Похідні сечовини, фармацевтична композиція і спосіб лікування або профілактики запальних, аутоімунних або респіраторних захворювань

1. Похідні сечовини формули (1.0.0):

(1.0.0)

і їх фармацевтично прийнятні солі та інші пролікарські похідні, в якій:

A означає A1-NHC(=O)NH-A2-, де A2 є фенілом і A1 є фенілом або піридилом, де кожен, необов‘язково, заміщений 1 або 2 R10,

B означає елемент, незалежно вибраний з групи, яка включає наступні елементи:

де символ "*" позначає місце приєднання замісника, представленого кожною з формул (1.1.0), (1.1.2), (1.1.4), (1.1.6), (1.1.13) і (1.1.14), до замісника "Y" у формулі (1.0.0), і символ "" позначає місце приєднання замісника, представленого формулами (1.1.0), (1.1.2), (1.1.4), (1.1.6), (1.1.13) і (1.1.14), до замісника "E" у формулі (1.0.0),

E означає простий зв’язок, -CH=CH- або замісник формули (1.9.0)

, (1.9.0)

в якій R1a означає водень у випадку, коли R1 означає моновалентний замісник, і R1a означає простий зв’язок, коли R1 означає дивалентний замісник,

X означає -O- або -S(=O)q-,

Y означає -C(=O)-,

m є цілим числом, що незалежно вибирають з 0, 1 і 2,

n є цілим числом, що незалежно вибирають з 1 і 2,

p є цілим числом, що незалежно вибирають з 1 і 2, за умови, що р повинен означати 1, якщо В вибирають з формул (1.1.2), (1.1.6), (1.1.13) або (1.1.14),

q є цілим числом, що незалежно вибирають з 0 і 2,

R незалежно вибирають з групи, яка включає -тетразоліл, -C(=O)OR5, -C(=O)(CH2)kC(=O)OR5, -C(=O)NH-S(=O)2R5,

де:

k є цілим числом, що незалежно вибирають з 0, 1 і 2,

R1 незалежно вибирають з групи, яка включає водень або (C1-C6)алкіл,

R2 і R3 кожен незалежно вибирають з групи, яка включає водень, (C1-C4)алкіл, заміщений 0 або 1 радикалом R13, або R2 і R3 разом утворюють (C3-C7) карбоциклічне кільце, або R2 або R3 разом з R4 і атомами вуглецю та азоту, до яких вони відповідно приєднані, утворюють гетероарильну або гетероциклільну групу,

R4 означає водень,

R5 означає водень або (C1-C4)алкіл,

R6 означає водень,

R10 незалежно вибирають з групи, яка включає F, Cl, -OH, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкокси,

R13 означає феніл.

2. Сполука згідно з п. 1, в якій n означає ціле число 1, внаслідок чого утворюється метиленовий місток.

3. Сполука згідно з п. 1, в якій згаданий компонент A і згаданий метиленовий місток, приєднаний до нього, утворюють елемент, що вибирають з групи, яка включає 3-метокси-4-(N'-фенілсечовина)фенілметил-, 4-(N'-фенілсечовина)фенілметил-, 4-(N'-(2-метилфеніл)сечовина)фенілметил-, 4-(N'-(2-метоксифеніл)сечовина)фенілметил-, 3-метокси-4-(N'-(2-метилфеніл)сечовина)фенілметил-, 4-(N'-(2-піридил)сечовина)фенілметил-, 4-(N'-(2-фторфеніл)сечовина)фенілметил-, 4-(N'-(2-хлорфеніл)сечовина)фенілметил-, 4-(N'-(2-хлорфеніл)сечовина)-3-метоксифенілметил-, 4-(N'-(4-ізопропілфеніл)сечовина)фенілметил- і 4-(N'-(o-толуїл)сечовина)пірид-5-илметил-.

4. Сполука згідно з п. 1, в якій B є елементом, що вибирають з групи, яка включає формули (1.1.2) і (1.1.6):

,

,

де символ "*" і символ "" мають вказані вище значення, і де X означає кисень або сірку.

5. Сполука згідно з п. 1, в якій один із R2 і R3 означає водень, а інший є ізобутилом.

6. Сполука згідно з п. 1, в якій R означає COOH.

7. Сполука згідно з п. 1, яка являє собою:

3-(3-ізобутил-2-оксо-4-{[4-(3-o-толілуреїдо)феніл]ацетил}піперазин-1-іл)масляну кислоту,

3-[3-(3-метил-1-{2-[4-(3-o-толілуреїдо)феніл]ацетиламіно}бутил)ізоксазол-5-іл]пропіонову кислоту,

[2-(3-метил-1-{2-[4-(3-o-толілуреїдо)феніл]ацетиламіно}бутил)-4,5-дигідрооксазол-5-іл]оцтову кислоту,

(3-бензил-2-оксо-4-{[4-(3-o-толілуреїдо)феніл]ацетил}піперазин-1-іл)пропіонову кислоту,

3-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-(3-ізобутил-2-оксо-4-{[4-(3-o-толілуреїдо)феніл]ацетил}-піперазин-1-іл)пропіонову кислоту,

3-[5-(2-карбоксіетил)-3-(3-метил-1-{2-[4-(3-o-толілуреїдо)феніл]ацетиламіно}бутил)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл]пропіонову кислоту,

3-[3-(3-метил-1-{2-[4-(3-o-толілуреїдо)феніл]ацетиламіно}бутил)-4,5-дигідроізоксазол-5-іл]пропіонову кислоту,

[2-(3-метил-1-{2-[4-(3-o-толілуреїдо)феніл]ацетиламіно}бутил)оксазол-5-іл]пропіонову кислоту,

3-[3-(1-{2-[4-(3-o-толілуреїдо)феніл]ацетиламіно}бутил)ізоксазол-5-іл]пропіонову кислоту,

[3-(3-метил-1-{2-[4-(3-піридин-2-ілуреїдо)феніл]ацетиламіно}бутил)ізоксазол-5-іл]пропіонову кислоту,

[2-(3-метил-1-{2-[4-(3-піридин-2-ілуреїдо)феніл]ацетиламіно}бутил)тіазол-5-іл]пропіонову кислоту,

4-[3-(3-метил-1-{2-[4-(3-o-толілуреїдо)феніл]ацетиламіно}бутил)ізоксазол-5-іл]масляну кислоту,

3-[2-(3-метил-1-{2-[4-(3-о-толілуреїдо)феніл]ацетиламіно}бутил)тіазол-5-іл]пропіонову кислоту,

3-{3-[3-метил-1-(2-{4-[3-(4-метилпіридин-3-іл)уреїдо]феніл}ацетиламіно)бутил]ізоксазол-5-іл}пропіонову кислоту,

3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-хлорфеніл)уреїдо]феніл}ацетиламіно)-3-метилбутил]тіазол-5-іл}пропіонову кислоту,

3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-метоксифеніл)уреїдо]феніл}ацетиламіно)-3-метилбутил]тіазол-5-іл}пропіонову кислоту,

3-{2-[1-{2-{4-[3-(2-фторфеніл)уреїдо]феніл}ацетиламіно)-3-метилбутил]тіазол-5-іл}пропіонову кислоту,

3-[3-(3-метил-1-{2-[4-(3-o-толілуреїдо)феніл]ацетиламіно}бутил)ізоксазол-5-іл]акрилову кислоту,

3-(2-[1-(2-{4-[3-(2,6-дихлорфеніл)уреїдо]феніл}ацетиламіно)-3-метилбутил]тіазол-5-іл}пропіонову кислоту,

3-{2-[1-{2-{4-[3-(2,6-диметилфеніл)уреїдо]феніл}ацетиламіно)-3-метилбутил]тіазол-5-іл}пропіонову кислоту,

3-(2-[1-(2-{4-[3-(2-хлор-6-метилфеніл)уреїдо]феніл}ацетиламіно)-3-метилбутил]тіазол-5-іл}пропіонову кислоту,

3-[2-(3-метил-{2-[4-(3-фенілуреїдо)феніл]ацетиламіно}бутил)тіазол-5-іл]пропіонову кислоту,

N-гідрокси-3-[2-(3-метил-1-{2-[4-(3-o-толілуреїдо)феніл]ацетиламіно}бутил)тіазол-5-іл]пропіонову кислоту,

3-{3-[1-(2-{4-[3-(2-хлорфеніл)уреїдо]феніл}ацетиламіно)-3-метилбутил]ізоксазол-5-іл}пропіонову кислоту,

3-[2-(1-{2-[4-(3-o-толілуреїдо)феніл]ацетиламіно}бут-3-еніл)тіазол-5-іл]пропіонову кислоту,

3-{3-[1-(2-{4-[3-(2-хлорфеніл)уреїдо]феніл}ацетиламіно)-3-метилбутил]ізоксазол-5-іл}-3-оксопропіонової кислоти етиловий естер,

3-[2-(1-{2-[4-(3-o-толілуреїдо)феніл]ацетиламіно}бутил)тіазол-5-іл]пропіонову кислоту,

N-{1-[5-(3-метансульфоніламіно-3-оксопропіл)тіазол-2-іл]-3-метилбутил}-2-[4-(3-o-толілуреїдо)феніл]ацетамід,

2-{4-[3-(2-хлорфеніл)уреїдо]феніл}-N-{1-[5-(3-метансульфоніламіно-3-оксопропіл)тіазол-2-іл]-3-метилбутил}ацетамід,

3-[2-({2-[4-(3-o-толілуреїдо)феніл]ацетиламіно}метил)тіазол-5-іл]пропіонову кислоту,

3-{2-[(2-{4-[3-(2-хлорфеніл)уреїдо]феніл}ацетиламіно)метил]тіазол-5-іл}пропіонову кислоту,

3-[2-(1-{[4-(3-o-толілуреїдо)феніл]ацетил}піролідин-2-іл)тіазол-5-іл]пропіонову кислоту.

8. Сполука формули (1.0.0) згідно з п. 1 для використання як медикаменту.

9. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (1.0.0) згідно з п. 1 разом з фармацевтично прийнятним носієм

10. Фармацевтична композиція згідно з п. 9, яка додатково містить один або декілька терапевтичних агентів.

11. Фармацевтична композиція згідно з п. 10, в якій згаданий один або декілька терапевтичних агентів вибирають з групи, яка включає протизапальні кортикостероїди, нестероїдні протизапальні агенти, бронходилатори, протиастматичні агенти, імуносупресори, імуностимулятори, антиметаболіти, протипсоріазні засоби і протидіабетичні засоби.

12. Фармацевтична композиція згідно з п. 11, в якій згаданий терапевтичний агент вибирають з групи, яка включає теофілін, сульфасалазин, аміносаліцилати, циклоспорин, FK-506, рапаміцин, клофосфамід, метотрексат та інтерферони.

13. Спосіб лікування або профілактики запальних, аутоімунних або респіраторних захворювань шляхом інгібування клітинної адгезії і пов’язаних з нею або таких, що є її наслідком, патогенних процесів, які згодом опосередковуються антигеном VLA-4, при якому вводять ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективну кількість сполуки формули (1.0.0) згідно з п. 1 або фармацевтичної композиції згідно з п. 9.

14. Спосіб згідно з п. 13, в якому такими запальними, аутоімунними або респіраторними захворюваннями є захворювання з групи, яка включає астму, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, остеоартрит, запальні захворювання кишечнику, псоріаз, відторгнення трансплантата, атеросклероз та інші захворювання, які опосередковані або пов’язані з VLA-4.