Лікування хвороби паркінсона, обструктивного апное сну, деменції з тільцями леві, судинної деменції неімідазольними алкіламінами, які є лігандами н3-рецептора гістаміну

1. Застосування сполук формули (ІІа): R1 N (chain AII) XII (chain BII) YII R2 , (IIa) де: 1 2 R та R утворюють спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, насичений азотовмісний цикл (11) 94902 (13) C2 (CRaRb)m UA N i) з m в діапазоні від 2 до 8, або a-b R незалежно один від одного є атомом водню або нерозгалуженою або розгалуженою алкільною групою, що містить від 1 атома до 6 атомів вуглецю, та II ланцюг "chain А " вибраний з групи, яку складає нерозгалужена алкільна група -(СН2)nII, де nII - 3; II група X - -О-; II ланцюг "chain В " - нерозгалужений алкіл, що містить 3 атоми вуглецю; та II група Y означає фенільну групу, незаміщену або моно- або полізаміщену одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, яку складають атоми галогену, OCF3, CHO, CF3, SО2N(алкіл)2, NO2, S(арил), SСН2(феніл), нерозгалужений або розгалужений алкен, нерозгалужений або розгалужений алкін, факультативно заміщений триалкілсилільним радикалом, О(алкіл), -О(арил), -CH2CN, кетон, альдегід, сульфон, ацеталь, спирт, нерозгалужену або розгалужену алкільну групу, яка містить від 1 атома до 6 атомів вуглецю, -СН=СН-СНО, -С(алкіл)=N-ОН, С(алкіл)=N-О(алкіл), -CH=NOH, -СН=NO(алкіл), C(алкіл)=NH-NH-CONH2, О-феніл або ОСН2(феніл), -С(циклоалкіл)=NOН, С(циклоалкіл)=N-O(aлкiл); або їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів, гідратних солей, поліморфних кристалічних струк (19) (21) a200710712 (22) 30.03.2006 (24) 25.06.2011 (86) PCT/IB2006/000739, 30.03.2006 (31) 05290727.6 (32) 01.04.2005 (33) EP (31) 60/668,618 (32) 06.04.2005 (33) US (46) 25.06.2011, Бюл.№ 12, 2011 р. (72) ШВАРЦ ЖАН-ШАРЛЬ, FR, ЛЕКОНТ ЖАНМАРІ, FR (73) БІОПРОЖЕ, FR (56) WO 01/30346 A (THE VICTORIA UNIVERSITY OF MANCHESTER; BROTCHIE, JONATHAN; HILL, MICHA), 03.05.2001 US 2002/065278 A1 (APODACA RICHARD ET AL), 30.05.2002 US 2002/049277 A1 (YABE TOSHIKAZU ET AL), 25.04.2002 US 2002/137931A1 (BENNANI YOUSSEFF L ET AL), 26.09.2002 EP 1186594 A (TOYAMA CHEMICAL CO., LTD), 13.03.2002 EP 0982300 A (SOCIETE CIVILE BIOPROJET), 01.03.2000 US 6855560 B1 (LOVENBERG TIMOTHY W ET AL), 15.02.2005 WO 95/11894 A (THE UNIVERSITY OF TOLEDO; GLIATECH, INC), 04.05.1995 US 2004/006120 A1 (YATES STEPHEN L ET AL), 08.01.2004 WO 2005/014579 A (ASTRAZENECA AB; ASTRAZENECA UK LIMITED; BURNS, STEVE; HAMLEY, PETER), 17.02.2005 ALGUACIL L F ET AL: "Histamine H3 receptor: a potential drug target for the treatment of central nervous system disorders." CURRENT DRUG TARGETS. CNS AND NEUROLOGICAL DISORDERS. OCT 2003, vol. 2, no. 5, October 2003 (2003-10), pages 303-313 LIEDTKE SUSANNA ET AL: "Replacement of imidazole by a piperidine moiety differentially affects 2 3 тур цих сполук та їхніх оптичних ізомерів, рацематів, діастереоізомерів та енантіомерів; для лікування надмірної денної сонливості. 1 2 2. Застосування за п. 1, де -NR R є насиченим азотовмісним циклом: N (CHRa)m і) , a де R та m відповідають визначенню за п. 1. 3. Застосування за п. 1 або п. 2, де m - 4 або 5. 1 2 4. Застосування за будь-яким із пп. 1-3, де -NR R вибраний з групи, яку складають піперидил, піролідиніл. a 5. Застосування за будь-яким із пп. 1-4, де R атом водню. 6. Застосування за будь-яким із пп. 1-5, де азотовмісний цикл і) є моно- або дизаміщеним. 7. Застосування за будь-яким із пп. 1-6, де азотовмісний цикл і) монозаміщений алкілом. 8. Застосування за будь-яким із пп. 1-7, де азотовмісний цикл монозаміщений метилом. 9. Застосування за будь-яким із пп. 1-8, де замісник(и) знаходиться(яться) у бета-положенні відносно атома азоту. II 10. Застосування за будь-яким із пп. 1-9, де Y означає фенільну групу, заміщену щонайменше одним атомом галогену, кето-замісником, який може включати нерозгалужений або розгалужений аліфатичний кетон, що містить від 1 атома до 8 атомів вуглецю та факультативно гідроксил, циклоалкілкетон, арилалкілкетон або арилалкенілкетон, де арильна група факультативно заміщена, або гетероарилкетон. II 11. Застосування за будь-яким із пп. 1-10, де Y фенільна група, заміщена щонайменше одним атомом галогену, -СНО, кетоном, альдегідом, СН=СН-СНО, -С(алкіл)=N-ОН, -С(алкіл)=NО(алкіл), -CH=N-OH, -СН=NO(алкіл), С(циклоалкіл)=NОН, -С(циклоалкіл)=N-О(алкіл). 12. Застосування за будь-яким із пп. 1-11, де сполука вибрана з групи, яку складають: 3-фенілпропіл-3-піперидинопропіловий ефір, 3-(4-хлорфеніл)пропіл-3-піперидинопропіловий ефір, Цей винахід стосується терапевтичного застосування алкіламінів формули (А), визначеної нижче, для лікування хвороби Паркінсона (PD), обструктивного апное сну (OSA), деменції з тільцями Леві (DLB) та/або судинної деменції (VD), та, зокрема, для лікування їхніх симптомів. Антагоністи Н3-рецепторів гістаміну відомі, особливо як засоби для підсилення синтезу та вивільнення церебрального гістаміну. Завдяки цьому механізму, вони викликають тривале неспання, поліпшення пізнавальних процесів, зменшення споживання їжі та нормалізування вестибулярних рефлексів (Шварц та інші - Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991, 71: 1-51). Агоністи Н3-рецептора гістаміну відомі як інгібітори вивільнення певних нейротрансмітерів, в 94902 4 3-фенілпропіл-3-(4-метилпіперидино)пропіловий ефір, 3-фенілпропіл-3-(3,5-цисдиметилпіперидино)пропіловий ефір, 3-фенілпропіл-3-(3,5-трансдиметилпіперидино)пропіловий ефір, 3-фенілпропіл-3-(3-метилпіперидино)пропіловий ефір, 3-фенілпропіл-3-піролідинопропіловий ефір, 3-(4-хлорфеніл)пропіл-3-(4метилпіперидино)пропіловий ефір, 3-(4-хлорфеніл)пропіл-3-(3,5-цисдиметилпіперидино)пропіловий ефір, 3-(4-хлорфеніл)пропіл-3-(3,5-трансдиметилпіперидино)пропіловий ефір, або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати, гідратні солі, поліморфні кристалічні структури цих сполук, їх оптичні ізомери, рацемати, діастереоізомери або енантіомери. 13. Застосування за будь-яким із пп. 1-12, де сполука вибрана з групи, яку складають 3-(4хлорфеніл)пропіл-3-піперидинопропіловий ефір або його фармацевтично прийнятні солі, гідрати, гідратні солі, поліморфні кристалічні структури цієї сполуки або її оптичні ізомери, рацемати, діастереоізомери та енантіомери. 14. Застосування за будь-яким із пп. 1-13, де сполука має форму фармацевтично прийнятної солі, вибраної з групи, яку складають гідрохлорид, гідробромід, гідромалеат та гідроаксалат. 15. Застосування за будь-яким із пп. 1-14, причому надмірна денна сонливість пов'язана з хворобою Паркінсона, обструктивним апное сну, нарколепсією. 16. Застосування сполуки, визначеної у будьякому з пп. 1-14, у комбінації з лікарським засобом проти хвороби Паркінсона для лікування надмірної денної сонливості. 17. Застосування за п. 16, причому лікарський засіб проти хвороби Паркінсона вибраний з-посеред леводопи, ропіноролу, лізуриду, бромкриптину, праміксеполу. тому числі гістаміну, моноамінів та нейропептидів, і таким чином викликають седативний та снодійний ефекти у мозку. У периферичних тканинах агоністи Нз-рецептора виявляють протизапальну, болезаспокійливу дію, вплив на шлунково-кишковий тракт, антисекреторну активність, протидію скороченню гладких м'язів. Відомі до цього часу сполуки - антагоністи або агоністи Нз-рецепторів є подібними до гістаміну, оскільки вони містять імідазольний цикл, як правило, монозаміщений у 4(5)-положенні (Ганейлін та ін. - Ganeilin et al., Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455-468; Штарк та ін. - Stark et al., Drug of the Future, 1996, 21(5), 507-520). Численні патенти та заявки на патенти спрямовані на антагоністичні та/або агоністичні засоби, 5 що мають таку структуру, зокрема, ЕР 197 840, ЕР 494 010, WO 93/14070, WO 96/29315, WO 92/15567, WO 93/20061, WO 93/20062, WO 95/11894, US 5,486,526, WO 93/12107, WO 93/12108, WO 95/14007, WO 95/06037, WO 97/29092, EP 680 960, WO 96/38141, WO 96/38142, WO 96/40126. Щодо літературних джерел, у цьому зв'язку можна згадати такі публікації: Плацці та ін. - Plazzi et al., Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 881, Клітероу та ін. - Clitherow et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6 (7), 833-838 (1996); Волін та ін. - Wolin et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett; 8, 2157 (1998). Однак такі похідні імідазолу можуть виявляти недоліки, наприклад, низьку проникність через гематоенцефалічний бар'єр, взаємодію з протеїнами цитохрому Р-450 та/або деяку токсичність для печінки та очей. Відомі неімідазольні нейроактивні сполуки, наприклад, бетагістин (Арранж та ін. - J-M. Arrang et al., Eur. J. Pharmacol. 1985, 111: 72-84), фенциклідин (Арранж та ін., Eur. J. Pharmacol. 1988, 157: 31-35), димаприт (Шварц та ін. - J.-C. Schwartz et al., Agents Actions 1990, 30: 13-23), клозапін (Катманн та інші Μ. Kathmann et al., Psychopharmacology 1994, 116: 464-468), та сесквітерпени (Такігава та інші - Μ. Takigawa et al., JP 06 345 642 (20 Dec 1994)), які вважаються такими, що виявляють антагонізм до Нз-рецептора, проте всі ці сполуки мають дуже низьку ефективність. Ці сполуки раніше, до відкриття та ідентифікації Нз-рецептора гістаміну, були відомі, зокрема, як нейроактивні засоби, наприклад, як нейролептики (клозапін) або психотоміметичні засоби (фенциклідин). Показано, що при випробуванні стосовно до Н3-рецептора ці сполуки виявляють значно нижчу ефективність, ніж імідазолвмісні сполуки, описані у патентних документах, вказаних вище. На відміну від попередніх спроб, авторам винаходу вдалося розробити ефективні ліганди Н3рецепторів, які не містять імідазольного циклу, у яких вищезгадані недоліки послаблені. Ці сполуки, їх одержання та терапевничне застосування описані у міжнародний заявці на патент WO 00/06254. Участь гістаміну, зокрема, при дії через посередництво його Нз-рецептора (H3R), в етіології або симптоматології PD, OSA, DLB або VD до цього часу не описана. PD пов'язана, головним чином, із дегенерацією допамінергічних нейронів у нігро-стріальному шляху, яка є джерелом моторних порушень та нейропсихіатричних розладів, характерних для цього захворювання. Хоча у мозку хворих на паркінсонізм можуть бути уражені амінергічні нейрони деяких інших класів, посмертні нейрохімічні та імуногістохімічні дослідження показали, що гістамінергічні нейрони повністю уражаються у процесі дегенерації (Гарбарг та ін. - Garbarg et al., Lancet 1983, 1, 74; Накамура та ін. - Nakamura et al., Neurology, 1996, 4, 1693). Крім того, у моделі паркінсонізму у пацюка, у якого допамінергічні нейрони нігро-стріального шляху попередньо зруйновані шляхом однобічного застосування нейротоксину 6гідроксидопаміну, вплив протипаркінсонічного за 94902 6 собу леводопа на зміну поведінки, яка відображає протипаркінсонічну активність, не змінювався при спільному застосуванні тіопераміду - прототипу антагоніста/зворотного агоніста H3R (Гуотарі та ін. - Huotary et al., Parkinsonism Relat. Disord., 2000, 6, 159). Цю відсутність ефекту не можна приписати відсутності паратопів H3R у нігро-стріальному комплексі, де вони, навпаки, присутні у значній кількості (Пілло та ін.- Pillot et al., Neuroscience 2002, 114, 176) або зникненню паратопів H3R внаслідок процесу дегенерації нейронів, оскільки кількість цих паратопів, навпаки, збільшувалася у тій самій тваринній моделі (Рю та ін. -Ryu et al., Neurosci. Letters, 1994, 178, 19). Сукупність цих спостережень свідчить про відсутність переваг цього класу лікарських засобів при лікуванні PD. Окрім головних ознак PD, що стосуються збудження та регулювання рухової активності, які є основним симптомом захворювання, в останні десятиліття виявилося, що у значної частки (до 7481%) хворих на PD виникають розлади сну та неспання (Гарсія-Боррегуеро та ін. - GarciaBorreguero et al., Sleep Med. Rev., 2003, 7, 115). До них належать розлади засинання та підтримання сну, уривчастість сну, парасомнії (в тому числі нічні галюцінації), порушення дихання уві сні та надмірна денна сонливість (в тому числі нарколепсії або "напади сну", тобто невідповідне та несподіване впадання в сон при денній діяльності). Не зовсім ясно, чи пов'язана ця група розладів безпосередньо з самою PD або є частково наслідком лікування прямими або непрямими допамінергічними агоністами. Лікування цього класу розладів, які можуть бути спричинені порушеннями добового ритму, є мало ефективним: наприклад, відомі спроби лікування надмірної денної сонливості модафінілом мали обмежений ефект, і застосування цього стимулювального засобу, механізм дії якого практично невідомий, не рекомендується органами охорони здоров'я. Деменція з тільцями Леві (DLB) є результатом нагромадження таких тілець у корі головного мозку (оскільки їх нагромадження в нігро-стріальному комплексі спостерігається при спорідненому дегенеративному захворюванні - хворобі Паркінсона,). Вона характеризується погіршенням пізнавальної здатності, розладами уваги, галюцинаціями, депресією та розладами сну. Судинна деменція, друга найбільш поширена причина деменції після хвороби Альцгеймера, характеризується гострою втратою пам'яті, орієнтування та виконавчих функцій і часто пов'язується з явними церебросудинними ураженнями у пацієнтів, що страждають на підвищений кров'яний тиск, діабет, гіперліпідемію, апное сну протягом декількох років. Авторами винаходу несподівано виявлено, що антагоністи/зворотні агоністи H3R можуть помітно поліпшувати деякі головні симптоми цих захворювань. Алкіламінові антагоністи Н3-рецептора гістаміну У цій заявці розкриті сполуки, структура яких не містить імідазольної групи, які корисні як ліганди Н3-рецептора гістаміну. 7 94902 Ці сполуки мають таку загальну формулу (А): (А) де: - W - залишок, який надає антагоністичну та/або агоністичну активність, при Нз-рецепторах гістаміну у випадку його приєднання до імідазолового циклу у 4(5)-положенні; 1 2 - R та R можуть бути однаковими або різними та означають кожний незалежно один від одного • нижчий алкіл або циклоалкіл, або спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, • насичений азотвмісний цикл з m в діапазоні від 2 до 8, або • неароматичний ненасичений азотвмісний цикл з р та q в діапазоні від 0 до 3 незалежно один від одного та г в діапазоні від 0 до 4, за умови, що р та q не є одночасно 0 та 2орто. У цій групі, для азотвмісного циклу, що має тільки один замісник, цей останній за варіантом, якому віддається перевага, знаходиться у метаположенні відносно атому азоту. Для азотвмісного циклу, що містить два замісники, перевага віддається мета-мета-заміщенню, особливо якщо ці два замісники знаходяться у транс-конфігурацїї. Сполуки, яким віддається особива перевага, містять піперидил або піролідиніл, заміщені у мета- або мета-мета- положенні, особливо метилом. 1 2 У разі якщо NR R означає N-заміщену піперазиногрупу, R може бути нижчим алкілом, наприклад, метилом. Типовими прикладами груп R, що являють собою арил або арилалкіл, є феніл та бензил. R може бути також алканоїлом або ароїлом, наприклад, ацетилом або бензоїном. 9 94902 У всіх можливих групах R алкіл означає нерозгалужений або розгалужений ланцюг, що містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю. Термін "циклоалкіл" означає насичений карбоцикл, що містить від 3 атомів до7 атомів вуглецю. У разі, якщо R означає арил або арилалкіл, арильна група є, зокрема, фенілом, факультативно заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогенових атомів, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, вибраними з групи, яку складають фтор, хлор та бром, або нижчим алкілом або циклоалкілом, трифторметилом, арилом, алкокси-, арилокси-, нітрогрупою, формілом, алканоїлом, ароїлом, арилалканоїлом, аміно, карбоксамідо-, ціано-, алкілоксііміно-, арилоксііміногрупою, α-гідроксіалкілом, алкенілом, алкінілом, сульфамідогрупою, сульфамоїлом, карбоксамідом, карбоалкоксигрупою, арилалкілом або оксимом. R може бути також факультативно заміщеним бензоїлом, де замісник відповідає визначенню, наведеному вище стосовно до фенільної групи. 1 2 Типовим прикладом групи –NR R , що представляє N-заміщену піперазиногрупу, є Nацетилпіперазиногрупа. Відповідно до одного з аспектів, сполуки мають таку загальну формулу (І): (I) де: - CnH2n - нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий ланцюг з n у діапазоні від 2 до 8; - X - атом кисню або сірки; - n3 - ціле число від 0 до 5; 3 - кожний з R означає незалежно один від одного • атом галогену, • нижчий алкіл або циклоалкіл, трифторметил, арил, алкоксигрупу, α-алкілоксіалкіл, арилокси-, нітрогрупу, форміл, алканоїл, ароїл, арилалканоїл, аміно-, карбоксамідо-, ціано-, алкілоксііміно-, алкілалкоксііміно-, арилоксііміногрупу, α-гідроксіалкіл, алкеніл, алкініл, сульфамідогрупу, сульфамоїл, сульфамідогрупу, карбоксамід, карбонілциклоалкіл, алкілкарбонілалкіл, карбоалкоксигрупу, арилалкіл або оксим, • або спільно з атомами вуглецю фенільного циклу, з яким вони конденсовані, утворюють 5- або 6-членний насичений або ненасичений цикл або бензольний цикл. 1 2 R та R відповідають вищенаведеним визначенням для формули (А). Група сполук, якій віддається перевага, складається зі сполук формули (І), де X - атом кисню. До іншої групи сполук, яким віддається перевага, належать сполуки (І), де -СnН2n- - нерозгалужений ланцюг -(СН2)n- з n, що відповідає вищенаведеному визначенню. До сполук, яким віддається перевага, належать також ті сполуки, де n варіює від 3 до 5, а більша перевага віддається сполукам, де n становить 3. 10 Підклас сполук за даним винаходом охоплює сполуки формули (І) з n3=0, які містять незаміщений феніл. Інша група сполук складається зі сполук, що 3 містять один або кілька замісників R , які можуть бути однаковими або різними. У цій групі перевага віддається сполукам, що містять моно- або дизаміщений (n3=1 або 2) феніл, а особлива перевага віддається сполукам, моно-заміщеним у пара3 положенні однією групою R , що відповідає вищенаведеному визначенню. 3 Серед цих сполук (де n3 дорівнює 1) R за варіантом, якому віддається перевага, є атом галогену або ціано-, нітрогрупа, алканоїл, алкілоксііміно- або α-гідроксіалкільна група. Ще більша перевага віддається тим сполукам, 3 де R є CN, NO2, COCH3, СОС2Н5, H3C-C=N-OH, H3C-CH-OH та циклоалкіл-СО, наприклад, циклопропіл-СО. 3 R , що є атомом галогену, може бути відповідно до варіанта, якому віддається перевага, вибраний з групи, яку складають фтор, хлор та бром. 3 R , що є арилом, може бути, зокрема, фенілом. 3 У інших замісниках R , арил відповідно до варіанта, якому віддається перевага, є фенілом. 3 R , що є арилоксигрупою, може бути, зокрема, феноксигрупою. Відповідно до цього винаходу, термін "алканоїл" призначений для позначення групи, що містить алкіл, який відповідає вищенаведеному визначенню. 3 Типовими прикладами R , які являють собою алканоїл, ароїл або арилалканоїл, є ацетил, бутирил та пропіоніл, бензоїл або фенілацетил. 3 У типових прикладах утворення з R спільно з атомами вуглецю фенільного циклу конденсованого з фенілом циклу, утворюється насичений цикл, тобто в цілому 5,6,7,8-тетрагідронафтил, або бензольний цикл, тобто в цілому нафтил. Згідно з винаходом, алкеніл або алкініл можуть містити відповідно до варіанта, якому віддається перевага, від 1 атому до 8 атомів вуглецю, зокрема, від 1 атому до 6 атомів вуглецю, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, від 1 атому до 4 атомів вуглецю. У карбоалкокси-, карбоксіамідогрупі, карбонілциклоалкілі, алкілкарбонілалкілі або карбоксаміді вуглеводневий ланцюг є насиченим, нерозгалуженим або розгалуженим та містить алкіл, що відповідає вищенаведеному визначенню. В алкокси-, алкілалкоксііміно-, алкілоксііміногрупі, α-алкілоксіалкілі, арилалкілі або αгідроксіалкільній групі алкіл відповідає наведеному вище визначенню. Сполуками, яким віддається особлива перевага, є: 1-(5-феноксипентил)піперидин 1-(5-феноксипентил)піролідин N-метил-N-(5-феноксипентил)етиламін 1-(5-феноксипентил)морфолін N-(5-феноксипентил)гексаметиленімін N-етил-N-(5-феноксипентил)пропіламін 1-(5-феноксипентил)-2-метилпіперидин 1-(5-феноксипентил)-4-пропілпіперидин 11 1-(5-феноксипентил)-4-метилпіперидин 1-(5-феноксипентил)-3-метилпіперидин 1-ацетил-4-(5-феноксипентил)піперазин 1-(5-феноксипентил)-3,5-трансдиметилпіперидин 1-(5-феноксипентил)-3,5-цисдиметилпіперидин 1-(5-феноксипентил)-2,6-цисдиметилпіперидин 4-карбоетокси-1-(5-феноксипентил)піперидин 3-карбоетокси-1-(5-феноксипентил)піперидин 1-[3-(4циклопропілкарбонілфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-ацетилфенокси)-2-Rметилпропіл]піперидин 1-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-4метилпіперидин 1-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-3метилпіперидин 1-[3-(4-ацетилфенокси)-2-Sметилпропіл]піперидин 1-{3-[4-(3-оксобутил)фенокси]пропіл}піперидин 1-[3-(4-ціано-3-фторфенокси)пропіл] піперидин 1-[3-(4-нітрофенокси)пропіл]-3-метилпіперидин 1-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-2метилпіперидин 1-[3-(4-нітрофенокси)пропіл]-2-метилпіперидин 1-[3-(4-нітрофенокси)пропіл]-4-метилпіперидин 1-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-2,6диметилпіперидин 1-[3-(4-пропіонілфенокси)пропіл]-3метилпіперидин 1-[3-(4циклобутилкарбонілфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4циклопентилкарбонілфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-цис-2-метил-5етилпіперидин 1-[3 -(4-ціанофенокси)пропіл]-транс-2-метил-5етилпіперидин 1-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-цис-3,5диметилпіперидин 1-[3-(4-пропіонілфенокси)пропіл]-4метилпіперидин 1-[3-(4-пропіонілфенокси)пропіл]-2метилпіперидин 1-{3-[4-(1-гідроксипропіл)фенокси]пропіл}-3метилпіперидин 1-{3-[4-(1-гідроксипропіл)фенокси]пропіл}-4метилпіперидин 1-[3-(4-пропіонілфенокси)пропіл]-2метилпіперидин 1-[3-(4-пропіонілфенокси)пропіл]-4метилпіперидинметоксим 1-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-транс-3,5диметилпіперидин 1-[3-(4-циклопропілкарбонілфенокси)пропіл]транс-3,5-диметилпіперидин 1-[3-(4-циклопропілкарбонілфенокси)пропіл]цис-3,5-диметилпіперидин 1-[3-(4-карбометоксифенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-пропенілфенокси)пропіл] -2метилпііперидин 1-[3-(4-пропіонілфенокси)пропіл]-2метилпіперидин 94902 12 1-{3-[4-(1-етоксипропіл)фенокси]пропіл}-2метилпіперидин 1-[3-(4-пропіонілфенокси)пропіл]-4метилпіперидин 1-[3-(4-бромфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-нітрофенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-N,Nдиметилсульфонамідофенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-ізопропілфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-втор-бутилфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-пропілфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-етилфенокси)пропіл]піперидин 1-(5-феноксипентил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин 1-[5-(4-нітрофенокси)пентил]піролідин 1-[5-(4-хлорфенокси)пентил]піролідин 1-[5 - (4-метоксифенокси)пентил]піролідин 1-[5-(4-метилфенокси)пентил]піролідин 1-[5-(4-ціанофенокси)пентил]піролідин 1-[5-(2-нафтилокси)пентил]піролідин 1-[5-(1-нафтилокси)пентил]піролідин 1-[5-(3-хлорфенокси)пентил]піролідин 1-[5-(4-фенілфенокси)пентил]піролідин 1-{5-[2-(5,6,7,8тетрагідронафтил)окси]пентил}піролідин 1-[5-(3-фенілфенокси)пентил]піролідин 1-(5-феноксипентил)-2,5-дигідропірол 1-{5-[1-(5,6,7,8тетрагідронафтил)окси]пентил}піролідин 1-(4-феноксибутил)піролідин 1-(6-феноксигексил)піролідин 1-(5-фенілтіопентил)піролідин 1-(4-фенілтіобутил)піролідин 1-(3-феноксипропіл)піролідин 1-[5-(3-нітрофенокси)пентил]піролідин 1-[5-(4-фторфенокси)пентил]піролідин 1-[5-(4-нітрофенокси)пентил]-3метилпіперидин 1-[5-(4-ацетилфенокси)пентил]піролідин 1-[5-(4-амінофенокси)пентил]піролідин 1-[5-(3-ціанофенокси)пентил]піролідин N-[3-(4-нітрофенокси)пропіл]діетиламін N-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]діетиламін 1-[5-(4-бензоїлфенокси)пентил]піролідин 1-{5-[4(фенілацетил)фенокси]пентил}піролідин N-[3-(4-ацетилфенокси)пропіл]діетиламін 1-[5-(4-ацетамідофенокси)пентил]піролідин 1-[5-(4-феноксифенокси)пентил]піролідин 1-[5-(4-N-бензамідофенокси)пентил]піролідин 1-{5-[4-(1гідроксіетил)фенокси]пентил}піролідин 1-[5-(4-ціанофенокси)пентил]діетиламін 1-[5-(4-ціанофенокси)пентил]піперидин N-[5-(4-ціанофенокси)пентил]диметиламін N-[2-(4-ціанофенокси)етил]діетиламін N-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]диметиламін N-[4-(4-ціанофенокси)-бутил]діетиламін N-[5-(4-ціанофенокси)пентил]дипропіламін 1-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]піролідин 1-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]піперидин N-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]гексаметиленімін N-[6-(4-ціанофенокси)гексил]діетиламін N-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]дипропіламін Ν-3-[4-(1гідроксіетил)фенокси]пропілдіетиламін 13 94902 4-(3-діетиламінопропокси)ацетофеноноксим 1-[3-(4-ацетилфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-ацетилфенокси)пропіл]-3метилпіперидин 1-[3-(4-ацетилфенокси)пропіл]-3,5-трансдиметилпіперидин 1-[3-(4-ацетилфенокси)пропіл]-4метилпіперидин 1-[3-(4-пропіонілфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-ацетилфенокси)пропіл]-3,5-цисдиметилпіперидин 1-[3-(4-формілфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-ізобутирилфенокси)пропіл]піперидин Ν-[3-(4-пропіонілфенокси)пропіл]діетиламін 1-[3-(4-бутирилфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-ацетилфенокси)пропіл]-1,2,3,6тетрагідропіридин Сполуками, яким віддається більша перевага, є: 1-[5-(4-нітрофенокси)пентил]піролідин N-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]діетиламін N-[3-(4-ацетилфенокси)пропіл]діетиламін 1-{5-[4-(1гідроксіетил)фенокси]пентил}піролідин N-[4-(4-ціанофенокси)бутил]діетиламін 1-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]піперидин Ν-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]гексаметиленімін N-3-[4-(1гідроксіетил)фенокси]пропілдіетиламін 4-(3-діетиламінопропокси)ацетофеноноксим 1-[3-(4-ацетилфенокси)пропіл]-3метилпіперидин 1-[3-(4-ацетилфенокси)пропіл]-4метилпіперидин 1-[3-(4-пропіонілфенокси)пропіл]піперидин Сполуки формули (І), де: 1 2 • -NR R - піролідиніл, СnН2n - нерозгалужений ланцюг -(СН2)n- та n3=0, X являє собою атом кисню з n у діапазоні від 3 до 5, або X являє собою атом сірки з n, що дорівнює 4 або 5; 1 2 • -NR R - піперидиніл, СnН2n - нерозгалужений ланцюг -(СН2)n- та X - атом кисню, n3=0 з n=2, 5 3 або 8 або n3=1, R являє собою 4-CN та n=5; 1 2 • -NR R - діетиламін, X - атом кисню, CnH2n ~ 3 нерозгалужений ланцюг -(СН2)n- та n3=1, R являє 3 собою 4-NO2 або 4-СОСН3 з n=3 або R являє собою 4-CN з n, що становить від 2 до 4; 1 2 • -NR R - диметиламін, X - атом кисню, СnН2n 3 3 нерозгалужений ланцюг -(СН2)n- та n =1, R являє собою 4-CN з n=3, відомі в галузі. За другим аспектом, у цій заявці розкриті неімідазольні сполуки, аналогічні сполукам, розкритим у WO 96/29315 та WO 93/14070. Таким чином, перший підклас сполук (А) визначається сполуками, що мають нижченаведену загальну формулу (На) та загальну формулу (lla): (Ila) або (Ilb) де 1 2 - R та R відповідають визначенням, поданим стосовно до загальної формули (А); 14 ll - ланцюг А означає насичений або ненасичений, нерозгалужений або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю, причому згаданий насичений вуглеводневий ланцюг може бути перерваний гетероатомом, наприклад, атомом сірки; ll - X означає атом кисню або сірки, -NH-, NHCO-, -N(алкіл)СО-, -NHCONH-, -NH-CS-NH-, NHCS-, -О-СО-, -СО-О-, -OCONH-, -ОСON(алкіл)-, -ОСОN(алкен),-ОСONH-СО-, -CONH-, -СON(алкіл), -SO-, -CO-, -СНОН-, -N(насичений або ненасичений алкіл), -S-C(=NY")-NH-Y"-, де Υ" однакові або різні та відповідають наведеному вище визначенню, або -NRII-C(=NR"n)-NR'II-, RII та R'II - радикал, що означає атом водню або нижчий алкіл та R"II атом водню або інша сильна електронегативна II група, наприклад, ціаногрупа або група COY1 , де II Y1 означає алкоксигрупу; II - ланцюг В означає арил, арилалкіл або арилалканоїл, нерозгалужений алкіленовий ланцюг (СH2)nII-, де n є цілим числом, яке може змінюватися від 1 до 5, або розгалужений алкіленовий ланцюг, що містить від 2 атомів до 8 атомів вуглецю, причому алкіленовий ланцюг факультативно перерваний одним або декількома атомами кисню або сірки, або групу -(СН2)nll-О- або -(CH2)nll-S-, де nll є ціле число, що дорівнює 1 або 2; ll Y означає нерозгалужену або розгалужену алкільну групу, що містить від 1 атому до 8 атомів вуглецю; циклоалкіл, що містить від 3 атомів до 6 атомів вуглецю; біциклоалкільну групу; циклоалкенільну групу; арильну групу, наприклад, факультативно заміщену фенільну групу; 5- або 6-членний гетероциклічний радикал, що містить один або два гетероатоми, вибрані з атомів азоту та сірки, причому згаданий гетероциклічний радикал факультативно заміщений; або також біциклічний радикал, одержаний при конденсації бензольного циклу з гетероциклом, який відповідає вищенаведеному визначенню. Ланцюг А може бути нерозгалуженим алкіленовим ланцюгом -(СH2)nll, де nll означає ціле число від 1 атому до 6 атомів вуглецю, за варіантом, якому віддається перевага, від 1 атому до 4 атомів вуглецю, або розгалуженим алкіленовим ланцюгом, за варіантом, якому віддається перевага, ланцюгом, заміщеним одним або декількома метальними або етильними радикалами. ll Ланцюг А може також бути нерозгалуженим або розгалуженим ненасиченим алкіленовим ланцюгом, та може бути, наприклад, алільною групою. ll У разі, коли Y означає циклоалкільну групу, остання може бути, наприклад, циклопентильною, циклогексильною або біциклоалкільною групою. ll У разі, коли Y означає заміщений фенільну групу, фенільна група може бути моно- або полізаміщена, наприклад, галогеном, нижчим алкілом, ll наприклад, СН3, CF3, CN, СОСН3, COOR 1 або ll ll OR 1, де R 1, означає нижчий алкіл, наприклад, ll ll ll СООСН3, групу NO2 або групу NR 2R 3, де R 2 та ll R 3 означають радикал, який є атомом водню та/або нижчим алкілом ("нижчий алкіл" означає алкільний радикал, що містить щонайбільше 6 атомів вуглецю). 15 11 У разі коли Y означає гетероциклічний радикал, останній може бути, наприклад, піридильним радикалом, піридил-N-оксидним радикалом або піразинільним радикалом, факультативно моноабо полізаміщеним NO2, CF3, СН3, NH2, галогеном, наприклад, СІ, групою СООСН3, або також тіазолільним радикалом. ll У разі, коли Y означає поліциклічний радикал, утворений з конденсованих ароматичних або гетероароматичних груп, цей радикал може бути, наприклад, бензотіазолільним, хінолінільним, ізохінолінільним радикалом або аналогічними групами. Другий підклас сполук (А) включає сполуки, що мають вищезгадані формулу (llа) та формулу (llb), де: 1 2 - R R відповідають визначенню, поданому стосовно до загальної формули (А); ll - ланцюг А означає нерозгалужену, розгалужену або ненасичену алкільну групу -(СН2)nll, де nll - ціле число, яке може варіювати від 1 до 8, а за варіантом, якому віддається перевага, від 1 до 4; нерозгалужену або розгалужену алкенову групу, яка містить від 1 атому до 8 атомів вуглецю, а за варіантом, якому віддається перевага, від 1 атому до 4 атомів вуглецю; нерозгалужену або розгалужену алкінову групу, що містить від 1 атому до 4 атомів вуглецю; ll - група Х означає -OCONH-; -ОСON(алкіл)-; ОСON(алкен)-; -ОСО-; -OCSNH-; -СН2-; -О-; ОСН2СО-; -S-; -CO-; -CS-; амін; насичений або ненасичений алкіл; II - ланцюг В означає нерозгалужений, розгалужений або ненасичений нижчий алкіл, що містить від 1 атому до 8 атомів вуглецю, а за варіантом, якому віддається перевага, від 1 атому до 5 атомів вуглецю; -(СН2)nll(гетероатом)-, де гетероатомом за варіантом, якому віддається перевага, є атом сірки або кисню; nll є цілим числом, яке може варіювати від 1 до 5, за варіантом, якому віддається перевага, від 1 до 4; ll - група Y означає фенільну групу, незаміщену або моно- або полізаміщену одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, яку складають атоми галогенів, OCF3, CHO, CF3, SО2N(алкіл)2, наприклад, SO2N(CH3)2, NO2, S(алкіл), S(арил), SСН2(феніл), нерозгалужений або розгалужений алкен, нерозгалужений або розгалужений алкін, факультативно заміщений триалкілсилільним радикалом, -О(алкіл), -О(арил), CH2CN, кетон, альдегід, сульфон, ацеталь, спирт, нижчий алкіл, -СН=СН-СНО, -С(алкіл)=N-ОН, С(алкіл)=N-О(алкіл) та інші кетопохідні, -CH=NOH, -СН=NO(алкіл), та інші альдегідні похідні, С(алкіл)=NH-NH-CONH2, О-феніл або ОСН2(феніл), -С(циклоалкіл)=NOН, С(циклоалкіл)=N-О(алкіл), факультативно заміщений гетероцикл; гетероцикл, що містить сірку як гетероатом; циклоалкіл; біциклічна група та за варіантом, якому віддається перевага, норборнільна група; фенільний цикл, конденсований з гетероциклом, що містить азот як гетероатом, або з карбоциклом або гетероциклом, що має функціональну кетогруппу; нерозгалужений або розгалужений нижчий алкіл, що містить від 1 атому до 8 атомів вуглецю; нерозгалужений або розгалуже 94902 16 ний алкін, що містить від 1 атому до 8 атомів вуглецю, та за варіантом, якому віддається перевага, від 1 атому до 5 атомів вуглецю; нерозгалужений або розгалужений алкіл, моно-або полізаміщений фенільними групами, кожна з яких незаміщена або моно-або полізаміщена; фенілалкілкетон, де алкільна група є розгалуженою, нерозгалуженою або циклічною; заміщений або незаміщений бензофенон; заміщений або незаміщений, нерозгалужений, розгалужений або циклічний феніловий спирт; нерозгалужений або розгалужений алкен; піперидил; фенілциклоалкіл; поліциклічна група, зокрема, флуореніл, нафтил або полігідронафтил або інданіл; фенольна група; кетон або кетопохідні; дифеніл; феноксифеніл; бензилоксифеніл. ll Мається на увазі, що група X , якою позначено амін, означає вторинний або третинний амін. Алкіл, алкен, алкін, кетогрупа, альдегід, циклоалкіл, S-алкіл, О-алкіл, феніловий спирт та феніл-циклоалкільні групи, згадані вище, а також в решті опису та формулі цього винаходу, містять від 1 атому до 8 атомів вуглецю, у варіантах, яким віддається перевага, від 1 до 5. Також мається на увазі, що термін "кетопохідні" означає будь-який оксим, алкілоксим, гідразон, ацеталь, аміналь, кеталь, тіон, карбазон або семікарбазон та тіоаналоги цих похідних. Також мається на увазі, що термін "моно- або полізаміщені феніли та/або бензофенони", означає, що ці групи заміщені одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, яку складають атоми галогенів, OCF3, СНО, CF3, SО2N(алкіл)2, SO2N(CH3)2, NO2, S(алкіл), S(арил), SСН2(феніл), нерозгалужений або розгалужений алкен, нерозгалужений або розгалужений алкін, факультативно заміщений триалкілсилільним радикалом, -О(алкіл), -О(арил), -CH2CN, кетон, альдегід, сульфон, ацеталь, спирт, нижчий алкіл, -СН=СН-СНО, -С(алкіл)=N-ОН, -С(алкіл)=NО(алкіл) та інші кетопохідні, -CH=NOH, CH=NO(алкіл) та інші альдегідні похідні, C(алкіл)=NH-NH-CONH2, О-феніл або ОСН2(феніл), -С(циклоалкіл)=NOН, С(циклоалкіл)=N-О(алкіл), факультативно заміщений гетероцикл. Кетозамісник за варіантом, якому віддається перевага, вибраний з групи, яку складають нерозгалужений- або розгалужений аліфатичний кетон, який може містити від 1 атому до 8 атомів вуглецю та факультативно гідроксил, циклоалкілкетон, арилалкілкетон або арилалкенілкетон, де арильна група є незаміщеною або моно- або полізаміщеною, або гетероарилкетон, де гетероарильна група за варіантом, якому віддається перевага, є моноциклічною. Ацетальний замісник за варіантом, якому віддається перевага, являє собою аліфатичний ацеталь, що містить від 1 атому до 8 атомів вуглецю та факультативно гідроксил. II Мається на увазі, що група Y , яка представляє кетон, зокрема, означає кетон, заміщений алкілом або арилом, які можуть бути заміщеними або незаміщеними. Що стосується гетероциклів, то вони містять від 1 гетероатому до 3 гетероатомів, за варіантом, 17 якому віддається перевага, атоми сірки, кисню або азоту. Гетероциклічний замісник за варіантом, якому віддається перевага, вибраний з групи, яку складають оксадіазол та імідазол. Перевага віддається тим сполукам (IIа) та ll сполукам (llb), де X вибраний з групи, яку складають -О-, -NH-, -СН2-, -OCONH-, -NHCO-, -NHCONHll . X за варіантом, якому віддається більша перевага, означає атом кисню. Перевага також віддається тим сполукам (llа) ll та сполукам (llb), де Y вибраний з групи, яку складають нерозгалужена або розгалужена алкільна група, яка відповідає наведеному вище визначенню; циклоалкіл, що відповідає вищенаведеному визначенню, зокрема, циклопентил або циклогексил; фенільна група, незаміщена або монозаміщена, причому перевага віддається заміснику, який являє собою атом галогену, зокрема, хлор; гетероциклічний радикал, зокрема, піридил-N-оксид або піразиніл; біциклічний радикал, наприклад, бензотіазоліл. ll Y за варіантом, якому віддається перевага, є фенільною групою, заміщеною щонайменше одним замісником, вибраним із групи, яку складають -СНО, кетон, альдегід, -СН=СН-СНО, -С(алкіл)=NОН, -С(алкіл)=N-О(алкіл) та інші кетопохідні, CH=N-OH, -СН=NО(алкіл) та інші альдегідні похідні, -С(циклоалкіл)=NOН, -С(циклоалкіл)=NО(алкіл). II Y за варіантом, якому віддається більша перевага, означає фенільну групу, заміщену щонайменше одним кето-замісником або оксимзамісником, або атомом галогену. Кето-замісником, якому віддається особлива перевага, є циклоалкілкетон. Іншими сполуками, яким віддається перевага, ll є ті, де Y означає фенільну групу, конденсовану з карбоциклом, що містить функціональну кетогрупу. ll Перевага також віддається групі Y , яка є фенілалкілкетоном, де алкільна група є розгалуженою, нерозгалуженою або циклічною; факультативно заміщеним бензофеноном, кетоном. ll Особлива перевага віддається групі Υ , яка є фенільною групою, незаміщеною або монозаміщеною, як визначено вище. ll Ланцюг А за варіантом, якому віддається пеll ревага, є ланцюгом -(СН2)n -, де nll варіює від 1 до 6, за варіантом, якому віддається перевага, від 1 ll до 4. Ланцюг А за варіантом, якому віддається особлива перевага, означає -(СН2)3-. ll Перевага віддається ланцюгу В , який є (СН2)2- або -(СН2)3-. Серед сполук (llа) та сполук (llb) особлива пеll ревага віддається тим сполукам, де X - атом кисll ню, ланцюг А означає -(СH2)3-, а для сполук форll мули (llа), також ланцюг В означає -(СН2)3-· ll У цій групі, Y за варіантом, якому віддається перевага, є арильною групою. 1 2 Групи R та R , яким віддається перевага, відповідають вищенаведеним визначенням, що стосується формули (А). Прикладами сполук (llа) та сполук (llb) є: 3,3-диметилбутил-3-піперидинопропіловий ефір 94902 18 - 3-фенілпропіл-3-піперидинопропіловий ефір 3-(4-хлорфеніл)пропіл-3піперидинопропіловий ефір - 2-бензотіазоліл-3-піперидинопропіловий ефір 3-фенілпропіл-3-(4метилпіперидино)пропіловий ефір 3-фенілпропіл-3-(3,5-цисдиметилпіперидино)пропіловий ефір 3-фенілпропіл-3-(3,5-траисдиметилпіперидино)пропіловий ефір 3-фенілпропіл-3-(3метилпіперидино)пропіловий ефір - 3-фенілпропіл-3-піролідинопропіловий ефір 3-(4-хлорфеніл)пропіл-3-(4метилпіперидино)-пропіловий ефір 3-(4-хлорфеніл)пропіл-3-(3,5-цисдиметилпіперидино)пропіловий ефір 3-(4-хлорфеніл)пропіл-3-(3,5-трансдиметилпіперидино)-пропіловий ефір - 3-фенілпротл-3-(N,N-дiетиламіно)пропіловий ефір - N-феніл-3-піперидинопропілкарбамат - N-пентил-3-піперидинопропілкарбамат (S)-(+)-N-[2-(3,3-диметил)бутил]-3піперидинопропілкарбамат 3-циклопентил-N-(3-(1піролідиніл)пропіл)пропанамід N-циклогексил-N'-(1-піролідиніл-3пропіл)сечовина - 2-((2-піперидиноетил)аміно)бензотіазол - 5-піперидинопентиламін - 2-нітро-5-(6-піперидиногексил)піридин - 3-нітро-2-(6-піперидиногексиламіно)піридин - 2-(6-піперидиногексиламіно)піримідин - N-(6-фенілгексил)піперидин N-(3-(N,N-діетиламіно)пропіл)N'фенілсечовина - N-циклогексилметил-N'-(3-піперидинопропіл)гуанідин. До сполук, яким віддається перевага, відповідно до заявки на цей винахід належать сполуки формули (IIа): (Ila) де: 1 2 R та R утворюють спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, насичений азотвмісний цикл з m в діапазоні від 2 до 8, a-b R незалежно один від одного є атомом водню або алкілом, що містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю, II ланцюг А вибраний з групи, яку складає нерозгалужена алкільна група -(СH2)nll-, де nll=3; група X" є -О-; ll ланцюг В - нерозгалужений алкіл, що містить 3 атоми вуглецю; та ll група Y означає фенільну групу, незаміщену або моно- або полізаміщену одним або декількома однаковими або різними замісниками, вибраними з групи, яку складають атоми галогенів, OCF3, CHO, CF3, SО2N(алкіл)2, наприклад, SO2N(CH3)2, NO2, 19 S(арил), SСН2(феніл), нерозгалужений або розгалужений алкен або алкін, факультативно заміщений триалкілсилільним радикалом, -О(алкіл), О(арил), -CH2CN, кетон, альдегід, сульфон, ацеталь, спирт, нерозгалужену або розгалужену алкільну групу, що містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю, -СН=СН-СНО, -С(алкіл)=N-ОН, -С(алкіл)=NО(алкіл), -CH=NOH, -СН=NО(алкіл), -C(алкіл)=NHNH-CONH2, О-феніл або -ОСН2(феніл), С(циклоалкіл)=NОН, -С(циклоалкіл)=N-О(алкіл); або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати або гідратні солі, або поліморфні кристалічні структури цих сполук або їхні оптичні ізомери, рацемати, діастереоізомери або енантіомери. За варіантом, якому віддається перевага, 1 2 NR R є насиченим азотвмісним циклом формули: a де R та m відповідають вищенаведеним визначенням. За варіантом, якому віддається переa вага, R - атом водню та m = 4 або 5. За варіантом, якому віддається більша пере1 2 вага, -NR R вибраний з групи, яку складають піперидил та піролідиніл. За варіантом, якому віддається перевага, азотвмісний цикл і) є моно-або дизаміщеним; за варіантом, якому віддається більша перевага, монозаміщений алкілом, наприклад, метилом. Відповідно до аспекту, якому віддається перевага, замісник(и) знаходиться(яться) у бетаположенні відносно атому азоту. ll За варіантом, якому віддається перевага, Υ означає фенільну групу, заміщену щонайменше одним атомом галогену, кето-замісником, який може включати нерозгалужений або розгалужений аліфатичний кетон, що містить від 1 атому до 8 атомів вуглецю та факультативно гідроксил, циклоалкілкетон, арилалкілкетон або арилалкенілкетон, де арильна група факультативно заміщена, або гетероарилкетон. За варіантом, якому віддається більша переll вага, Y - фенільна група, заміщена щонайменше одним атомом галогену, -СНО, кетоном, альдегідом, -СН=СН-СНО, -С(алкіл)=N-ОН, -С(алкіл)=NО(алкіл), -CH=N-OH, -СН=МО(алкіл), С(циклоалкіл)=NOН, -С(циклоалкіл)=N-О(алкіл). За аспектом, якому віддається більша перевага, сполуки формули (IIа) вибрані з групи, яку складають: - 3-фенілпропіл-3-піперидинопропіловий ефір 3-(4-хлорфеніл)пропіл-3піперидинопропіловий ефір 3-фенілпропіл-3-(4метилпіперидино)пропіловий ефір 3-фенілпропіл-3-(3,5-цисдиметилпіперидино)пропіловий ефір 3-фенілпропіл-3-(3,5-трансдиметилпіперидино)пропіловий ефір 3-фенілпропіл-3-(3метилпіперидино)пропіловий ефір - 3-фенілпропіл-3-піролідинопропіловий ефір 3-(4-хлорфеніл)пропіл-3-(4метилпіперидино)пропіловий ефір 94902 20 3-(4-хлорфеніл)пропіл-3-(3,5-цисдиметилпіперидино)пропіловий ефір 3-(4-хлорфеніл)пропіл 3-(3,5-трансдиметилпіперидино)-пропіловий ефір, або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати або гідратні солі, або поліморфні кристалічні структури цих сполук, або їхні оптичні ізомери, рацемати, діастереоізомери або енантіомери. За аспектом, якому віддається ще більша перевага, сполука формули (ІІа) вибрана з групи, яку складають 3-(4-хлорфеніл)пропіл-3піперидинопропіловий ефір або його фармацевтично прийнятні солі, гідрати або гідратні солі, або поліморфні кристалічні структури цієї сполуки або її оптичні ізомери, рацемати, діастереоізомери або енантіомери. За варіантом, якому віддається перевага, сполука знаходиться у формі фармацевтично прийнятної солі, та згадана сіль вибрана з групи, яку складають гідрохлорид, гідробромід, гідромалеат та гідрооксалат. Перевага віддається гідрохлориду 3-(4-хлорфеніл)пропіл-3-піперидинопропілового ефіру. За третім аспетом, у цій заявці розкриті неімідазольні сполуки, аналогічні сполукам, розкритим у ЕР 197 840. Таким чином, підклас сполук (А) включає сполуки, що мають формулу (III) (Ill) де: 2 2 NR R - знаходиться у положенні 3 або у по1 2 ложенні 4 піперидильної групи, R та R відповідають визначенням, що подані стосовно до формули (А); ІІІ R2 означає нерозгалужену або розгалужену алкільну групу, що містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю; піперонільну групу, 3-(1бензимідазолоніл)пропільну групу; групу формули lll де nlll - 0, 1, 2 або 3, Х - одинарний зв'язок або альтернативно -О-, -S-, -NH-, -СО-,-СН=СН- або Ill та R3 - Η, СН3, галоген, CN, CF3 або ацильна lll lll група -COR4 , R4 -нерозгалужена або розгалужена алкільна група, що містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю, циклоалкільна група, що містить від 3 атомів до 6 атомів вуглецю, або фенільна група, яка може бути заміщена групою СН3 або F; або альтернативно група формули lll де Z означає атом О або S або двовалентну lll групу NH, N-СН3 або N-CN та R5 означає нерозгалужену або розгалужену алкільну групу, що містить від 1 атому до 8 атомів вуглецю, циклоалкіль 21 94902 ну групу, що містить від З атомів до 6 атомів вуглецю, яка може бути заміщена фенілом, (С3-С6циклоалкіл)-(нерозгалужений або розгалужений С1-С3-алкіл), фенільну групу, яка може бути заміщена групою СН3, галогеном або групою CF3, феніл(нерозгалужений або розгалужений C1-С3-алкіл) або нафтил, адамантил або n-толуолсульфоніл. Перевага віддається тим сполукам формули lll (III), де R означає групу lll llI Z та R 5 відповідають вищенаведеним визнаllΘ ченням та Ζ за варіантом, якому віддається перевага, є О, S або ΝΗ. lll Перевага віддається групі R 5, яка є (С3С6)циклоалкілом. 1 2 Перевага віддається групам R та R , які відповідають визначенням, наведеним вище для формули (А). Прикладом такої сполуки формули (III) є N'циклогексилтіокарбамоїл-N-1,4'-бішперидин (сполука 123). За четвертим аспектом, підклас сполук формули (А) охоплює сполуки, які мають формулу (IV), аналогічні сполукам, розкритим у ЕР 494 010: (IV) де 1 2 - R та R відповідають визначенням, поданим стосовно до загальної формули (А); IV IV R означає атом водню або групу СOR3 , де IV R3 означає (a) нерозгалужену або розгалужену аліфатичну групу, що містить від 1 атому до 11 атомів, та, зокрема, від 1 атому до 9 атомів, вуглецю; (b) цикланову систему, наприклад, циклопропан, фенілциклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, норборнан, адамантан, норадамантан, хлороксонорборнан, хлоретилендіоксинорборнан, брометилендіоксинорборнан та ангідрид гідроксикарбокси-1,2,2триметилциклопентанкарбонової кислоти; (c) бензольний цикл, незаміщений або заміщений у пара-положенні нерозгалуженою або розгалуженою аліфатичною групою, що містить від 3 атомів до 5 атомів вуглецю, а також галогеном; IV (d) групу (CH2)mIVR4 5 де mIV - число від 1 до IV 10, та R4 означає цикланову систему, наприклад, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогептан, норборнан, норадамантан, адамантан та 6,6диметилбіцикло[3.1.1]гептен; бензольний цикл, незаміщений або монозаміщений атомом фтору, атомом хлору, метальною групою або метоксигрупою; тіофеновий цикл, приєднаний через положення 2 або положення 3 циклу; групу складного IV IV ефіру карбонової кислоти COOR5 , де R5 - цикланова система, наприклад, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан або норборнан; групу аміду карбонової кислоти структури IV IV CONHR6 , де R6 означає цикланову систему, наприклад, циклопропан, циклобутан, циклопен 22 тан, циклогексан або норборнан; групу аміду карбонової кислоти структури де група означає піролідин, піперидин або 2,6диметилморфолін; або групу простого ефіру -OIV IV R7 , де R7 може бути бензольним циклом, незаміщеним або монозаміщеним атомом хлору або фтору або дизаміщеним атомом хлору та метилом; IV IV (e) групу -CH=CHR8 , де R8 означає цикланову систему, наприклад, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, норборнан або норборнен; IV (f) вторинну аміногрупу -NH(CH2)nIVR9 5 де nIV IV число від 1 до 5 та R9 - цикланова система, наприклад, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан або норборнан, або бензольний цикл, незаміщений, монозаміщений атомом фтору або хлору або метоксигрупою або тризаміщена метоксигрупами; IV R також означає гідроксіалкенільну групу IV де pIV - число від 2 до 9 та R10 означає бензольний цикл або феноксигрупу; а також групу lV CSNH(CH3)nIVR9 IV де nIV - число від 1 до 5 та R9 відповідає вищенаведеному визначенню. Перевага віддається IV IV тим сполукам (IV), де R означає групу COR3 , a IV за варіантом, якому віддається перевага, R3 означає аліфатичну групу а). Прикладом сполуки (IV) є N-гептаноїл-1,4'біпіперидин або 1-(5-циклогексилпентаноїл)-1,4біпіперидин. За п'ятим аспектом, ця заявка розкриває неімідазольні сполуки, аналогічні описаним Плаззі та іншими (Plazzi et al. - Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 881). Таким чином, інший підклас сполук (А) включає сполуки, що мають формулу (V): (V) де 1 2 - R та R відповідають визначенню, що стосується формули (А) за п. 1 формули винаходу; V q має значення від 2 до 5; V Z означає NH, О або S; - ХV означає гетероцикл, факультативно конденсований, що містить один або декілька гетероатомів, таких як азот, кисень або сірка, незаміщений або заміщений однією або декількома групами, такими як арил, нижчий алкіл та галоген. V Перевага віддається тим сполукам, де X є гетероцикл, наприклад, такий, як: (Va) 23 94902 (Vb) або (Vc) V де Y - атом водню, галоген або нижчий алкіл. Прикладами сполук (V) є: 2-((2-піперидиноетил)аміно)бензотіазол 2-(6-піперидиногексиламіно)бензотіазол 4-(6-піперидиногексиламіно)хінолін 2-метил-4-(3-піперидинопропіламіно)хінолін 2-метил-4-(6-піперидиногексиламіно)хінолін 7-хлор-4-(3-піперидинопропіламіно)хінолін 7-хлор-4-(4-піперидинобутиламіно)хінолін 7-хлор-4-(8-піперидинооктиламіно)хінолін 7-хлор-4-(10-піперидинодециламіно)хінолін 7-хлор-4-(12-піперидинододецилламіно)хінолін 7-хлор-4-(4-(3піперидинопропокси)феніламіно)хінолін 7-хлор-4-(2-(4-(3-піперидинопропокси)феніл)етиламіно)хінолін За шостим аспектом, ця заявка розкриває неімідазольні сполуки, аналогічні розритим у WO 95/14007. Таким чином, інший підклас сполук формули (А) охоплює сполуки, що мають формулу (VI): (Vl) де: VI А вибраний з групи, яку складають -O-CO1 1 1 1 1 NR VI-, -О-СО-, -NR VI-CO-NR VI, -NR VICO-, -NR VI, 1 1 1 -О-, -CO-NR VI, -COO-, та -C(=NR VI)-NR VI-; 1 - групи R VI, які можуть бути однаковими або різними у разі наявності двох або трьох таких груп у молекулі формули VI, вибрані з групи, яку складають водень та нижчий алкіл, арил, циклоалкіл, гетероциклічна та гетероциклілалкільна групи, та VI VI групи формули -(CH2)yVI-G , де G вибраний з 3 3 3 4 групи, яку складають CO2R VI, COR VI, CONR VIR VI, 3 3 3 4 OR VI, SR VI, NR VIR VI, гетероарил та феніл, причому феніл факультативно заміщений галогеном, нижчою алкоксигрупою або полігалогензаміщеним нижчим алкілом, та уVI - ціле число від 1 до 3; 2 - R VI вибраний з групи, яку складають водень та атоми галогенів, алкіл, алкеніл, алкініл та три3 3 фторметил, та групи формули OR VI, SR VI та 3 4 NR VIR VI; 3 4 - R VI та R VI незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, нижчий алкіл 3 4 та циклоалкіл, або R VI та R VI спільно з проміжним атомом азоту можуть утворювати насичений цикл, що містить від 4 атомів до 6 атомів вуглецю, які можуть бути заміщені одним або двома нижчими алкілами; VI 1 - група -(CH2)nVI-A -R VI приєднана у положенні 2 3 або положенні 4, а група R VI приєднана у будьякому вільному положенні; 24 - mVI - ціле число від 1 до 3; - та nVI - 0 або ціле число від 1 до 3. У разі вживання у цій заявці, нижченаведені терміни мають такі значення: нижчий алкіл (в тому числі алкільні частини нижчої алкоксигрупи)- означає нерозгалужений або розгалужений, насичений вуглеводневий ланцюг, що містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю, за варіантом, якому віддається перевага, від 1 атому до 4 атомів вуглецю; 2 нижчий алкеніл (у групі R VI)- означає нерозгалужений або розгалужений аліфатичний вуглеводневий радикал, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок (за варіантом, якому віддається перевага, у спряженні з бе2 нзольним циклом, який заміщує група R ) та містить від 2 атомів до 6 атомів вуглецю; 2 нижчий алкініл (у R VI)- означає нерозгалужений або розгалужений аліфатичний вуглеводневий радикал, що містить щонайменше один вуглецьвуглецевий потрійний зв'язок (за варіантом, якому віддається перевага, у спряженні з бензольним 2 циклом, який заміщує група R ) та містить від 2 атомів до 6 атомів вуглецю; арил - означає карбоциклічну групу, що містить від 6 атомів до 14 атомів вуглецю та щонайменше один бензольний цикл, з усіма доступними придатними для заміщення ароматичними атомами вуглецю карбоциклічної групи, визначеними як можливі точки приєднання, згадана карбоциклічна група факультативно заміщена групами ΥVI в кількості від 1 до 3, кожна з яких незалежно одна від одної вибрана з групи, яку складають галоген, алкіл, гідроксил, нижча алкілоксигрупа, фенокси-, аміногрупа, нижча алкіламіногрупа, ди(нижчий алкіл)аміногрупа та полігалогензаміщений нижчий алкіл. До арильних груп, яким віддається перевага, належать 1-нафтил, 2-нафтил та інданіл, особлива перевага віддається фенілу та заміщеному фенілу; циклоалкіл - означає насичену карбоциклічну групу, що містить від 3 атомів до 8 атомів вуглецю, за варіантом, якому віддається перевага, 5 атомів або 6 атомів вуглецю; галоген - означає фтор, хлор, бром та йод; гетероциклічна група - означає, на додаток до гетероарильних груп, визначених нижче, насичені та ненасичені циклічні органічні групи, що містять щонайменше один атом О, S та/або N, який перериває карбоциклічну структуру, яка складається з одного циклу або двох конденсованих циклів, де кожний цикл є 5-, 6- або 7-членним та може містити або не містити подвійні зв'язки з недостачею делокалізованих -електронів, причому циклічна структура містить від 2 атомів до 8 атомів вуглецю, за варіантом, якому віддається перевага, від 3 атомів до 6 атомів вуглецю; наприклад, 2- або 3піперидиніл, 2- або 3-піперазиніл, 2- або 3морфолініл, або 2- або 3-тіоморфолініл; гетероарил - означає циклічну органічну групу, яка містить щонайменше один атом О, S та/або N, що перериває карбоциклічну структуру, та містить достатню кількість делокалізованих -електронів для забезпечення ароматичного характеру, з ароматичною гетероциклічною групою, що містить від 25 2 атомів до 14 атомів вуглецю, за варіантом, якому віддається перевага, від 4 атомів або 5 атомів вуглецю, наприклад, 2-, 3-або 4-піридил, 2- або 3-фурил, 2- або 3-тієніл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 2-, 4- або 5-піримідиніл, 2-піразиніл, або 3-або 4-піридазиніл, тощо. Гетероарильними групами, яким віддається перевага є 2-, 3-та 4-піридил; гетероциклілалкіл - означає гетероциклічну групу, визначену вище, що заміщує алкільну групу; наприклад, 2-(3-піперидиніл)етил, (2-піперазиніл)метил, 3-(2-морфолініл)пропіл, (3тіоморфолініл)метил, 2-(4-піридил)етил, (3піридил)метил або (2-тієніл)метил. VI За варіантом, якому віддається перевага, А є 1 –CH2-NR VI або за варіантом, якому віддається 1 особлива перевага, -C(=NH)-NR VI-, перевага віддається тим сполукам, де mVI є 1 або 2, та nVI є 0, 1 або 2. До інших значень А, яким віддається перевага, 1 належать -O-CO-NR VI, -О- та -СО-О-. У всіх цих 1 сполуках групи R VI відповідають вищенаведеним визначенням, а бічний ланцюг за варіантом, якому віддається перевага, приєднаний у положенні 4. У 1 сполуках формули VI одна група R VI за варіантом, якому віддається перевага, вибрана з групи, яку складають водень, 2-фенілетил, 4хлорфенілметил, 4-метоксифенілметил, 4-трифторметилфенілметил та 4піридилметил, але за варіантом, якому віддається особлива перевага, є 4-хлорфенілметилом; будь1 яка інша група R VI у разі її наявності за варіантом, якому віддається перевага, є атомом водню або метальною групою. Сполуками, яким віддається особлива переваVI га, є ті, де кожний з nVI та mVI є 1, а А означає атом кисню. 1 R VI за варіантом, якому віддається перевага, VI VI є арил або -(CH2)yVI-G , де G - феніл. 1 2 R та R за варіантом, якому віддається перевага, вибрані, як визначено для формули (А). Інший підклас сполук (А) включає сполуки фо1 рмули (VI), де R VI означає арильну групу, особливо феніл, факультативно заміщений кетозамісни2 VI ком, R VI, nVI, mVI та А відповідають вищенаведеним визначенням. Кетозамісник відповідає вищенаведеному виπ значенню для Υ стосовно до сполук формули (llа) та сполук формули (llb). Перевага віддається тим сполукам, де кожний VI з nVI та mVI є 1, а А являє собою атом кисню. Прикладами сполук формули VI є: α-(ацетилфенокси)-α'-піперидино-n-ксилол α-(4-ацетилфенокси)-α'-(1-піролідиніл)-nксилол α-(3-фенілпропокси)-α'-піперидино-n-ксилол α-(4-ацетилфенокси)-α'-(4-метилпіперидино)-nксилол α-(4-ацетилфенокси)-α'-(3,5-цисдиметилпіперидино)-n-ксилол α-(4-ацетилфенокси)-α'-(3,5-трансдиметилпіперидино)-n-ксилол α-(4-ацетилфенокси)-α'-(2-метилпіролідино)-nксилол 94902 26 α-(4-циклопропілкарбонілфенокси)-α'піперидино-n-ксилол α-(4-циклопропілкарбонілфенокси)-α'-(4метилпіперидино)-n-ксилол α-(4-циклопропілкарбонілфенокси)-α'піролідино-n-ксилол N-(4-хлорбензил)-2-(4піперидинометил)феніл)етанамідин. За сьомим аспектом, у цій заявці розкритий інший підклас сполук (А), який включає неімідазольні сполуки, що мають формулу (VII), аналогічні сполукам, описаним Клітероу та ін. (Clitherow et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett, 6 (7), 833, 1996): (Vll) де 1 2 - R та R відповідають визначенням, поданим стосовно до формули (А); VII VII VII - X , Y та Z є однаковими або різними та означають О, N або S; - nVII варіює від 1 до 3; - mVII є 1 або 2. - пуп за варіантом, якому віддається перевага, є 2 або 3, за варіантом, якому віддається особлива перевага, 2, та mVII за варіантом, якому віддається перевага, є 1. VII Перевага віддається тим сполукам, де X є 0, VII VII а кожний з Y та Z є Ν, тобто відповідний фрагмент є 1, 2, 4-оксадіазолільною групою. Ілюстративна сполука наведена в прикладі 130. За восьмим аспектом, ця заявка розкриває інший підклас сполук (А), який включає неімідазольні сполуки, що мають формулу (VIII), аналогічні розкритим у WO 95/06037: (Vlll) 1 2 де R та R відповідають визначенням, подаVIII ним стосовно до формули (А), та де А є 1) група формули (СН2)mVIII, де mVIII=0-9; або 2) група формули: 5 де R VIII означає водень, (С1-С3)алкіл-, арил(С1-С3)алкіл-, арил-, де арил може факультативно бути заміщений, гідроксил-, (С1С3)алкоксигрупу, галоген, аміно-, ціано- або нітрог6 рупу; та R VIII означає водень, (С1-С3)алкіл-, арил(С1-С3)алкіл- або арил-, де арил може факультативно бути заміщений; або 3) група формули: 27 5 94902 6 де R VIII та R VIII відповідають вищенаведеним визначенням; або 4) група формули:28 6 де R VIII відповідає вищенаведеному визначенню; або 3) група формули: VIII якщо X якщо В VIII так що А формули: - група формули: - група формули: VIII та В VIII спільно утворюють групу так що В формули VIII та X VIII спільно утворюють групу 6 де R VIII відповідає вищенаведеному визначенню; або 5) група формули: де PVIII=1-3; або VIII X є 1) група формули (СН2)nVIII, де nVIII = 2-4; або 2) група формули: 6 де R VIII відповідає вищенаведеному визначенню; або 6) група формули: якщо В VIII - група формули: VIII якщо В VIII так що А формули: - група формули: VIII та В VIII спільно утворюють групу 6 де R VIII відповідає вищенаведеному визначенню; або 7) група формули: де хVIII + уVIII = mVIII-1; В 1) група формули: VIII є 5 де R VIII відповідає вищенаведеному визначенню; або 2) група формули: так що X формули: та В VIII спільно утворюють групу Де PVIII = 1-3; або 3) два атоми водню (один при атомі вуглецю та один при атомі азоту); або 4) один атом водню при атомі вуглецю та одна 7 група R VIII при атомі азоту, 7 де R VIII означає водень, (С1-С10)алкіл-, арил (С1-С10)алкіл-, або арил, де арил може факультативно бути заміщений; VIII Y - група формули (СН2)kVIII, де kVIII = 0-2; 4 R VIII означає водень, (С1-С10)алкіл-, (С1С3)алкіл-сульфонамід-, арил(С1-С1о)алкіл-, арил, де арил може факультативно бути заміщений; або групу формули: або групу формули: VIII якщо А - група однієї з формул: так що А та В спільно утворюють групу однієї з формул: де X означає О, S, або NH, 7 R VIII відповідає вищенаведеному визначенню; 8 R VIII означає (С1-С10)алкіл-, арил(С1-С10)алкілабо арил, де арил може факультативно бути заміщений та де арил є феніл, заміщений феніл, нафтил, заміщений нафтил, піридил. Винахід охоплює сполуки як лінійної, так і циклічної структури. Лінійні сполуки мають, наприклад, одну з формул (Vllla) або 29 94902 (Vlllb) 1 2 Перевага віддається групі R та групі R , які відповідають визначенням, поданим стосовно до формули (А). Сполуки (VIII) розкрито в прикладі 132 та в прикладі 169. За дев'ятим аспектом, ця заявка описує підклас сполук (А), який складають сполуки, що мають формулу (IX), аналогічні сполукам, описаним у WO 97/29092: (IX) де: 1 2 R та R відповідають визначенням, поданим стосовно до формули (А); 1 R IX - вуглеводневий радикал С4-С20 (де один або декілька атомів водню можуть бути замінені галогенами, та до чотирьох атомів вуглецю [а за варіантом, якому віддається особлива перевага, від 0 атомів до 3 атомів вуглецю] можуть бути замінені атомами кисню, азоту або сірки, за умови, ! що R ix не містить групу -О-О-), 2 R IX, однакові або різні, є Η або вуглеводневий радикал С1-С15 (де один або декілька атомів водню можуть бути замінені галогенами, та до трьох атомів вуглецю можуть бути замінені атомами кис2 ню, азоту або сірки, за умови, що R IX не містить групу -О-О-), mIX - 1-15 (за варіантом, якому віддається перевага, 1-10, за варіантом, якому віддається більша перевага, 3-10, наприклад, 4-9); IX де кожна група Х є незалежно одна від одної , або одна група IX 4 Х є -N(R IX)-, -О- або -S- (за умови, що ця груIX па Х не є суміжною до 2 ІХ групи -NR IX-), а решта груп Х незалежно од 3 на від одної є , де R IX - Η, С1-С6-алкіл, С25 5 5 6 С6-алкеніл, -CO2R IX, -CON(R IX)2, -CR IX2OR IX або 5 5 6 4 -OR IX (де R IX та R IX - Η або С1-С3-алкіл), та R IX Η або С1-С6-алкіл. Термін "вуглеводневий радикал", у значенні, вживаному у цьому описі, означає одновалентні групи, що складаються з вуглецю та водню. Вуглеводневі радикали, таким чином, охоплюють алкільні, алкенільні та алкінільні групи (як у нерозгалуженій, так і у розгалуженій формі), циклоалкільні (в тому числі поліциклоалкільні), циклоалкенільні та арильні групи, та їхні комбінації, наприклад, алкіларил, алкеніларил, алкініларил, циклоалкіларил та циклоалкеніларил. "Карбоциклічна" група як термін, вживаний у цьому описі, включає один або декілька замкнутих 30 ланцюгів або циклів, які повністю складаються з атомів вуглецю. Такі групи включають аліциклічні групи (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та адамантил), групи, що містять як алкільні, так і циклоалкільні фрагменти (наприклад, адамантанметил), та ароматичні групи (наприклад, феніл, нафтил, інданіл, флуореніл, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, інденіл та ізоінденіл). Термін "арил" вживається у цьому описі для позначення ароматичних карбоциклічних груп, в тому числі згаданих вище. У разі посилання у цьому описі на заміщену карбоциклічну групу (наприклад, заміщений феніл), або заміщену гетероциклічну групу, замісники за варіантами, яким віддається перевага, присутні у кількості від 1 до 3 та вибрані з групи, яку складають С1-С6-алкіл, С1-С6-алкокси-, С1-С6алкілтіогрупа, карбоксил, С1-С6-карбоалкокси-, нітрогрупа, тригалогенметил, гідрокси-, аміно-, С1С6-алкіламіно-, ди(С1-С6-алкіл)аміногрупа, арил, С1-С6-алкіларил, галоген, сульфамоїл та ціаногрупа. Термін "галоген", у значенні, вживаному у цьому описі, означає будь-який з атомів фтору, хлору, брому та йоду. 2 За варіантом, якому віддається перевага, R IX вибраний з групи, яку складають Н, С1-С6-алкіл, С1-С6-циклоалкіл, С1-С6-гідроксіалкіл, С1-С6алкілгідроксіалкіл, арил-С1-С6-алкіл та заміщений 2 арил-С1-С6-алкіл. Наприклад, R IX може бути Η або С1-С3-алкіл. IX У певних варіантах здійснення, -Х mlX- є С1-С8алкілен, наприклад, бутилен. 1 Визначення R IX охоплює арилвмісні групи (наприклад, феніл, заміщений феніл, нафтил та заміщений нафтил) та (циклоалкіл)алкіл (наприклад, циклогексилпропіл та адамантилпропіл). 1 За варіантом, якому віддається перевага, R IX - група формули де PIX - 0 або 1, 11 R X - Η або С1-С3-алкіл, qIX - від 0 до 4, 12 R IX - карбоциклічна, заміщена карбоциклічна, гетероциклічна або заміщена гетероциклічна група, та 13 R IX - незалежно від інших вибраний з групи, яку складають Н, С1-С6-алкіл, С1-С6-циклоалкіл, С1-С6-гідроксіалкіл, С1-С6-алкілгідроксіалкіл, арилС1-С6-алкіл та заміщений арил-С1-С6-алкіл. 13 За варіантом, якому віддається перевага, R IX - водень. 1 Перевага віддається сполукам (IX), де R IX група -NH-CH2-Ph, де Ph означає факультативно заміщений феніл. 1 2 Перевага віддається групам R та R , які відповідають визначенню, поданому стосовно до формули (А). Ілюстративним прикладом є сполука 173. За десятим аспектом, описано інший підклас сполук (А), який включає сполуки, що мають формулу (X), аналогічні сполукам, описаним Уоліном 31 94902 та іншими (Wolin et al. Bioorg. & Med. Chem. Lett., 8, 2157(1998)): (X) де: 1 2 - R та R відповідають визначенням, поданим стосовно до формули (А); 1 - R X - Η або СН3; 2 - R X вибраний з групи, яку складають феніл, факультативно заміщений атомом галогену, за варіантом, якому віддається перевага, хлором, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)-алкоксигрупа, CF3, OCF3, NO2, NH2; або СН2-феніл, факультативно заміщений, як описано вище; - nX - 0-3. За варіантом, якому віддається перевага, n X становить 1. За варіантом, якому віддається пере2 вага, R є фенільною групою, за варіантом, якому віддається особлива перевага, монозаміщеною фенільною групою. 1 2 Перевага віддається групам R та R , описаним вище стосовно до формули (А). Ілюстративним прикладом сполук (X) є сполука 174. За одинадцятим аспектом, ця заявка розкриває неімідазольні сполуки, аналогічні розкритим у WO 96/38142. Таким чином, інший підклас сполук (А) охоплює сполуки, що мають формулу (XI): (Xl) 1 2 де R та R відповідають визначенням, поданим стосовно до формули (А); ХІ де А - -NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2-, N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, -СОСН2-, СН2СН2-, СН(ОН)СН2- або -ОС-; XI X - Н, СН3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, ОН, ОСН3 або SH; XI R2 - водень або метил чи етил; XI R3 - водень або метил чи етил; ХІ n - 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; та XI R1 вибраний з групи, яку складають С3-С8циклоалкіл; феніл або заміщений феніл; декагідронафталін та октагідроінден; або XI ХІ R1 та Х у сукупності можуть позначати 5,6ХІ або 6,6- насичену біциклічну структуру, де Х - NH, О, S або SO2. За варіантом, якому віддається перевага, для сполук формули (XI): XI А - NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2-, -N(CH3)CH2-, -CH=CH-, -СОСН2-, -СН2СН2-, -СН(ОН)СН2або -CС-; XI X - Н, СН3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, ОН, ОСН3 або SH; XI R2 - водень або метил чи етил; XI R3 - водень або метил чи етил; ХІ n - 0, 1, 2, 3,4, 5 або 6; та XI R1 вибраний з групи, яку складають (а) С3-С8циклоалкіл; (b) феніл або заміщений феніл; (d) 32 гетероциклічна група; (e) декагідронафталін та (f) октагідроінден; або XI XI R1 та X у сукупності можуть спільно означати 5,6- або 6,6-насичену біциклічну структуру, де ХІ Х може бути NH, О або S. За варіантом, якому віддається більша перевага, цей винахід пропонує сполуки, ХІ де А - -NHCH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, COCH2-, -CH2CH2, -CH(OH)CH2- або -СС-; XI X - H, CH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3 або SH; XI R 2 - водень або метил чи етил; XI R 3 - водень або метил чи етил; ХІ п - 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; та XI R 1 вибраний з групи, яку складають (а) С3-С8циклоалкіл; (b) феніл або заміщений феніл; (d) гетероциклічна група; (e) декагідронафталін та (f) октагідроінден; або XI ХІ R 1 та Х у сукупності можуть означати 5,6ХІ або 6,6-насичену біциклічну структуру, де Х може бути NH, О або S. За варіантом, якому віддається найбільша перевага, цей винахід пропонує сполуки, ХІ де А - -СН=СН або -С=С-; ХІ Х - Н, СН3 або NH2; XI XI R2 та R3 - Η; ΧΘ n - 1, 2 або 3; XI R1 вибраний з групи, яку складають (а) С3-С8циклоалкіл; (b) феніл або заміщений феніл; (d) гетероциклічна група; (e) декагідронафталін та (f) октагідроінден; або XI х1 R1 та X у сукупності можуть означати 5,6ХІ або 6,6-насичену біциклічну структуру, де Х - NH, О або S. Термін "заміщений феніл" у значенні, вживаному у цьому описі означає фенільну групу, заміщену однією або декількома групами, наприклад, алкілом, галогеном, аміно-, метокси- та ціаногрупою. Термін "алкіл" означає нерозгалужені або розгалужені ланцюгові радикали. До типових прикладів алкільних груп належать метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, emqp-бутил, ізобутил, третбутил тощо. Особлива перевага віддається сполукам (XI), ХІ ХІ ХІ де А - -СН=СН- або -CC, кожний з X , R2 та XI ХІ ХІ R3 є Η, n - 1 та R1 - С3-С8-циклоалкіл. 1 2 R та R за варіантом, якому віддається перевага, вибрані, як описано вище стосовно до формули (А). Прикладами сполук, яким віддається особлива перевага, є сполука 177, сполука 178 або сполука 179. За дванадцятим аспектом, у цій заявці розкриті неімідазольні сполуки, аналогічні розкритим у WO 96/38141. Ці сполуки мають таку формулу (XII): (Xll) 1 2 де R та R відповідають визначенню, поданому стосовно до формули (А), ХІ де R2 - водень або метил чи етил; 33 ХІ R3 - водень або метил чи етил; ХІ n - 0, 1,2,3,4, 5 або 6; та ХІ R1 вибраний з групи, яку складають (а) Сз-С8циклоалкіл; (b) феніл, незаміщений або заміщений однією або декількома групами, такими, наприклад, як атом галогену, нижчий алкіл або циклоалкіл, трифторметил, арил, алкоксигрупа, αалкілоксіалкіл, арилокси-, нітрогрупа, форміл, алканоїл, ароїл, арилалканоїл, аміно-, карбоксамідо-, ціано-, алкілоксііміно-, алкілалкоксііміно-, арилоксііміногрупа, α-гідроксіалкіл, алкеніл, алкініл, сульфамідогрупа, сульфамоїл, сульфамідогрупа, карбоксамід, карбонілциклоалкіл, алкілкарбонілалкіл, карбоалкоксигрупа, арилалкіл або оксим, або двома замісниками, які спільно з атомами вуглецю фенільного циклу, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний насичений або ненасичений конденсований цикл або бензольний цикл; (с) алкіл; (d) гетероциклічна група; (e) декагідронафталін та (f) октагідроінден; за умови, що ХІl ХІl у разі якщо X - Н, А може бути -СН2СН2-, СОСН2-, -CONH-, -CON(CH3)-, -CH=CH-, -CС-, CH2-NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH(OH)CH2-, -NH-CH2-, N(CH3)-CH2-, -CH2O-, -CH2S- або -NHCOO-; ХІl у разі якщо Х - NH2, NH(CH3), N(CH3)2, ОН, ХІl ОСН3, СН3, SH або SCH3; А може бути -NHCO-, N(CH3)-CO-, -NHCH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, COCH2, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2- або -СС-; та ХІl ХІl якщо R1 та X у сукупності означають 5,6ХІl або 6,6-насичену біциклічну структуру, Х може бути NH, О або S. Термін "алкіл" у значенні, вживаному у цьому описі, означає нерозгалужені або розгалужені ланцюгові радикали, що утворюються з насичених вуглеводнів при видаленні одного атома водню. До типових прикладів алкільних груп належать метил, етил, «-пропіл, ізопропіл, н-бутил, вторбутил, ізобутил, трет-бутил тощо. Термін "заміщений феніл" у значенні, вживаному у цьому описі означає фенільну групу, яка містить як замісники одну або декілька груп, наприклад, алкіл, галоген, аміно-, метокси- та ціаногрупи. Термін "біциклічний алкіл" у значенні, вживаному у цьому описі означає органічну сполуку, що має дві циклічні структури, приєднані до алкільної групи. Цикли можуть бути однаковими або різними, причому вони можуть бути заміщені однією або декількома групами. До прикладів біциклічних алкільних груп належать адамантил, декагідронафталін та норборнан. За варіантом, якому віддається перевага, цик1 2 лопропан приєднаний до групи NR R у трансконфігураціі. За варіантом, якому віддається більша перевага, описані сполуки загальної формули (XII): XII де А - -CONH, -CH=CH-, -NHCOO- або -СС-; XII Х - Η або ΝΗ2; XII XII R2 та R3 - Η; XII n - 0, 1, 2 або 3; XII R1 - циклогексил, феніл або заміщений феніл. XII У сполуках (XII), А за варіантом, якому віддається особлива перевага, -СН=СН- або -CС-; 94902 34 XII XII XII кожний з R2 , R3 та X за варіантом, якому віддається особлива перевага, є атомом водню; nXII за варіантом, якому віддається перевага, є 1, та XII R1 за варіантом, якому віддається особлива перевага, є алкільною групою. 1 2 R та R за варіантом, якому віддається перевага, вибрані, як описано вище стосовно до формули (А). Типовим прикладом сполук (XII) є сполука 180. За тринадцятим аспектом, ця заявка описує неімідазольні сполуки, аналогічні розкритим у WO 95/11894. Таким чином, підклас сполук (А) включає сполуки, що мають формулу (XIII): (Xlll) 1 2 де R та R відповідають визначенням, поданим стосовно до формули (А), XIII XIII де D - СН2 або СН2-СН2, Ζ означає сірку (S) або кисень (О), за варіантом, якому віддається перевага, О, ХХІII - 0 або 1, nХІII - ціле число від 0 до 6, XIII та R2 означає заміщену або незаміщену нерозгалужену або розгалужену алкільну групу, що містить до приблизно 20 атомів вуглецю, заміщену або незаміщену карбоциклічну групу, що містить до приблизно 20 атомів вуглецю, в тому числі моно- та біциклічні групи, та заміщену або незаміщену арильну групу, що містить до приблизно 20 атомів вуглецю, або будь-яку комбінацію описаних вище груп, або солі цих сполук та з замісниками, представленими однією або декількома групами, такими, наприклад, як атом галогену, нижчий алкіл або циклоалкіл, трифторметил, арил, алкокси, αалкілоксіалкіл, арилокси-, нітрогрупа, форміл, алканоїл, ароїл, арилалканоїл, аміно-, карбоксамідо-, ціано-, алкілоксііміно-, алкілалкоксііміно-, арилоксііміногрупа, α-гідроксіалкіл, алкеніл, алкініл, сульфамідогрупа, сульфамоїл, сульфамідогрупа, карбоксамід, карбонілциклоалкіл, алкілкарбонілалкіл, карбоалкоксигрупа, арилалкіл або оксим, або двома замісниками, які спільно з атомами вуглецю фенільного циклу, до яких вони приєднані, утворюють конденсований 5- або 6-членний насичений або ненасичений цикл або бензольний цикл. XIII За конкретним варіантом здійснення, R2 може означати дизаміщений метил, наприклад, але без обмеження, дициклогексилметил (СН(С6Н11)2), дифенілметил (-СН(С6Н5)2), тощо. XIII Якщо R2 є трет-бутил, циклогексил або дициклогексилметил, ΧХІII або nХІII не повинен дорівнювати XIII 0. Якщо R2 -адамантан, сума xХІII та nХІII повинна бути більше за 1. За варіантом здійснення, якому віддається пеXIII ревага, D - СН2-СН2, що відповідає піперидиновій циклічній структурі. Однак мається на увазі, що DХІII може бути СН2, що відповідає піролідиновій циклічній структурі; за ще одним варіантом здійсXIII нення, D може бути (СН2)3, що відповідає цикло 35 гептиміду (семичленному гетероциклу з одним атомом азоту). За конкретним варіантом здійснення, застосовується тетраметилен, приєднаний до амідної або карбаматної групи. За варіантом, якому віддається перевага, циклічна алкільна або арильна група приєднана до аміду або карбамату через нерозгалужену алкільну групу. За конкретним варіантом здійснення, тетраметиленциклогексан (циклогексилбутил) приєднаний до аміду. Хоча були розглянуті конкретні гідрофобні алкільні та арильні групи, рядовому фахівцю в галузі зрозуміло, що існують численні гідрофобні групи, придатні для застосування в сполуках за цим винаходом. Всі вони охоплюються цим винаходом. ХIII Таким чином, R2 може являти собою один або декілька об'ємних замісників. Як зазначено вище, за аспектом цього винаходу, якому віддається перевага, об'ємні замісники видаляють з амідної або карбаматної групи при піперидилі шляхом збільшення nХIII. За одним із варіантів ХIII ХIII ХIII здійснення, R2 - СНR3 R4 , де nХIII - 3 або 4 та ХIII ХIII ХIII R3 та R4 - циклогексил, феніл тощо. R3 та ХIII R4 можуть бути однаковими або різними групаХIII ми. За іншим варіантом здійснення, R2 - декалін ХIII або адамантан тощо. Якщо R2 - адамантан, за варіантом, якому віддається перевага, nХIII більше за 1, проте сума ΧХIII та nХIII повинна бути більше ніж 1. У значенні, вживаному у цьому описі, вираз "нерозгалужені або розгалужені алкільні групи, що містять до приблизно 20 атомів вуглецю" означає будь-яку заміщену або незаміщену ациклічну вуглецьвмісну сполуку, в тому числі алкани, алкени та алкіни. До прикладів алкільних груп належать нижчі алкіли, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил або трет-бутил; вищі алкіли, наприклад, октил, ноніл, децил тощо; та нижчі алкілени, наприклад, етилен, пропілен, пропадієн, бутилен, бутадієн тощо. Пересічному фахівцю в галузі відомі численні нерозгалужені та розгалужені алкільні групи, які охоплюються цим винаходом. Крім того, такі алкільні групи можуть також містити різноманітні замісники, в яких один або декілька атомів водню замінені функціональними групами. До функціональних груп належать, проте без обмеження ними, гідроксил, аміногрупа, карбоксил, амід, складний ефір, простий ефір та галоген (фтор, хлор, бром та йод), та багато інших. У значенні, вживаному у цьому описі, вислів "заміщені та незаміщені карбоциклічні групи, що містять до приблизно 20 атомів вуглецю", означає циклічні вуглецевмісні сполуки, в тому числі, але без обмеження, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил тощо. Такі циклічні групи можуть також містити різноманітні замісники, де один або декілька атомів водню замінені функціональними групами. До таких функціональних груп належать описані вище групи та нижчі алкіли, описані вище. Циклічні групи за цим винаходом можуть додатково містити гетероатом. Наприклад, за конХІll кретним варіантом здійснення, R - циклогексанол. 94902 36 У значенні, вживаному у цьому описі, заміщені та незаміщені арильні групи означають вуглеводневу циклічну систему, яка включає спряжені подвійні зв'язки, що звичайно містить шість або більшу парну кількість -електронів. До прикладів арильних груп належать, але без обмеження ними, феніл, нафтил, анізил, толуїл, ксиленіл тощо. Згідно з цим винаходом, термін "арил" охоплює також гетероарильні групи, наприклад, піримідин або тіофен. Ці арильні групи можуть також бути заміщені будь-якою кількістю різноманітних функціональних груп. На додаток до функціональних груп, описаних вище у зв'язку із заміщеними алкільними групами та карбоциклічними групами, функціональними групами при арильних групах можуть бути нітрогрупи. XIII Як згадувалось вище, R2 може також означати будь-яку комбінацію алкільних, карбоциклічних або арильних груп, наприклад, 1циклогексилпропіл, бензилциклогексилметил, 2циклогексилпропіл, 2,2-метилциклогексилпропіл, 2,2-метилфенілпропіл, 2,2-метилфенілбутил. XIII За конкретним варіантом здійснення, R2 означає циклогексан та nXIII=4 (циклогексилвалероїл). За іншим конкретним варіантом здійснення, XIII R2 означає цинамоїл. Особлива перевага віддається сполукам (XIII), ХIII де Ζ - атом кисню та дe хXIII - 0 або 1, nXIII - ціле число від 0 до 6, за варіантом, якому віддається більша перевага, пхщ=3-6, та за варіантом, якому XIII віддається найбільша перевага, nXIII=4, та R2 відповідає вищенаведеному визначенню. До прикладів алкільних груп, яким віддається перевага, XIII для R2 належать, але без обмеження ними, циклопентил, циклогексил, адамантанметилен, дициклогексилметил, децил та трет-бутрил тощо. До прикладів арильних та заміщених арильних груп, яким віддається перевага, належать, але без обмеження ними, феніл, арилциклогексилметил тощо. 1 2 Перевага віддається групам R та R , вибраним, як вказано стосовно до формули (А). До типових прикладів належать сполука 123 та сполука 176. За чотирнадцятим аспектом, ця заявка розкриває сполуки, аналогічні розкритим у WO 93/12107. Таким чином, підклас сполук (А) стосується сполук, що мають наведену нижче формулу (XIV) (XIV) 1 2 де R та R відповідають визначенням, поданим стосовно до формули (А); (Α) mXIV - ціле число, вибране з групи, яку складають: 1 та 2; (B) nXIV та pXIV є цілими числами та кожне з них незалежно від іншого вибране з групи, яку складають: 0, 1, 2, 3 та 4, так що сума n XIV та pXIV доріXIV внює 4, a T - 6-членний цикл; 3 4 (C) кожний з R XIV та R XIV незалежно один від одного приєднаний до одного й того самого або 37 94902 XIV різних вуглецевих атомів циклу T , так що тільки 3 4 одна група R XIV та одна група R XIV входить до XIV 1 2 3 складу циклу T , та кожний з R XIV, R XIV, R XIV та 4 R XIV незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають: (1) Н; (2) С1-С6-алкіл; та 6 (3) -(CH2)qXIV-R XIV, де qXIV - ціле число від 1 до 6 7, та R XIV вибраний з групи, яку складають феніл, 7 7 7 заміщений феніл, -OR XIV, -C(O)OR XIV, -C(O)R XIV, 7 7 8 7 OC(O)R XIV, -C(O)NR XIVR XIV, CN та -SR XIV, де 7 Ta 8 R XIV R XIV відповідають наведеному нижче визначенню, та де замісники при згаданому заміщеному фенілі кожний незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають -ОН, -О-(С1C6)алкіл, галоген, С1-C6-алкіл, -CF3, -CN та -NO2, та де згаданий заміщений феніл містить від 1 замісника до 3 замісників; 5 (D) R XIV вибраний з групи, яку складають: (1) Η; (2) С1-С20-алкіл; (3) С3-С6-циклоалкіл; 7' 7' (4) -C(O)OR XIV; де R XIV є таким самим як 7 R XIV, визначений нижче, за винятком того, що 7' R XIV не є Н; 7' (5)-C(O)R XIV; 7' 8 (6)-C(O)NR XIVR XIV; (7) аліл; (8) пропаргіл; та 6 6 (9) -(CH2)q-R XIV, де qXIV та R XIV відповідають вищенаведеним визначенням, та у разі якщо q XIV 6 дорівнює 1, то R XIV не є ОН або SH; 7 8 (E) кожний з R XIV та R XIV незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають: Н, С1-С6алкіл та С3-С6-циклоалкіл; (F) пунктирна лінія (-------) означає подвійний зв'язок, який факультативно наявний у разі якщо mXIV=1 та nXIV не є 0, та p не є 0 (тобто азот в циклі не приєднаний безпосередньо до атому вуглецю, що має подвійний зв'язок), та у разі якщо згаданий 2 подвійний зв'язок наявний, то R XIV відсутній; та 1 (G) у разі, якщо mXIV - 2, кожний з R XIV є однаковим або різним замісником для кожного m XIV, та 2 кожний з R XIV є однаковим або різним замісником для кожного mXIV, та щонайменше два із замісників 1 2 R XIV та/або R XIV - Н. Фахівцям в галузі зрозуміло, що загальна кільXIV кість замісників при кожній з груп -(C)n - та XIV (C)P - дорівнює двом, та що такі замісники незалежно один від одного вибрані з групи, яку скла3 4 дають водень, R XIV та R XIV, так що в цілому тільки 3 4 XIV один R XIV та один R XIV є замісником у циклі T . У значенні, вживаному у цьому описі, нижченаведені терміни мають такі значення, якщо не зазначено інше: алкіл - означає нерозгалужений або розгалужений, насичений вуглеводневий ланцюг, що містить від 1 атому до 20 атомів вуглецю; циклоалкіл - означає насичену карбоциклічну групу, що містить від 3 атомів до 6 атомів вуглецю; галоген - означає фтор, хлор, бром або йод. За варіантом, якому віддається перевага, для 5 сполук формули (XIV) m - 1; R XIV вибраний з групи, яку складають Η та С1-С15-алкіл; та кожний з 1 4 R XIV - R XIV незалежно один від одного вибраний з 38 групи, яку складають: Н, С1-С6-алкіл та -(CH2)qXIV6 6 R XIV, де R XIV - феніл. За варіантом, якому відда5 ється найбільша перевага, R XIV вибраний з групи, яку складають Η та С1-С6-алкіл, а за варіантом, якому віддається навіть ще більша перевага, Η та 3 4 метил; та кожний з R XIV та R XIV незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають Η та метил. До характерних прикладів сполук належать сполуки формули: (XIVa) (XIVb) та (XIVc) Для формули (ХІVа), формули (XlVb) або фо5 рмули (XIVc), R XIV за варіантом, якому віддається 3 4 перевага, є Η або СН3; кожний з R XIV та R XIV за варіантом, якому віддається перевага, є атомом водню. 1 2 Перевага віддається R та R , які відповідають визначенню, поданому стосовно до формули (А). За п'ятнадцятим аспектом, ця заявка розкриває сполуки, аналогічні розкритим у WO 93/12108. Таким чином, ці сполуки мають нижченаведену формулу (XV): (XV) 1 2 де R та R відповідають визначенням, поданим стосовно до формули (А) (Α) mXV - ціле число, вибране з групи, яку складають: 0, 1, та 2; (B) nXV та pXV є цілими числами та кожне незалежно від іншого вибране з групи, яку складають: 0, 1, 2 та 3, так що сума nXV та pXV дорівнює 2 або 3, так що у разі якщо сума nXV та pXV становить 2, XV то Т є 4-членний цикл, та у разі якщо сума nXV та XV pXV дорівнює 3, то Т є 5-членний цикл; 1 2 3 4 6 7 (C) кожний з R XV, R XV, R XV, R XV, R XV, R XV та 8 R XV незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають: (1) Н; (2) С1-C6-алкіл; (3) С3-С6-циклоалкіл; та XV 9 (4) -(CH2)q -R XV, де qXV є ціле число від 1 до 9 7, та R XV вибраний з групи, яку складають: феніл, 10 10 10 заміщений феніл, -OR XV, -C(O)OR XV, -C(O)R XV, 10 10 11 10 -OC(O)R XV, -C(O)NR XVR XV, CN та -SR XV, де 10 11 R XV Ta R XV відповідають наведеному нижче визначенню, та де кожний із замісників при згадано 39 му заміщеному фенілі незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають: -ОН, -О-(С1-С6)алкіл, галоген, С1-С6-алкіл, -CF3, -CN та -NO2, та де згаданий заміщений феніл містить від 1 заміс9 ника до 3 замісників; до прикладів -(CH2)qXV-R XV належать бензил, заміщений бензил тощо, де замісники при заміщеному бензилі відповідають вищенаведеним визначенням для згаданого заміщеного фенілу; 5 (D) R XV вибраний з групи, яку складають: (1) Н; (2) С1-С20-алкіл; (3) С3-С6-циклоалкіл; 10' 10' (4) -C(O)OR XV; де R XV є таким самим, як 10 R XV, визначений нижче, за винятком того, що 10 R XV не є Н; 10 (5) -C(O)R XV; 10 (6) -C(O)NR XVRHXV; (7) аліл; (8) пропаргіл; та xv 9 9 (9) -(CH2)q -R XV, де qXV та R XV відповідають вищенаведеним визначенням, за умови, що якщо 9 qXV - 1, то R XV не є -ОН або -SH; 10 11 (E) кожний з R XV та R XV незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають: Н, С1-С6алкіл та С3-С6-циклоалкіл; та, для замісника 10 11 10 11 C(O)NR XVRXV , R XV тa R XV, спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати цикл, що містить 5 атомів, 6 атомів або 7 атомів; (F) пунктирна лінія (-----) означає подвійний зв'язок, який факультативно наявний у разі якщо XV mXV - 1, та Т - 5-членний цикл, та nXV не є 0, та pXV не є 0 (тобто азот в циклі не приєднаний безпосередньо до атому вуглецю, що містить подвійний зв'язок), та у разі якщо згаданий подвійний 2 8 зв'язок наявний, то R XV та R XV відсутні; 1 (G) у разі якщо mXV - 2, кожний з R XV є однаковим або різним замісником для кожного m XV, та 2 кожний з R XV є однаковим або різним замісником для кожного mXV; 3 (Η) у разі якщо nXV - 2 або 3, кожний з R XV є однаковим або різним замісником для кожного n XV, 4 та кожний з R XV є однаковим або різним замісником для кожного nXV; та 6 (І) у разі якщо pXV - 2 або 3, кожний з R XV є однаковим або різним замісником для кожного р, та 7 кожний з R XV є однаковим або різним замісником для кожного pXV. У значенні, вживаному у цьому описі, нижченаведені терміни мають такі значення, якщо не зазначено інше: алкіл - означає нерозгалужений або розгалужений, насичений вуглеводневий ланцюг, що містить від 1 атому до 20 атомів вуглецю; циклоалкіл - означає насичену карбоциклічну групу, що містить від 3 атомів до 6 атомів вуглецю; та галоген - означає фтор, хлор, бром або йод. За варіантом, якому віддається перевага, для 5 сполук формули (XV) mXV - 0 або 1; R XV вибраний з групи, яку складають Η та С1-С20-алкіл; та кожний 1 4 6 8 з R xv - R XV та R XV - R XV незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають: Н, С1-С69 9 алкіл та -(CH2)qXV-R XV, де R XV - феніл. За варіан 94902 40 5 том, якому віддається найбільша перевага, R XV вибраний з групи, яку складають Η та метил; та 1 2 3 4 6 7 8 кожний з R XV, R XV, R XV, R XV, R XV, R XV тa R XV незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають: Н, метил, етил, пентил, бензил, та 2фенілетил. До характерних прикладів сполук належать сполуки формули: (XVa) (Xvb) (XVc) та (XIVd) 1 8 де mXV та R XV - R XV відповідають визначенням, вказаним для формули (XV). Перевага віддається сполукам (XVc) або (XVd). Характерними сполуками (XVa)- (XVd) є ті 5 сполуки, де R XV - Η або СН3. За варіантом, якому віддається перевага, тіль3 4 6 7 ки один або два із замісників R XV, R XV, R XV, R XV, 8 R XV відрізняються від Н та за варіантом, якому віддається особлива перевага, означають СН3. 1 За варіантом, якому віддається перевага, R 2 та R вибрані, як визначено стосовно до формули (А). За шістнадцятим аспектом, ця заявка розкриває сполуки, аналогічні розкритим у WO 92/15567. Таким чином, цей підклас сполук (А) складається зі сполук, що мають формулу (XVI) (XVI) 1 2 де R та R відповідають визначенням, поданим стосовно до формули (А); XVI Z - група формули (CH2)mXVI, де mXVI=1-5 або група формули: 6 де R XVI=(C1-C3)алкіл 7 R XVI=(C1-C3)алкіл XVI де Х може факультативно містити інші замісники, вибрані так, що вони не впливають негативно на активність похідного, 41 94902 XVI X означає S, NH або СН2; 1 R XVI означає водень, (С1-С3)алкіл-, арил(С1С10)алкіл, де арил може факультативно бути заміщений, арил, (С5-С7)циклоалкіл-(С1-С10)алкіл- або групу формули: = 8 де nXVI 1-4, R XVI - арил, арил(С1-С10)алкіл-, (С5-С7)циклоалкілабо (С5-С7)циклоалкіл(С19 С10)алкіл-, та R XVI - водень, (С1-С10)алкіл- або XV XVI арил; R2 I та R5 означає водень, (С1-С3)алкіл-, арил або арилалкіл-, причому арил може факультативно бути заміщений; де арил є феніл, заміщений феніл, нафтил, заміщений нафтил, піридил або заміщений піридил; XVI за варіантом, якому віддається перевага, R2 XVI та R5 є атомами водню; за варіантом, якому віддається перевага, mXVI - 2 або 3; XVI за варіантом, якому віддається перевага, X S або ΝΗ; XVI за варіантом, якому віддається перевага, R1 вибраний з групи, яку складають Η або факультативно заміщений арил. 1 2 Перевага віддається R та R , вибраним згідно з визначеннями для формули А. За сімнадцятим аспектом, підклас сполук (А) включає сполуки, що мають формулу (XVII), які можуть розглядатися як аналогічні розкритим у ЕР 680 960: (XVII) де mXVII означає ціле число від 4 до 6; 4 R XVII означає атом водню, нерозгалужену або розгалужену алкільну групу, циклоалкільну, циклоалкілалкільну групу, заміщену або незаміщену арильну групу або заміщену або незаміщену аралXVII 5 XVII 6 кільну групу; та Z означає R XVII або Α -R XVII, XVII XVII де A означає S або О, R5 означає атом водню, нижчу алкільну, заміщену або незаміщену арильну групу або заміщену або незаміщену аралXVII кільну групу, та R6 означає нижчу алкільну, нижчу алкенільну групу, нижчу алкінільну групу або заміщену або незаміщену аралкільну групу. Нижчі алкільні групи за варіантом, якому віддається перевага, є нерозгалуженими або розгалуженими алкільними групами, що містять від 1 атому до 6 атомів вуглецю. До конкретних прикладів належать метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил та н-гексил. Нерозгалужені або розгалужені алкільні групи за варіантом, якому віддається перевага, містять від 1 атому до 8 атомів вуглецю. До конкретних прикладів належать метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втпор-бутил, трет-бутил, нпентил, н-гексил, 1,1-диметилпропіл, 1,2диметилпропіл та 1,2,2-триметилпропіл. Циклоалкільні групи за варіантом, якому віддається перевага, мають від 3 атомів до 10 атомів 42 вуглецю. До циклоалкільних груп належать не тільки моноциклоалкільні групи (наприклад, циклопентил, циклогексил та циклогептил), але також поліциклоалкільні групи (наприклад, бідиклоалкіл та трициклоалкіл). До прикладів біциклоалкільних груп належать норборніл (наприклад, екзо-2норборніл та ендо-2-норборніл), 3-пінаніл та біцикло[2.2.2]окт-2-іл, а до прикладів трициклоалкільних груп належать адамантильні групи (наприклад, 1-адамантил та 2-адамантил). Такі циклоалкільні групи можуть бути заміщені алкільною групою (групами) тощо. До циклоалкілалкільних груп, яким віддається перевага, належать циклоалкільні групи, що містять від 3 атомів до 10 атомів вуглецю, з нерозгалуженою або розгалуженою алкільною групою, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю. До конкретних прикладів належать 1-циклогексилетил та 1-циклопропілетил. Нижчими алкенільними групами за варіантом, якому віддається перевага, є нерозгалужені або розгалужені алкенільні групи, що містять від З атомів до 6 атомів вуглецю. До конкретних прикладів належать аліл, 1-метил-2-пропеніл, 2-метил2-пропеніл, цис-2-бутеніл, ттанс-2-бутеніл та 3метил-2-бутеніл. Нижчі алкінільні групи за варіантом, якому віддається перевага, містять від 3 до 6 атомів вуглецю. До конкретних прикладів належить 2-пропініл. Заміщеними арильними групами за варіантом, якому віддається перевага, є фенільні та нафтильні групи, які можуть бути заміщені атомами галогенів та трифторметилом, нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, нижчою алкілтіо-, ціано- та нітрогрупою. До конкретних прикладів належать феніл, 1нафтил, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4-трифторметилфеніл, 3-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 2-толіл та 3толіл. Аралкільними групами за варіантом, якому віддається перевага, є бензил, діарилметил та тритил. Заміщеними аралкільними групами за варіантом, якому віддається перевага, є арилалкільні групи, що складаються з фенільної або нафтильної груп, які можуть бути заміщені атомами галогенів та трифторметилом, нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, нижчою алкілтіо-, ціано- та нітрогрупою, та нерозгалуженою або розгалуженою алкільною групою, що містить від 1 атому до 4 атомів вуглецю. До конкретних прикладів належать бензил, αметилбензил, фенетил, 3-фенілпропіл, 4фенілбутил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил, 4метоксибензил, 4-хлор-α-метилбензил, 4-фтор-αметилбензил та 4-метокси-α-метилбензил. Серед сполук, представлених загальною формулою (XVII), перевага віддається тим сполукам, де: mXVII - від 4 до 6; 4 R XVII - атом водню; нерозгалужена або розгалужена алкільна група, що містить від 1 атому до 8 атомів вуглецю, циклоалкільна група, що містить від 3 атомів до 10 атомів вуглецю, циклоалкілалкі 43 94902 льна група, що складається із циклоалкільного фрагмента, що містить від 3 атомів до 10 атомів вуглецю, та нижчого алкілу, що містить від 1 атому до 3 атомів вуглецю, заміщеної або незаміщеної арильної групи або заміщеної або незаміщеної аралкільної групи, до якої приєднаний нижчий алкіл, що містить від 1 атому до 4 атомів вуглецю; 5 R XVII - атом водню, алкільна група, що містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю, заміщена або незаміщена арильна група або заміщена або незаміщена аралкільна група, до якої приєднаний нижчий алкіл, що містить від 1 атому до 4 атомів вуглецю; та 6 R XVII - алкільна група, що містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю, алкенільна група, що містить від 3 атомів до 6 атомів вуглецю, алкінільна група, що містить від 3 атомів до 6 атомів вуглецю, або заміщена або незаміщена арильна група. Перевага віддається тим прикладам сполук, представлених загальною формулою (XVII), які задовольняють такі вимоги: XVII 1 2 (1) Сполука, де m - 5 та кожний з R , R та 3 R - атом водню; 4 (2) Сполука, де R XVII - циклоалкіл, наприклад, моноциклоалкіл, біциклоалкіл та трициклоалкіл. Прикладом моноциклоалкілу, якому віддається перевага, є циклогексил. Прикладом біциклоалкілу, якому віддається перевага, є норборніл, більша перевага віддається 2-екзо-норборнілу. Прикладом трициклоалкілу, якому віддається перевага, є адамантил, більша перевага віддається 1адамантилу; 4 (3) Сполука, де R XVII - заміщений або незаміщений феніл або заміщений або незаміщений фенілалкіл; 5 (4) Сполука, де R XVII - атом водню; XVII 6 (5) Сполука, де А - S та R XVII - нижчий алкіл; (6) Сполука, де нижчий алкіл є метильною групою. 1 За варіантом, якому віддається перевага, R 2 та R вибрані, як визначено стосовно до формули (А). За вісімнадцятим аспектом, винахід спрямований на неімідазольні сполуки, що мають формулу (XVIII), аналогічні розкритим Ван дер Гутом та іншими (Van der Goot et al. Eur. J. Med. Chem. (1992)27, 511-517): (XVIIl) де: 1 2 R та R відповідають визначенню, поданому стосовно до формули (А); e R XVIII - Н, алкіл або циклоалкіл; f R XVIII - Η або галоген, зокрема, СІ, F, Вr, або алкіл; tXVIII - 1-3; UXVIII - 1-4. 1 2 Перевага віддається групі R та групі R , які відповідають визначенню, поданому стосовно до формули (А). Типовими прикладами є сполука 122 та сполука 167. Залишок W, що відповідає визначенню, поданому стосовно до формули (А), та зокрема, ілюстрований формулами (I)-(XVIII), за варіантом, 44 якому віддається перевага, містить неімідазольну групу, приєднану у положенні 4(5), та за варіантом, якому віддається більша перевага, W не містить імідазольної групи. Сполуки можуть бути одержані за однією зі схем, описаних у міжнародній заявці WO 00/06254. Лікування хвороби Паркінсона, обструктивного апное сну, деменції з тільцями Леві та/або судинної деменції та їхніх симптомів Сполуки формули (А) за цим винаходом виявляють антагоністичні та/або агоністичні властивості стосовно до Н3-рецепторів гістаміну. Вони впливають на синтез та вивільнення гістамінових моноамінів або нейропептидів у мозку та периферичних тканинах. Авторами винаходу показано, що описані в цьому документі антагоністи/зворотні агоністи Н3рецептора здатні лікувати безсоння та розлади сну, пов'язані з PD, OSA, нарколепсією, DLB, VD. Винахід, таким чином, пропонує спосіб лікування хвороби Паркінсона, обструктивного апное сну, нарколепсії, деменції з тільцями Леві та/або судинної деменції, який включає введення в організм пацієнта, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (А), описаної вище, факультативно у комбінації з терапевтично прийнятним носієм або наповнювачем. Винахід стосується також застосування сполук формули (А) для виготовлення лікарського засобу, призначеного для лікування хвороби Паркінсона, обструктивного апное сну, нарколепсії, деменції з тільцями Леві та/або судинної деменції. Винахід також стосується комбінації сполуки формули (А), що відповідає вищенаведеному визначенню, із засобом проти хвороби Паркінсона. У значенні, вживаному у цьому описі, лікування хвороби Паркінсона, обструктивного апное сну, нарколепсії, деменції з тільцями Леві та/або судинної деменції охоплює лікування розладів, пов'язаних із цими захворюваннами, особливо лікування розладів сну та неспання, пов'язаних із ними. За варіантом, якому віддається перевага, сполукою формули (А), призначеною для лікування хвороби Паркінсона, обструктивного апное сну, нарколепсії, деменції з тільцями Леві та/або судинної деменції, є сполука формул (I)-(XVIII). Крім того, за варіантом, якому віддається ще більша перевага, спосіб лікування хвороби Паркінсона, обструктивного апное сну, нарколепсії, деменції з тільцями Леві та/або судинної деменції включає введення в організм пацієнта, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості щонайменше однієї з перелічених нижче сполук: 1-(5-феноксипентил)піперидин 1-(5-феноксипентил)піролідин N-метил-N-(5-феноксшіентил)етиламін 1-(5-феноксипентил)морфолін N-(5-феноксипентил)гексаметиленімін N-етил-N-(5-феноксипентил)пропіламін 1-(5-феноксипентил)-2-метилпіперидин 1-(5-феноксипентил)-4-пропілпіперидин 1-(5-феноксипентил)-4-метилпіперидин 1-(5-феноксипентил)- 3-метилпіперидин 1-ацетил-4-(5-феноксипентил)піперазин 45 1-(5-феноксипентил)-3,5-трансдиметилпіперидин 1-(5-феноксипентил)-3,5-цисдиметилпіперидин 1-(5-феноксипентил)-2,6-цисдиметилпіперидин 4-карбоетокси-1-(5-феноксипентил)піперидин 3-карбоетокси-1-(5-феноксипентил)піперидин 1-[3-(4циклопропілкарбонілфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-ацетилфенокси)-2-Nметилпропіл]піперидин 1-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-4метилпіперидин 1-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-3метилпіперидин 1-[3-(4-ацетилфенокси)-2-8метилпропіл]піперидин 1-{3-[4-(3-оксобутил)фенокси]пропіл}піперидин 1-[3-(4-ціано-3-фторфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-нітрофенокси)пропіл]-3-метилпіперидин 1-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-2метилпіперидин 1-[3-(4-нітрофенокси)пропіл]-2-метилпіперидин 1-[3-(4-нітрофенокси)пропіл]-4-метилпіперидин 1-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-2,6диметилпіперидин 1-[3-(4-пропіонілфенокси)пропіл]-3метилпіперидин 1-[3-(4циклобутилкарбонілфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4циклопентилкарбонілфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-цис-2-метил-5етилпіперидин 1-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-7гїрй«с-2-метил5-етилпіперидин 1-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-цис-3,5диметилпіперидин 1-[3-(4-пропіонілфенокси)пропіл]-4метилпіперидин 1-[3-(4-пропіонілфенокси)пропіл]-2метилпіперидин 1-{3-[4-(1-гідроксипропіл)фенокси]пропіл}-3метилпіперидин 1-{3-[4-(1-гідроксипропіл)фенокси]пропіл}-4метилпіперидин 1-[3-(4-пропіонілфенокси)пропіл]-2метилпіперидин 1-[3-(4-пропіонілфенокси)пропіл]-4метилпіперидинметоксим 1-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]-транс-3,5диметилпіперидин 1-[3-(4-циклопропілкарбонілфенокси)пропіл]транс-3,5-диметилпіперидин 1-[3-(4-циклопропілкарбонілфенокси)пропіл]цис-3,5-диметилпіперидин 1-[3-(4-карбометоксифенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-пропенілфенокси)пропіл]-2метилпіперидин 1-[3-(4-пропіонілфенокси)пропіл]-2метилпіперидин 1-{3-[4-(1-етоксипропіл)фенокси]пропіл}-2метилпіперидин 94902 46 1-[3-(4-пропіонілфенокси)пропіл]-4метилпіперидин 1-[3-(4-бромфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-нітрофенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-N,Nдиметилсульфонамідофенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-ізопропілфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-втор-бутилфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-пропілфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-етилфенокси)пропіл]піперидин 1-(5-феноксипентил)-1,2,3,6-тетрагідропіридин 1-[5-(4-нітрофенокси)пентил]піролідин 1-[5-(4-хлорфенокси)пентил]піролідин 1-[5-(4-метоксифенокси)пентил]піролідин 1-[5-(4-метилфенокси)пентил]піролідин 1-[5-(4-ціанофенокси)пентил]піролідин 1-[5-(2-нафтилокси)пентил]піролідин 1-[5-(1-нафтилокси)пентил]піролідин 1-[5-(3-хлорфенокси)пентил]піролідин 1-[5-(4-фенілфенокси)пентил]піролідин 1-{5-[2-(5,6,7,8тетрагідронафтил)окси]пентил}піролідин 1-[5-(3-фенілфенокси)пентил]піролідин 1-(5-феноксипентил)-2,5-дигідропірол 1-{5-[1-(5,6,7,8тетрагідронафтил)окси]пентил}піролідин 1-(4-феноксибутил)піролідин 1-(6-феноксигексил)піролідин 1-(5-фенілтіопентил)піролідин 1-(4-фенілтіобутил)піролідин 1-(3-феноксипропіл)піролідин 1-[5-(3-нітрофенокси)пентил]піролідин 1-[5-(4-фторфенокси)пентил]піролідин 1-[5-(4-нітрофенокси)пентил]-3метилпіперидин 1-[5-(4-ацетилфенокси)пентил]піролідин 1-[5-(4-амінофенокси)пентил]піролідин 1-[5-(3-ціанофенокси)пентил]піролідин N-[3-(4-нітрофенокси)пропіл]діетиламін N-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]діетиламін 1-[5-(4-бензоїлфенокси)пентил]піролідин 1-{5-[4(фенілацетил)фенокси]пентил}піролідин N-[3-(4-ацетилфенокси)пропіл]діетиламін 1-[5-(4-ацетамідофенокси)пентил]піролідин 1-[5-(4-феноксифенокси)пентил]піролідин 1-[5-(4-N-бензамідофенокси)пентил]піролідин 1-{5-[4-(1-гідроксіетил)фенокси] пентил}піролідин 1-[5-(4-ціанофенокси)пентил]діетиламін 1-[5-(4-ціанофенокси)пентил]піперидин Н-[5-(4-ціанофенокси)пентил]диметиламін N-[2-(4-ціанофенокси)етил]діетиламін N-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]диметиламін N-[4-(4-ціанофенокси)бутил]діетиламін N-[5-(4-ціанофенокси)пентил]дипропіламін 1-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]піролідин 1-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]піперидин N-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]гексаметиленімін N-[6-(4-ціанофенокси)гексил]діетиламін N-[3-(4-ціанофенокси)пропіл]дипропіламін N-3-[4-(1гідроксіетил)фенокси]пропілдіетиламін 4-(3-діетиламінопропокси)ацетофеноноксим 1-[3-(4-ацетилфенокси)пропіл]піперидин 47 1-[3-(4-ацетилфенокси)пропіл]-3метилпіперидин 1-[3-(4-ацетилфенокси)пропіл]-3,5-трансдиметилпіперидин 1-[3-(4-ацетилфенокси)пропіл]-4метилпілеридин 1-[3-(4-пропіонілфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-ацетилфенокси)пропіл]-3,5-цисдиметилпіперидин 1-[3-(4-формілфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-ізобутирилфенокси)пропіл]піперидин N-[3-(4-пропіонілфенокси)пропіл]діетиламін 1-[3-(4-бутирилфенокси)пропіл]піперидин 1-[3-(4-ацетилфенокси)пропіл]-1,2,3,6тетрагідропіридин α-(4-ацетилфенокси)-α'-(4-метилпіперидино)-nксилол α-(4-ацетилфенокси)-α'-(3,5-цисдиметилпіперидино)-n-ксилол α-(4-ацетилфенокси)-α'-(3,5-трансдиметилпіперидино)-n-ксилол α-(4-ацетилфенокси)-α'-(2-метилпіролідино)-nксилол α-(4-циклопропілкарбонілфенокси)-α'піперидино-n-ксилол α-(4-циклопропілкарбонілфенокси)-α'-(4метилпіперидино)-n-ксилол α-(4-циклопропілкарбонілфенокси)-α'піролідино-n-ксилол 3-фенілпропіл-3-(4метилпіперидино)пропіловий ефір 3-фенілпропіл-3-(3,5-цисдиметилпіперидино)пропіловий ефір 3-фенілпропіл-3-(3,5-трансдиметилпіперидино)пропіловий ефір 3-фенілпропіл-3-(3метилпіперидино)пропіловий ефір 3-фенілпропіл-3-піролідинопропіловий ефір 3-(4-хлорфеніл)пропіл-3-(4метилпіперидино)пропіловий ефір 3-(4-хлорфеніл)пропіл-3-(3,5-цисдиметилпіперидино)пропіловий ефір 3-(4-хлорфеніл)пропіл 3-(3,5-трансдиметилпіперидино)пропіловий ефір 4-(6-піперидиногексиламіно)хінолін 2-метил-4-(3-піперидинопропіламіно)хінолін 2-метил-4-(6-піперидиногексиламіно)хінолін 7-хлор-4-(3-піперидинопропіламіно)хінолін 7-хлор-4-(4-піперидинобутиламіно)хінолін 7-хлор-4-(8-піперидинооктиламіно)хінолін 7-хлор-4-( 10-піперидинодециламіно)хінолін 7-хлор-4-(12-піперидинододецилламіно)хінолін 7-хлор-4(4-(3піперидинопропокси)феніламіно)хінолін 7-хлор-4-(2-(4-(3піперидинопропокси)феніл)етиламіно)хінолін 4-(6-піперидиногексаноїл)феніл-3піперидинопропіловий ефір 5-нітро-2-(5-піперидинопентиламіно)піридин 3-нітро-2-(6-піперидинопентиламіно)піридин 5-аміно-2-(6-піперидинопентиламіно)піридин 2-(6-піперидиногексиламіно)хінолін N-(4-хлорбензил)-N'-циклогексил-3піперидинопропілізотіосечовина 2-(6-піперидиногексиламіно)бензотіазол 94902 48 10-піперидинодециламін 3-фенілпропіл-3-(N,N-діетиламіно)пропіловий ефір N-(3-(N,N-діетиламіно)пропіл)N'фенілсечовина N-циклогексилметил-N'-(3піперидинопропіл)гуанідин N-(4-бромбензил)-N'-(4піперидинобутил)сульфамід 3-хлор-N-(4-піперидинобутил)-Nметилбензолсульфонамід N-(4-хлорбензил)-2-(4пілеридинометил)феніл)етанамідин 1-(5-циклогексилпентаноїл)-1,4-біпіперидин цис-1-(6-циклогексил-3-гексен-1-іл)піперидин транс-1-(6-циклогексил-3-гексен-1-іл)піперидин 1-(2-(5,5-диметил-1-гексин-1іл)циклопропіл)піперидин. За варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, спосіб лікування за цим винаходом включає введення в організм пацієнта, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості 3-(4-хлорфеніл)пропіл-3-піперидинопропілового ефіру, факультативно у комбінації з терапевтично прийнятним носієм або наповнювачем. Крім того, винахід стосується застосування 3(4-хлорфеніл)пропіл-3-піперидинопропілового ефіру для виготовлення лікарського засобу, призначеного для лікування хвороби Паркінсона, обструктивного апное сну, нарколепсії, деменції з тільцями Леві та/або судинної деменції, та зокрема, для лікування симптомів цих захворювань. У значенні, вживаному у цьому описі, "обструктивне апное сну" (яке позначається також абревіатурою "OSA") означає розлад дихання, який виникає, головним чином, під час сну і наслідки якого можуть утримуватися на протязі годин неспання у вигляді сонливості. Це добре відоме захворювання характеризується періодичним спаданням верхніх дихальних шляхів під час сну з апное (тобто періодичними припиненнями дихання), гіпоапное (неодноразовими різкими зниженнями частоти та глибини дихання) або безперервним або тривалим зниженням вентиляції легенів та надмірною сонливістю у денний час, дефектами нейропізнавальної функції та депресією. Апное впливає майже на всі системи організму і спричиняє, зокрема, підвищену ймовірність серцево-судинних розладів (Куреші та Баллард - Qureshi and Ballard, J. Allergy and Clin. Immunol., 2003, 112 , 643 ). На цей час фармакологічні способи лікування OSA невідомі. "Хвороба Паркінсона" ("PD") означає ідіопатичну PD або ідіопатичний паркінсонізм, описаний Джеймсом Паркінсоном у 1817 р. Тетрада клінічних ознак PD включає тремор у стані спокою, брадикінезію (уповільненість довільних рухів) або акінезію (послаблену рухливість або відсутність рухливості), рігідність м'язів та постуральні порушення, що викликають утрудненість поворотів тіла та похилену позу. Патологічним критерієм є присутність всередині цитоплазми включень еозинофілів (тілець Леві) на додаток до втрат нейронів у компактній частині чорної речовини. Окрім цих головних ознак PD, що стосуються початку та контролю рухів, які складають головну суть захворю 49 вання, у значної частини хворих на PD виявляються розлади сну та безсоння. Ці "розлади сну та безсоння, пов'язані з PD" включають, зокрема, безсоння, розлади засинання та підтримання сну, уривчастість сну, парасомнії, розлади дихання уві сні, надмірна сонливість удень (в тому числі "на1 пади сну ') та порушення добового ритму (інверсія ритму періодів сну-неспання). Деменції з тільцями Леві є результатом нагромадження таких тілець у корі головного мозку (оскільки їх нагромадження в нігро-стріальному комплексі спостерігається при хворобі Паркінсона, спорідненому дегенеративному захворюванні). Вона характеризується погіршенням пізнавальної здатності, розладами уваги, галюцинаціями, депресією та розладами сну. Судинна деменція, друга найбільш поширена причина деменції після хвороби Альцгеймера, характеризується гострою втратою пам’яті, орієнтування та виконавчих функцій та часто пов'язується з явними ураженнями мозкових судин у пацієнтів, що страждають на гіпертензію, діабет, гіперліпідемію, апное сну протягом декількох років. Терміни "фармацевтичний" або "фармацевтично прийнятний" стосується молекулярних сполук та композицій, які не викликають негативних, алергічних або інших несприятливих реакцій при введенні в організм тварини або людини. У значенні, вживаному у цьому описі, термін "фармацевтично прийнятний носій" охоплює будьякі розріджувачі, допоміжні речовини, наповнювачі або носії, наприклад, консерванти, наповнювачі, розпушувальні речовини, змочувачі, емульгатори, суспензатори, розчинники, дисперсійні середовища, покриття, протимікробні та протигрибкові засоби, ізотонічні домішки та уповільнювачі поглинання тощо. Застосування таких середовищ та засобів у комбінації із фармацевтично активними речовинами добре відоме в галузі. Мається на увазі застосування будь-яких відомих середовищ або засобів у складі композицій, за винятком несумісності таких середовищ або засобів з активним інгредієнтом. У композиції можна також вводити додаткові активні інгредієнти. В контексті цього винаходу, терміни "лікувати" або "лікування", вживані у цьому описі, означають зміну напрямку, послаблення, пригнічення розвитку або профілактику розладу або хворобливого стану, якого стосується цей термін, або одного або декількох симптомів такого розладу або стану. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки/лікарського засобу за цим винаходом, ефективну з точки зору забезпечення бажаного терапевтичного ефекту. Відповідно до винаходу, термін "пацієнт", або "пацієнт, який цього потребує", стосується людини або відмінного від людини ссавця, ураженого або ймовірно ураженого невропсихологічним розладом. За варіантом, якому віддається перевага, пацієнтом є людина. Термін "лікарський засіб проти хвороби Паркінсона" означає будь-який засіб, який звичайно застосовується та вводиться в організм із метою лікування, профілактики або зведення до мінімуму ефектів хвороби Паркінсона. До звичайних засобів 94902 50 проти хвороби Паркінсона належать леводопа, ропінорол, лізурид, бромкриптин, праміксепол. Термін "комбінації" в контексті цього винаходу стосується комбінацій двох активних інгредієнтів, які застосовуються одночасно, окремо або послідовно. Сполуку або лікарський засіб за цим винаходом можна вводити в організм пероральним, парентеральним або місцевим шляхами, при цьому активний інгредієнт поєднується з терапевтично придатним наповнювачем або носієм. Відповідно до винаходу, перевага віддається пероральному введенню сполуки або лікарського засобу у відповідній лікарській формі. До лікарських форм, придатних для перорального введення в організм пацієнта, належать дискретні одиниці, наприклад, капсули, облатки або таблетки, кожна з яких містить заздалегідь визначену кількість сполуки формули (А); до них належать також порошки або гранули; розчини або суспензії у водному або неводному рідкому середовищі; або рідкі емульсії типу масла у воді або води у маслі. Реальні рівні дозування сполук формули (А) за цим винаходом можна варіювати з метою забезпечення кількості активного інгредієнта, ефективної з точки зору досягнення бажаної терапевтичної реакції для конкретної композиції та конкретного способу введення. Тому обраний рівень дозування залежить від бажаного терапевтичного ефекту, шляху введення, бажаної тривалості лікування та інших чинників, наприклад, стану пацієнта. Загальна добова доза сполук, корисних згідно із цим винаходом, яка вводиться в організм пацієнта у вигляді одиничної дози або часткових доз, може відповідати кількості, наприклад, від приблизно 0,001 мг до приблизно 100 мг на кг маси тіла на добу, за варіантом, якому віддається перевага, від 0,01 мг/кг на добу до 10 мг/кг на добу. Придатна ефективна доза, як правило, лежить у межах від 10 мг до 500 мг на добу та від 1 мг до 10 мг на добу для особливо активних сполук. Прикладом режиму дозування може бути пероральне введення антагоністів/зворотних агоністів Н3, описаних у цьому документі (наприклад, 3(4-хлорфеніл)пропіл-3-піперидинопропілового ефіру) один раз на добу кожного ранку у дозі 30-50 мг на додаток до звичайного лікування допамінергічними засобами. Дозовані одиниці композицій можуть містити часткові дози у кількостях, які можна застосовувати для забезпечення сумарної добової дози. Однак мається на увазі, що конкретний рівень дозування для кожного окремого пацієнта залежить від різноманітних факторів, у тому числі від маси тіла, загального стану здоров'я, статі, режиму харчування та шляху введення лікарського засобу, швидкостей засвоєння та виведення, комбінацій з іншими лікарськими засобами та тяжкості конкретного захворювання, що підлягає лікуванню. Ці дози вказано з розрахунку на основну сполуку та мають бути кориговані в разі застосування солей, гідратів або гідратних солей сполук. Застосовувана кількість кожного компонента визначається лікарем-куратором з урахуванням 51 94902 етіології та тяжкості захворювання, стану та віку пацієнта, ефективності кожного компонента та інших чинників. Винахід ілюструється поданими нижче прикладами. Приклад 1. Лікування розладів сну/неспання при PD антагоністами/зворотними агоністами Н3 гістаміну Паркінсонізм експериментально збуджували у групи котів шляхом оброблення тварин хімічним нейротоксином МРТР (1-метил-4-феніл-1,2,3,6тетрагідропіридином), який селективно пригнічує допамінергічні нейрони та відтворює моторні порушення, характерні для людської PD. Група котів виявляла помітний розлад ритму неспання-сну. Як свідчили електроміографічні та електроенцефалографічні дослідження, лікування BF 2.-649 (3-(4-хлорфеніл)пропіл-3-піперидинопропіловим ефіром)- ефективним та селективним антагоністом Н3 - при пероральній дозі 10 мг/кг нормалізувало ці ритми сну-неспання. Зокрема, тривалі періоди сну, які в цій тваринній моделі PD замінюють послідовність періодів сну та неспання, аналогічну такій, що відповідає надлишковій сонливості у денний час, якої зазнає значна частка пацієнтівлюдей, значною мірою пригнічувалися при застосування цього лікарського засобу. Ці дані, одержані із застосуванням дуже надійної моделі PD, показують, що лікування антагоністами/зворотними агоністами гістаміну Н3 здатне не тільки лікувати надлишкову денну сонливість, яка вкрай негативно впливає на повсякденне життя пацієнтів із PD, але й відновлювати нормальний перебіг сну. Приклад 2. Лікування обструктивного апное сну антагоністами/зворотними агоністами гістаміну НЗ На групі з 10 пацієнтів чоловічої статі з діагнозом OSA, підтвердженим полісомнографічним дослідженням, виконаним протягом ночі в умовах лікарні, які мали показник Епсуорта (Epswoth) вище 12 та індекс маси тіла менше ніж 35, досліджено ефект 3-денного лікування BF 2.649 (3-(4хлорфеніл)пропіл-3-піперидинопропіловим ефіром) методом одиничної сліпої проби відносно плацебо при фіксованій пероральній дозі 40 мг, вживаної один раз на добу. Результатом такого лікування у всіх пацієнтів було явне зменшення (більше ніж на 60%) кількості денних нападів сну та загальне запобігання виникненню денних нападів сну. Крім того, тривалість нічного сну не зменшувалася та його якість поліпшувалася. Це клінічне випробування вперше Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 52 посвідчило корисність застосування антагоністів/зворотних агоністів Н3 при OSA. Приклад 3. Лікування деменції з тільцями Леві антагоністами/зворотними агоністами гістаміну Н3 Як правило, деменції з тільцями Леві лікують інгібіторами ацетилхолінестерази, наприклад, донепезилом, ривастигміном або галантаміном. Ці засоби підвищують концентрацію ацетилхоліну в позаклітинному просторі мозку. Комбінації сполуки за цим винаходом та одного зі згаданих засобів випробовували на пацюках. Згаданий засіб вибирали з групи, яку складають донепезил, ривастигмін та галантамін, і вводили пацюкам у комбінації з 3-(4-хлорфеніл)пропіл-3-піперидинопропіловим ефіром. Дослідження мозків пацюків способом електродіалізу свідчило, що підвищення концентрації ацетилхоліну посилювалося при спільному застосуванні сполуки за цим винаходом. Ці комбінації добре переносилися тваринами, зокрема, стосовно до параметрів серцево-судинної системи. Приклад 4. Лікування PD антагоністами/зворотними агоністами гістаміну Н3 у комбінації з лікарським засобом проти хвороби Паркінсона Комбінації сполуки за цим винаходом та лікарського засобу проти хвороби Паркінсона випробовували на пацюках та на людях, що страждали на хворобу Паркінсона. Лікарський засіб проти хвороби Паркінсона вибирали з групи, яку складають ропінірол, лізурид, бромкриптин, леводопа, праміпрексол, та застосовували перорально у комбінації з 3-(4-хлорфеніл)пропіл-3піперидинопропіловим ефіром у дозі 40 мг. Моторні симптоми значно поліпшувалися. Комбінація за цим винаходом дозволяла застосування лікарського засобу проти хвороби Паркінсона у менших дозах. Приклад 5. Лікування нарколепсії антагоністами/зворотними агоністами гістаміну Н3 Було виконано два клінічних дослідження на пацієнтах, що страждали на обструктивне апное сну (OSA), за схемою одиничної сліпої проби або подвійної сліпої проби відносно плацебо з полісомнографічним тестуванням пацієнтів. В обох дослідженнях пацієнти одержували перорально 3-(4-хлорфеніл)пропіл-3піперидинопропіловий ефір у дозі 40 мг один раз на добу протягом 3 діб та 7 діб. В обох дослідженнях визначалися характеристики денної сонливості згідно з тестом Епсуорта або за даними про частоту нападів дрімоти або засинань у денний час. Зменшення середнього показника денної сонливості досягало 50%. Підписне Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601