Антитіло, яке специфічно зв’язує людський il-17 рецептор а (il-17ra)

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 99716

Опубліковано: 25.09.2012

Автори: Фітцпатрік Давід, Лім Ай Чінг, Пешон Жак Дж., Смозерс Джеймс Ф., Мехлін Крістофер, Токер Джоел

Є ще 253 сторінки.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Ізольоване антитіло або його фрагмент, який зв'язує людський IL-17-рецептор А, вибраний з групи, що складається з антитіла або фрагмента, який містить:

a) легкий ланцюг CDR1, який містить SEQ ID NO: 218, легкий ланцюг CDR2, який містить SEQ ID NO: 219, легкий ланцюг CDR3, який містить SEQ ID NO: 220, та важкий ланцюг СDR1, який містить SEQ ID NO: 140, важкий ланцюг CDR2, який містить SEQ ID NO: 141, і важкий ланцюг CDR3, який містить SEQ ID NO: 142;

b) легкий ланцюг CDR1, який містить SEQ ID NO: 224, легкий ланцюг CDR2, який містить SEQ ID NO: 225, легкий ланцюг CDR3, який містить SEQ ID NO: 226, та важкий ланцюг СDR1, який містить SEQ ID NO: 146, важкий ланцюг CDR2, який містить SEQ ID NO: 147, і важкий ланцюг CDR3, який містить SEQ ID NO: 148;

c) легкий ланцюг CDR1, який містить SEQ ID NO: 230, легкий ланцюг CDR2, який містить SEQ ID NO: 231, легкий ланцюг CDR3, який містить SEQ ID NO: 232, та важкий ланцюг СDR1, який містить SEQ ID NO: 152, важкий ланцюг CDR2, який містить SEQ ID NO: 153, і важкий ланцюг CDR3, який містить SEQ ID NO: 154;

d) легкий ланцюг CDR1, який містить SEQ ID NO: 233, легкий ланцюг CDR2, який містить SEQ ID NO: 234, легкий ланцюг CDR3, який містить SEQ ID NO: 235, та важкий ланцюг СDR1, який містить SEQ ID NO: 155, важкий ланцюг CDR2, який містить SEQ ID NO: 156, і важкий ланцюг CDR3, який містить SEQ ID NO: 157;

e) легкий ланцюг CDR1, який містить SEQ ID NO: 239, легкий ланцюг CDR2, який містить SEQ ID NO: 240, легкий ланцюг CDR3, який містить SEQ ID NO: 241, та важкий ланцюг СDR1, який містить SEQ ID NO: 161, важкий ланцюг CDR2, який містить SEQ ID NO: 162, і важкий ланцюг CDR3, який містить SEQ ID NO: 163; і

f) легкий ланцюг CDR1, який містить SEQ ID NO: 248, легкий ланцюг CDR2, який містить SEQ ID NO: 249, легкий ланцюг CDR3, який містить SEQ ID NO: 250, та важкий ланцюг СDR1, який містить SEQ ID NO: 170, важкий ланцюг CDR2, який містить SEQ ID NO: 171, і важкий ланцюг CDR3, який містить SEQ ID NO: 172.

2. Ізольоване антитіло або його фрагмент за п. 1, яке вибране з групи, що складається з:

a) антитіла або його фрагмента, що містить варіабельний домен легкого ланцюга, який містить SEQ ID NO: 38, і варіабельний домен важкого ланцюга, який містить SEQ ID NO: 12;

b) антитіла або його фрагмента, що містить варіабельний домен легкого ланцюга, який містить SEQ ID NO: 40, і варіабельний домен важкого ланцюга, який містить SEQ ID NO: 14;

c) антитіла або його фрагмента, що містить варіабельний домен легкого ланцюга, який містить SEQ ID NO: 42, і варіабельний домен важкого ланцюга, який містить SEQ ID NO: 16;

d) антитіла або його фрагмента, що містить варіабельний домен легкого ланцюга, який містить SEQ ID NO: 43, і варіабельний домен важкого ланцюга, який містить SEQ ID NO: 17;

e) антитіла або його фрагмента, що містить варіабельний домен легкого ланцюга, який містить SEQ ID NO: 45, і варіабельний домен важкого ланцюга, який містить SEQ ID NO: 19; і

f) антитіла або його фрагмента, що містить варіабельний домен легкого ланцюга, який містить SEQ ID NO: 48, і варіабельний домен важкого ланцюга, який містить SEQ ID NO: 22.

3. Ізольоване антитіло або його фрагмент за п. 1 або п. 2, яке відрізняється тим, що антитіло містить послідовність важкого ланцюга, яка містить SEQ ID NO: 427, і послідовність легкого ланцюга, яка містить SEQ ID NO: 429.

4. Фармацевтична композиція, яка містить антитіло за будь-яким з пп. 1-3.

5. Ізольований полінуклеотид, який кодує антитіло за будь-яким з пп. 1-3.

6. Плазміда, яка містить полінуклеотид за п. 5.

7. Плазміда за п. 6, яка відрізняється тим, що містить вектор експресії.

8. Ізольована клітина, яка містить плазміду за п. 7, де зазначена клітина вибрана з групи, що складається з:

a) прокаріотної клітини;

b) еукаріотної клітини;

c) клітини ссавця;

d) клітини комах; і

e) клітини СНО.

9. Спосіб виготовлення антитіла за будь-яким з пп. 1-3, який включає інкубування ізольованої клітини за п. 8 в умовах, які дозволяють їй експресувати зазначене антитіло.

10. Застосування антитіла або його фрагмента за будь-яким з пп. 1-3 у лікуванні запалення, автоімунної хвороби, артриту, ревматоїдного артриту, ювенільного артриту, ювенільного ревматоїдного артриту, пауртикулярного ревматоїдного артриту, пауртикулярного ювенільного ревматоїдного артриту, ревматоїдного поліартриту, ювенільного ревматоїдного поліартриту, ювенільного ревматоїдного артриту з системними проявами, анкілозивного спондилоартриту, ювенільного анкілозивного спондилоартриту, псоріатичного артриту, ювенільного псоріатичного артриту, псоріазу, бляшкового псоріазу, ревматоїдного артриту з системними проявами, дерматоміозиту, дерматиту, атопічного дерматиту, склеродермії, ювенільної склеродермії, поліомієліту, саркоїдозу, атеросклерозу, звичайного вовчаку, системного червоного вовчаку, ювенільного системного червоного вовчаку, розсіяного склерозу, астми, хронічного обструктивного захворювання легень і реакції "трансплантат проти хазяїна".

11. Застосування за п. 10, яке відрізняється тим, що додатково включає введення пацієнту другого лікувального засобу, який містить фармацевтичну композицію.

12. Фармацевтична композиція за п. 4 для застосування у лікуванні запалення, автоімунної хвороби, артриту, ревматоїдного артриту, ювенільного артриту, ювенільного ревматоїдного артриту, пауртикулярного ревматоїдного артриту, пауртикулярного ювенільного ревматоїдного артриту, ревматоїдного поліартриту, ювенільного ревматоїдного поліартриту, ювенільного ревматоїдного артриту з системними проявами, анкілозивного спондилоартриту, ювенільного анкілозивного спондилоартриту, псоріатичного артриту, ювенільного псоріатичного артриту, псоріазу, бляшкового псоріазу, ревматоїдного артриту з системними проявами, дерматоміозиту, дерматиту, атопічного дерматиту, склеродермії, ювенільної склеродермії, поліомієліту, саркоїдозу, атеросклерозу, звичайного вовчаку, системного червоного вовчаку, ювенільного системного червоного вовчаку, розсіяного склерозу, астми, хронічного обструктивного захворювання легень і реакції "трансплантат проти хазяїна".

13. Ізольоване антитіло, що містить антитіло, вироблене клітиною СНО за п. 8, де зазначене антитіло містить важкий ланцюг, кодований послідовністю, що містить SEQ ID NO: 426, і легкий ланцюг, кодований послідовністю, яка містить SEQ ID NO: 428.

14. Фармацевтична композиція, яка містить антитіло за п. 13.

Текст

Реферат: Винахід належить до ізольованого антитіла, яке специфічно зв’язується з людським IL-17 рецептором А (IL-17RA), полінуклеотиду, що його кодує, плазміди, клітини-хазяїна, способу виготовлення антитіла. Винахід також належить до фармацевтичної композиції, що містить дане антитіло, та застосування антитіла для лікування захворювань, опосередкованих lL-17. UA 99716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Згідно зі Зводом законів США № 35 U.S.C. §119, дана заявка претендує на корисний ефект попередньої заявки США сер. номер 60/969,895, поданої 4 вересня 2007 р., попередньої заявки США сер. номер 60/873,072, поданої 5 грудня 2006 р., і попередньої заявки США сер. номер 60/827,882, поданої 2 жовтня 2006 р., включених тут шляхом посилання. Даний винахід стосується білків, які зв’язують IL-17-рецептор A (IL-17RA або IL-17R) з антигеном і якими можуть бути, наприклад, антитіла. Крім того, винахід стосується полінуклеотидних послідовностей, що кодують такі антиген-зв’язувальні білки, а також композицій і методів діагностування та лікування хвороб, опосередкованих активацією IL-17рецептора A IL-17-лігандом або лігандами. Винахід стосується також ідентифікації нейтралізуючих детермінант в IL-17-рецепторі A (IL-17RA або IL-17R) та антитілах що з ним зв’язуються. Варіантами здійснення винаходу передбачені також антитіла, що конкурують за зв’язування з описаними тут нейтралізуючими антитілами IL-17RA. IL-17A є цитокіном запалення, котрий спочатку був ідентифікований як транскрипт, що селективно експресується активованими T-клітинами. Про рецептор IL-17RA відомо, що він повсюдно експресується і зв’язується з IL-17A з афінністю приблизно 0,5 нM (Yao et al., 1995, Immunity 3:811-821). Було ідентифіковано ще п’ять IL-17-подібних лігандів (IL-17B-IL-17F) і чотири IL-17RA-подібні рецептори (IL-17RB-IL-17RE) (Kolls and Linden, 2004, Immunity 21:467476). Було показано, що IL-17RC зв’язується з IL-17A та IL-17F. Спостереження того, що дефіцит IL-17RA та нейтралізація антитіла IL-17RA анулюють функцію як IL-17A, так і IL-17F, свідчать про те, що IL-17RC не може постачати сигнал IL-17A чи IL-17F за відсутності IL-17RA (Toy et al., 2006, J. Immunol. 177:36-39; McAllister et al., 2005, J. Immunol. 175:404-412). Крім того, примусова експресія IL-17RC в IL-17RA-дефіцитних T-клітинах не відновлює функцію ні IL-17A ні IL-17F (Toy et al., 2006, J. Immunol. 177:36-39). + IL-17A та IL-17F експресуються, головним чином, активованими CD4 T-клітинами пам’яті (Kolls and Linden, 2004, supra). Була висловлена думка, що підмножина патогенних CD4+ Tклітин, ThIL-17, що виробляють IL-17A, розширюється при наявності IL-23 (Langrish et al., 2005, J. Exp. Med) 201:233-240). Крім того, було показано, що як IL-15, так і член OX40L надсімейства факторів некрозу пухлин (TNF), викликають експресію інтерлейкіну IL-17A (Nakae et al., 2003b, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100:5986-5990; Ziolkowska et al., 2000, J. Immunol. 164:2832-2838). Експресію інтерлейкіну IL-17A викликають також IL-6 і бета-фактор росту пухлин, TGF-beta. IL-17A та IL-17F зв’язуються з IL-17RA та активують його. Було показано, що IL-17RA відіграє важливу роль у регулюванні імунних відповідей. Активація рецептора IL-17RA веде до продукування цитокінів, хемокінів, факторів росту та інших білків, що роблять внески у симптоми і/або патологію численних хвороб. IL-17A є запальним цитокіном, який викликає продукування цитокінів та інших посередників, що ведуть до виникнення таких хвороб і фізіологічних ефектів, як запалення, руйнування хрящів і розсмоктування кісток. IL-17A відіграє також певну роль у багатьох запальних станах, включаючи артрит (ревматоїдний артрит), псоріаз, запальну хворобу кишечнику, множинний склероз та астму (Li et al., 2004, Huazhong Univ) Sci) Technolog) Med) Sci) 24:294-296; Fujino et al., 2003, Gut) 52:65-70; Kauffman et al., 2004, J. Invest) Dermatol. 123:1037-1044; Mannon et al., 2004, N. Engl. J Med) 351:2069-2079; Matusevicius et al., 1999, Mult Scler 5, 101-104; Linden et al., Eur Respir J. 2000 May;15(5):9737; Molet et al., 2001, J. Allergy Clin) Immunol. 108:430-438). Проведені нещодавно дослідження показали, що IL-17F бере участь в індукуванні запальних реакцій (Oda et al., 2006, American J. Resp. Crit) Care Medicine, Jan) 15, 2006; Numasaki et al., 2004, Immunol Lett) 95:97-104). Даним винаходом пропонуються антиген-зв’язувальні білки, які специфічно зв’язуються з IL17RA та інгібують активацію IL-17RA, опосередковану членами сімейства IL-17, такими як IL-17A і/або IL-17F, що більш докладно буде розглянуто нижче. На Фіг. 1 показаний філогенетичний дентограмний аналіз CDR-ділянок (ділянок визначення комплементарності) варіабельних важких (VH) і варіабельних легких (VL) доменів різноманітних IL-17R антиген-зв’язувальних білків (антитіл). На Фіг. 2 відображений порівняльно-зіставний аналіз амінокислотних послідовностей CDRділянок варіабельних важких (VH) доменів різноманітних IL-17R антиген-зв’язувальних білків (антитіл). Виділені ділянки CDR1, CDR2 і CDR3. На Фіг. 3 відображений порівняльно-зіставний аналіз амінокислотних послідовностей CDRділянок варіабельних легких (VL) доменів різноманітних IL-17R антиген-зв’язувальних білків (антитіл). Виділені ділянки CDR1, CDR2 і CDR3. На Фіг. 4 показано, що в моделі колаген-індукованого артриту середній клінічний бал у мишей з IL-17RA-/- (нокаутних або KO-мишей) є значно нижчий, ніж у мишей дикого типу (WT). На Фіг. 5 показана затримка початку експериментального мієлін-олігодендроцитглікопротеїн 1 UA 99716 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (MOG)-індукованого автоімунного енцефаломієліту (EAE) у нокаутних мишей з IL-17RA порівняно з мишами дикого типу. На Фіг. 6 показане зниження клінічного бала в MOG-індукованій моделі у нокаутних мишей з IL-17RA порівняно з мишами дикого типу. На Фіг. 7 показано, що в овальбумін-індукованій моделі астми нокаутні миші з IL-17RA мають зменшені загальні кількості запальних клітин у BAL-рідині порівняно з мишами дикого типу. На Фіг. 8 показано, що в овальбумін-індукованій моделі астми нокаутні миші з IL-17RA мають у бронхоальвеолярному лаважу (BAL) зменшені кількості еозинофілів (Фіг. 8A), нейтрофілів (Фіг. 8B) і лімфоцитів (Фіг. 8C) порівняно з мишами дикого типу. На Фіг. 8D показана відсутність змін у макрофагу BAL-рідини, що спостерігалася як у мишей дикого типу (WT), так і у нокаутних мишей з IL-17RA (незаражених і з контрольним OVA-зараженням). На Фіг. 9 показане залежне від дози інгібування моноклональним антитілом IL-17RA mAb в моделі дикого типу (WT) з колаген-індукованим артритом (CIA). При порівнянні груп лікування IL-17RA mAb в кількостях 100 мкг і 300 мкг з контрольною групою (на 13, 15 і 16 дні) була отримана величина P

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Antibody that specifically binds to human il-17 receptor a (il-17ra)

Автори англійською

Tocker, Joel, Peschon, Jacques, J., Fitzpatrick, David, Smothers, James, F., Mehlin, Chistopher, Lim, Ai, Ching

Назва патенту російською

Антитело, которое специфично связывает человеческий il-17 рецептор а (il-17ra)

Автори російською

Токер Джоэл, Пешон Жак Дж., Фитцпатрик Давид, Смозерс Джеймс Ф., Мехлин Кристофер, Лим Ай Чинг

МПК / Мітки

МПК: A61K 39/395, A61P 37/00, C12N 15/13, C07K 16/28

Мітки: рецептор, il-17ra, людський, яке, зв'язує, антитіло, il-17, специфічно

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/261-99716-antitilo-yake-specifichno-zvyazueh-lyudskijj-il-17-receptor-a-il-17ra.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Антитіло, яке специфічно зв’язує людський il-17 рецептор а (il-17ra)</a>

Подібні патенти