано на наведеній нижче Схемі 4, Шлях А. 35 Амін R1NН2 можна спочатку активувати етоксикарбонілізотіоціанатом, одержуючи проміжну етоксикарбонілтіосечовину, як представлено на Схемі 12, Шлях В. Після видалення групи захисту у кислотних умовах, наприклад, концентрованою НСl, одержують бажану тіосечовину (Р12). Амін R1NH2 також можна активувати бензоїлізотіоціанатом, який одержують шляхом додання бензоїлхлориду до тіоціанату амонію, одержуючи проміжну бензоїлтіосечовину, як показано нижче на Схемі 12, Шлях С. Після відщеплення групи захисту у основних умовах, наприклад, NaOH, одержують бажану тіосечовину (Р12). За альтернативним варіантом, амін R1NН2 можна вводити в реакцію з тіофосгеном, з подальшим доданням амонію, як показано на Схемі 12, Шлях D. Якщо визначені вище методи синтезу непридатні для одержання N-заміщеної тіосечовини (Р12), то слід застосовувати придатні способи підготовчих синтезів, відомі фахівцям у галузі. Способи одержання проміжних продуктів сполуки Формули (І) 93374 36 За ще одним загальним способом, сполуки Формули (І) можна перетворювати в альтернативні сполуки Формули (І), застосовуючи придатні способи взаємного перетворення, добре відомі фахівцям у галузі. Якщо вищезазначена сукупність загальних способів синтезу є непридатною для одержання сполук Формули (І) та/або необхідних проміжних продуктів для синтезу сполук Формули (І), то слід застосовувати придатні способи підготовчих синтезів, відомі фахівцям у галузі. Як правило, способи синтезу будь-якої індивідуальної сполуки Формули (І) залежать від конкретних замісників у кожній молекулі та від доступності необхідних проміжних продуктів; такі фактори, знов-таки, можуть враховуватися пересічним фахівцем у галузі. Усі способи введення та відщеплення груп захисту описані у монографіях Косеньського "Групи захисту" (Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994) та Гріні та Вутса "Групи захисту в органічному синтезі" (Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts in 37 "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999). Сполуки за цим винаходом можна виділяти в поєднанні з молекулами розчинника шляхом кристалізації після випарювання відповідного розчинника. Фармацевтично прийнятні солі сполук Формули (І), які містять основні центри, з кислотами можна одержати звичайним способом. Наприклад, розчин вільної основи можна обробити придатною кислотою, розчиненою або нерозведеною, і відділити утворену сіль або фільтруванням, або випарюванням у вакуумі розчинника, в якому проводили реакцію. Фармацевтично прийнятні солі з основами можна одержати аналогічним способом, шляхом оброблення розчину сполуки Формули (І) придатною основою. Обидва типи солей можна одержувати або перетворювати один в одного, застосовуючи іонообмінні смоли. Нижче цей винахід ілюстровано деякими прикладами, які не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг винаходу. Приклади: Використовують такі наявні на ринку вихідні сполуки: РуВОР (Novabiochem), 2(трибутилстаніл)тіофен (Aldrich), 5(дигідроксиборил)-2-тіофенкарбонова кислота (Acros), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан2-іл)тіофен (Boron-Mol), 5-форміл-2-тіофенборна кислота (Aldrich), 2-ацетамідо-4-метилтіазол (Aldrich), пінакон (Aldrich), 2-н. розчин (триметилсиліл)діазометану (Aldrich), Pd(dppf)Cl2 (Avocado), карбонат цезію (Fluka), фторид калію (Fluka), ацетат міді (Fluka), аліламін (Fluka), морфолін (Fluka), етаноламін (Fluka), 4-гідроксипіперидин (Aldrich), 3-гідроксипіперидин (Aldrich), 2-н. розчин аміаку у МеОН (Aldrich), 1,4-діокса-8-азаспіро[4.5]декан (Aldrich), хлорсульфонова кислота (Fluka), пентахлорид фосфору (Aldrich), оксихлорид фосфору (Aldrich), гідрохлорид гідроксиламіну (Fluka). Дані про РХВЕ, ЯМР та МС, подані у прикладах, описаних нижче, одержано при таких умовах: РХВЕ: колонка Waters Symmetry C8 50×4,6мм, умови: MeCN/H2O, 5-100% (8хв), максимальна висота піків на довжинах хвиль 230-400нм; масспектри: прилад PE-SCIEX АРІ 150 ЕХ (позитивна хімічна іонізація - АРСІ та іонізація електронним ударом - ESI), рідинна хроматографія з масспектроскопією (РХ/МС): прилад Waters ZMD (ES); 1 H-ЯМР: прилад Bruker DPX-300MHz. Очищення методом препаративної РХВЕ виконується на системі РХВЕ Waters Prep LC 4000, обладнаній колонками Prep Nova-Pak®HR, C18, розмір зерен сорбенту 6 мкм, діаметр пор 60А, розміри колонки 40×30мм (кількість речовини до 100мг) або XTerra® Prep MS C8, 10мкм, 50×300мм (до 1г). Усі операції очищення виконуються при елююванні градієнтом MeCN/H2O з домішкою 0,09% TFA. Напівпрепаративне очищення РХВЕ з оберненою фазою виконується із застосуванням системи Biotage Parallex Flex, обладнаної колонками Supelcosil™ ABZ+Plus (25смх21,2мм, 12мм); УФ детектування на довжинах хвиль 254нм та 220нм; об'ємна швидкість потоку 20мл/хв (до 50мг). Аналіз методом ТШХ виконується на плас 93374 38 тинах Merck Precoated 60 F254. Очищення флешхроматографією виконується на носії SiO2 із застосуванням для елюювання сумішей циклогексан/EtOAc або ДХМ/МеОН. Реакції при мікрохвильовому опроміненні проводять в однорежимному мікрохвильовому реакторі Emrys™ Optimiser фірми Personal Chemistry. Проміжний продукт 1: Одержання N-(5-йод-4метил-1,3-тіазол-2-іл)ацетаміду (Проміжний продукт (Р1), де R1 - С(О)СН3, R2 - СН3 та X - І). Проміжний продукт 1 До розчину 2-ацетамідо-4-метилтіазолу (5г; 32,01ммоль; 1екв.) у MeCN (100мл) додають Nйодсукцинімід (8,642г; 38,41ммоль; 1,2екв.). Одержаний гомогенний розчин перемішують при кімнатній температурі. Через 5хв утворюється осад. Його відфільтровують та промивають холодним MeCN. Першу порцію Проміжного продукту 1 виділяють у вигляді злегка забарвленої твердої речовини (5,072г; 57%). Маточні розчини випарюють та розчиняють у EtOAc. Їх промивають двома порціями 1-н. розчину Na2S2O3 та сушать над MgSO4. Після фільтрування та випарювання розчинників одержану тверду речовину суспендують у MeCN, фільтрують та сушать у вакуумі, одержуючи другу порцію Проміжного продукту 1 у вигляді злегка забарвленої твердої речовини (1,813г; 20%). Загальний вихід за цією реакцією становить 77%. 1H ЯМР (DMSO-d6, 300МГц) δ 1,88 (s, 3Н), 2,02 (s, 3Н), 12,02 (s, 1H). M-(ESI): 281,02; M+(ESI): 283,09. PXBE, Rt: 2,55хв (чистота: 100%). Проміжний продукт 2: Одержання метил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2іл)тіофен-2-карбоксилату (Проміжний продукт Р2с, де R5=R2=Η та R4=C(O)CH3) Проміжний продукт 2 Стадія 1: 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2діоксаборолан-2-іл)тіофен-2-карбонова кислота 5-(дигідроксиборил)-2-тіофенкарбонову кислоту (1г; 5,82ммоль; 1екв.) розчиняють у суміші Et2O (100мл) та МеОН (5мл). Додають пінакон (687,2мг; 5,82ммоль; 1екв.). Одержану реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24год. Для завершення реакції додають трохи пінакону (200мг; 1,7ммоль; 0,3екв.), та одержану суміш перемішують протягом додаткових 12год. Додають воду (50мл), та розділяють дві одержані фази. Водну фазу екстрагують діетиловим ефіром (50мл). Об'єднані органічні фази сушать над MgSO4, фільтрують та випарюють, одержуючи 5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2іл)тіофен-2-карбонову кислоту у вигляді злегка забарвленої твердої речовини (1,33г; 90%). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 300МГц) δ 1,13 (s, 12H), 7,37 (d, 39 J=3,8Гц, 1Н), 7,58 (d, J=3,8Гц, 1Н), 13,12 (s, 1H). M(ESI): 253. PXBE, Rt: 0,98хв (чистота: 100%). Стадія 2: метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2діоксаборолан-2-іл)тіофен-2-карбоксилат 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2іл)тіофен-2-карбонову кислоту (1,33г; 5,23ммоль; 1екв.) розчиняють у МеОН (60мл) та толуолі (14мл). Додають краплями розчин (триметилсиліл)діазометану (7,85мл; 2М; 15,70ммоль; 3екв.). Одержану суміш перемішують 5год. при кімнатній температурі. Для завершення реакції додають розчин (триметилсиліл)діазометану (7,85мл; 2М; 15,70ммоль; 3екв.). Через 3год. перетворення завершується. Розчинники випарюють, та утворену тверду речовину перекристалізовують у МеОН, одержуючи проміжний продукт 2 у вигляді злегка забарвленої твердої речовини (1087мг; 77,5%). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 300МГц) δ 1,29 (s, 12H), 3,83 (s, 3Н), 7,56 (d, J=3,8Гц, 1Н), 7,82 (d, J=3,8Гц, 1H). M+(ESI): 269,23. PXBE, Rt: 1,83хв (чистота: 99,67%). Приклад 1: N-[5-(5-форміл-2-тієніл)-4-метил1,3-тіазол-2-іл]ацетамід (1) N-(5-йод-4-метил-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід, Проміжний продукт 1 (3,300г; 11,70ммоль; 1екв.), 5-форміл-2-тіофенборну кислоту (2,737г; 17,55ммоль; 1,50екв.), триетиламін (4,86мл; 35,09ммоль; 3екв.) розчиняють у DMF (70мл). Одержану суміш знегажують аргоном, додають Pd(dppf)Cl2 (428мг; 0,58ммоль; 0,05екв.), та одержану суміш нагрівають при 95°С протягом 2год. Розчинники випарюють, та неочищену суміш суспендують у THF. Його відфільтровують, одержуючи Сполуку (1) у вигляді коричневої твердої речовини (864мг; 28%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 300МГц) δ 2,23 (s, 3Н), 2,56 (s, 3Н), 7,45 (d, J=3,8Гц, 1H), 8,08 (d, J=3,8Гц, 1H), 9,96 (s, 1H), 12,44 (s, 1H). M(ESI): 265,10; M+(ESI): 267,14. PXBE, Rt: 2,77хв (чистота: 93,3%). Приклад 2; N-(5-{5-[(аліламіно)метил1-2тієніл}-4-метил-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід (2) Стадія 1: N-(5-{5-[(Е)-(аліліміно)метил]-2тієніл}-4-метил-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід 93374 40 Безводний сульфат магнію (94мг; 0,78ммоль; 4,15екв.) та N-[5-(5-форміл-2-тієніл)-4-метил-1,3тіазол-2-іл]ацетамід, Сполуку (1), (50мг; 0,19ммоль; 1екв.), додають до розчину аліламіну (17мкл; 0,23ммоль; 1,20екв.) та оцтової кислоти (16мкл; 0,28ммоль; 1,50екв.) у безводному THF (5мл). Одержану реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують та промивають безводним THF та ДХМ, одержуючи N-(5-{5-[(Е)(аліліміно)метил]-2-тієніл}-4-метил-1,3-тіазол-2іл)ацетамід, який використовують на наступній стадії без додаткового очищення (57,3 мг, кількісний вихід). Стадія 2: N-(5-{5-[(аліламіно)метил]-2-тієніл}-4метил-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід (2) N-(5-{5-[(Е)-(аліліміно)метил]-2-тієніл}-4-метил1,3-тіазол-2-іл)ацетамід, одержаний на Стадії 1, як описано вище (57,3мг; 0,19ммоль; 1екв.), розчиняють у 4мл МеОН. Додають NaBH4 (7,1мг; 0,19ммоль; 1екв.). Через 12год. додають другу порцію NaBH4 (7,1мг; 0,19ммоль; 1екв.), для завершення відновлення. Для гасіння реакції додають воду (2мл), і розчинники випарюють. Водну фазу підкислюють 1-н. розчином ΗСІ та промивають AcOEt. Потім її підлуговують, додаючи NaHCO3, та бажаний продукт екстрагують AcOEt. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом магнію, фільтрують та концентрують, одержуючи Сполуку (2) у вигляді оранжевої твердої речовини (24,1мг; 42%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 300МГц) δ 2,12 (s, 3Н), 2,37 (s, 3Н), 3,16 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 5,11 (m, 2H), 5,83 (m, 1H), 6,92 (m, 3H), 12,13 (m, 1H). M(ESI): 306,19; M+(ESI): 308,24. PXBE, Rt: 1,82хв (чистота: 80,6%). Приклад 3: N-{5-[5-(гідроксиметил)-2-тієніл]-4метил-1,3-тіазол-2-іліацетамід (3) N-[5-(5-форміл-2-тієніл)-4-метил-1,3-тіазол-2іл]ацетамід, Сполуку (1), одержану, як описано вище (25мг; 0,09ммоль; 1екв.), розчиняють у МеОН (2мл) та додають боргідрид натрію (3,6мг; 0,09ммоль; 1екв.). Через 12год. для завершення відновлення додають другу порцію NaBH4 (7,1мг; 0,19ммоль; 1екв.). Для гасіння реакції додають воду (1мл), і розчинники випарюють. Водну фазу нейтралізують 1-н. розчином НСI, та бажаний продукт екстрагують AcOEt. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом магнію, фільтрують та концентрують, одержуючи Сполуку (3) у вигляді оранжевої твердої речовини (19,4мг; 77%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 2,12 (s, 3Н), 2,38 (s, 3Н), 4,61 (d, J=6Гц, 2Н), 5,51 (t, J=6Гц, 1H), 6,93 (d, J=3,8Гц, 1Н), 6,99 (d, J=3,8Гц, 1Н), 12,15 (br s, 1H). M-(ESI): 267,15; M+(ESI): 269,20. PXBE, Rt: 2,26хв (чистота: 90,1%). 41 Приклад 4: 5-[2-(ацетиламіно)-4-метил-1,3тіазол-5-іл]тіофен-2-карбонова кислота (4) N-(5-йод-4-метил-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід, Проміжний продукт 1 (550мг; 1,95ммоль; 1екв.), 5(дигідроксиборил)-2-тіофенкарбонову кислоту (335,3мг; 1,95ммоль; 1екв.), карбонат цезію (1397,5мг; 4,29ммоль; 2,20екв.), Pd(dppf)Cl2 (57,1мг; 0,08ммоль; 0,04екв.) вміщують у мікрохвильовий реактор, а потім додають DMF (8мл) та воду (4мл). Одержану реакційну суміш продувають аргоном та нагрівають мікрохвильовим опроміненням протягом 10хв при 150°С. Суміш фільтрують через паперовий фільтр, розводять 1-н. розчином НСI (10мл), та бажаний продукт екстрагують EtOAc. Об'єднані органічні шари сушать над MgSO4, фільтрують та випарюють. Неочищений продукт очищають препаративною РХВЕ, одержуючи Сполуку (4) у вигляді злегка забарвленої твердої речовини (125мг; 22,7%). 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 2,14 (s, 3Н), 2,44 (s, 3Н), 7,21 (d, J=3,8Гц, 1Н), 7,67 (d, J=3,8Гц, 1H), 12,30 (s, 1H), 13,15 (br s, 1H). M(ESI): 281; M+(ESI): 283. PXBE, Rt: 2,54хв (чистота: 99,9%). Приклад 5: N-{4-метил-5-[5-(морфолін-4ілкарбоніл)-2-тієніл]-1,3-тіазол-2-іл}ацетамід (5) 5-[2-(ацетиламіно)-4-метил-1,3-тіазол-5іл]тіофен-2-карбонову кислоту, Сполуку (4), одержану, як описано вище (24мг; 0,09ммоль; 1екв.), розчиняють у THF (4мл). Послідовно додають РуВОР (66,4мг; 0,13ммоль; 1,50екв.), DIEA (0,03мл; 0,17ммоль; 2екв.) та морфолін (0,02мл; 0,26ммоль; 3екв.). Одержану реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинники випарюють, та додають CH3CN. Утворений осад відфільтровують, одержуючи Сполуку (5) у вигляді жовтої твердої речовини (5мг; 33%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 2,14 (s, 3Н), 2,43 (s, 3Н), 3,55-3,78 (m, 8Н), 7,15 (d, J=3,8Гц, 1Н), 7,41 (d, J=3,8Гц, 1H), 12,15 (br s, 1H). M-(ESI): 350,06; M+(ESI): 352,06. PXBE, Rt: 2,61хв (чистота: 97,2%). 93374 42 Приклад 6: N-[4-метил-5-(2-тієніл)-1,3-тіазол-2іл]ацетамід (6) N-(5-йод-4-метил-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід, Проміжний продукт 1 (2г; 7,09ммоль; 1екв.) та Pd(dppf)Cl2 (0,52г; 0,71ммоль; 0,10екв.) розчиняють у DMF (35мл). Додають 2(трибутилстаніл)тіофен (2,68мл; 8,44ммоль; 1,19екв.). Одержану реакційну суміш продувають аргоном та нагрівають при 100°С протягом 1,5год. Розчинники випарюють, а неочищену суміш розчиняють у EtOAc (100мл), промивають водою (3×100мл). Водні фази об'єднують та екстрагують EtOAc (2×50мл). Об'єднані органічні фази промивають розсолом та сушать над MgSO4. Після випарювання розчинників неочищений продукт очищають препаративною РХВЕ, одержуючи Сполуку (6) у вигляді злегка забарвленого порошку (1,24г; 73,5%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 2,16 (s, 3Н), 2,42 (s, 3Н), 7,15 (dd, J=3,8Гц, 5,3Гц, 1Н), 7,20 (dd, J=1,1Гц, 3,8Гц, 1Н), 7,60 (dd, J=1,1Гц, 5,3Гц, 1Н), 12,19 (s, 1H). M-(ESI): 237,01; M+(ESI): 239,01. PXBE, Rt: 3,01хв (чистота: 98,7%). Приклад 7: N-(5-{5-[(4-гідрокспіперидин-1іл)карбоніл]-2-тієніл}-4-метил-1,3-тіазол-2іл)ацетамід (7) 5-[2-(ацетиламіно)-4-метил-1,3-тіазол-5іл]тіофен-2-карбонову кислоту, Сполуку (4) (50мг; 0,18ммоль; 1екв.), розчиняють у THF (8мл). Послідовно додають РуВОР (138,2мг; 0,27ммоль; 1,50екв.), 4-гідроксипіперидин (53,7мг; 0,53ммоль; 3екв.) та DIEA (0,06мл; 0,35ммоль; 2екв.). Одержану реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2год. Розчинники випарюють, а неочищений продукт суспендують у MeCN, фільтрують та промивають декілька разів MeCN, одержуючи Сполуку (7) у вигляді коричневої твердої речовини (15,2мг; 23%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1,30-1,45 (m, 2Н), 1,72-1,85 (m, 2Н), 2,14 (s, 3Н), 2,42 (s, 3Н), 3,25-3,38 (m, 2H), 3,75 (m, 1Н), 3,854,02 (m, 2H), 4,80 (d, J=6Гц, 1Н), 7,13 (d, J=6Гц, 1Н), 7,36 (d, J=6Гц, 1H), 12,18 (br s, 1H). M-(ESI): 364,12; M+(ESI): 366,10. PXBE, Rt: 2,35хв (чистота: 97,9%). 43 Приклад 8; N-(5-(5-[(3-гідроксипіперидин-1іл)карбоніл]-2-тієніл}-4-метил-1,3-тіазол-2іл)ацетамід (8) 5-[2-(ацетиламіно)-4-метил-1,3-тіазол-5іл]тіофен-2-карбонову кислоту, Сполуку (4), одержану, як описано вище (40мг; 0,14ммоль; 1екв.), розчиняють у THF (8мл). Послідовно додають РуВОР (110,6мг; 0,21ммоль; 1,50екв.), 3гідроксипіперидин (43,0мг; 0,43ммоль; 3екв.) та DIEA (0,05мл; 0,28ммоль; 2екв.). Одержану реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2год. Розчинники випарюють, а неочищений продукт суспендують у MeCN, фільтрують та промивають декілька разів MeCN, одержуючи Сполуку (8) у вигляді злегка забарвленої речовини (35,6мг; 65%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1,38-1,52 (m, 2Н), 1,68-1,88 (m, 3Н), 2,14 (s, 3Н), 2,42 (s, 3Н), 2,95-3,05 (m, 1Н), 3,50-3,62 (m, 1H), 3,68-3,80 (m, 1H), 3,86-4 (m, 1H), 4,96 (d, J=4Гц, 1Н), 7,13 (d, J=3,8Гц, 1Н), 7,38 (d, J=3,8Гц, 1Н), 12,18 (br s, 1H). M-(ESI): 364,12; M+(ESI): 366,11. PXBE, Rt: 2,48хв (чистота: 94,5%). Приклад 9: N-(5-{5-[(3-гiдpoкcипiпepидин-1iл)cyльфoнiл]-2-тiєнiл}-4-метил-1,3-тіазол-2іл)ацетамід (9) Стадія 1: 5-[2-(ацетиламіно)-4-метил-1,3тіазол-5-іл]тіофен-2-сульфонілхаорид N-[4-метил-5-(2-тієніл)-1,3-тіазол-2іл]ацетамід, Сполуку (6) (500мг; 2,10ммоль; 1екв.), розчиняють у ДХМ (30мл). Одержану реакційну суміш охолоджують до 0°С, та додають краплями хлорсульфонову кислоту (0,70мл; 10,49ммоль; 5екв.), розчинену у ДХМ (30мл), протягом 15хв. Одержаний розчин стає рожевим. Його перемішують 15хв при 0°С. Послідовно додають пентахлорид фосфору (873,7мг; 4,20ммоль; 2екв.) та оксихлорид фосфору (0,78мл; 8,39ммоль; 4екв.). Одержану реакційну суміш перемішують протягом додаткових 2год. при кімнатній температурі. Суміш виливають на лід, бажаний продукт екстрагують 2 порціями EtOAc, сушать над MgSO4, та випарюють, одержуючи 5-[2-(ацетиламіно)-4-метил-1,3тіазол-5-іл]тіофен-2-сульфонілхлорид у вигляді жовтої твердої речовини (650мг; 92%). M-(ESI): 335,08; M+(ESI): 337,08. 93374 44 Стадія 2: N-(5-{5-[(3-гідроксипіперидин-1іл)сульфоніл]-2-тієніл}-4-метил-1,3-тіазол-2-іл) ацетамід (9) 5-[2-(ацетиламіно)-4-метил-1,3-тіазол-5іл]тіофен-2-сульфонілхлорид, одержаний на Стадії 1 (110мг; 0,33ммоль; 1екв.), розчиняють у ДХМ (10мл). Додають 3-гідроксипіперидин (66,1мг; 0,65ммоль; 2екв.) та DIEA (0,17мл; 0,98ммоль; 3екв.). Через 1год. розчинники випарюють. Неочищений продукт розчиняють у ДХМ та промивають насиченим розчином NH4Cl, водою та сушать над MgSO4. Після випарювання розчинників одержують Сполуку (9) у вигляді злегка забарвленої твердої речовини (35мг; 26,5%). 1H ЯМР (DMSOd6) δ 0,88-1,04 (m, 1Н), 1,17-1,35 (m, 1H), 1,46-1,63 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,272,38 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 4,80 (d, J=4,5Гц, 2H), 7,08 (d, J=3,8Гц, 1H), 7,37 (d, J=3,8Гц, 1H), 12 (br s, 1H). M-(ESI): 400,20; M+(ESI): 402,10. PXBE, Rt: 2,90хв (чистота: 99,2%). Приклад 10: N-(5-{5-[(4-гідроксипіперидин-1іл)сульфоніл]-2-тієніл}-4-метил-1,3-тіазол-2іл)ацетамід (10) 5-[2-(ацетиламіно)-4-метил-1,3-тіазол-5іл]тіофен-2-сульфонілхлорид, одержаний, як описано для Стадії 1 Прикладу 9 (110мг; 0,33ммоль; 1екв.), розчиняють у ДХМ (10мл). Додають 4гідроксипіперидин (66,1мг; 0,65ммоль; 2екв.) та DIEA (0,17мл; 0,98ммоль; 3екв.). Через 1год. розчинники випарюють. Неочищений продукт розчиняють у ДХМ, промивають насиченим розчином NH4CI та водою, сушать над MgSO4. Після випарювання розчинників, Сполуку (10) одержують у вигляді злегка забарвленої твердої речовини (33мг; 23%). 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 1,40-1,60 (m, 2Н), 1,72-1,85 (m, 2Н), 2,14 (s, 3Н), 2,42 (s, 3Н), 2,80-2,92 (m, 2H), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,59 (m, 1Н), 4,71 (d, J=3Гц, 1H), 7,30 (d, J=4,5Гц, 1Н), 7,58 (d, J=4,5Гц, 1Н), 12,18 (br s, 1H). M-(ESI): 400,20; M+(ESI): 402,10. PXBE, Rt: 2,86хв (чистота: 100%). Приклад 11: N-[5-(5-{[(2гiдpoкcieтил)aмiнo]cvльфoнiл)-2-тiєнiл)-4-метил1,3-тіазол-2-іл]ацетамід (11) 5-[2-(ацетиламіно)-4-метил-1,3-тіазол-5іл]тіофен-2-сульфонілхлорид, одержаний, як описано для Стадії 1 Прикладу 9 (110мг; 0,33ммоль; 1екв.), розчиняють у ДХМ (10мл). Додають етаноламін (39,9мг; 0,65ммоль; 2екв.) та DIEA (0,17мл; 0,98ммоль; 3екв.). Через 1год. розчинники випарюють. Неочищений продукт розчиняють у ДХМ та 45 промивають насиченим розчином NH4CI, водою та сушать над MgSO4. Після випарювання розчинників, Сполуку (11) одержують у вигляді злегка забарвленої твердої речовини (36,5мг; 30%). 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 2,15 (s, 3Н), 2,43 (s, 3Н), 2,91 (m, 2H), 3,41 (m, 2Н), 4,72 (t, J=6Гц, 1Н), 7,21 (d, J=4,5Гц, 1H), 7,54 (d, J=4,5Гц, 1H), 7,88 (br s, 1H), 12,25 (br s, 1H). M-(ESI): 360,11; M+(ESI): 362,06. PXBE, Rt: 2,36хв (чистота: 97,5%). Приклад 12: N-(5-{5-[(aлiлaмiнo)cyльфoнiл]-2тiєнiл}-4-мeтил-1,3-тiaзoл-2-іл)ацетамід (12) 5-[2-(ацетиламіно)-4-метил-1,3-тіазол-5іл]тіофен-2-сульфонілхлорид, одержаний, як описано для Стадії 1 Прикладу 9 (110мг; 0,33ммоль; 1екв.), розчиняють у ДХМ (10мл). Додають аліламін (0,034мл; 0,46ммоль; 1,40екв.) та DIEA (0,17мл; 0,98ммоль; 3екв.). Через 1год. розчинники випарюють. Неочищений продукт очищають препаративною РХВЕ, одержуючи Сполуку (12) у вигляді злегка забарвленої твердої речовини (75мг; 50%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3Н), 2,51 (s, 3Н), 3,61 (m, 2Н), 5,14 (m, 1Н), 5,26 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 7,28 (d, J=3,8Гц, 1Н), 7,62 (d, J=3,8Гц, 1Н), 8,17 (t, J=6Гц, 1H), 12,39 (s, 1H). M-(ESI): 356,12; M+(ESI): 358,12. PXBE, Rt: 3,06хв (чистота: 100%). Приклад 13: N-{4-метил-5-[5-(морфолін-4ілсульфоніл)-2-тієніл]-1,3-тіазол-2-іл}ацетамід (13) 5-[2-(ацетиламіно)-4-метил-1,3-тіазол-5іл]тіофен-2-сульфонілхлорид, одержаний, як описано для Стадії 1 Прикладу 9 (110мг; 0,33ммоль; 1екв.), розчиняють у ДХМ (10мл). Додають морфолін (0,04мл; 0,46ммоль; 1,40екв.) та DIEA (0,17мл; 0,98ммоль; 3екв.). Через 1год. розчинники випарюють. Неочищений продукт очищають препаративною РХВЕ, одержуючи Сполуку (13) у вигляді злегка забарвленої твердої речовини (15мг; 19%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 2,15 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 2,96 (m, 4год), 3,67 (m, 4год), 7,33 (d, J=3,8Гц, 1H), 7,61 (d, J=3,8Гц, 1H), 12,35 (s, 1H). M-(ESI): 386,17; M+(ESI): 388,46. PXBE, Rt: 3,21хв (чистота: 99,7%). Приклад 14: N-(5-[5-[(гідроксііміно)метил]-2тієніл]-4-метил-1,3-тіазол-2-іл)адетамід (14) 93374 46 N-[2-(5-форміл-тіофен-2-іл)-4-метил-тіазол-5іл]-ацетамід, Сполуку (1) (104мг; 0,39ммоль; 1екв.), розчиняють у суміші THF/етанол (1:1, 10мл) при кімнатній температурі. Додають гідрохлорид гідроксиламіну (275мг; 3,9ммоль; 10екв.) та піридин (310мкл; 3,9ммоль; 10,0екв.), та одержану реакційну суміш нагрівають при 70°С протягом 30 хв. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, а розчинники випарюють. Неочищений матеріал розчиняють у дихлорметані та фільтрують через короткий картридж із силікагелем, одержуючи Сполуку (14) у вигляді суміші ізомерів оксиму, жовтої твердої речовини (55мг; 55%). 1H ЯМР (MeOH-d4, 300МГц) δ 2,25 (s, 3H), 2,50 (s, 3Н), 6,65 (s, 1H), 7,12 (d, J=6Гц, 1H), 7,40 (d, J=6Гц, 1Н), 7,72 (s, 1H). M-(ESI): 280,36; M+(ESI): 282,40. PXBE, Rt: 2,64хв (чистота: 87,8%). Приклад 15: N-[5-(5-ціано-2-тієніл)-4-метил1,3-тіазол-2-іл]ацетамід (15) N-(5-{5-[(гiдpoкciiмiнo)мeтил]-2-тiєнiл}-4-мeтил1,3-тiaзoл-2-iл)aцeтaмiд, Сполуку (14) (100мг; 0,36ммоль; 1екв.), нагрівають з ацетатом міді (3,3мг; 0,018ммоль; 0,05екв.) у чистому піридині (5мл) при 75°С протягом 1год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, а розчинники випарюють досуха. Неочищений матеріал розчиняють у дихлорметані, промивають водою (10мл) та сушать над MgSO4. Після випарювання розчинників неочищений продукт очищають флешхроматографією, використовуючи як елюент суміш циклогексан/етилацетат (90/10). Сполуку (15) одержують у вигляді жовтого порошку (42мг; 44%). 1Н ЯМР (CDCl3, 300МГц) δ 2,22 (s, 3Н), 2,43 (s, 3Н), 7,01 (d, J=6Гц, 1H), 7,50 (d, J=6Гц, 1Н). M-(ESI): 262,3; M+(ESI): 264,3. PXBE, Rt: 3,03хв (чистота: 91%). Приклад 16: метил-5-[2-(ацетиламіно)-4метил-1,3-тіазол-5-іл]тіофен-2-карбоксилат (16) У флаконі для мікрохвильової обробки N-(5йод-4-метил-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід, Проміжний продукт 1 (150мг; 0,53ммоль; 1екв.), та Pd(dppf)Cl2 (19,5мг; 0,03ммоль; 0,05екв.) суспендують у толуолі (3мл). Фторид калію (123,6мг; 2,13ммоль; 4екв.) розчиняють у МеОН (3мл) та додають до першого розчину. Потім додають метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-діокса-боролан-2-іл)тіофен-2карбоксилат, Проміжний продукт 2 (213,8мг; 47 0,80ммоль; 1,50екв.). Одержаний розчин продувають аргоном, флакон герметично закривають та нагрівають мікрохвильовим опроміненням при 120°С протягом 10хв. Бажаний продукт утворюється спільно з диметиловим складним ефіром [2,2']-бітіофеніл-5,5'-дикарбонової кислоти, продуктом гомосполучення метил-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тіофен-2-карбоксилату. Розчинники випарюють, а неочищений продукт очищають препаративною РХВЕ, одержуючи Сполуку (16) у вигляді злегка забарвленої твердої речовини (180мг; 57%). 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 2,15 (s, 3Н), 2,45 (s, 3Н), 3,82 (s, 3Н, ОСH5), 7,24 (d, J=4,5Гц, 1Н), 7,76 (d, J=4,5Гц, 1Н), 12,31 (s, 1H). M(ESI): 295,10; M+(ESI): 297,12. PXBE, Rt: 3,21хв (чистота: 99,6%). Приклад 17: N-{5-[5-(аміносульфоніл)-2-тієніл]4-метил-1,3-тіазол-2-іл}ацетамід (17) 5-[2-(ацетиламіно)-4-метил-1,3-тіазол-5іл]тіофен-2-сульфонілхлорид, одержаний, як описано для Стадії 1 Прикладу 9 (200мг; 0,59ммоль; 1екв.), розчиняють у ДХМ (10мл). Додають розчин аміаку у МеОН (0,59мл; 2М; 1,19ммоль; 2екв.) та DIEA (460,4мг; 3,56ммоль; 6екв.). Через 1год. розчинники випарюють. Неочищений продукт очищають препаративною РХВЕ, одержуючи Сполуку (17) у вигляді злегка забарвленої твердої речовини (36мг; 17%). 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 2,14 (s, 3Н), 2,42 (s, 3Н), 7,16 (d, J=4,5Гц, 1Н), 7,50 (d, J=4,5Гц, 1H), 7,72 (s, 2H), 12,30 (s, 1H). M-(ESI): 316,07; M+(ESI): 318,10. PXBE, Rt: 2,16хв (чистота: 99,8%). Приклад 18: N-{5-[5-(1,4-діокса-8азаспіро[4,5]дец-8-ілсульфоніл)-2-тієніл]-4-метил1,3-тіазол-2-іл}ацетамід (18) 5-[2-(ацетиламіно)-4-метил-1,3-тіазол-5іл]тіофен-2-сульфонілхлорид, одержаний, як описано для Стадії 1 Прикладу 9 (200мг; 0,59ммоль; 1екв.), розчиняють у ДХМ (10мл). Додають 1,4діокса-8-азаспіро[4,5]декан (170,0мг; 1,19ммоль; 2екв.) та DIEA (460,4мг; 3,56ммоль; 6екв.). Через 1год. розчинники випарюють. Неочищений продукт очищають препаративною РХВЕ, одержуючи Сполуку (18) у вигляді жовтої твердої речовини (96мг; 37%). 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 1,66-1,78 (m, 4год), 2,15 (s, 3Н), 2,45 (s, 3Н), 3-3,15 (m, 4 год), 3,83 (s, 4год), 7,31 (d, J=3,8Гц, 1H), 7,61 (d, J=3,8Гц, 1Н), 12,15 (br s, 1H). M-(ESI): 444,25; M+(ESI): 442,23. РХВЕ, Rt: 3,39хв (чистота: 99,6%). 93374 48 Приклад 19: N-[4-метил-5-(3-тіеніл)-1,3-тіазол2-іл]ацетамід (19) У флаконі для мікрохвильової обробки N-(5йод-4-метил-1,3-тіазол-2-іл)ацетамід, Проміжний продукт 1 (564,2мг; 2ммоль; 1екв.), та Pd(dppf)Cl2 (73,2мг; 0,10ммоль; 0,05екв.) суспендують у толуолі (7мл). Додають розчин фториду калію (464,8мг; 8ммоль; 4екв.) у МеОН (7мл). Нарешті додають 3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2іл)тіофен (630,3мг; 3ммоль; 1,50екв.) у вигляді твердої речовини. Одержаний розчин продувають аргоном, флакон закривають та нагрівають мікрохвильовим опроміненням при 120°С протягом 15хв. Одержану реакційну суміш фільтрують через целіт, а розчинники випарюють. Одержаний неочищений продукт розчиняють у EtOAc, промивають водою та розсолом та сушать над MgSO4. Потім його очищають препаративною РХВЕ, одержуючи Сполуку (19) у вигляді злегка забарвленої твердої речовини (316,7мг; 66% вихід). 1Н ЯМР (DMSO-d6) δ 2,12 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 7,28 (dd, J=1,5, 4,9Гц, 1H), 7,58 (dd, J=1,5, 3,0Гц, 1H), 7,67 (dd, J=3,0, 4,9Гц, 1Н), 12,09 (s, 1H). M-(ESI): 237,03; M+(ESI): 239,03. РХВЕ, Rt: 2,92хв (чистота: 99,6%). Приклад 20: Біологічні випробування Сполуки за цим винаходом можуть бути піддані описаним нижче випробуванням: а) Випробування ліпідкінази РІ3K при високій пропускній здатності (випробування зв'язування): Ефективність сполук за цим винаходом при інгібуванні фосфорилування ліпідів, індукованого РІ3K, можна визначити при описаному нижче випробуванні зв'язування. Це випробування поєднує технологію випробування спорідненості зі сцинтиляційним детектуванням (SPA, методика фірми Amersham) з використанням здатності неоміцину (полікатіонного антибіотика) зв'язувати фосфоліпіди з високою спорідненістю та специфічністю. Випробування методом SPA базується на властивостях слабо випромінюючих ізотопів (наприклад,3Н, 125І, 33Р). Покриття гранул для SPA неоміцином забезпечує детектування фосфорилованих ліпідних субстратів після інкубування з рекомбінантною РІ3K та радіоактивним АТФ в одній і тій самій лунці шляхом захоплення радіоактивних фосфоліпідів гранулами для SPA внаслідок їх специфічного зв'язування з неоміцином. У 384 лунки планшета МТР, кожна з яких містить 5мкл випробовуваної сполуки Формули (І) (розчиненої у 6% ДМСО; концентрації у мкМ випробовуваної сполуки 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,001), додають перелічені нижче компоненти для випробування: 1) 5мкл (58нг) рекомбінантної людської GST-РІ3K (у 40мМ Hepes, pH7,4, 1мМ DTT та 5% етиленгліколі) 2) 10мкл ліпідних міцел та 3) 10мкл кіназного буфера ([33Ρ] 49 93374 ΑΤΦ, 45мкМ/60нKi, 30мМ MgCl2, 1мМ DTT, 1мМ βгліцерофосфату, 100мкМ Na3VO4, 0,3%Na-холату, у 40мМ Hepes, pH7,4). Після інкубування при кімнатній температурі протягом 180хв при слабкому перемішуванні реакцію припиняють доданням 60мкл розчину, який містить 100мкг покритих неоміцином гранул PVT SPA у PBS, що містить 10мМ АТФ та 5мМ EDTA. Пробу додатково інкубують при кімнатній температурі протягом 60хв при слабкому перемішуванні для забезпечення зв'язування фосфоліпідів із покритими неоміцином гранулами SPA. Після осадження покритих неоміцином гранул PVT SPA шляхом центрифугування протягом 5хв при 1500g, радіоактивний PtdIns(3)P кількісно визначають шляхом підрахунку сцинтиляцій на лічильнику для планшетів Wallac MicroBetaTM. Значення, вказані нижче у Таблиці І, стосуються ІС50 (нМ) відносно РІ3K, тобто кількостей, необхідних для досягнення 50% інгібування згаданої мішені. Ці дані свідчать про значну інгібувальну ефективність тіазолових сполук відносно РІ3K. Приклади характеристик інгібувальної активності сполук за цим винаходом подано нижче у таблиці І. Таблиця І 50 ваткового альбуміну (BSA). Після промивання тричі PBS/Triton, клітини інкубують протягом 60хв із козячим антитілом проти кролика, кон'югованим із пероксидазою (розведення 1/400 у PBS/Triton із домішкою 5% BSA), тричі промивають PBS/Triton та двічі PBS і додатково інкубують у 100 мкл розчину субстратного реагента (R&D) протягом 2хв, з подальшим скануванням (1с на кожній лунці). Значення, вказані нижче у Таблиці II, характеризують відносну ефективність інгібування фосфорилування АКТ (у відсотках до базового рівня). Ці дані свідчать про помітний вплив тіазолових сполук на активування фосфорилування АКТ у макрофагах. Приклади характеристик інгібувальної активності сполук за цим винаходом подано нижче у таблиці II. Таблиця II Значення ІС50 похідних тіазолу при випробуваннях на клітинах Приклад № 12 Значення ІС50 похідних тіазолу відносно РІ3K Приклад № 1 3 5 8 IС50 для ΡI3Κ, (нМ) 0,215 0,219 0,249 1,098 b) Імуноферментний твердофазовий аналіз (ELISA) на клітинній основі для моніторингу інгібування РІ3K: Ефективність сполук за цим винаходом при інгібуванні індукованого РІ3K фосфорилування Akt/PKB можна визначити шляхом описаного нижче випробування на клітинній основі. Вимірювання фосфорилування Akt/PKB у макрофагах після стимулювання комплементом 5а: Raw 264: Макрофаги лінії Raw 264-7 (культивовані в середовищі DMEM-F12, яке містило 10% сироватки плоду корови та антибіотики) висівають у кількості 20000 клітин на лунку на 96-лунковий планшет МТР за 24год. до стимулювання клітин. Перед стимуляцією клітини витримують у відсутності середовища протягом 2год., обробляють інгібіторами протягом 20хв, а потім стимулюють 50нМ комплементу 5а протягом 5хв. Після стимулювання клітини фіксують у 4% розчині формальдегіду протягом 20хв і промивають тричі PBS, який містить 1% Triton X-100 (PBS/Triton). Ендогенну пероксидазу блокують шляхом 20-хвилинного інкубування у розчині 0,6% Н2О2 та 0,1% азиду натрію у PBS/Triton і тричі промивають PBS/Triton. Потім клітини блокують шляхом 60-хвилинного інкубування з 10% сироватки плоду корови у PBS/Triton. Потім фосфорилований Akt/PKB виявляють шляхом інкубування протягом ночі при 4°С з першим антитілом (клітинним сигнальним антифосфосерином 473 Akt ІНС), розведеним у 800 разів у PBS/Triton, який містить 5% бичачого сиро Випробування на клітинах (P-Akt, ELISA) IС50 [мМ] 322 Приклад 21: Модель індукованого тіогліколятом поповнення лейкоцитів у клітинах очеревинної порожнини Ефективність сполук за цим винаходом при інгібуванні міграції лейкоцитів після внутрішньоочеревинного провокування тіогліколятом можна визначити за допомогою описаного нижче випробування. Методика експерименту: Самок мишей лінії С3Н у віці 8-10 тижнів витримують без доступу до корму протягом 18год. За 15хв до внутрішньоочеревиного впорскування тіогліколяту (1,5%, 40мл/кг), мишам вводять перорально тіазоли Формули (І). Контрольні тварини одержують карбоксиметилцелюлозу (CMC) у Tween як носії (10мл/кг). Потім мишей умертвляють шляхом інгаляції СО2, і черевну порожнину промивають двічі 5мл охолодженого льодом PBS з 1мМ EDTA. Промивання здійснюють через 4год. або через 48год. після провокування тіогліколятом для визначення поповнення відповідно нейтрофілів або макрофагів. Білі кров'яні тільця (нейтрофіли, лімфоцити або макрофаги) підраховують, застосовуючи лічильник Beckman Coulter® AcT 5diff™. Як порівняльний лікарський засіб застосовують дексаметазон. Приклади характеристик інгібувальної активності сполук за цим винаходом подано нижче у таблиці III. Таблиця III Ступінь інгібування (%) рекрутменту нейтрофілів при 10мг/кг через 4год Приклад № 12 Ступінь інгібування (%) 38 51 93374 Приклад 22: Приготування лікарських форм Лікарська форма 1 - Таблетки Сполуку Формули (І) змішують у вигляді сухого порошку із сухим желатином як в'яжучим у масовому співвідношенні приблизно 1:2. Як змащувальну речовину додають незначну кількість стеарату магнію. Цю суміш формують у 240-270мг таблетки (80-90мг активної сполуки тіазолу на одну таблетку) на таблетувальному пресі. Лікарська форма 2 - Капсули Сполуку Формули (І) змішують у вигляді сухого порошку із крохмалем як розріджувачем у масовому співвідношенні приблизно 1:1. Цю суміш уміщують у 250мг капсули (125мг активної сполуки тіазолу на одну капсулу). Лікарська форма 3 - Рідина Сполуку Формули (І) (1250мг), сахарозу (1,75г) та ксантанову камедь (4мг) перемішують, пропускають через сито 10 меш за стандартом США (розмір отворів 2мм), після чого змішують із поперед Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 52 ньо виготовленим розчином мікрокристалічної целюлози та натрійкарбоксиметилцелюлози (11:89, 50мг) у воді. Бензоат натрію (10мг), смакову домішку й барвник розводять водою та додають при перемішуванні. Потім додають достатню кількість води для одержання загального об'єму 5мл. Лікарська форма 4 - Таблетки Сполуку Формули (І) змішують у вигляді сухого порошку із сухим желатином як в'яжучим у масовому співвідношенні приблизно 1:2. Як змащувальну речовину додають незначну кількість стеарату магнію. Цю суміш формують у таблетки масою 450-900мг (150-300мг активної тіазолової сполуки) на таблетувальному пресі. Лікарська форма 5 - Ін'єкційний розчин Сполуку Формули (І) розчиняють у буферованому стерильному сольовому придатному для ін'єкцій водному середовищі у концентрації приблизно 5мг/мл. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601