Антибактеріальні похідні піперидину

1. Сполука формули (І): C2 2 (19) 1 3 94901 С1-4алкілS(О)а, де а являє собою 0-2, С1-4алкоксикарбонілу, N-(C14алкіл)сульфамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)2сульфамоїлу, С1-4алкілсульфоніламіно, С114 4алкоксикарбоніламіно, карбоцикліл-R - або гете15 12 роцикліл-R -; де R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома 16 вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, 17 вибраною з R ; 9 13 17 R , R і R незалежно вибирають із С1-4алкілу, С1С1-4алкілсульфонілу, С14алканоїлу, карбамоїлу, N-(С14алкоксикарбонілу, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсуль10 11 14 15 фонілу; R , R , R і R незалежно вибирають із 18 19 простого зв'язку, -О-, -N(R )-, -С(О)-, -N(R )C(O)-, 20 21 22 -C(O)N(R )-, -S(O)p-, -SO2N(R )- або -N(R )SO2-; 18 19 20 21 22 де R , R , R , R і R незалежно вибирають із водню або С1-4алкілу й р являє собою 0-2; 16 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, етенілу, етинілу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, N,Nдиметилкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, Nметил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N,Nдиметилсульфамоїлу, N,N-діетилсульфамоїлу або N-метил-N-етилсульфамоїлу; або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Сполука за пунктом 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка являє собою сполуку формули (ІА) 4 4алкіл)2карбамоїлу, R1 X N O H N A N (R5)m (R4)n R6 R3 R2 . (IA) 3. Сполука за пунктом 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка являє собою сполуку формули (IB) R1 A N O H N N (R5)m (R4)n A N O H N R1 (R5)m N R6 R4 R3 R2 . (IC) 5. Сполука за будь-яким з пунктів 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка являє собою сполуку формули (ІС): R1 A N O H N (R5)m N R6 R4 R3 R2 , (IC) де кільце А являє собою гетероцикліл; де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з С1-4алкілу, С1-4алканоїлу, С14алкілсульфонілу, С1-4алкоксикарбонілу, карбамоїлу, N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С14алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу. 6. Сполука за будь-яким з пунктів 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка являє собою сполуку формули (IE): R5a Y N O H N R1 N N R6 R5b R4 R3 R2 , (IE) у якій: Y являє собою NH, N(С1-4алкіл) або S; 5a 5b де R і R являють собою замісники, як визначе5 но для R , або разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 6-членне карбоциклільне кільце, заміщене однією або двома групами, які можуть бути однаковими або різними і які виб5 рані з R . 7. Сполука за пунктом 6 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка являє собою сполуку формули (IF) R5a S N O H N R1 N N R5b R6 R2 R3 . (IB) 4. Сполука за будь-яким з пунктів 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка являє собою сполуку формули (ІС) R6 R2 R3 R4 . (IF) 8. Сполука за будь-яким з пунктів 1-7 або її фар1 мацевтично прийнятна сіль, у якій R являє собою метил. 9. Сполука за будь-яким з пунктів 1-8 або її фар2 мацевтично прийнятна сіль, у якій R являє собою хлор. 5 10. Сполука за будь-яким з пунктів 1-9 або її фар3 мацевтично прийнятна сіль, у якій R являє собою хлор. 11. Сполука за будь-яким з пунктів 1-10 або її фа4 рмацевтично прийнятна сіль, у якій R є замісником на атомі вуглецю й вибраний з метокси, гідрокси, метоксикарбонілу, фтору, алілокси, пропокси, N,N-диметилкарбамоїлу, морфолінокарбонілу, Nетилкарбамоїлу, N-(2-гідроксіетил)карбамоїлу, диметиламінометилу, N-метил-Nметоксикарбамоїлу, метоксиметилу, метиламінометилу й карбокси. 12. Сполука за будь-яким з пунктів 1-6 або 8-11 5 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій R є замісником на атомі вуглецю й вибраний з галогену, карбокси, карбамоїлу, С1-4алкілу, С1-4алкокси, N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, N-(C14алкокси)карбамоїлу або С1-4алкоксикарбонілу; де 5 R необов'язково може бути заміщений біля атома 12 12 вуглецю одним або декількома R ; R вибирають 14 14 із С1-4алкокси або карбоцикліл-R ; і R являє собою простий зв'язок. 13. Сполука за будь-яким з пунктів 1-12 або її фа6 рмацевтично прийнятна сіль, у якій R являє собою водень. 14. Сполука за п. 1, вибрана з групи: 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-фторпіперидин-1-іл)-1,3тіазол-5-карбонову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4-{[(2метоксіетил)аміно]карбоніл}-1,3-тіазол-5карбонову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4({[(1S)-2-метокси-1-метилетил]аміно}карбоніл)-1,3тіазол-5-карбонову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4[(метиламіно)карбоніл]-1,3-тіазол-5-карбонову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4метил-1,3-тіазол-5-карбонову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-1,3тіазол-5-карбонову кислоту; 4-ацетил-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1Hпірол-2-іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1іл)-1,3-тіазол-5-карбонову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4({[(1R)-2-метокси-1-метилетил]аміно}карбоніл)-1,3тіазол-5-карбонову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4({[(2S)-2-метоксипропіл]аміно}карбоніл)-1,3-тіазол5-карбонову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4({[(2R)-2-метоксипропіл]аміно}карбоніл)-1,3-тіазол5-карбонову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4 94901 6 ({[(1R,2S)-2-фторциклопропіл]аміно}карбоніл)-1,3тіазол-5-карбонову кислоту; цис(±)2-(4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-1,3бензотіазол-7-карбонову кислоту; цис(±)2-(4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4(метоксиметил)-1,3-тіазол-5-карбонову кислоту; цис(±)2-(4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1іл)ізонікотинову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(4-хлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-1,3бензотіазол-7-карбонову кислоту; цис(±)-2-(3-хлор-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол2-іл)карбоніл]аміно}піперидин-1-іл)-4(метоксиметил)-1,3-тіазол-5-карбонову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-фторпіперидин-1-іл)-4-метил1,3-тіазол-5-карбонову кислоту; цис(±)-2-[4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-(проп-2-ін-1-ілокси)піперидин1-іл]-1,3-тіазол-5-карбонову кислоту; цис(±)2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол2-іл)карбоніл]аміно}-3-фторпіперидин-1-іл)-1,3тіазол-4-карбонову кислоту або 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4-({[2метокси-1-(метоксиметил)етил]аміно}карбоніл)1,3-тіазол-5-карбонову кислоту; або її фармацевтично прийнятна сіль. 15. Сполука за п. 1, вибрана з групи: етил 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол2-іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4({[2-метокси-1(метоксиметил)етил]аміно}карбоніл)-1,3-тіазол-5карбоксилат; етил 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол2-іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4карбокси-1,3-тіазол-5-карбоксилат; етил 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол2-іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4({[(1S)-2-метокси-1-метилетил]аміно}карбоніл)-1,3тіазол-5-карбоксилат або метил 4-ацетил-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил1H-пірол-2-іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин1-іл)-1,3-тіазол-5-карбоксилат; або її фармацевтично прийнятна сіль. 16. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пунктів 1-15 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. 17. Спосіб інгібування бактеріальної ДНК-гірази та/або топоізомерази IV у теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, що передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки за будь-яким з пунктів 1-15 або фармацевтично прийнятної солі. 18. Сполука за будь-яким з пунктів 1-15 і її фармацевтично прийнятні солі для застосування як лікарський засіб. 19. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 115 формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для інгібування бактеріальної ДНК-гірази та/або топоізо 7 мерази IV у теплокровної тварини, такої як людина. 20. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятних солей за пунктом 1, який включає, у випадку сполук формули (І), у яких 6 W являє собою -N(R )-; взаємодію сполуки формули (V): X N A (R5)m R6 N H (R4)n (V) зі сполукою формули (IV) Передумови створення винаходу Даний винахід стосується сполук, які проявляють антибактеріальну дію, способів їх одержання, фармацевтичних композицій, які їх містять як активний компонент, їх застосування як лікарських засобів й їх застосування для приготування лікарських засобів для застосування для лікування бактеріальних інфекцій у теплокровних тварин, таких як люди. Зокрема, даний винахід стосується сполук, придатних для лікування бактеріальних інфекцій у теплокровних тварин, таких як люди, більш переважно, застосування цих сполук для приготування лікарських засобів для застосування для лікування бактеріальних інфекцій у теплокровних тварин, таких як люди. Міжнародне товариство мікробіологів продовжує висловлювати серйозні побоювання щодо того, що розвиток резистентності штамів мікроорганізмів до антибіотиків може привести до виникнення штамів, по відношенню до яких доступні зараз антибактеріальні засоби будуть неефективними. У цілому, патогенні бактерії можуть поділятися на грампозитивні й грамнегативні патогенні мікроорганізми. Антибіотики, які є ефективними як по відношенню до грампозитивних, так і до грамнегативних патогенних мікроорганізмів, звичайно вважають антибіотиками широкого спектру дії. Сполуки згідно із даним винаходом є ефективними як по відношенню до грампозитивних, так і до певних грамнегативних патогенних мікроорганізмів. Грампозитивні патогенні мікроорганізми, наприклад, стафілококи, ентерококи, стрептококи й мікобактерії, є надзвичайно важливими у зв'язку з розвитком резистентних штамів, які як важко піддаються лікуванню, так і важко піддаються ліквідації в лікувальних установах при виникненні спалахів такої інфекції. Прикладами таких штамів є staphylococcus aureus, резистентний до метициліну (MRSA), стафілокок, резистентний до метициліну, нечутливий до коагулази (MRCNS), Streptococcus рпеитопіае, резистентний до пеніциліну, і Enterococcus faecium, який має множинну резистентність. Кращим найбільш клінічно ефективним антибіотиком для лікування таких виявлених останнім часом резистентних грампозитивних патогенних 94901 8 O H N R1 R2 OH R3 (IV) або її активованою похідною кислоти; і потім, за необхідності: і) перетворення сполуки формули (І) на іншу сполуку формули (І); іі) видалення будь-яких захисних груп; ііі) утворення фармацевтично прийнятної солі. мікроорганізмів є ванкоміцин. Ванкоміцин являє собою глікопептид і його дія супроводжується різними видами токсичності, включаючи нефротоксичність. Більш того, найбільш важливим також є спостережувана резистентність до бактерій ванкоміцину й до інших гликопептидів. Ця резистентність постійно підсилюється, що приводить до істотного зниження ефективності цих засобів при лікуванні захворювань, викликаних грампозитивними патогенними мікроорганізмами. Також зараз спостерігається посилення резистентності по відношенню до таких засобів, як -лактами, хінолони й макроліди, які застосовуються для лікування інфекцій верхніх дихальних шляхів, які також викликаються певними грамнегативними штамами, включаючи Н. influenzae і М. catarrhalis. Отже, для подолання небезпеки широкого поширення резистентності мікроорганізмів до багатьох лікарських засобів, зараз існує потреба в розвитку нових антибіотиків, особливо таких, які або мають новий механізм дії та/або містять нові фармакофорні групи. Праза дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) є представником сімейства топоізомераз типу II, які контролюють топологічний стан ДНК у клітинах (Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369413). Топоізомерази типу II використовують енергію, яка вивільняється при гідролізі аденозинтрифосфату (АТФ), для зміни топології ДНК шляхом введення тимчасових дволанцюгових розривів у ДНК, каталізуючи протягання ланцюга через розрив і зворотне возз'єднання ланцюгів ДНК. У бактерій ДНК-гіраза є найважливішим і консервативним ферментом, також вона унікальна середовища топоізомераз завдяки своїй здатності вносити негативні надвитки в ДНК. Фермент складається із двох субодиниць, які кодуються gyrA і gyrB, які утворюють А2В2-тетрамерний комплекс. А-субодиниця гірази (GyrA) залучена в здійснення розриву ДНК і возз'єднання розірваної ДНК і вона містить консервативний залишок тирозину, який утворює тимчасовий ковалентний зв'язок із ДНК при її протяганні через розрив. В-субодиниця (GyrB) каталізує гідроліз АТФ і взаємодіє із субодиницею А для перетворення енергії, яка вивільнилася при гідролізі, у конформаційні зміни фер 9 менту, що дозволяють здійснити протягання ДНК через розрив і возз'єднання розірваної ДНК. Інша консервативна й важлива топоізомераза типу II у бактерій, яку називають топоізомераза IV, головним чином відповідає за розділення зв'язаних, замкнутих кругових бактеріальних хромосом, утворених при реплікації. Цей фермент є дуже подібним до ДНК-гірази і має аналогічну тетрамерну структуру, утворену субодиницями, гомологічними до Gyr А і Gyr В. Загальна ідентичність послідовностей між гіразою і топоізомеразою IV є високою в бактерій різних видів. Отже, сполуки, які націлені на топоізомерази типу II у бактерій, надають можливість інгібувати дві мети в клітинах, а саме ДНК-гіразу й топоізомеразу IV; як це має місце для існуючих антибактеріальних засобів хінолонового типу (Maxwell, А. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109). ДНК-гіраза є добре обґрунтованою метою антибактеріальних засобів, включаючи хінолони й кумарини. Хінолони {наприклад, ципрофлоксацин) є антибактеріальними засобами широкого спектра дії, які інгібують утворення розриву в ДНК і возз'єднуючу активність ферменту й блокують ковалентний комплекс між субодиницею GyrA й ДНК (Drlica, K., і X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392). Представники цього класу антибактеріальних засобів також інгібують топоізомеразу IV і, внаслідок цього, первинна мета для цих сполук відрізняється залежно від виду бактерій. Незважаючи на те, що хінолони є ефективними антибактеріальними засобами, проте, у деяких мікроорганізмів, включаючи S. aureus і Streptococcus рnеumоnіае, розвивається резистентність до цих препаратів, головним чином шляхом мутації цільових ферментів (ДНК-гірази й топоізомерази IV) (Hooper, D. С, 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538). Крім того, хінолони як хімічний клас речовин, викликають токсичні побічні дії, включаючи артропатію, що обмежує їх застосування в дітей (Lipsky, В. А. і Baker, С. Α., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364). Крім того, для хінолонів описана потенційна кардіотоксичність, яка прогнозується на основі подовження QTcінтервалу. Існує декілька відомих природних продуктівінгібіторів ДНК-гірази, які конкурують із АТФ за зв'язування із субодиницею GyrB (Maxwell, А. і Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303). Кумарини являють собою продукти, які зустрічаються в природі, виділені з Streptomyces spp., наприклад, новобіоцин, хлоробіоцин і кумерміцин А1. Незважаючи на те, що ці сполуки є ефективними інгібіторами ДНК-гірази, їх терапевтична корисність обмежується токсичністю в еукаріот, а також поганим проникненням у грамнегативні бактерії (Maxwell, А. 1997, Trends Microbiol. 5: 102109). Іншим класом сполук, що зустрічаються в природі, націлених на субодиницю GyrB, є циклотіалідини, які виділені з Streptomyces filipensis (Watanabe, J. і ін., 1994, J. Antibiot. 47: 32-36). Незважаючи на сильну активність по відношенню до ДНК-гірази, циклотіалідин є поганим антибактеріальним засобом, який проявляє активність тільки по відношенню до деяких видів еубактерій (Nakada, 94901 10 N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 26562661). З рівня техніки відомі синтетичні інгібітори, націлені на В-субодиницю ДНК-гірази й топоізомеразу IV. Наприклад, у міжнародній патентній заявці WO 99/35155 описані кумарин-вмісні сполуки, у патентній заявці WO 02/060879 описані 5,6біциклічні гетероароматичні сполуки, а в патентній заявці WO 01/52845 (патент US 6,608,087) описані сполуки піразолу. Нами був відкритий новий клас сполук, які придатні для інгібування ДНК-гірази й топоізомерази IV. Суть винаходу Таким чином, даний винахід забезпечує сполуку формули (І): у якій: 1 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 1 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або циклопропілами; 2 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 2 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або С3-6циклоалкілами; 3 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, -C=N-OR' де R' являє собою Η або С14алкіл, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 3 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або С3-6циклоалкілами; 6 7 8 W являє собою -О-, -N(R )- або -C(R )(R )-; X являє собою простий зв'язок, -СН2-, -С(О)або S(O)q- (де q являє собою 1 або 2); Кільце А являє собою карбоцикліл або гетероцикліл; де, якщо вказаний гетероцикліл містить NH- частину, то атом азоту необов'язково може 9 бути заміщений групою, вибраною з R ; 4 5 R і R є замісниками на атомі вуглецю й незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, сульфо, формілу, уреїдо, гідроксіімінометилу, С1-4алкоксіімінометилу, Nгідроксиформамідо, С1-4гідразино, гідразинокарбонілу, N-гідроксіетанімідоїлу, аміно(гідроксііміно)метилу, С1-4алкілу, С2-4алкенілу, С2-4алкінілу, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1N-(С1-4алкіл)аміно, N,N-(С14алканоїлокси, С1-4алканоїламіно, N-(С14алкіл)2аміно, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)2карбамоїлу, N 11 (С1-4алкокси)карбамоїлу, N'-(С1-4алкіл)уреїдо, N',N'(С1-4алкіл)2уреїдо, N-(С1-4алкіл)-N-(С14алкокси)карбамоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє собою 0-2, С1-4алкоксикарбонілу, С14алкоксикарбоніламіно, N-(С1-4алкіл)сульфамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)2сульфамоїлу, С1С14алкілсульфоніламіно, N'-(С14алкілсульфоніламінокарбонілу, N',N'-(С14алкіл)гідразинокарбонілу, 10 4алкіл)2гідразинокарбонілу, карбоцикліл-R - або 11 4 5 гетероцикліл-R -; де R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля 12 атома вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений 13 групою, вибраною з R ; 6 7 8 R , R і R незалежно вибирають із водню або С1-4алкілу; 4 n являє собою 1-4; де значення R можуть бути однаковими або різними; 5 m являє собою 0-4; де значення R можуть бути однаковими або різними; 12 R вибирають із азидо, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-4алкілу, С24алкенілу, С2-4алкінілу, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1-4алканоїлокси, N-(С1-4алкіл)аміно, N,N-(С1С1-4алканоїламіно, N-(С14алкіл)2аміно, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С14алкілS(О)а, 4алкоксикарбонілу, N-(С1-4алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-4алкіл)2сульфамоїлу, С1-4алкілсульфоніламіно, 14 С1-4алкоксикарбоніламіно, карбоцикліл-R - або 15 12 гетероцикліл-R -; де R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома 16 вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, 17 вибраною з R ; 9 13 17 R, R і R незалежно вибирають із С14алкілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілсульфонілу, С1карбамоїлу, N-(С14алкоксикарбонілу, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; 10 11 14 15 R , R , R і R незалежно вибирають із про18 19 стого зв'язку, -О-, -N(R )-, -С(О)-, -N(R )C(O)-, 20 21 22 C(O)N(R )-, -S(O)p-, -SO2N(R )- або -N(R )SO2-; 18 19 20 21 22 де R , R , R , R і R незалежно вибирають із водню або С1-4алкілу й p являє собою 0-2; 16 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, етенілу, етинілу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, Ν-етилкарбамоїлу, N,N-диметилкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, Nметил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, Ν,Νдиметилсульфамоїлу, N,N-діетилсульфамоїлу або N-метил-N-етилсульфамоїлу; або її фармацевтично прийнятну сіль. 94901 12 Даний винахід також забезпечує сполуку формули (ІА): у якій: 1 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 1 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або циклопропілами; 2 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 2 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або С3-6циклоалкілами; 3 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, -C=N-OR' де R' являє собою Η або С14алкіл, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 3 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або С3-6циклоалкілами; X являє собою простий зв'язок, -СН2-, -С(О)- або S(O)q- (де q являє собою 1 або 2); Кільце А являє собою карбоцикліл або гетероцикліл; де, якщо вказаний гетероцикліл містить NH- частину, то атом азоту необов'язково може 9 бути заміщений групою, вибраною з R ; 4 5 R і R є замісниками на атомі вуглецю й незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, сульфо, формілу, уреїдо, гідроксіімінометилу, N-гідроксиформамідо, гідразинокарбонілу, N-гідроксіетанімідоїлу, аміно(гідроксііміно)метилу, С1-4алкілу, С2-4алкенілу, С2-4алкінілу, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1N-(С1-4алкіл)аміно, N,N-(С14алканоїлокси, С1-4алканоїламіно, N-(С14алкіл)2аміно, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)2карбамоїлу, N(С1-4алкокси)карбамоїлу, N'-(С1-4алкіл)уреїдо, N',N'(С1-4аікіл)2уреїдо, N-(С1-4алкіл)-N-(С14алкокси)карбамоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє собою 0-2, С1-4алкоксикарбонілу, С14алкоксикарбоніламіно, N-(С1-4алкіл)сульфамоїлу, Ν,Ν-(С1-4алкіл)2сульфамоїлу, С1С14алкілсульфоніламіно, N'-(С14алкілсульфоніламінокарбонілу, N',N'-(С14алкіл)гідразинокарбонілу, 10 4алкіл)2гідразинокарбонілу, карбоцикліл-R - або 11 4 5 гетероцикліл-R -; де R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля 12 атома вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений 13 групою, вибраною з R ; 13 6 7 8 R , R і R незалежно вибирають із водню або С1-4алкілу; 4 n являє собою 1- 4; де значення R можуть бути однаковими або різними; 5 m являє собою 0-4; де значення R можуть бути однаковими або різними; 12 R вибирають із азидо, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-4алкілу, С24алкенілу, С2-4алкінілу, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1-4алканоїлокси, N-(С1-4алкіл)аміно, N,N-(С1С1-4алканоїламіно, N-(С14алкіл)2аміно, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С14алкілS(О)а, 4алкоксикарбонілу, N-(С1-4алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-4алкіл)2сульфамоїлу, С1-4алкілсульфоніламіно, 14 С1-4алкоксикарбоніламіно, карбоцикліл-R - або 15 12 гетероцикліл-R -; де R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома 16 вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, 17 вибраною з R ; 9 13 17 R, R і R незалежно вибирають із С14алкілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілсульфонілу, С1карбамоїлу, N-(С14алкоксикарбонілу, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; 10 11 14 15 R , R , R і R незалежно вибирають із про18 19 стого зв'язку, -О-, -N(R )-, -С(О)-, -N(R )C(O)-, 20 21 22 C(O)N(R )-, -S(O)p-, -SO2N(R )- або -N(R )SO2-; 18 19 20 21 22 де R , R , R , R і R незалежно вибирають із водню або С1-4алкілу й p являє собою 0-2; 16 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, етенілу, етинілу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, Ν-етилкарбамоїлу, N,N-диметилкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, Nметил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, Ν-етилсульфамоїлу, N,Nдиметилсульфамоїлу, N,N-діетилсульфамоїлу або N-метил-N-етилсульфамоїлу; або її фармацевтично прийнятну сіль. Даний винахід також забезпечує сполуку формули (IB): у якій: 1 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 94901 14 1 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або циклопропілами; 2 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 2 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або С3-6циклоалкілами; 3 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, -C=N-OR' де R' являє собою Η або С14алкіл, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 3 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або С3-6циклоалкілами; Кільце А являє собою карбоцикліл або гетероцикліл; де, якщо вказаний гетероцикліл містить ΝΗ- частину, то атом азоту необов'язково може 9 бути заміщений групою, вибраною з R ; 4 5 R і R є замісниками на атомі вуглецю й незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, сульфо, формілу, уреїдо, гідроксіімінометилу, Ν-гідроксиформамідо, гідразинокарбонілу, Ν-гідроксіетанімідоїлу, аміно(гідроксііміно)метилу, С1-4алкілу, С2-4алкенілу, С2-4алкінілу, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1N-(С1-4алкіл)аміно, N,N-(С14алканоїлокси, С1-4алканоїламіно, N-(С14алкіл)2аміно, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)2карбамоїлу, N(С1-4алкокси)карбамоїлу, N'-(С1-4алкіл)уреїдо, N',N'(С1-4алкіл)2уреїдо, N-(С1-4алкіл)-N-(С14алкокси)карбамоїлу, С1-4алкілS(0)а, де а являє собою 0-2, С1-4алкоксикарбонілу, С14алкоксикарбоніламіно, N-(С1-4алкіл)сульфамоїлу, Ν,Ν-(С1-4алкіл)2сульфамоїлу, С1С14алкілсульфоніламіно, N'-(С14алкілсульфоніламінокарбонілу, N',N'-(С14алкіл)гідразинокарбонілу, 10 карбоцикліл-R -або 4алкіл)2гідразинокарбонілу, 11 4 5 гетероцикліл-R -; де R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля 12 атома вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -ΝΗ- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений 13 групою, вибраною з R ; 6 7 8 R , R і R незалежно вибирають із водню або С1-4алкілу; 4 n являє собою 1-4; де значення R можуть бути однаковими або різними; 5 m являє собою 0-4; де значення R можуть бути однаковими або різними; 12 R вибирають із азидо, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-4алкілу, С24алкенілу, С2-4алкінілу, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1-4алканоїлокси, N-(С1-4алкіл)аміно, N,N-(С1С1-4алканоїламіно, N-(С14алкіл)2аміно, 4алкіл)карбамоїлу, N,N(С1-4алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С14алкілS(О)а, 4алкоксикарбонілу, N-(С1-4алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-4алкіл)2сульфамоїлу, С1-4алкілсульфоніламіно, 14 С1-4алкоксикарбоніламіно, карбоцикліл-R - або 15 12 гетероцикліл-R -; де R незалежно один від одно 15 го необов'язково можуть бути заміщені біля атома 16 вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, 17 вибраною з R ; 9 13 17 R, R і R незалежно вибирають із С14алкілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілсульфонілу, С1карбамоїлу, N-(С14алкоксикарбонілу, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; 10 11 14 15 R , R , R і R незалежно вибирають із про18 19 стого зв'язку, -О-, -N(R )-, -C(O)-, -N(R )C(O)-, 20 21 22 C(O)N(R )-, -S(O)p-, -SO2N(R )- або -N(R )SO2-; 18 19 20 21 22 де R , R , R , R і R незалежно вибирають із водню або С1-4алкілу й p являє собою 0-2; 16 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, етенілу, етинілу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, Ν-етилкарбамоїлу, N,N-диметилкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, Nметил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N,Nдиметилсульфамоїлу, Ν,Ν-діетилсульфамоїлу або N-метил-N-етилсульфамоїлу; або її фармацевтично прийнятну сіль. Даний винахід також забезпечує сполуку формули (IС): у якій: 1 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 1 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або циклопропілами; 2 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 2 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або С3-6циклоалкілами; 3 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, -C=N-OR' де R' являє собою Η або С14алкіл, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 3 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або С3-6циклоалкілами; Кільце А являє собою карбоцикліл або гетероцикліл; де, якщо вказаний гетероцикліл містить 94901 16 ΝΗ- частину, то атом азоту необов'язково може 9 бути заміщений групою, вибраною з R ; 4 5 R і R є замісниками на атомі вуглецю й незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, сульфо, формілу, уреїдо, гідроксіімінометилу, Ν-гідроксиформамідо, гідразинокарбонілу, N-гідроксіетанімідоїлу, аміно(гідроксііміно)метилу, С1-4алкілу, С2-4алкенілу, С2-4алкінілу, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1N-(С1-4алкіл)аміно, N,N-(С14алканоїлокси, С1-4алканоїламіно, N-(С14алкіл)2аміно, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)2карбамоїлу, N(С1-4алкокси)карбамоїлу, N'-(С1-4алкіл)уреїдо, N',N'(С1-4алкіл)2уреїдо, N-(С1-4алкіл)-N-(С14алкокси)карбамоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє собою 0-2, С1-4алкоксикарбонілу, С14алкоксикарбоніламіно, N-(С1-4алкіл)сульфамоїлу, Ν,Ν-(С1-4алкіл)2сульфамоїлу, С1С14алкілсульфоніламіно, N'-(С14алкілсульфоніламінокарбонілу, N',N'-(С14алкіл)гідразинокарбонілу, 10 карбоцикліл-R -або 4алкіл)2гІдразинокарбонілу, 11 4 5 гетероцикліл-R -; де R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля 12 атома вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -ΝΗ- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений 13 групою, вибраною з R ; 6 7 8 R , R і R незалежно вибирають із водню або С1-4алкілу; 5 m являє собою 0-4; де значення R можуть бути однаковими або різними; 12 R вибирають із азидо, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-4алкілу, С24алкенілу, С2-4алкінілу, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1-4алканоїлокси, N-(С1-4алкіл)аміно, N,N-(С1С1-4алканоїламіно, N-(С14алкіл)2аміно, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С14алкілS(О)а, 4алкоксикарбонілу, N-(С1-4алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-4алкіл)2сульфамоїлу, С1-4алкілсульфоніламіно, 14 С1-4алкоксикарбоніламіно, карбоцикліл-R - або 15 12 гетероцикліл-R -; де R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома 16 вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, 17 вибраною з R ; 9 13 17 R, R і R незалежно вибирають із С14алкілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілсульфонілу, С1карбамоїлу, N-(С14алкоксикарбонілу, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; 10 11 14 15 R , R , R і R незалежно вибирають із про18 19 стого зв'язку, -О-, -N(R )-, -С(О)-, -N(R )C(O)-, 20 21 22 C(O)N(R )-, -S(O)p-, -SO2N(R )- або -N(R )SO2-; 18 19 20 21 22 де R , R , R , R і R незалежно вибирають із водню або С1-4алкілу й p являє собою 0-2; 16 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, етенілу, етинілу, метокси, етокси, 17 ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, N,N-диметилкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, Nметил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N,Nдиметилсульфамоїлу, Ν,Ν-діетилсульфамоїлу або N-метил-N-етилсульфамоїлу; або її фармацевтично прийнятну сіль. Даний винахід також забезпечує сполуку формули (1С): у якій: 1 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 1 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або циклопропілами; 2 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 2 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або С3-6циклоалкілами; 3 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, -C=N-OR' де R' являє собою Η або С14алкіл, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 3 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або С3-6циклоалкілами; Кільце А являє собою гетероцикліл; де, якщо вказаний гетероцикліл містить -ΝΗ- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений 9 групою, вибраною з R ; 4 5 R і R є замісниками на атомі вуглецю й незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано. гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, сульфо, формілу, уреїдо, гідроксіімінометилу, Ν-гідроксиформамідо, гідразинокарбонілу, Ν-гідроксіетанімідоїлу, аміно(гідроксііміно)метилу, С1-4алкілу, С2-4алкенілу, С2-4алкінілу, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1N-(С1-4алкіл)аміно, N,N-(С14алканоїлокси, С1-4алканоїламіно, N-(С14алкіл)2аміно, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)2карбамоїлу, N(С1-4алкокси)карбамоїлу, N-(С1-4алкіл)уреїдо, N',N'(С1-4алкіл)2уреїдо, N-(С1-4алкіл)-N-(С14алкокси)карбамоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє собою 0-2, С1-4алкоксикарбонілу, С1 94901 4алкоксикарбоніламіно, 18 N-(С1-4алкіл)сульфамоїлу, Ν,Ν-(С1-4алкіл)2сульфамоїлу, С1С14алкілсульфоніламіно, N'-(С14алкілсульфоніламінокарбонілу, N',N'-(С14алкіл)гідразинокарбонілу, 10 4алкіл)2гідразинокарбонілу, карбоцикліл-R - або 11 4 5 гетероцикліл-R -; де R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля 12 атома вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений 13 групою, вибраною з R ; 6 7 8 R , R і R незалежно вибирають із водню або С1-4алкілу; 5 m являє собою 0-4; де значення R можуть бути однаковими або різними; 1 R вибирають із азидо, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-4алкілу, С24алкенілу, С2-4алкінілу, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1-4алканоїлокси, N-(С1-4алкіл)аміно, N,N-(С1С1-4алканоїламіно, N-(С14алкіл)2аміно, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С14алкілS(О)а, 4алкоксикарбонілу, N-(С1-4алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-4алкіл)2сульфамоїлу, С1-4алкілсульфоніламіно, 14 С1-4алкоксикарбоніламіно, карбоцикліл-R - або 15 12 гетероцикліл-R -; де R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома 16 вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, 17 вибраною з R ; 9 13 17 R, R і R незалежно вибирають із С14алкілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілсульфонілу, С1карбамоїлу, N-(С14алкоксикарбонілу, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; 10 11 14 15 R , R , R і R незалежно вибирають із про18 19 стого зв'язку, -О-, -N(R )-, -С(О)-, -N(R )C(O)-, 20 21 22 C(O)N(R )-, -S(O)p-, -SO2N(R )- або -N(R )SO2-; 18 19 20 21 де R , R , R , R і R незалежно вибирають із водню або С1-4алкілу й p являє собою 0-2; 16 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, етенілу, етинілу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, Ν-етилкарбамоїлу, N,N-диметилкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, Nметил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, Ν,Νдиметилсульфамоїлу, N,N-діетилсульфамоїлу або N-метил-N-етилсульфамоїлу; або її фармацевтично прийнятну сіль. Даний винахід також забезпечує сполуку формули (IE): 19 у якій:Υ являє собою ΝΗ, N(С1-4алкіл) або S; 1 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 1 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або циклопропілами; 2 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 2 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або С3-6циклоалкілами; 3 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, -C=N-OR' де R' являє собою Η або С14алкіл, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 3 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або С3-6циклоалкіл; X являє собою простий зв'язок, -СН2-, -С(О)або S(O)q- (де q являє собою 1 або 2); Кільце А являє собою гетероцикліл; де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений 9 групою, вибраною з R ; 4 R являє собою замісник на атомі вуглецю, вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, сульфо, формілу, уреїдо, гідроксіімінометилу, N- гідроксиформамідо, гідразинокарбонілу, N-гідроксіетанімідоїлу, аміно(гідроксііміно)метилу, С1-4алкілу, С2-4алкенілу, С2-4алкінілу, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1N-(С1-4алкіл)aміно, N,N-(С14алканоїлокси, С1-4алканоїламіно, N-(С14алкіл)2аміно, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)2карбамоїлу, N(С1-4алкокси)карбамоїлу, N'-(С1-4алкіл)уреїдо, N',N'(С1-4алкіл)2уреїдо, N-(С1-4алкіл)-N-(С14алкокси)карбамоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє собою 0-2, С1-4алкоксикарбонілу, С14алкоксикарбоніламіно, N-(С1-4алкіл)сульфамоїлу, Ν,Ν-(С1-4алкіл)2сульфамоїлу, С1С14алкілсульфоніламіно, N'-(С14алкілсульфоніламінокарбонілу, N',N'-(С14алкіл)гідразинокарбонілу, 10 4алкіл)2гідразинокарбонілу, карбоцикліл-R - або 11 4 5 гетероцикліл-R -; де R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля 12 атома вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -ΝΗ- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений 13 групою, вибраною з R ; 5a 5b R і R являють собою замісники, як визначе4 но для R , або разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 6-ти членне карбоцик 94901 20 лільне кільце, заміщене однією або двома групами, які можуть бути однаковими або різними і які 5 вибрані з R ; 6 7 8 R , R і R незалежно вибирають із водню або С1-4алкілу; 12 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-4алкілу, С2-4алкенілу, С2-4алкінілу, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1N-(С1-4алкіл)аміно, N,N-(С14алканоїлокси, С1-4алканоїламіно, N-(С14алкіл)2аміно, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С14алкілS(О)а, 4алкоксикарбонілу, N-(С1-4алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-4алкіл)2сульфамоїлу, С1-4алкілсульфоніламіно, 14 С1-4алкоксикарбоніламіно, карбоцикліл-R - або 15 12 гетероцикліл-R -; де R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома 16 вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, 17 вибраною з R ; 9 13 17 R, R і R незалежно вибирають із С14алкілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілсульфонілу, С1карбамоїлу, N-(С14алкоксикарбонілу, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; 10 11 14 15 R , R , R і R незалежно вибирають із про18 19 стого зв'язку, -О-, -N(R )-, -С(О)-, -N(R )C(O)-, 20 21 22 C(O)N(R )-, -S(O)p-, -SO2N(R )- або -N(R )SO2-; 18 19 20 21 22 де R , R , R , R і R незалежно вибирають із водню або С1-4алкілу й p являє собою 0-2; 16 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, етенілу, етинілу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, Ν-етилкарбамоїлу, N,N-диметилкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, Nметил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N,Nдиметилсульфамоїлу, N,N-діетилсульфамоїлу або N-метил-N-етилсульфамоїлу; або її фармацевтично прийнятну сіль. Даний винахід також забезпечує сполуку формули (IF): у якій: 1 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 1 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково 21 може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або циклопропілами; 2 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 2 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або С3-6циклоалкілами; 3 R вибирають із водню, нітро, гідрокси, галогену, ціано, -C=N-OR' де R' являє собою Η або С14алкіл, С1-4алкілу, С1-4алкокси, С2-4алкенілу, С24алкінілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє 3 собою 0-2, і С3-6циклоалкілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома галогенами або С3-6циклоалкіл; X являє собою простий зв'язок, -СН2-, -С(О)або S(O)q- (де q являє собою 1 або 2); 4 R являє собою замісник на атомі вуглецю, вибраний з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, сульфо, формілу, уреїдо, гідроксіімінометилу, N- гідроксиформамідо, гідразинокарбонілу, Ν-гідроксіетанімідоїлу, аміно(гідроксііміно)метилу, С1-4алкілу, С2-4алкенілу, С2-4алкінілу, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1N-(С1-4алкіл)аміно, N,N-(С14алканоїлокси, С1-4алканоїламіно, N-(С14алкіл)2аміно, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)2карбамоїлу, N(С1-4алкокси)карбамоїлу, N'-(С1-4алкіл)уреїдо, N',N'(С1-4алкіл)2уреїдо, N-(С1-4алкіл)-N-(С14алкокси)карбамоїлу, С1-4алкілS(О)а, де а являє собою 0-2, С1-4алкоксикарбонілу, С14алкоксикарбоніламіно, N-(С1-4алкіл)сульфамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)2сульфамоїлу, С1С14алкілсульфоніламіно, N'-(С14алкілсульфоніламінокарбонілу, N',N'-(С14алкіл)гідразинокарбонілу, 10 4алкіл)2гідразинокарбонілу, карбоцикліл-R - або 1 4 5 гетероцикліл-R '-; де R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля 12 атома вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -ΝΗ- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений 13 групою, вибраною з R ; 5a 5b R і R являють собою замісники, як визначе4 но для R , або разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 6-ти членне карбоциклільне кільце, заміщене однією або двома групами, які можуть бути однаковими або різними і які 5 вибрані з R ; 6 7 8 R , R і R незалежно вибирають із водню або С1-4алкілу; 12 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто. сульфамоїлу, С1-4алкілу, С2-4алкенілу, С2-4алкінілу, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1N-(С1-4алкіл)аміно, N,N-(С14алканоїлокси, С1-4алканоїламіно, N-(С14алкіл)2аміно, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С14алкілS(O)а, 4алкоксикарбонілу, N-(С1-4алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-4алкіл)2сульфамоїлу, С1-4алкілсульфоніламіно, 14 С1-4алкоксикарбоніламіно, карбоцикліл-R - або 15 1 гетероцикліл-R -; де R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома 94901 22 16 вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, 17 вибраною з R ; 9 13 17 R, R і R незалежно вибирають із С14алкілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілсульфонілу, С1карбамоїлу, N-(С14алкоксикарбонілу, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; 10 11 14 15 R , R , R і R незалежно вибирають із про18 19 стого зв'язку, -О-, -N(R )-, -С(О)-, -N(R )C(O)-, 20 21 22 C(O)N(R )-, -S(O)p-, -SO2N(R )- або -N(R )SO2-; 18 19 20 21 22 де R , R , R , R і R незалежно вибирають із водню або С1-4алкілу й p являє собою 0-2; 16 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, етенілу, етинілу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, N,N-диметилкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, Nметил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, Nметилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, N,Nдиметилсульфамоїлу, N,N-діетилсульфамоїлу або N-метил-N-етилсульфамоїлу; або її фармацевтично прийнятну сіль. Винахід також забезпечує сполуку, яка являє собою 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-фторпіперидин-1-іл)-1,3тіазол-5-карбонову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4-{[(2метоксіетил)аміно]карбоніл}-1,3-тіазол-5карбонову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4({[(1S)-2-метокси-1-метилетил]аміно}карбоніл)-1,3тіазол-5-карбонову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4[(метиламіно)карбоніл]-1,3-тіазол-5-карбонову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4метил-1,3-тіазол-5-карбонову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-1,3тіазол-5-карбонову кислоту; 4-ацетил-2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил1H-пірол-2-іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин1-іл)-1,3-тіазол-5-карбонову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4({[(1R)-2-метокси-1-метилетил]аміно}карбоніл)-1,3тіазол-5-карбонову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4({[(2S)-2-метоксипропіл]аміно}карбоніл)-1,3-тіазол5-карбонову кислоту; 23 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4({[(2R)-2-метоксипропіл]аміно}карбоніл)-1,3-тіазол5-карбонову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4({[(1R,2S)-2-фторциклопропіл]аміно}карбоніл)-1,3тіазол-5-карбонову кислоту; Цис(±)2-(4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-1,3бензотіазол-7-карбонову кислоту; Цис(±)2-(4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4(метоксиметил)-1,3-тіазол-5-карбонову кислоту; Цис(±)2-(4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1Н-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1іл)ізонікотинову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(4-хлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-1,3бензотіазол-7-карбонову кислоту; Цис(±)-2-(3-хлор-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1Hпірол-2-іл)карбоніл]аміно}піперидин-1-іл)-4(метоксиметил)-1,3-тіазол-5-карбонову кислоту; 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-фторпіперидин-1-іл)-4-метил1,3-тіазол-5-карбонову кислоту; Цис{±)-2-[4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-(проп-2-ін-1-ілокси)піперидин1-іл]-1,3-тіазол-5-карбонову кислоту; Цис(±)2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1Hпірол-2-іл)карбоніл]аміно}-3-фторпіперидин-1-іл)1,3-тіазол-4-карбонову кислоту; або 2-((3S,4R)-4-{[(3,4-дихлор-5-метил-1H-пірол-2іл)карбоніл]аміно}-3-метоксипіперидин-1-іл)-4-({[2метокси-1-(метоксиметил)етил]аміно}карбоніл)1,3-тіазол-5-карбонову кислоту; або її фармацевтично прийнятну сіль. Винахід також забезпечує фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули І, ІА, IB, IС або IE або її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій. Винахід також забезпечує спосіб лікування бактеріальної інфекції в теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, що передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули І, ІА, IB, IС або IE, або її фармацевтично прийнятної солі. Винахід також забезпечує спосіб інгібування бактеріальної ДНК-гірази в теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, що передбачає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули І, ІА, IB, IС або IE або фармацевтично прийнятної солі. Винахід також забезпечує сполуку формули І, ІА, IB, IС або IE і її фармацевтично прийнятні солі для застосування як лікарський засіб. Отже, винахід також забезпечує застосування сполуки формули І, ІА, IB, IС або IE, або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для застосування для одержання антибактеріальної дії в теплокровної тварини, такої як людина. Винахід також забезпечує застосування сполуки формули І, ІА, IB, IС або IE, або її фармацевти 94901 24 чно прийнятну сіль для приготування лікарського засобу для застосування для лікування бактеріальної інфекції в теплокровної тварини, такоїяк людина. Даний винахід також забезпечує спосіб одержання сполук формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, що включає: Спосіб а) для сполук формули (І), у яких W яв7 8 ляє собою -C(R )(R )-; перетворення сполуки формули (II): a b де R являє собою ціано й R являє собою диa b метиаміно або діетиламіно; або R і R незалежно a b вибирають із С1-4алкілтіо; або R і R разом утворюють 1,3-дитіаніл або 1,3-дитіоланіл; у сполуку формули (І); Спосіб б) для сполук формули (І), у яких W являє собою -О-; взаємодію сполуки формули (III): зі сполукою формули (IV): Спосіб в) для сполук формули (І), у яких W яв6 ляє собою -N(R )-; взаємодію сполуки формули (V): зі сполукою формули (IV) або її активованим похідним кислоти; Спосіб г) для сполук формули (І), у яких W яв7 8 ляє собою -C(R )(R )-; взаємодію сполуки формули (VI): 25 де L являє собою групу, яка витісняється; зі сполукою формули (VII): Спосіб д) для сполук формули (І), у яких W яв7 8 ляє собою -C(R )(R )-; взаємодію сполуки формули (VIII): де Μ являє собою металоорганічну групу; зі сполукою формули (IX): де L являє собою групу, яка витісняється; Спосіб e) взаємодію сполуки формули (X): зі сполукою формули (XI): де D являє собою групу, яка витісняється; Спосіб ж) для сполук формули (І), у яких X являє собою -С(О)-; взаємодію сполуки формули (X) зі сполукою формули (XII): 94901 26 і потім, при необхідності: і) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); іі) видалення будь-яких захисних груп; ііі) утворення фармацевтично прийнятної солі. Докладний опис винаходу Визначення У даному описі термін "алкіл" включає як алкільні групи із прямим ланцюгом, так і з розгалуженим ланцюгом. Наприклад, "С1-4алкіл" включає метил, етил, пропіл, ізопропіл і трет-бутил. Однак, щодо конкретних алкільних груп, таких як пропіл, маються на увазі тільки групи із прямим ланцюгом. Аналогічна умова застосовується щодо інших загальних термінів. Якщо необов'язкові замісники вибирають із однієї або декількох груп, то під цим мають на увазі, що таке визначення включає всіх замісників, які можуть бути вибрані з однієї із вказаних груп, або замісників, які можуть бути вибрані із двох або більше вказаних груп. "Гетероцикліл" являє собою насичене, частково насичене або ненасичене, моно або біциклічне кільце, яке містить 4-12 атомів, з яких принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, яке, якщо спеціально не вказано інакше, може бути зв'язане з атомом вуглецю або азоту, де -СН2група необов'язково може бути замінена -С(О)- і кільцевий атом азоту й/або кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений с утворенням N- або S-оксиду (ів). В одному варіанті здійснення винаходу "гетероцикліл" являє собою насичене, частково насичене або ненасичене, моноциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів, з яких принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або кисню, яке, якщо спеціально не вказано інакше, може бути зв'язане з атомом вуглецю або азоту, -СН2- група необов'язково може бути замінена -С(О)- і кільцевий атом сірки необов'язково може бути окислений з утворенням S-оксидів. В подальшому варіанті здійснення винаходу, "гетероцикліл" являє собою ненасичене, зв'язане з атомом вуглецю, моноциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атома, з яких принаймні один атом вибраний з азоту, сірки або кисню. Прикладами й підходящими значеннями терміну "гетероцикліл" є морфоліно, піперидил, піридил, піраніл, піроліл, піразоліл, ізотіазоліл, індоліл, хіноліл, тієніл, 1,3-бенздіоксоліл, тіадіазоліл, піперазиніл, тіазолідиніл, піролідиніл, тіоморфоліно, піролініл, гомопіперазиніл, 3,5діоксапіперидиніл, тетрагідропіраніл, імідазоліл, піримідил, піразиніл, піридазиніл, ізоксазоліл, Nметилпіроліл, 4-піридон, 1-ізохінолон, 2-піролідон, 4-тіазолідон, піридин-N-оксид і хінолін- N-оксид. Подальшими прикладами й підходящими значеннями терміну "гетероцикліл" є тіазоліл, хінолініл, бензотіазоліл, піримідиніл і піридиніл. 27 "Карбоцикліл" являє собою насичене, частково насичене або ненасичене, моно або біциклічне вуглецеве кільце, яке містить 3-12 атомів; у якому СН2- група необов'язково може бути замінена С(О)-. Переважно "карбоцикліл" являє собою моноциклічне кільце, яке містить 5 або 6 атомів, або біциклічне кільце, яке містить 9 або 10 атомів. Підходящими значеннями "карбоциклілу" є циклопропіл, циклобутил, 1-оксоциклопентил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, феніл, нафтил, тетралініл, інданіл або 1-оксоінданіл. Кращим прикладом "карбоциклілу" є феніл. Прикладом "С1-4алканоїлокси" є ацетокси. Прикладами "С1-4алкоксикарбонілу" є метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н- і трет-бутоксикарбоніл. Прикладами "С1-4алкоксикарбоніламіно" є метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, н- і третбутоксикарбоніламіно. Прикладами "С1-4алкокси" є метокси, етокси й пропокси. Прикладами "С14алканоїламіно" є формамідо, ацетамідо й пропіоніламіно. Прикладами "С1-4алкілS(О)а, де а являє собою 0-2" є метилтіо, етилтіо, метилсульфініл, етилсульфініл, мезил і етилсульфоніл. Прикладами "С1-4алканоїлу" є пропіоніл і ацетил. Прикладами "N-(С1-4алкіл)аміно" є метиламіно й етиламіно. Прикладами "Ν,Ν-(С1-4алкіл)2аміно" є ди-Nметиламіно, ди-(N-етил)аміно й N-етил-Nметиламіно. Прикладами "С2-4алкенілу" є вініл, аліл і 1-пропеніл. Прикладами "С2-4алкінілу" є етиніл, 1-пропініл і 2-пропініл. Прикладами "N-(С14алкіл)сульфамоїлу" є Ν-(метил)сульфамоїл і N(етил)сульфамоїл. Прикладами "Ν,Ν-(С14алкіл)2сульфамоїлу" є Ν,Ν-(диметил)сульфамоїл і N-(метил)-N-(етил)сульфамоїл. Прикладами "N(С1-4алкіл)карбамоїлу" є метиламінокарбоніл і етиламінокарбоніл. Прикладами "N,N-(С14алкіл)2карбамоїлу" є диметиламінокарбоніл і мети л етиламінокарбоніл. Прикладами "N-(С14алкокси)карбамоїлу" є метоксіамінокарбоніл і ізопропоксіамінокарбоніл. Прикладами "N-(С1-4алкіл)N-(С1-4алкокси)карбамоїлу" є N-метил-Nметоксіамінокарбоніл і N-метил-Nетоксіамінокарбоніл. Прикладами "С36циклоалкілу" є циклопропіл, циклобутил, циклопропіл і циклогексил. Прикладами "N'-(С1є N'-метилуреїдо й N'4алкіл)уреїдо" ізопропілуреїдо. Прикладами "N',N'-(С14алкіл)2уреїдо" є N',N'-диметилуреїдо й N'-метилN'-ізопропілуреїдо. Прикладами "N'-(С1є N'4алкіл)гідразинокарбонілу" метилгідразинокарбоніл і N'ізопропілгідразинокарбоніл. Прикладами "N',N'-(С1є N'N'4алкіл)2гідразинокарбонілу" диметилгідразинокарбоніл N'-метил-N'ізопропілгідразинокарбоніл. Прикладами "С1є метилсульфоніламіно, 4алкілсульфоніламіно" ізопропілсульфоніламіно й третбутилсульфоніламіно. Прикладами "С14алкілсульфоніламінокарбонілу" є метилсульфоніламінокарбоніл, ізопропілсульфоніламінокарбоніл і трет-бутилсульфоніламінокарбоніл. Прикладами "С1-4алкілсульфонілу" є метилсульфоніл, ізопропілсульфоніл і трет-бутилсульфоніл. Сполука формули (І) може утворювати стабільні кислотні або основні солі, і в таких випадках 94901 28 введення сполуки у вигляді солі може бути доцільним, і фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані за допомогою звичайних способів, таких як описані далі. Підходящі фармацевтично прийнятні солі являють собою кислото-адитивні солі, такі як метансульфонат, тозилат, -гліцерофосфат, фумарат, гідрохлорид, цитрат, малеат, тартат і (менш переважно) гідробромід. Також підходящими є солі, утворені з фосфорною й сірчаною кислотою. Відповідно до іншого варіанта втілення, підходящими солями є основні солі, такі як сіль лужного металу, наприклад, натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, кальцію або магнію, сіль органічного аміну, наприклад, триетиламіну, морфоліну, N-метилпіперидину, N-етилпіперидину, прокаина, дибензиламіну, Ν,Ν-дибензилетиламіну, трис-(2-гідроксіетил)аміну, трометаміну, N-метил d-глюкаміну й амінокислот, таких як гліцин або лізин. Вони можуть мати більш ніж один катіон або аніон, залежно від числа заряджених функціональних груп і валентності катіонів або аніонів. Кращою фармацевтично прийнятною сіллю є натрієва сіль. Проте, для полегшення виділення солі при одержанні, більш кращими можуть бути солі, які менше розчинні у вибраному розчиннику, незалежно від того, чи є вони фармацевтично прийнятними чи солями ні. У даному винаході мається на увазі, що сполука формули (І) або її сіль можуть проявляти таутомерію й що наведені в даному описі формули можуть представляти лише одну з можливих таутомерних форм. Мається на увазі, що винахід охоплює будь-яку таутомерну форму, яка інгібує ДНКгіразу та/або топоізомеразу IV, і не обмежується лише будь-якою з таутомерних форм, яка використовується в наведених формулах. Формули, наведені в даному описі, можуть являти собою лише одну з можливих таутомерних форм і мається на увазі, що винахід охоплює всі можливі таутомерні форми наведених сполук, а не лише ті форми, які можливо зобразити в даному описі. Аналогічне застосовується й до назв сполук. Для фахівця в даній галузі техніки очевидно, що певні сполуки формули (І) містять асиметрично заміщений атом вуглецю та/або сірки, і, отже, можуть існувати й можуть бути виділені в оптично активні й рацемічних формах. Деякі сполуки можуть проявляти поліморфізм. Мається на увазі, що даний винахід охоплює будь-яку рацемічну, оптично активну, поліморфну або стереоізомерну форму або їх суміші, що проявляє властивості, придатні для інгібування ДНК-гірази та/або топоізомерази IV, і в даній галузі техніки добре відомі методи одержання оптично активних форм (наприклад, шляхом розділення рацемічної форми за допомогою перекристалізаційних методик, шляхом синтезу з оптично активних вихідних речовин, шляхом хірального синтезу, ферментативного розділення, біоперетворення або хроматографічного розділення, використовуючи хіральну нерухому фазу), а також методи визначення ефективності для інгібування ДНК-гірази та/або топоізомерази IV за допомогою стандартних тестів, описаних у даному описі далі. 29 Також мається на увазі, що певні сполуки формули (І) і їх солі можуть існувати у вигляді сольватів, а також у вигляді несольватованих форм, таких, наприклад, як гідратовані форми. Також мається на увазі, що під обсяг винаходу підпадають всі такі сольватовані форми, які інгібують ДНКгіразу та/або топоізомеразу IV. Кращі й підходящі значення для певних замісників і груп, на які посилаються в даному винаході, наведені нижче. Такі значення можуть використовуватися, відповідно до будь-яких визначень й варіантів здійснення винаходу, вказаних в даному винаході, якщо це є підходящим. Кожні вказані значення являють собою конкретний і незалежний варіант здійснення винаходу. 1 Для сполуки формули І, R являє собою С11 1 4алкіл. R являє собою метил. R являє собою га1 логен. R являє собою водень. 2 2 R являє собою С1-4алкіл. R являє собою ме2 2 тил. R являє собою галоген. R являє собою фтор 2 2 або хлор. R являє собою водень. R являє собою хлор. 3 3 R являє собою С1-4алкіл. R являє собою ме3 3 тил. R являє собою галоген. R являє собою фтор 3 3 або хлор. R являє собою водень. R являє собою 3 3 CN. R являє собою C=N-OH. R являє собою хлор. 6 W являє собою -О-. W являє собою -N(R )-. W 7 8 являє собою -NH-. W являє собою -C(R )(R )-. X являє собою простий зв'язок. X являє собою -СН2-. X являє собою -С(О)-. X являє собою S(O)q(де q являє собою 1 або 2). Кільце А являє собою карбоцикліл. Кільце А являє собою гетероцикліл; де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, виб9 раною з R . Кільце А являє собою гетероцикліл. Кільце А являє собою тіазоліл, хінолініл, бензотіазоліл, піримідиніл або піридиніл. Кільце А являє собою тіазол-2-іл, хінолін-4-іл, бензотіазол-2-іл, піримідин-4-іл, піридин-2-іл або піридин-4-іл. 4 R є замісником на атомі вуглецю й вибраний з галогену, гідрокси, карбокси, С1-4алкілу, С1N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, Ν,Ν-(С14алкокси, N-(С1-4алкіл)-N-(С14алкіл)2карбамоїлу, 4алкокси)карбамоїлу, С1-4алкоксикарбоніл або ге11 4 тероцикліл-R -; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декіль12 12 кома R . R вибирають із гідрокси, С2-4алкенілу, С1-4алкокси, N-(С1-4алкіл)аміно або N,N-(С111 являє собою -С(О)-. 4алкіл)2аміно; і R 4 Альтернативно, R є замісником на атомі вуглецю й вибраний із фтору, гідрокси, карбокси, метилу, метокси, пропокси, N-етилкарбамоїлу, N,Nдиметилкарбамоїлу, N-метил-Nметоксикарбамоїлу, метоксикарбонілу або морфо11 4 ліно-R -; де R необов'язково може бути заміще12 ний біля атома вуглецю одним або декількома R . 12 R вибирають із гідрокси, етенілу, метокси, N11 метиламіно або Ν,Ν-диметиламіно; і R являє собою -С(О)-. 4 Альтернативно, R є замісником на атомі вуглецю й вибраний з метокси, гідрокси, метоксикарбонілу, фтору, алілокси, пропокси, Ν,Νдиметилкарбамоїлу, морфолінокарбонілу, N 94901 30 етилкарбамоїлу, N-(2-гідроксіетил)карбамоїлу, диметиламінометилу, N-метил-Nметоксикарбамоїлу, метоксиметилу, метиламінометилу й карбокси. 4 Альтернативно, R є замісником на атомі вуглецю й вибраний з метокси, гідрокси, метоксикарбонілу, фтору, алілокси, пропокси, Ν,Νдиметилкарбамоїлу, морфолінокарбонілу, Nетилкарбамоїлу, N-(2-гідроксіетил)карбамоїлу, диметиламінометилу, N-метил-Nметоксикарбамоїлу, метоксиметилу, метиламінометилу, карбокси, N-метил-N-метоксихкарбамоїлу, N-гідроксіетилкарбамоїлу, гідроксиметилу, (метилтіо)метилу, (метилсульфініл)метилу, (метилсульфоніл)метилу, бензилокси, пропінілокси, метоксіетокси, метоксипропокси, хлору, метилу, циклопропілметокси, тіазолілметокси, етокси, оксиоцтової кислоти, етиламінокарбонілокси, аліламінокарбонілокси, піридинілметокси, гідроксипропокси, метокси(метил)аміно, і азидо. 4 Альтернативно R являє собою галоген, переважно фтор. 5 R є замісником на атомі вуглецю й вибраний з галогену, карбокси, карбамоїлу, С1-4алкілу, С1N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, N-(С14алкокси, 4алкокси)карбамоїлу або С1-4алкоксикарбонілу; де 5 R необов'язково може бути заміщений біля атома 12 12 вуглецю одним або декількома R . R вибирають 14 14 із С1-4алкокси або карбоцикліл-R -; і R являє собою простий зв'язок. 5 Альтернативно, R є замісником на атомі вуглецю й вибраний із хлору, карбокси, карбамоїлу, метилу, метокси, N-(ізопропіл)карбамоїлу, N(метокси)карбамоїлу, метоксикарбонілу або еток5 сикарбонілу; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декількома 12 12 14 14 R . R вибирають із метокси або феніл-R -; і R являє собою простий зв'язок. 5 Альтернативно, R є замісником на атомі вуглецю й вибраний із хлору, карбокси, карбамоїлу, метилу, метоксиметилу, метокси, N-(1-метил-1фенілетил)карбамоїлу, N-(метокси)карбамоїлу, метоксикарбонілу або етоксикарбонілу. 5 Альтернативно, R є замісником на атомі вуглецю й вибраний із хлору, карбокси, карбамоїлу, метилу, метоксиметилу, метокси, N-(1-метил-1фенілетил)карбамоїлу, N-(метокси)карбамоїлу, метоксикарбонілу або етоксикарбонілу, Nметоксикарбамоїлу, формілу, (метоксііміно)метилу, ізопропоксикарбонілу, етокси, морфолінокарбонілу, гідрокси-1-метилетилу, аміно, метоксикарбоніламіно, метилсульфоніламіно, N-(1метил-1-фенілетил)карбамоїлу, N-2-морфолін-4ілетилкарбамоїлу, піперидинокарбонілу, Nметилкарбамоїлу, N-2-гідроксіетилкарбамоїлу, N2-метоксіетилкарбамоїлу, N-2гідроксипропілкарбамоїлу, N-2-гідрокси-1метилетилкарбамоїлу, N-ізоксазолілкарбамоїлу, N2,2-дифторетилкарбамоїлу, N-тетрагідрофуран3-ілкарбамоїлу, N-циклопропілкарбамоїлу, N-1ціаноциклопропілкарбамо'шу, N-2фторциклопропілкарбамоїлу, N-2-гідрокси-1,1диметилетилкарбамоїлу, N-1-ціано-1метилетилкарбамоїлу, N-1-(гідроксиметил-2метокси-2-оксоетилкарбамоїлу, N1,3-діоксолан-2 31 ілметилкарбамоїлу, N-3-(2-оксопіролідин-1ілпропілкарбамоїлу, N-піридин-2ілметилкарбамоїлу, N-2-(метилтіо)етилкарбамоїлу, N-1,3-оксазол-2-ілметилкарбамоїлу, N-2фторетилкарбамоїлу, N-(2-гідрокси-2метилпропіл)карбамоїлу, морфолін-4-ілметилу, трет-бутиламінометилу, піперидин-1-ілметилу, (3гідроксипіролідин-1-іл)метилу, (гідроксііміно)метилу, 1,1-дифторметилу, азидометилу, ціано(морфолін-4-іл)метилу, N-2(метилсульфоніл)етилкарбамоїлу, ціано, 1гідрокси-1-метилетилу, циклопропілметилу, Nметилкарбамоїлу, N-1карбоксициклопроїлкарбамоїлу, N-ізоксазол-3ілкарбамоїлу, N-проп-2-ін-1ілкарбамоїлу, N-1карбокси-2-гідроксиметилкарбамоїлу, N-[3-(2оксопіролідин-1-іл)пропіл]карбамоїлу, N-(2гідрокси-2-метилпропіл)карбамоїлу, N-метокси-Nметилкарбамоїлу, N-2(метилсульфоніл)етилкарбамоїлу, Nметоксипропілкарбамоїлу, і метоксиметил)етил]аміно}карбамоїлу. 5 Альтернативно R являє собою карбокси. 6 R являє собою водень, n являє собою 1. 3 m являє собою 1 або 2; де значення R можуть бути однаковими або різними, m являє собою 1. m являє собою 2. В подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І) (як зображено вище), у якій: 1 R вибирають із С1-4алкілу; 2 R вибирають із галогену. 3 R вибирають із водню або галогену; 6 W являє собою -N(R )-; X являє собою простий зв'язок; Кільце А являє собою гетероцикліл; 4 R є замісником на атомі вуглецю й вибраний з галогену, гідрокси, карбокси, С1-4алкілу, С1N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, Ν,Ν-(С14алкокси, N-(С1-4алкіл)-N-(С14алкіл)2карбамоїлу, С1-4алкоксикарбонілу або 4алкокси)карбамоїлу, 11 4 гетероцикліл-R -; де R необов'язково може бути заміщений біля атома вуглецю одним або декіль12 кома R ; 5 R є замісником на атомі вуглецю й вибраний з галогену, карбокси, карбамоїлу, С1-4алкілу, С1N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, N-(С14алкокси, 4алкокси)карбамоїлу або С1-4алкоксикарбонілу; де 5 R необов'язково може бути заміщений біля атома 12 вуглецю одним або декількома R ; 6 R являє собою водень; 11 R являє собою -С(О)-; 12 R вибирають із гідрокси, С2-4алкенілу, С1алкокси, N-(С1-4алкіл)аміно, N,N-(С1-4алкіл)2аміно 4 14 або карбоцикліл-R -; 14 R являє собою простий зв'язок; n являє собою 1; і 5 m являє собою 1 або 2; де значення R можуть бути однаковими або різними; або її фармацевтично прийнятна сіль. В подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І) (як зображено вище), у якій: 1 R вибирають із метилу; 94901 32 2 R являє собою фтор або хлор; 3 R вибирають із водню, фтору або хлору; W являє собою -NH-; X являє собою простий зв'язок; Кільце А являє собою тіазоліл, хінолініл, бензотіазоліл, піримідиніл або піридиніл; 4 R є замісником на атомі вуглецю й вибраний з метокси, гідрокси, метоксикарбонілу, фтору, алілокси, пропокси, Ν,Ν-диметилкарбамоїлу, морфолінокарбонілу, N-етилкарбамоїлу, N-(2гідроксіетил)карбамоїлу, диметиламінометилу, Nметил-N-метоксикарбамоїлу, метоксиметилу, метиламінометилу й карбокси; 5 R є замісником на атомі вуглецю й вибраний із хлору, карбокси, карбамоїлу, метилу, метоксиметилу, метокси, N-(1-метил-1фенілетил)карбамоїлу, N-(метокси)карбамоїлу, метоксиметил)етил]аміно}карбамоїлу, метоксикарбонілу або етоксикарбонілу; n являє собою 1;і 5 m являє собою 1 або 2; де значення R можуть бути однаковими або різними; або її фармацевтично прийнятна сіль. В подальшому варіанті здійснення винаходу забезпечується сполука формули (І) (як зображено вище), у якій: 1 R вибирають із водню або метилу; 2 R являє собою водень, бром, фтор, хлор, CN, або -C=NOMe; 3 R вибирають із водню, фтору або хлору; W являє собою -NH-; X являє собою простий зв'язок; Кільце А являє собою тіазоліл, хінолініл, бензотіазоліл, піримідиніл або піридиніл; 4 R є замісником на атомі вуглецю й вибраний з метокси, гідрокси, метоксикарбонілу, фтору, алілокси, пропокси, Ν,Ν-диметилкарбамоїлу, морфолінокарбонілу, N-етилкарбамоїлу, N-(2гідроксіетил)карбамоїлу, диметиламінометилу, Nметил-N-метоксикарбамоїлу, метоксиметилу, метиламінометилу, карбокси, N-метил-Nметоксихкарбамоїлу, N-гідроксіетилкарбамоїлу, гідроксиметилу, (метилтіо)метилу, (метилсульфініл)метилу, (метилсульфоніл)метилу, бензилокси, пропінілокси, метоксіетокси, метоксипропокси, хлору, метилу, циклопропілметокси, тіазолілметокси, етокси, оксиоцтової кислоти, етиламінокарбонілокси, аліламінокарбонілокси, піридинілметокси, гідроксипропокси, метокси(метил)аміно, і азидо; 5 R є замісником на атомі вуглецю й вибраний із хлору, карбокси, карбамоїлу, метилу, метоксиметилу, метокси, N-(1-метил-1фенілетил)карбамоїлу, N-(метокси)карбамоїлу, метоксикарбонілу або етоксикарбонілу, Nметоксикарбамоїлу, формілу, (метоксііміно)метилу, ізопропоксикарбонілу, етокси, морфолінокарбонілу, гідрокси-1-метилетилу, аміно, метоксикарбоніламіно, метилсульфоніламіно, N-(1метил-1-фенілетил)карбамоїлу, N-2-морфолін-4ілетилкарбамоїлу, піперидинокарбонілу, Nметилкарбамоїлу, N-2-гідроксіетилкарбамоїлу, N2-метоксіетилкарбамоїлу, N-2гідроксипропілкарбамоїлу, N-2-гідрокси-1метилетилкарбамоїлу, N-ізоксазолілкарбамоїлу, N2,2-дифторетилкарбамоїлу, N-тетрагідрофуран 33 3-ілкарбамоїлу, N-циклопротлкарбамоїлу, N-1ціаноциклопропілкарбамоїлу, N-2фторциклопропілкарбамоїлу, N-2-гідрокси-1,1диметилетилкарбамоїлу, N-1-ціано-1метилетилкарбамоїлу, N-1-(гідроксиметил-2метокси-2-оксоетилкарбамоїлу, N-1,3-діоксолан-2ілметилкарбамоїлу, N-3-(2-оксопіролідин-1ілпропілкарбамоїлу, N-піридин-2ілметилкарбамоїлу, N-2-(метилтіо)етилкарбамоїлу, N-1,3-оксазол-2-ілметилкарбамоїлу, N-2фторетилкарбамоїлу, N-(2-гідрокси-2метилпропіл)карбамоїлу, морфолін-4-ілметилу, трет-бутиламінометилу, піперидин-1-ілметилу, (3гідроксипіролідин-1-іл)метилу, (гідроксііміно)метилу, 1,1-дифторметилу, азидометилу, ціано(морфолін-4-іл)метилу, N-2(метилсульфоніл)етилкарбамоїлу, ціано, 1гідрокси-1-метилетилу, циклопропілметилу, Nметилкарбамоїлу, N-1карбоксициклопроїлкарбамоїлу, N-ізоксазол-3ілкарбамоїлу, N-проп-2-ін-1ілкарбамоїлу, N-1карбокси-2-гідроксиметилкарбамоїлу, N-[3-(2оксопіролідин-1-іл)пропіл]карбамоїлу, N-(2гідрокси-2-метилпропіл)карбамоїлу, Ν-метокси-Nметилкарбамоїлу, Ν-2(метилсульфоніл)етилкарбамоїлу, Νметоксипропілкарбамоїлу, і метоксиметил)етил]аміно}карбамоїлу; n являє собою 1; і 5 m являє собою 1 або 2; де значення R можуть бути однаковими або різними; або її фармацевтично прийнятна сіль. В подальшому варіанті здійснення винаходу, забезпечується сполука за винаходом, яка являє собою сполуку формули (ІА) у якій: 1 R вибирають із водню, галогену, ціано, або С1-4алкілу; 2 R вибирають із водню, галогену, ціано, або С1-4алкілу; 3 R вибирають із водню, галогену, ціано, С14алкілу, або -C=N-OH; X являє собою простий зв'язок, -СН2-, -С(О)або S(O)q- (де q являє собою 1 або 2); Кільце А являє собою карбоцикліл або гетероцикліл; де, якщо вказаний гетероцикліл містить NH- частину, то атом азоту необов'язково може 9 бути заміщений групою, вибраною з R ; 4 5 R і R є замісниками на атомі вуглецю й незалежно вибрані з галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, сульфо, формілу, уреїдо, гідроксіімінометилу, С1-4алкоксіімінометилу, Nгідроксиформамідо, С1-4гідразино, гідразинокарбонілу, Nгідроксіетанімідоїлу, амі 94901 34 но(гідроксііміно)метилу, С1-4алкілу, С2-4алкенілу, С2-4алкінілу, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1N-(С1-4алкіл)аміно, Ν,Ν-(С14алканоїлокси, С1-4алканоїламіно, N-(С14алкіл)2аміно, 4алкіл)карбамоїлу, Ν,Ν-(С1-4алкіл)2карбамоїлу, N(С1-4алкокси)карбамоїлу, N'-(С1-4алкіл)уреїдо, N',N'(С1-4алкіл)2уреїдо, N-(С1-4алкіл)-N-(С14алкокси)карбамоїлу, С1-4алкілS(O)а, де а являє собою 0-2, С1-4алкоксикарбонілу, С14алкоксикарбоніламіно, N-(С1-4алкіл)сульфамоїлу, Ν,Ν-(С1-4алкіл)2сульфамоїлу, С1С14алкілсульфоніламіно, N'-(С14алкілсульфоніламінокарбонілу, N',N'-(С14лкіл)гідразинокарбонілу, 10 4алкіл)2гідразинокарбонілу, карбоцикліл-R - або 1 4 5 гетероцикліл-R '-; де R і R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля 12 атома вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений 13 групою, вибраною з R ; 6 R являє собою водень або С1-4алкіл; 4 n являє собою 1-4; де значення R можуть бути однаковими або різними; 5 m являє собою 0-4; де значення R можуть бути однаковими або різними; 12 R вибирають із азидо, галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, С1-4алкілу, С24алкенілу, С2-4алкінілу, С1-4алкокси, С1-4алканоїлу, С1-4алканоїлокси, N-(С1-4алкіл)аміно, Ν,Ν-(С1С1-4алканоїламіно, N-(С14алкіл)2аміно, 4алкіл)карбамоїлу, Ν,Ν-(С1-4алкіл)2карбамоїлу, С1де а являє собою 0-2, С14алкілS(О)а, 4алкоксикарбонілу, N-(С1-4алкіл)сульфамоїлу, N,N(С1-4алкіл)2сульфамоїлу, С1-4алкілсульфоніламіно, 14 С1-4алкоксикарбоніламіно, карбоцикліл-R - або 15 12 гетероцикліл-R -; де R незалежно один від одного необов'язково можуть бути заміщені біля атома 16 вуглецю одним або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, 17 вибраною з R ; 9 13 17 R, R і R незалежно вибирають із С14алкілу, С1-4алканоїлу, С1-4алкілсульфонілу, С1карбамоїлу, N-(С14алкоксикарбонілу, 4алкіл)карбамоїлу, N,N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу; 10 11 14 15 R , R , R і R незалежно вибирають із про18 19 стого зв'язку, -О-, -N(R )-, -С(О)-, -N(R )C(O)-, 20 21 22 C(O)N(R )-, -S(O)p-, -SO2N(R )- або -N(R )SO2-; 18 19 20 21 22 де R , R , R , R і R незалежно вибирають із водню або С1-4алкілу й p являє собою 0-2; 16 R вибирають із галогену, нітро, ціано, гідрокси, трифторметокси, трифторметилу, аміно, карбокси, карбамоїлу, меркапто, сульфамоїлу, метилу, етилу, етенілу, етинілу, метокси, етокси, ацетилу, ацетокси, метил аміно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, N-метил-N-етиламіно, ацетиламіно, N-метилкарбамоїлу, Ν-етилкарбамоїлу, N,N-диметилкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, Nметил-N-етилкарбамоїлу, метилтіо, етилтіо, метилсульфінілу, етилсульфінілу, мезилу, етилсульфонілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, N 35 метилсульфамоїлу, N-етилсульфамоїлу, Ν,Νдиметилсульфамоїлу, Ν,Ν-діетжл сульфамоїлу або N-метил-N-етилсульфамоїлу; або її фармацевтично прийнятна сіль. В подальшому варіанті здійснення винаходу, забезпечується сполука формули (ІА), яка являє собою сполуку формули (IB): у якій: 4 R є замісником на атомі вуглецю й вибраний з метокси, гідрокси, метоксикарбонілу, фтору, алілокси, пропокси, Ν,Ν-диметилкарбамоїлу, морфолінокарбонілу, N-етилкарбамоїлу, N-(2гідроксіетил)карбамоїлу, диметиламінометилу, Nметил-N-метоксикарбамоїлу, метоксиметилу, метиламінометилу, карбокси, N-метил-Nметоксихкарбамоїлу, N-гідроксіетилкарбамоїлу, гідроксиметилу, (метилтіо)метилу, (метилсульфініл)метилу, (метилсульфоніл)метилу, бензилокси, пропінілокси, метоксіетокси, метоксипропокси, хлору, метилу, циклопропілметокси, тіазолілметокси, етокси, оксиоцтової кислоти, етиламінокарбонілокси, аліламінокарбонілокси, піридинілметокси, гідроксипропокси, метокси(метил)аміно, і азидо; 5 R є замісником на атомі вуглецю й вибраний із хлору, карбокси, карбамоїлу, метилу, метоксиметилу, метокси, N-(1-метил-1фенілетил)карбамоїлу, N-(метокси)карбамоїлу, метоксикарбонілу або етоксикарбонілу, Nметоксикарбамоїлу, формілу, (метоксііміно)метилу, ізопропоксикарбонілу, етокси, морфолінокарбонілу, гідрокси-1-метилетилу, аміно, метоксикарбоніламіно, метилсульфоніламіно, N-(1метил-1-фенілетил)карбамоїлу, N-2-морфолін-4ілетилкарбамоїлу, піперидинокарбонілу, Nметилкарбамоїлу, N-2-гідроксіетилкарбамоїлу, N2-метоксіетилкарбамоїлу, Nгідроксипропілкарбамоїлу, N-2-гідрокси-1метилетилкарбамоїлу, N-ізоксазолілкарбамоїлу, N2,2-дифторетилкарбамоїлу, N-тетрагідрофуран3-ілкарбамоїлу, N-циклопропілкарбамоїлу, N-1ціаноциклопропілкарбамоїлу, N-2фторциклопропілкарбамоїлу, N-2-гідрокси-1,1диметилетилкарбамоїлу, N-1-ціано-1метилетилкарбамоїлу, N-1-(гідроксиметил-2метокси-2-оксоетилкарбамоїлу, N-1,3-діоксолан-2ілметилкарбамоїлу, N-3-(2-оксопіролідин-1ілпропілкарбамоїлу, N-піридин-2ілметилкарбамоїлу, N-2-(метилтіо)етилкарбамоїлу, N-1,3-оксазол-2-ілметилкарбамоїлу, N-2фторетилкарбамоїлу, N-(2-гідрокси-2метилпропіл)карбамоїлу, морфолін-4-ілметилу, трет-бутиламінометилу, піперидин-1-ілметилу, (3гідроксипіролідин-1-іл)метилу, (гідроксііміно)метилу, 1,1-дифторметилу, азидометилу, ціано(морфолін-4-іл)метилу, N-2 94901 36 (метилсульфоніл)етилкарбамоїлу, ціано, 1гідрокси-1-метилетилу, циклопропілметилу, Nметилкарбамоїлу, N-1карбоксициклопроїлкарбамоїлу, N-ізоксазол-3ілкарбамоїлу, N-проп-2-ін-1ілкарбамоїлу, N-1карбокси-2-гідроксиметилкарбамоїлу, N-[3-(2оксопіролідин-1-іл)пропіл]карбамоїлу, N-(2гідрокси-2-метилпропіл)карбамоїлу, N-метокси-Nметилкарбамоїлу, N-2(метилсульфоніл)етилкарбамоїлу, Nметоксипропілкарбамоїлу, і метоксиметил)етил]аміно}карбамоїлу; 4 n являє собою 1; де значення R можуть бути однаковими або різними; і 5 m являє собою 1 або 2; де значення R можуть бути однаковими або різними. В подальшому варіанті здійснення винаходу, забезпечується сполука формули (IB), яка являє собою сполуку формули (IС). В подальшому варіанті здійснення винаходу, забезпечується сполука формули (IС): у якій: Кільце А являє собою гетероцикліл; де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з С1-4алкілу, С1-4алканоїлу, С14алкілсульфонілу, С1-4алкоксикарбонілу, карбамоїлу, N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, Ν,Ν-(С14алкіл)карбамоїлу, бензилу, бензилоксикарбонілу, бензоїлу й фенілсульфонілу. В подальшому варіанті здійснення винаходу, забезпечується сполука формули (IС), яка являє собою сполуку формули (IE): у якій: Υ являє собою Ν-Η, N-С1-4алкілу, S, або О; 37 94901 5a 38 5 R являє собою Η або як визначено для R ; 5b 5 R являє собою Η або як визначено для R ; або 5a 5b R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 6-ти членне карбоциклільне кільце, заміщене однією або двома групами, 5 вибраними з R , які можуть бути однаковими або різними. В подальшому варіанті здійснення винаходу, забезпечується сполука формули (IE), яка являє собою сполуку формули (IF): зі сполукою формули (IV): Спосіб в) для сполук формули (І), у яких W яв6 ляє собою -N(R )-; взаємодію сполуки формули (V): Кращими сполуками відповідно до винаходу є сполуки із прикладів, кожна з них забезпечує подальший незалежний варіант здійснення винаходу. У подальших варіантах здійснення, даний винахід також охоплює будь-які дві або більше сполук із прикладів. В одному варіанті здійснення винаходи забезпечуються сполуки формули (І), в альтернативному варіанті здійснення забезпечуються фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І). В подальшому варіанті здійснення даний винахід забезпечує спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Таким чином, даний винахід також забезпечує, що сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі, можуть бути отримані за допомогою способу, як описано нижче (де змінювані групи мають вищевказані значення, якщо спеціально не вказано інакше): Спосіб а) для сполук формули (І), у яких W яв7 8 ляє собою -C(R )(R )-; перетворення сполуки формули (II): a b де R являє собою ціано й R являє собою диa b метиаміно або діетиламіно; або R і R незалежно a b вибирають із Смалкілтіо; або R і R разом утворюють 1,3-дитіаніл або 1,3-дитіоланіл; у сполуку формули (І); Спосіб б) для сполук формули (І), у яких W являє собою -О-; взаємодію сполуки формули (III): зі сполукою формули (IV) або її активованим похідним кислоти; Спосіб г) для сполук формули (І), у яких W яв7 8 ляє собою -C(R )(R )-; взаємодію сполуки формули (VI): де L являє собою групу, яка витісняється; зі сполукою формули (VII): Спосіб д) для сполук формули (І), у яких W яв7 8 ляє собою -C(R )(R )-; взаємодію сполуки формули (VIII): де М являє собою металоорганічну групу; зі сполукою формули (IX): 39 де L являє собою групу, яка витісняється; Спосіб e) взаємодію сполуки формули (X): зі сполукою формули (XI): де D являє собою групу, яка витісняється; Спосіб ж) для сполук формули (І), у яких X являє собою -С(О)-; взаємодію сполуки формули (X) зі сполукою формули (XII): де Pg являє собою гідрокси захисну групу, як визначено в даному винаході нижче; і D являє собою групу, яка витісняється, як визначено в даному винаході вище. Зняття захисту для гідрокси захисних груп добре відомо в даній галузі техніки. Приклади такого зняття захисти наведені в даному винаході нижче. 94901 40 і потім, при необхідності: і) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); іі) видалення будь-яких захисних груп; ііі) утворення фармацевтично прийнятної солі. L являє собою групу, яка витісняється. Підходящими значеннями для L є галоген, наприклад хлор і бром, пентафторфенокси й 2,5оксопіролідин-1-ілокси. D являє собою групу, яка витісняється. Підходящими значеннями для D є галоген, наприклад хлор, бром і йод, тозилат і мезилат. М являє собою металоорганічну групу, Підходящими значеннями для Μ є органокугграти. наприклад CuLi, цинкорганічні сполуки, Zn, або реагент Гриньяра, наприклад, MgG, де G являє собою галоген, наприклад, хлор. Конкретними умовами реакції для вищеописаної взаємодії є наступні умови. Спосіб а) Сполуки формули (II) можуть бути a перетворені в сполуки формули (І): (і) у які R явb ляє собою ціано й R являє собою диметиаміно або діетиламіно; у присутності основи, наприклад, гідроксиду натрію, у підходящому розчиннику, наприклад, водному метанолі при кімнатній темпераa b турі. (іі) у які або R і R незалежно вибирають із a b С1-4алкілтіо; або R і R разом утворюють 1,3дитіаніл або 1,3-дитіоланіл; у присутності реагенту, такого як сіль ртуті, міді або срібла, наприклад, Hg(ClO4)2, СuСl2 або AgNO3/Ag2O, у присутності підходящого розчинника, наприклад, метанолу, ацетону або етанолу, при температурі в інтервалі від кімнатної температури до температури флегми. Сполуки формули (II) можуть бути отримані відповідно до Схеми 1: FGI означає взаємоперетворення функціональних груп. У вищенаведеній схемі такі перетворення між гідрокси групою й групою D добре відомі в даній галузі й знаходяться у компетенції середнього фахівця в даній галузі. Сполуки формули (IIа) і (lId) відомі з літератури, або їх одержують за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі. 41 Спосіб б) Сполуки формули (III) і (IV) можна піддавати спільній реакції можна піддавати спільній реакції в присутності зв'язувальної речовини, наприклад дициклогексилкарбодііміду або EDC, у підходящому розчиннику, наприклад дихлорметані. ТГФ або простому діетиловому ефірі. Сполуки формули (III) можуть бути отримані відповідно до Схеми 2: де Pg являє собою гідрокси захисну групу, як визначено в даному винаході нижче. Зняття захисту для гідрокси захисних груп добре відомо в даній галузі техніки. Приклали такого зняття захисти наведені в даному винаході нижче. Сполуки формули (IIIа) і (IV) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або їх одержують за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі. Спосіб в) Сполуки формули (V) і (IV) разом можуть піддаватися сполученню в присутності підходящої зв'язувальної речовини. Як підходящі сполучні реагенти можуть застосовуватися стандартні пептидні сполучні реагенти, відомі в даній галузі, або наприклад карбонілдіімідазол і дициклогексил-карбодіімід, необов'язково в присутності каталізатора, такого як диметиламінопіридин або 4-піролідинопіридин, необов'язково в присутності основи, наприклад, триетиламіну, піридину, або 2,6-ди-трет-піридинів, таких як 2,6-лутидин або 2,6-ди-трет-бутилпіридин. Підходящими розчинниками є диметилацетамід, дихлорметан, бензол, тетрагідрофуран і диметилформамід. Реакцію сполучення підходить можна здійснювати при температурі в інтервалі від -40 до 40°С. a де R OC(O) являє собою складноефірну групу. d Підходящими значеннями для R є С1-6алил. a Зняття захисту R карбокси захисної групи можна здійснювати в стандартних умовах, наприклад, кислотного або лужного гідролізу, таких як умови, наведені в даному винаході нижче. FGI означає взаємоперетворення функціональних груп. У вищенаведеній схемі такі перетво 94901 42 Підходящими активованими похідними кислот є галогенангідриди кислот, наприклад, хлорангідриди, і активовані складні ефіри, наприклад, пентафторфенілові складні ефіри. Реакція сполук цих типів з амінами добре відома в даній галузі техніки, наприклад, вони можуть взаємодіяти в присутності основи, такої як вказані вище, і в підходящому розчиннику, такому як вказані вище. Реакцію звичайно можна здійснювати при температурі в інтервалі від -40 до 40°С. Сполуки формули (V) можуть бути отримані відповідно до Схеми 3: де Pg являє собою аміно захисну групу, як визначено в даному винаході нижче. Фахівець у да6 ній галузі техніки візьме до уваги, що коли R являє собою водень, то цей водень також потрібно захистити за допомогою підходящої захисної групи. Зняття захисту для амінозахисних груп добре відомо в даній галузі техніки. Приклади такого зняття захисти наведені в даному винаході нижче. Сполуки формули (Va) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або їх одержують за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі. Спосіб г) Сполуки формули (VI) і (VII) можна піддавати реакції в підходящому розчиннику, такому як ДХМ або 1,2-дихлоретан, необов'язково в присутності кислоти Льюіса, наприклад АІСl2, від 0°С до кімнатної температури. Сполуки формули (VI) можуть бути отримані відповідно до Схеми 4: рення між кислотною групою й групою -C(O)L добре відомі в даній галузі й знаходяться у компетенції середнього фахівця в даній галузі. Сполуки формули (Vla) і (VII) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або їх одержують за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі. 43 Спосіб д) Сполуки формули (VIII) і (IX) можна піддавати реакції в підходящому апротонному розчиннику, такому як ТГФ або простий ефір, при температурах в інтервалі від -78°С до 0°C. Сполуки формули (VIII) можна одержувати зі сполук формули (Не)у стандартних умовах, відомих у даній галузі техніки. Наприклад, якщо Μ являє собою мідноорганічний реагент, такі сполуки можуть бути отримані відповідно до Схеми 5: Сполуки формули (IX) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або їх одержують за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі. Спосіб e) Сполуки формули (X) і (XI) можна піддавати реакції в підходящому розчиннику, такому як ДМФА, N-метилпіролідинон або диметилацетамід у присутності основи, такої як триетиламін або діізопропілетиламін, у тепловому режимі або в мікрохвильовому реакторі. Сполуки формули (X) можуть бути отримані відповідно до Схеми 6: де М являє собою металоорганічну групу, як визначено в даному винаході вище. Сполуки формули (Ха), (Хb) і (XI) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або їх одержують за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі. Спосіб ж) Сполуки формули (X) і (XII) можна піддавати сполученню в умовах, наведених у Способі в). Сполуки формули (XII) є комерційно доступними сполуками, або вони відомі з літератури, або їх одержують за допомогою стандартних способів, відомих у даній галузі. Приготування фармацевтично прийнятної солі знаходиться в компетенції середнього фахівця в галузі органічної хімії за допомогою стандартних методик. Також слід врахувати, що певні різні кільцеві замісники в сполуках згідно із даним винаходом можуть бути введені за допомогою стандартних реакцій ароматичного заміщення або отримані шляхом модифікації звичайних функціональних груп як перед, так і безпосередньо після способів, описаних вище, і по суті включені у варіант здійс 94901 44 нення способу відповідно до винаходу. Реагенти, використовувані для введення таких кільцевих замісників, є або комерційно доступними або можуть бути отримані способами, добре відомими в даній галузі. Введенням замісників у кільце можна перетворювати одну сполуку формули (І) в іншу сполуку формули (І). Такі реакції й модифікації включають, наприклад, введення замісника за допомогою реакції ароматичного заміщення, відновлення замісників, алкілування замісників, окислення замісників, естерифікації замісників, амідування замісників, утворення гетероарильних кілець. Реагенти й умови реакцій для таких методик добре відомі в галузі хімії. Кращими прикладами реакцій ароматичного заміщення є введення алкоксидів, реакції діазотування з наступним введенням тіольної групи, спиртової групи, галогенової групи. Прикладами модифікацій є; окислення алкілтіогрупи до алкілсульфінілу або алкілсульфонілу. Фахівець в галузі органічної хімії може застосовувати й модифікувати відомості, наведені у вищевказаних посиланнях, а також відомості, на які посилаються в цих заявках, і в супутніх прикладах у цих заявках, і також у прикладах, наведених у даному винаході, для одержання необхідних вихідних матеріалів і продуктів. Необхідні вихідні речовини для методик, такі як описані вище, якщо вони не є комерційно доступними, можуть бути отримані за допомогою методик, вибраних зі стандартних технологій органічної хімії, технологій, аналогічних до синтезу відомих структурно подібних сполук, або технологій, аналогічних до вищеописаних методик, або методик, описаних у прикладах. Слід зазначити, що багато вихідних речовин для способів синтезу, як описано вище, є комерційно доступними та/або добре описаними в науковій літературі, або можуть бути отримані з комерційно доступних сполук за допомогою модифікацій способів, описаних у науковій літературі. Як основний посібник для умов здійснення реакції й реагентів автори посилаються на Advanced Organic Chemistry, 4-е видання, під ред. Jerry March, опубліковану John Wiley & Sons 1992. Також слід врахувати, що для деяких реакцій, описаних у даному винаході, може бути необхідним/бажаним захищати будь-які чутливі групи сполук. Випадки, коли такий захист необхідний або бажаний, відомі фахівцеві в даній галузі техніки, так само як і підходящі способи для такого захисту. Звичайні захисні групи можуть застосовуватися відповідно до загальноприйнятої практики (наприклад, див. T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley і Sons, 1991). Прикладами підходящої захисної групи для гідроксильної групи є, наприклад, ацильна група, наприклад алканоїльна група, така як ацетил, ароїльна група, наприклад бензоїл, силільна група, така як триметилсиліл, або арилметильна група, наприклад бензил. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп головним чином будуть залежати від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або ароїльна група, можуть бути відщеплені, наприклад, за допомогою гідролізу з підходящою основою, 45 такою як гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид літію або натрію. Альтернативно, силільна група, така як триметилсиліл, може бути відщеплена, наприклад, за допомогою фториду або аквокислоти; або арилметильна група, така як бензильна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. Підходящими захисними групами для аміногрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад алканоїльна група, така як ацетил, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбонільна, етоксикарбонільна або трет-бутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад бензилоксикарбоніл, або ароїльна група, наприклад бензоїл. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп головним чином будуть залежати від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або алкоксикарбонільна група або ароїльна група можуть бути відщеплені, наприклад, шляхом гідролізу з підходящою основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид літію або натрію. Альтернативно, ацильна група, така як третбутоксикарбонільна група може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки підходящою кислотою, такою як соляна, сірчана або фосфорна кислота або трифтороцтова кислота й арилметоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбонільна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі або шляхом обробки кислотою Льюіса, наприклад, трис(трифторацетатом) бору. Підходящою альтернативною захисною групою для первинної аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, яка може бути відщеплена шляхом обробки з алкіламіном, наприклад, диметиламінопропіламіном або 2-гідроксіетиламіном, або з гідразином. Підходящою захисною групою для карбоксильної групи є, наприклад, етерифікована група, наприклад, метильна або етильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідролізу з основою, такою як гідроксид натрію, або, наприклад, трет-бутильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки кислотою, наприклад, органічною кислотою, такою як трифтороцтова кислота, або, наприклад, бензильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. Захисні групи можуть бути відщеплені на будьякій підходящій стадії синтезу за допомогою звичайних методик, добре відомих в галузі хімії, або вони можуть бути відщеплені на пізній стадії реакції або обробки. Якщо необхідна оптично активна форму сполуки за винаходом, то вона може бути отримана при здійсненні будь-якої з вищеописаних методик з використанням оптично активної вихідної речовини (утворюється, наприклад, шляхом асиметричної індукції підходящої стадії реакції), або шляхом розділення рацемічної форми сполуки або проміжного продукту за допомогою звичайної методики, або шляхом хроматографічного розділення діас 94901 46 тереомерів (якщо вони утворюються). Ферментативні методики також можуть бути придатними для одержання оптично активних сполук та/або проміжних продуктів. Подібним чином, якщо потрібен чистий регіоізомер сполуки за винаходом, то він може бути отриманий при здійсненні будь-якої з вищеописаних методик з використанням чистого регіоізомеру як вихідної речовини, або шляхом розділення суміші регіоізомерів або проміжних продуктів за допомогою звичайної методики. Способи дослідження активності ферменту Сполуки тестували для визначення інгібування АТФ-азної активності GyrB за допомогою фосфатного методу виявлення на основі молібдату амонію/малахітового зеленого (Lanzetta, P. Α., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, і О. A. Candia, 1979, 100: 9597). Дослідження здійснювали в багатолункових планшетах в 100 мкл реакційного середовища, що містить: 50 мМ трис-буфер рН 7,5, 75 мМ ацетат амонію, 5,5 мМ хлорид магнію, 0,5 мМ етилендіамінтетраоцтова кислота, 5% гліцерин, 1 мМ 1,4дитіо-DL-треїт, 200 нМ бичачий сироватковий альбумін, 16 мкг/мл деградованої ДНК сперми лосося, 4 н Е. coli GyrA, 4 н Ε. coli GyrB, 250 мкМ АТФ і сполука в диметилсульфоксиді. Реакції зупиняли за допомогою 150 мкл реагенту, який виявляє, молібдат амонію/малахітовий зелений, що містить 1,2 мМ гідрохлориду малахітового зеленого, 8,5 мМ тетрагідрату молібдату амонію й 1 Μ соляну кислоту. Абсорбцію планшета аналізували в планшет-рідері при 625 нм і розраховували значення інгібування у відсотках, використовуючи контрольні диметилсульфоксид (2%)-вмісні реакційні середовища як 0% інгібування й новобіоцинвмісні (2 мкМ) реакційні середовища як 100% інгібування. Сполуки тестували для визначення інгібування АТФазної активності топоізомерази IV, як описано вище для GyrB, за винятком того, що 100 мкл реакційної суміші містили наступні компоненти: 20 мМ TRIS буфер рН 8, 50 мМ ацетат амонію, 8 мМ хлорид магнію, 5% гліцерин, 5 мМ 1,4-дитіоDL-треїт, 0,005% Brij-35, 5 мкг/мл деградованої ДНК сперми лосося, 10 н Е. coli Gyr, 10 н Ε. coli Gyr, 160 мк АТФ, і сполука в диметил сульфоксиді. Ефективність сполуки розраховували на основі вимірювань значень IC50, визначених з реакцій, проведених у присутності 10 різних концентрації сполуки. Сполуки із прикладів у цілому проявляли