Застосування sns-595 для лікування суб’єктів з онкологічними захворюваннями, які мають знижену активність brca2

Реферат: Винахід стосується застосування (+)-l,4-дигiдрo-7-[(3S,4S)-3-метoкcи-4-(метилaмiнo)-1пipoлідиніл]-4-oкco-1-(2-тiaзoліл)-l,8-нaфтиpидин-3-карбонової кислоти в дозі приблизно 10-100 2 мг/м для лікування суб'єкта, який має рак, з мутацією BRCA2, яка знижує активність BRCA2. UA 103917 C2 (12) UA 103917 C2 UA 103917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. Споріднені заявки Дана заявка вимагає пріоритет попередньої заявки на патент США №№ 61/156449, поданої 27 лютого 2009 р., і 61/170013, поданої 16 квітня 2009 р. Описи вказаних вище заявок повністю включені в дану заявку шляхом посилання. 2. Галузь техніки Даний винахід стосується способів лікування онкологічного захворювання у суб'єкта, що має знижену активність BRCA2. У визначених варіантах здійснення способи включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості SNS-595. 3. Попередній рівень техніки Онкологічні захворювання є однією з провідних причин смерті в США. Кожний рік більше півмільйона американців помирає від онкологічних захворювань, і більше ніж у одного мільйона знову діагностуються ці захворювання. Онкологічні пухлини можуть виникнути внаслідок того, що клітина уникає регуляторних механізмів її нормального росту і проліферує неконтрольованим способом. Пухлинні клітини можуть метастазувати у вторинні ділянки, якщо лікування первинної пухлини або неповне, або не почате перед значним прогресуванням захворювання. Рання діагностика і ефективне лікування пухлин можуть бути важливими для виживання. Білки, що кодуються генами сприйнятливості до раку молочної залози (білки BRCA1 і BRCA2), зв'язували зі схильністю до раку молочної залози, яєчників і інших видів раку. Вказані білки експресовані і причетні до багатьох процесів, фундаментальних для всіх клітин, включаючи репарацію і рекомбінацію ДНК, перевірочні точки контролю клітинного циклу і транскрипцію. BRCA1 і BRCA2 важливі для репарації двониткового розриву ДНК (DSB) гомологічною рекомбінацією (HR). Мутації в генах BRCA1 і BRCA2 можуть робити суб'єктів схильними до різних онкологічних захворювань. Мутації зародкової лінії в BRCA1 і BRCA2 відповідальні приблизно за 5-10 % всіх видів епітеліального раку яєчників (див. Li and Karlan, Curr Oncol Rep, 2001 3:27-32). Було показано, що 20-60 % випадків раку молочної залози пов'язані з мутацією зародкової лінії в будь-якому з вказаних генів в сім'ях, де вказаним захворюванням страждають багато які суб'єкти (приблизно 2-6 % всіх випадків). Nathanson et al., Nature Med, 2001 7, 552556, 2001. Носії мутацій BRCA1 і BRCA2 також схильні до онкологічних уражень передміхурової залози, підшлункової залози і чоловічої молочної залози. Див., Venkitaraman, J. Cell Sci, 2001 114, 3591-98. У зв'язку зі значенням мутацій BRCA1 і BRCA2 при онкологічних ураженнях молочної залози, яєчників і інших видів раку, існує потреба в способах лікування страждаючих на онкологічні захворювання суб'єктів, що мають мутації BRCA2, або у яких іншим способом знижена активність BRCA2. 4. Короткий виклад суті винаходу Спостерігалося, що присутність мутацій BRCA2 збільшує реактивність злоякісних клітин у суб'єкта на лікування SNS-595, яка являє собою (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4(метиламіно)-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонову кислоту. Відповідно, один варіант здійснення стосується способу лікування суб'єкта, що страждає на онкологічні захворювання, такого як пацієнт з онкологічним захворюванням, що має мутацію BRCA2, яка порушує активність BRCA2 (або в клітинах яких активність BRCA2 піддана понижувальній регуляції або знижена відносно нормальної, наприклад, знижена експресія), що включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості SNS-595. У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають діагностику мутації BRCA2 у суб'єкта SNS-595. У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають діагностику понижувальної регуляції або зниження активності BRCA2 у суб'єкта з онкологічним захворюванням і лікування суб'єкта SNS-595. У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають введення дози 2 приблизно 10-100 мг/м SNS-595 суб'єкту з онкологічним захворюванням, що має мутацію BRCA2, або у якого знижена активність (або експресія) BRCA2. У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають забезпечення контакту злоякісної клітини, що має мутацію BRCA2, з деякою кількістю SNS-595, ефективною для викликання двониткових розривів ДНК. Способи за даним винаходом включають лікування онкологічних захворювань молочної залози, яєчників, передміхурової залози і інших видів раку, де злоякісна клітина виявляє мутацію BRCA2. У іншому аспекті даний винахід стосується способу ідентифікації суб'єкта для лікування SNS-595, що включає діагностику мутації BRCA2 у суб'єкта. 1 UA 103917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У визначених варіантах здійснення SNS-595 застосовується окремо, тобто без інших хіміотерапевтичних засобів. У інших варіантах здійснення, SNS-595 вводиться в комбінації з одним або більше терапевтичними засобами, тобто фармацевтичними засобами, що мають активність проти онкологічного захворювання або його симптомів. Приклади способів лікування в межах об'єму способів включають без обмеження хірургічне втручання, хіміотерапію, променеву терапію, гормональну терапію, біологічну терапію, імунотерапію і їх комбінації. Комбінації включають одночасне, а також послідовне введення. У деяких варіантах здійснення додатковий терапевтичний засіб вибраний з алкілуючих агентів, антиметаболітів, інгібіторів Аврора-кінази, антагоністів пурину, антагоністів піримідину, отрути перевірочної точки збирання веретена, мітотичних інгібіторів, інгібіторів і отрут топоізомерази II, інгібіторів топоізомерази I, антинеопластичних антибіотиків, нітрозосечовин, комплексів неорганічних іонів, ферментів, гормонів і аналогів гормонів, інгібіторів EGFR (рецепторів епідермального фактора росту), антитіл і похідних антитіл, IMID (імуномодулюючих лікарських засобів), інгібіторів HDAC (деацетилази гістонів), інгібіторів Bcl-2, інгібіторів тирозинкінази, що стимулюється VEGF, інгібіторів VEGFR, інгібіторів протеасоми, інгібіторів циклінзалежної кінази, інгібіторів PARP (полімерази I полі (АДФ-рибози), інгібіторів ароматази і дексаметазону.) У конкретному варіанті здійснення, комбінована терапія включає введення SNS-595 і щонайменше одного терапевтичного засобу, вибраного з доцетакселу, таксотеру, вінорелбіну, капецитабіну, доксорубіцину, госереліну, золедронової кислоти, паклітакселу, памідронату, анастрозолу, екземестану, циклофосфаміду, епірубіцину, фулвестранту, летрозолу, гемцитабіну, лейпроліду, філграстиму, G-CSF або фактора, стимулюючого колонії гранулоцитів, пегфілграстиму, тореміфену, тамоксифену, бевацизумабу, трастузумабу, 5-фторурацилу, метотрексату, трабектидину, епоетину альфа і дарбепоетину альфа. У іншому варіанті здійснення комбінована терапія включає введення SNS-595 і засобу, підтримуючого лікування. Винахід також стосується схем введення, курсів введення і способів застосування SNS-595 у суб'єктів з онкологічними захворюваннями, що мають порушену активність BRCA2. У визначених варіантах здійснення винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять SNS-595 і фармацевтично прийнятний носій, ад'ювант або розріджувач, для лікування суб'єктів з онкологічними захворюваннями, що мають знижену активність BRCA2. 5. Короткий опис креслень Фіг. 1 ілюструє інгібування росту клітин китайського хом'ячка, які мутантні відносно BRCA2 (VC8) і комплементовані відносно функціонального BRCA2 (VC8-B2) в присутності доксорубіцину. Фіг. 2 ілюструє інгібування росту клітин VC8 і VC8-B2 в присутності SNS-595. Фіг. 3 ілюструє розростання колонії клітин саркоми людини U-20S (клітин дикого типу і клітин з виснаженим запасом BRCA2 при використанні міРНК (малої інтерферуючої РНК)) після обробки доксорубіцином. Фіг. 4 ілюструє розростання колонії клітин саркоми людини U-20S (клітин дикого типу і клітин з виснаженим запасом BRCA2 при використанні міРНК) після обробки SNS-595. На Фіг. 5 представлений гель-електрофорез в пульсуючому полі (PFGE) для 18-годинного періоду обробки SNS-595 і доксорубіцином, кожним окремо і при спільній обробці з афідиколіном протягом часу увімкнення 240 секунд. На Фіг. 6 представлений PFGE для 24-годинного періоду обробки SNS-595 і доксорубіцином, кожним окремо і при спільній обробці з афідиколіном протягом часу увімкнення від 60 до 240 секунд. Фіг. 7 ілюструє відмінності ушкоджуючої ДНК активності SNS-595 і доксорубіцину, як демонструється продукцією більш дрібних фрагментів ДНК після обробки доксорубіцином, ніж SNS-595, для 18-годинного періоду PFGE. Фіг. 8 ілюструє відмінності ушкоджуючої ДНК активності SNS-595 і доксорубіцину, як демонструється продукцією більш дрібних фрагментів ДНК після обробки доксорубіцином, ніж SNS-595, для 24-годинного періоду PFGE. Фіг. 9 ілюструє ефективність клонування клітин SPD8 після обробка кожним з афідиколіну, SNS-595 і доксорубіцину, і кожним з SNS-595 і доксорубіцину при спільній обробці з афідиколіном. Фіг. 10 ілюструє частоту реверсії мутації HPRT (гена гіпоксантин-гуанін фосфорибозилтрансферази) клітин SPD8 після обробки афідиколіном, SNS-595 і доксорубіцином, і кожним з SNS-595 і доксорубіцину при спільній обробці з афідиколіном. 6. Докладний опис винаходу 2 UA 103917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6.1 Визначення Всі технічні і наукові терміни, що використовуються в даному описі, мають таке ж значення, яке звичайно зрозуміле середньому фахівцеві в даній галузі. Всі патенти, заявки, опубліковані заявки і інші публікації повністю включені в даний опис шляхом посилання. У випадку, коли є множина визначень для представленого в даному описі терміну, то, якщо немає інших вказівок, переважне значення мають ті, які наведені в даному розділі. Використовуваний в даному описі термін "SNS-595" означає (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3метокси-4-(метиламіно)-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонову кислоту, в також будь-яку іонну форму, солі, сольвати, наприклад, гідрати або інші форми вказаної сполуки, включаючи їх суміші. Таким чином, композиції, що містять SNS-595, можуть включати (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламіно)-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонову кислоту або її іонну форму, сіль, сольват, наприклад, гідрат, або іншу форму сполуки. У деяких варіантах здійснення SNS-595 представлена у вигляді фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах здійснення SNS-595 включає композицію, що складається по суті з (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламіно)-1-піролідиніл]-4оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти, включаючи менше ніж 0,5 % мас. інших сполук або домішок на основі загальної маси композиції. Такі домішки включають сполуки, що мають кістяк тіазоліл-оксо-нафтиридин-3-карбонової кислоти, такі як (+)-1,4дигідро-7-[(3S,4S)-гідрокси-4-метиламіно-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3карбонова кислота, (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метоксі-4-аміно-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонова кислота і/або (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-гідроксі-4-аміно1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонова кислота. Ілюстративні композиції SNS-595 описані у тимчасовій заявці на патент США № 61/141856, повний зміст якої включений в дану заявку шляхом посилання. Використовуваний в даному описі термін "енантіомерно чиста SNS-595" стосується SNS595, яка по суті не містить (-)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламіно)-1-піролідиніл]-4оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти. Іншими словами, енантіомерно чиста SNS-595 представляє енантіомерний надлишок «-» форми. Термін "енантіомерно чиста" або "чистий енантіомер" означає, що сполука містить більше ніж приблизно 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, 99,5 %, 99,6 %, 99,7 %, 99,8 % або 99,9 % мас. SNS-595. Використовувані в даному описі, якщо немає інших вказівок, терміни "лікувати" і "лікування" стосуються полегшення або зменшення тяжкості захворювання або симптому, пов'язаного із захворюванням або станом, що піддається лікуванню. Використовувані в даному описі терміни "запобігати", "запобігання" і інші форми вказаного слова включають інгібування початку або прогресування захворювання або розладу або симптому конкретного захворювання або розладу. У деяких варіантах здійснення суб'єкти з сімейним анамнезом онкологічних захворювань є кандидатами для застосування профілактичних схем лікування. Загалом, в контексті онкологічних захворювань, термін "запобігання" стосується введення лікарського засобу перед початком ознак або симптомів онкологічного захворювання, зокрема, у суб'єктів, що мають ризик розвитку онкологічного захворювання. Використовуваний в даному описі, і якщо немає інших вказівок, термін "ведення пацієнта" включає запобігання рецидиву конкретного захворювання або розладу у суб'єкта, який страждав ним, подовження часу ремісії захворювання або розладу, яким страждав суб'єкт, зниження смертності суб'єктів і/або підтримання зниження тяжкості або уникнення симптому, пов'язаного із захворюванням або станом у підлягаючого веденню пацієнта. Використовуваний в даному описі термін "суб'єкт" означає тварину, звичайно ссавця, включаючи людину. Використовуваний в даному описі термін "пацієнт" означає людину. Використовуваний в даному описі термін "зразок" або "біологічний зразок" стосується тканини або екстракту, включаючи клітину і фізіологічну рідину, по якій можна одержати інформацію відносно статусу BRCA2 у суб'єкта за допомогою способів аналізу, відомих в даній галузі. Звичайно, біологічний зразок являє собою зразок крові. Однак зразок може бути взятий з одного або більше з різноманітних джерел у суб'єкта, включаючи зразки біологічних рідин або зразки тканини. Прийнятні зразки тканини включають різні типи пухлинної або злоякісної тканини, тканини органів, такі як зразки, взяті при біопсії. Зразок може оброблятися перед використанням, наприклад, як це відбувається при одержанні плазми з крові, розбавленні в'язких рідин і тому подібних видах обробки. Способи обробки зразка можуть включати фільтрацію, перегонку, екстракцію, концентрацію, інактивацію створюючих перешкоди компонентів, додавання реагентів і тому подібні. 3 UA 103917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Використовувані в даному описі, якщо немає інших вказівок, терміни "терапевтично ефективна кількість" і "ефективна кількість" сполуки стосуються кількості, достатньої для забезпечення терапевтичної сприятливої дії при лікуванні, профілактиці захворювання і/або веденні пацієнта, що має дане захворювання, для затримки або мінімізації одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням або розладом, що підлягає лікуванню. Терміни "терапевтично ефективну кількість" і "ефективну кількість" можуть включати кількість, яка загалом поліпшує терапію, зменшує або усуває симптоми або причини захворювання або розладу або підвищує терапевтичну ефективність іншого терапевтичного засобу. Використовуваний в даному описі, якщо немає інших вказівок, термін "фармацевтично прийнятна сіль" включає без обмеження сіль кислотної або основної групи, яка може бути присутньою в сполуках за даним винаходом. У визначених кислотних умовах сполука може утворювати широку різноманітність солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Кислоти, які можуть використовуватися для одержання фармацевтично прийнятних солей таких основних сполук, являють собою такі, які утворюють солі, що містять фармацевтично прийнятні аніони, включаючи без обмеження ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бітартрат, бромід, кальцію едетат, камсилат, карбонат, хлорид, бромід, йодид, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едисилат, естолат, есилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідроксинафтоат, ізетіонат, лактат, лактобіонат, малат, малеат, манделат, метансульфонат (мезилат), метилсульфат, мускат, напсилат, нітрат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, сукцинат, сульфат, танат, тартрат, теоклат, триетіодид і памоат. У визначених основних умовах, сполука може утворювати основні солі з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Необмежувальні приклади таких солей включають солі лужних або лужноземельних металів і, зокрема, солі кальцію, магнію, натрію, літію, цинку, калію і заліза. Використовуваний в даному описі, якщо немає інших вказівок, термін "гідрат" означає SNS595 або її сіль, яка, крім того, включає стехіометричну або не стехіометричну кількість води, пов'язаної нековалентними міжмолекулярними силами. Гідрати SNS-595 можуть бути кристалічними або не кристалічними. Використовуваний в даному описі, якщо немає інших вказівок, термін "сольват" означає сольват, утворений внаслідок асоціації однієї або більше молекул розчинника із сполукою за даним винаходом. Термін "сольват" включає гідрати (наприклад, моногідрат, дигідрат, тригідрат, тетрагідрат і тому подібні). Сольвати SNS-595 можуть бути кристалічними або не кристалічними. Використовувана в даному описі проміжна фраза "що перебувають по суті" обмежує об'єм домагання визначеними матеріалами, і додаткові матеріали суттєвим способом не впливають на основні і нові характеристики заявленого предмета винаходу. Терміни "спільне введення" або "в комбінації з" включають введення двох або більше терапевтичних засобів (наприклад, SNS-595 або композиції за даним винаходом і іншого протиракового засобу або іншого активного засобу) або одночасно, або спільно, або послідовно без певних часових меж. У одному варіанті здійснення SNS-595 і щонайменше один інший засіб присутні в клітині або в організмі суб'єкта в один і той же час або здійснюють свій біологічний або терапевтичний ефект в один і той же час. У одному варіанті здійснення терапевтичні засоби містяться в одній і тій же композиції або стандартній лікарській формі. У іншому варіанті здійснення терапевтичні засоби знаходяться в окремих композиціях або стандартних лікарських формах. Термін "засіб підтримуючого лікування" стосується будь-якого активного засобу, який лікує, запобігає, справляється або усуває побічний або небажаний ефект лікування SNS-595 окремо або в комбінації з іншими терапевтичними засобами. Приклади описані в даний заявці. 6.2 SNS-595 Сполука для застосування в способах за даним винаходом, включаючи комбіновану терапію, і в композиціях за даним винаходом, являє собою енантіомерно чисту (+)-1,4-дигідро-7[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламіно)-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3карбонову кислоту, яка також відома як SNS-595 або AG-7352. Радою по номенклатурі лікарських засобів, прийнятою в США (USANC) сполуці привласнена назва "ворелоксин". SNS-595 має наступну хімічну структуру: 4 UA 103917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 У визначених варіантах здійснення в способах і композиціях за даним винаходом застосовуються фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати або проліки SNS-595. У визначених варіантах здійснення SNS-595 вводиться у вигляді композиції, що складається по суті з енантіомерно чистої (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламіно)-1-піролідиніл]4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти, що включає менше ніж 0,5 % мас. інших сполук або домішок на основі загальної маси композиції. Такі домішки включають сполуки, що мають кістяк тіазоліл-оксо-нафтиридин-3-карбонової кислоти, такі як (+)-1,4дигідро-7-[(3S,4S)-гідрокси-4-метиламіно-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3карбонова кислота, (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метоксі-4-аміно-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонова кислота і/або (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-гідроксі-4-аміно1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонова кислота. SNS-595 може бути одержана способами, відомими фахівцеві в даній галузі, наприклад, відповідно до процедури, описаної в заявці на патент США № 12/650390, поданої 30 грудня 2009 р.; міжнародної публікації № WO 2007/146335; патенті США № 5817669; і заявці на патент Японії № Hei 10-173986, повні змісти яких включені в дану заявку шляхом посилання. Визначені ілюстративні фармацевтичні композиції, що містять SNS-595, і способи їх застосування описані в заявках на патенти США №№ 2005/0203120; 2005/0215583; 2006/0025437; 2006/0063795, 2006/0247267 і тимчасових заявках на патенти США №№ 61/240161, поданої 4 вересня 2009 р., 61/240113, поданої 4 вересня 2009 р., і 61/288213, поданої 18 вересня 2009 р., які повністю включені в даний опис шляхом посилання. 6.3 Способи лікування Процес гомологічної рекомбінаційний репарації (HRR) являє собою основний шлях репарації ДНК, яка діє на двониткові розриви (DSB) і міжниткові поперечні зшивання. HRR забезпечує механізм безпомилкового видалення пошкодження, присутнього в ДНК, яка була реплікована. Таким чином, HRR діє вирішальним способом, в координації з механізмом перевірочних точок контролю S і G2, для усунення хромосомних розривів перед тим як відбувається клітинний розподіл. Див. публікацію Thompson et al., Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 2001, 477, 131-153. Злоякісні клітини з мутаціями BRCA2, що порушує активність BRCA2, можуть мати порушену гомологічну рекомбінантну репарацію. Без передбачуваного зв'язку з якою-небудь конкретною теорією функції, такі клітини можуть мати більш високу чутливість до лікування SNS-595, тому що лікування SNS-595 може привести до збільшення числа двониткових розривів ДНК, які не можуть бути відновлені внаслідок недостатньої HRR у вказаних клітинах. Аналогічним способом, якщо активність BRCA2 в клітинах знижена, в порівнянні з нормальними рівнями, наприклад, наявністю понижувальної регуляції експресії BRCA2, такі клітини можуть мати більш високу чутливість до SNS-595. Таким чином, способи за даним винаходом включають лікування, профілактику або ведення суб'єкта з онкологічним захворюванням, наприклад, пацієнта, що має мутацію BRCA2, введенням терапевтично ефективної кількості SNS-595. У визначених варіантах здійснення способи включають лікування онкологічних захворювань молочної залози, яєчників, передміхурової залози, підшлункової залози і інших онкологічних захворювань у суб'єкта, такого як пацієнт, у якого виявляється мутація BRCA2. У одному варіанті здійснення онкологічне захворювання являє собою рак молочної залози у суб'єкта, такого як пацієнтка, у якої виявляється мутація BRCA2. У визначених варіантах здійснення способи включають лікування онкологічних захворювань молочної залози, яєчників, передміхурової залози, підшлункової залози і інших онкологічних захворювань, де в злоякісній клітині виявляється мутація BRCA2. У одному варіанті здійснення онкологічне захворювання являє собою рак молочної залози, де в злоякісній клітині виявляється мутація BRCA2. У іншому аспекті винахід стосується способу ідентифікації суб'єкта для лікування SNS-595, що включає діагностику мутації BRCA2 у суб'єкта. У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають забезпечення контакту злоякісної клітини у суб'єкта або одержаної у суб'єкта, що має мутацію BRCA2, з терапевтично ефективною кількістю SNS-595. Загалом, кількість SNS-595, що 5 UA 103917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 використовується, ефективна для викликання двониткових розривів ДНК. Контакт може відбуватися in vitro, in vivo або ex vivo. У одному варіанті здійснення спосіб включає забезпечення контакту злоякісної клітини in vivo. У одному варіанті здійснення винахід стосується способу ідентифікації страждаючого онкологічним захворюванням суб'єкта, прийнятного для лікування SNS-595, що включає: (a) одержання біологічного зразка у кандидата, страждаючого онкологічним захворюванням; (b) скринінг біологічного зразка для виявлення мутації BRCA2; і (с) якщо у кандидата є мутація BRCA2, ідентифікацію кандидата як суб'єкта, що страждає на онкологічні захворювання, прийнятного для лікування SNS-595. У іншому варіанті здійснення кандидати, ідентифіковані як страждаючі онкологічними захворюваннями суб'єкти, прийнятні для лікування SNS-595, одержують лікування SNS-595. У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу ідентифікації одного або більше страждаючих на онкологічні захворювання суб'єктів, прийнятних для лікування SNS-595, з множини страждаючих на онкологічні захворювання суб'єктів, що є кандидатами для лікування. Спосіб включає ідентифікацію одного або більше суб'єктів, які страждають на онкологічні захворювання, що мають мутацію BRCA2, з множини суб'єктів, які страждають на онкологічні захворювання, прийнятних для лікування SNS-595. У одному варіанті здійснення один або більше прийнятних суб'єктів одержують лікування SNS-595. У одному варіанті здійснення один або більше суб'єктів, у яких рівні активності BRCA2 знаходяться в нормальному діапазоні (або значно не знижені), не одержують лікування SNS595. У визначених варіантах здійснення всі суб'єкти, у яких рівні активності BRCA2 знаходяться в нормальному діапазоні (або значно не знижені), не одержують лікування SNS-595. Наприклад, суб'єкт, у якого рівень активності BRCA2 є нормальним (або значно не знижений), може одержувати лікування з використанням альтернативного терапевтичного засобу, такого як хіміотерапевтичний засіб, на протиракову активність якого не впливає статус BRCA2. Альтернативно, суб'єкт, що має нормальну або майже нормальну активність BRCA2, може одержувати лікування SNS-595 з використанням іншого протоколу лікування, такого як схема лікування, при якій дози SNS-595 вводяться частіше або використовуються більш високі дози SNS-595, ніж ті, які розглядалися б для пацієнта, у якого активність BRCA2 знижена. У одному варіанті здійснення один або більше суб'єктів, у яких не виявляється мутація BRCA2, не одержують лікування SNS-595. У визначених варіантах здійснення всі суб'єкти, у яких не виявляється мутація BRCA2, не одержують лікування SNS-595. Наприклад, суб'єкт, що не має мутацію BRCA2, може лікуватися з використанням альтернативного терапевтичного засобу, такого як хіміотерапевтичний засіб, на протиракову активність якого не впливає мутація BRCA2. Альтернативно, суб'єкт, що не має мутацію BRCA2, може лікуватися SNS-595 з використанням іншого протоколу лікування, такого як схема лікування, при якій дози SNS-595 вводяться частіше або використовуються вищі дози SNS-595, ніж ті, які розглядалися б для пацієнта, що має мутацію BRCA2. Мутацію BRCA2 в злоякісній клітині можна діагностувати будь-якою прийнятною методикою, відомою в даній галузі, такою як генне секвенування, включаючи тестуючий аналіз BRACAnalysis® від компанії Myriad Genetic Laboratories, Inc., мультиплексна залежна від лігування ампліфікація зондів (MLPA), високодозволяючий аналіз кривої розплаву (див., Dufresne et al., Arch Pathol Lab Med, 2006, 130:185-187 і Takano et al., BMC Cancer, 2008, 8:59), тест усікання білка (PTT), денатуруючий градієнтний гель-електрофорез (DGGE) і/або денатуруюча високоефективна рідинна хроматографія (DHPLC). У визначених варіантах здійснення мутації в BRCA2 являють собою дрібні делеції або вставки, які можуть бути виявлені нарівні з суцільним протеїном. Способи за даним винаходом включають лікування страждаючих на онкологічні захворювання суб'єктів з будь-якою мутацією BRCA2, відомою фахівцеві в даній галузі. Приклади таких мутацій включають, наприклад, 999del5, 6174delT, 8803delC, 4486delG, 5445del5 і 2024del5, 763insAT, 763insAT, 983delACAG, A3058T, 3758delACAG, 3908delTG, 4706delAAAG, 5804delTTAA, C6137A, 6174delT, 6305insA, 9132delC, del2352ins12, dup9700, dell518 і інші, описані, наприклад, Loman et al., J Natl Cancer Inst, 2001, 93(16):1215-1223; Peto et al., J Natl Cancer Inst, 1999, 91(11):943-949; і Walsh et al., JAMA, 2006, 295(12): 1379-88. Без зв'язку з якою-небудь визначеною теорією, вважається, що SNS-595 викликає сайтселективне пошкодження ДНК селективним інтеркалуванням в ДНК і отруєнням топоізомерази II, що приводить до залежного від реплікації пошкодження ДНК, безповоротної зупинки G2 і швидкого апоптозу. Навпаки, схеми лікування на основі антрацикліну викликають опосоредковані топоізомеразою II двониткові розриви (DSB) ДНК, а також ушкоджуючу ДНК активність за допомогою не пов'язаних з топоізомеразою II механізмів, включаючи генерування 6 UA 103917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 аддуктів ДНК, утворення поперечних зшивань ДНК і продукцію реактивних видів кисню (ROS). Див. Gewirtz D., Biochem Pharmacol 1999, 57:727-41. Цільові взаємодії ДНК-ферменту при терапії SNS-595 відрізняються від механістичних більш різнорідними і високо інтеркаляційними антрациклінами, які застосовуються клінічно (O'Reilly et al., Biochemistry 2002, 41:7989-97; Wang J., Nat Rev Mol Cell Biol, 2002, 3:430-40). Вказані відмітні ознаки вказують на те, що роль BRCA2 в репарації викликаного SNS-595 пошкодження ДНК не можна безпосередньо перенести з даних, що стосуються антрациклінів, таких як доксорубіцин, або інгібіторів топоізомерази II, таких як етопозид. Дані, представлені в розділі "Приклади", які демонструють сенсибілізацію клітин з мутацією BRCA2 до SNS-595, підтверджують роль BRCA2 в репарації пошкодження ДНК, викликаного SNS-595. У визначених варіантах здійснення способи лікування за даним винаходом включають 2 введення суб'єкту дози приблизно від 10 до 100 мг/м SNS-595. У визначених варіантах 2 здійснення способи лікування включають введення суб'єкту дози приблизно 10-100 мг/м , 2 2 2 2 приблизно 20-90 мг/м , приблизно 30-90 мг/м , приблизно 40-90 мг/м , приблизно 30-80 мг/м , 2 2 приблизно 40-80 мг/м або приблизно 30-50 мг/м . У деяких варіантах здійснення способи включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості SNS-595 в комбінації з терапевтично ефективною кількістю другого активного засобу. У деяких варіантах здійснення другий активний засіб являє собою терапевтичне антитіло до ракового антигену, гематопоетичний фактор росту, цитокін, протираковий засіб, антибіотик, інгібітор cox-2, імуномодулюючий засіб, імуносупресивний засіб, кортикостероїд або його фармакологічно активний мутант або похідне. У інших варіантах здійснення другий активний засіб являє собою алкілуючий агент, антинеопластичний антибіотик, антиметаболіт, платиновий координаційний комплекс, інгібітор або отруту топоізомерази II, інгібітор CDK (циклінзалежної кінази), інгібітор Аврора-кінази, антагоніст пурину, антагоніст піримідину, веретенну отруту, мітотичний інгібітор, інгібітор топоізомерази I, нітрозосечовину, комплекс неорганічних іонів, фермент, гормон або аналог гормону, інгібітор EGFR, антитіло або похідне антитіла, IMID, інгібітор HDAC, інгібітор Bcl-2, інгібітор тирозинкінази, що стимулюється VEGF, інгібітор VEGFR, інгібітор протеасоми, інгібітор ароматази, інгібітор PARP, дексаметазон або опромінення. 6.3.1 Суб'єкти У визначених варіантах здійснення способів за винаходом підлягаючий лікуванню суб'єкт являє собою тваринну, наприклад, ссавця або примата, що не є людиною. У конкретних варіантах здійснення суб'єкт являє собою людину-пацієнта. Суб'єкт може бути чоловічої або жіночої статі. Зокрема, суб'єкти, що підлягають лікуванню відповідно до способів за даним винаходом, включають суб'єктів, які страждають на рак молочної залози, яєчників, підшлункової залози або передміхурової залози, і мають знижену активність BRCA2. У конкретному варіанті здійснення, суб'єкт страждає на рак молочної залози. У визначених варіантах здійснення рак молочної залози був стійким до попереднього лікування і/або після попереднього лікування стався його рецидив. Зниження активності BRCA2 може бути пов'язане з будь-якою мутацією BRCA2, відомою фахівцям в даній галузі. У багатьох варіантах здійснення, мутація BRCA2 являє собою мутацію, яка порушує активність BRCA2, яка може виявлятися в різних механістичних формах. Наприклад, мутація може порушити експресію BRCA2, тобто кількість протеїну BRCA2, що продукується в клітинах, або мутація може порушити біологічну активність протеїну, таку як взаємодія BRCA2 з іншим протеїном або нуклеїновою кислотою, або ферментативну активність протеїну BRCA2. Мутація або недостатня активність BRCA2 може діагностуватися у суб'єкта будь-якою методикою, що вважається прийнятною фахівцем в даній галузі. Ілюстративні методики описані в публікаціях Oncogene, 1998, 16(23): 3069-82, Kuznetsov et al., Nature Medicine, 2008, 14, 875-881, Dufresne et al., Arch Pathol Lab Med, 2006, 130:185-187 і Takano et al., BMC Cancer, 2008, 8:59. Даний винахід також включає способи лікування суб'єкта незалежно від віку суб'єкта, хоча деякі захворювання і розлади більш поширені в визначених вікових групах. У деяких варіантах здійснення суб'єкт являє собою людину-пацієнта у віці щонайменше 18 років. У деяких варіантах здійснення вік пацієнта становить 10, 15, 18, 21, 24, 35, 40, 45, 50, 55, 65, 70, 75, 80 або 85 років або більше. У деяких варіантах здійснення способи за винаходом знаходять застосування у пацієнтів у віці щонайменше 50 років, хоча дані способи можуть також здійснити сприятливий вплив на пацієнтів більш молодого віку. У інших варіантах здійснення вік пацієнтів становить щонайменше 55, щонайменше 60, щонайменше 65 і щонайменше 70 років. У визначених варіантах здійснення способи за винаходом можуть застосовуватися у пацієнтки, у якої є 7 UA 103917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 особистий анамнез раннього початку раку молочної залози (до 50-літнього віку) або раннього початку раку молочної залози і яєчників в будь-якому віці. У іншому варіанті здійснення пацієнтка являє собою жінку, що має сімейний анамнез раку молочної залози або раку молочної залози і яєчників. У іншому варіанті здійснення пацієнт являє собою чоловіка з особистим або сімейним анамнезом раку молочної залози у чоловіків. У визначених варіантах здійснення способи за даним винаходом включають лікування суб'єктів, які раніше не одержували лікування з приводу онкологічних захворювань. У інших варіантах здійснення способи включають лікування суб'єктів, які раніше одержували лікування, але не реагують на стандартні способи лікування, а також суб'єктів, які одержують лікування в цей час по причині онкологічного захворювання. Наприклад, можливо, суб'єкти раніше одержували лікування або в цей час одержують лікування по причині онкологічного захворювання з використанням стандартної схеми лікування, відомої практикуючому онкологу. У деяких варіантах здійснення суб'єкт раніше не піддавався лікуванню SNS-595. У деяких варіантах здійснення суб'єкт раніше піддавався лікуванню SNS-595. 6.3.2 Дозування У визначених репрезентативних варіантах здійснення спосіб лікування, профілактики і ведення пацієнтів з онкологічними захворюваннями за даним винаходом включає введення суб'єкту ефективної кількості SNS-595 будь-яким прийнятним шляхом введення. Загалом, спосіб 2 включає введення суб'єкту на основі площі поверхні тіла дози приблизно 10-100 мг/м SNS-595. У іншому варіанті здійснення спосіб за винаходом включає введення дози приблизно 20-90 2 мг/м SNS-595. У іншому варіанті здійснення спосіб за винаходом включає введення дози 2 приблизно 40-90 мг/м SNS-595. У іншому варіанті здійснення спосіб включає введення дози 2 приблизно 30-50 мг/м SNS-595. У іншому варіанті здійснення спосіб включає введення дози 2 приблизно 30-90 мг/м SNS-595. У іншому варіанті здійснення спосіб включає введення дози 2 приблизно 40-90 мг/м SNS-595. У іншому варіанті здійснення спосіб включає введення дози 2 приблизно 30-80 мг/м SNS-595. У іншому варіанті здійснення спосіб включає введення дози 2 приблизно 40-80 мг/м SNS-595. У одному варіанті здійснення SNS-595 вводиться внутрішньовенно і в кількості приблизно 2 10, 15, 18, 21, 24, 25, 27, 30, 35, 40, 45, 48, 50, 55, 60, 63, 70, 72, 75, 80, 85, 90, 95 або 100 мг/м (яка може вводитися в одній або дробних дозах) в один день. Досвідчений практикуючий онколог при лікуванні онкологічного захворювання звичайно використовує одиницю дозування, яка забезпечує апроксимацію впливу на суб'єкт активного інгредієнта, що вводиться. Може використовуватися будь-яка прийнятна одиниця дозування. Наприклад, використовувана одиниця дозування може апроксимувати вплив на основі розрахунку площі поверхні тіла. Розрахунки поверхні тіла (BSA) для людини можуть розраховуватися, наприклад, з використанням формули Mosteller: 2 1/2 BSA (м ) = [(зріст (см) × маса тіла (кг)/3600] . Такою найбільш поширеною одиницею дозування є міліграм активної сполуки на квадратний 2 метр площі поверхні тіла (мг/м ). Як інший приклад, введена доза SNS-595 може бути виражена в одиницях, відмінних від 2 мг/м . Наприклад, дози можуть бути виражені в міліграмах активної сполуки на кілограм маси тіла (мг/кг). Середньому фахівцеві в даній галузі цілком зрозуміло, як перетворити дозу для 2 пацієнта з мг/м в мг/кг, зумовлену ростом і/або масою тіла пацієнта (див., 2 http://www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Наприклад, доза 1-30 мг/м для людини масою 65 кг приблизно дорівнює 0,026-0,79 мг/кг. Можуть також використовуватися інші одиниці дозування. У визначених варіантах здійснення введена доза SNS-595 може бути доставлена у вигляді одного болюсу (наприклад, внутрішньовенної ін'єкції) або протягом більш тривалого періоду часу (наприклад, безперервною інфузією або періодичним введенням болюсних доз). Введення SNS-595 може повторюватися доти, поки у суб'єкта не виявиться стабілізація перебіг або зворотний розвиток захворювання, або доти, поки у суб'єкта не виявиться прогресування захворювання або неприйнятна токсичність препарату. Стабільний перебіг захворювання або його відсутність визначається способами, відомими в даній галузі, такими як оцінка симптомів, фізикальне обстеження і інші загальноприйняті параметри. Кількість SNS-595, що вводиться відповідно до способів за даним винаходом, залежить від різних чинників, таких як загальний стан здоров'я суб'єкта, що піддається лікуванню, тяжкості розладу або симптом розладу, активного інгредієнта, що вводиться, шляхів введення, частоти введення, інших присутніх медикаментозних засобів і думки призначаючого лікування лікаря. Підлягаючу введенню кількість лікар може визначити емпірично. 8 UA 103917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах здійснення частота введення знаходиться в діапазоні від приблизно однієї дози на добу до однієї дози на місяць. У визначених варіантах здійснення препарат вводиться один раз на день, через день, 3 дні підряд, 4 дні підряд, в 1-й і 4-й дні, в 1-й і 2-й дні, в 1-й і 3-ій дні, один раз на тиждень, двічі на тиждень, три рази на тиждень, один раз на два тижні, один раз на три тижні або один раз на чотири тижні. У одному варіанті здійснення фармацевтична композиція за даним винаходом вводиться один раз на тиждень протягом трьох тижнів. У іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція за даним винаходом вводиться один раз кожні три тижні. У одному варіанті здійснення фармацевтична композиція за даним винаходом вводиться один раз на три тижні. У іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція за даним винаходом вводиться один раз на чотири тижні. У визначених варіантах здійснення SNS-595 вводиться суб'єкту в один або більше циклів введення. Циклічна терапія включає введення однієї або більше доз SNS-595 з подальшим періодом відпочинку і повторення даного циклу введення/відпочинку. Циклічна терапія може знизити розвиток стійкості до одного або більше видів лікування, уникнути або знизити побічні ефекти одного або більше видів лікування і/або підвищити ефективність або тривалість лікування. Отже, в одному варіанті здійснення доза SNS-595 вводиться один раз на тиждень, в триабо шеститижневому циклі при періоді відпочинку від приблизно 1 до приблизно 30 днів між дозами. У деяких варіантах здійснення період очікування становить 14 днів, причому перша доза вводиться в 1-й день, а наступна доза вводиться на 15-й день. Таким чином, можна сказати, що лікування в таких випадках може проводитися з використанням "14-денного циклу". У деяких варіантах здійснення дози можуть вводитися з інтервалом 28 днів, тобто в 28-денному циклі. У іншому варіанті здійснення спосіб введення включає цикл, де цикл включає введення дози SNS-595 суб'єкту один раз на тиждень протягом трьох тижнів з подальшим періодом, щонайменше 14 днів, протягом якого сполука або композиція не вводиться суб'єкту, і де цикл повторюється множину разів. У іншому варіанті здійснення період, протягом якого не вводиться сполука або композиція, становить 18 днів. У іншому варіанті здійснення період, протягом якого сполука або композиція не вводиться, становить 21 день. У іншому варіанті здійснення період, протягом якого сполука або композиція не вводиться, становить 28 днів. Частота, число і тривалість циклів введення можуть збільшуватися або зменшуватися. У одному варіанті здійснення спосіб за даним винаходом включає: i) введення суб'єкту дози 2 SNS-595, наприклад, приблизно 40-90 мг/м ; ii) очікування протягом періоду, щонайменше шести днів, коли суб'єкту зовсім не вводиться SNS-595; і iii) введення суб'єкту іншої дози SNS2 595, наприклад, приблизно 40-90 мг/м SNS-595. У одному варіанті здійснення стадії ii)- iii) повторюються множину разів. У одному варіанті здійснення спосіб за винаходом включає: i) введення суб'єкту дози SNS2 595, наприклад, приблизно 30-50 мг/м ; ii) очікування протягом періоду, щонайменше шести днів, коли суб'єкту зовсім не вводиться SNS-595; і iii) введення суб'єкту іншої дози SNS-595, 2 наприклад, приблизно 30-50 мг/м . У одному варіанті здійснення стадії ii)- iii) повторюються множину разів. 2 У іншому варіанті здійснення спосіб включає введення дози приблизно 40 мг/м , приблизно 2 2 2 2 2 45 мг/м , приблизно 48 мг/м , приблизно 50 мг/м , приблизно 60 мг/м , приблизно 72 мг/м , 2 2 2 приблизно 75 мг/м , приблизно 80 мг/м , або приблизно 90 мг/м SNS-595 в кожній з попередніх стадій i) і iii). У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу лікування страждаючого раком молочної залози суб'єкта, що має знижену активність BRCA2, що включає введення суб'єкту 2 дози приблизно 48 мг/м SNS-595 один раз на три тижні. У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу лікування страждаючого раком молочної залози суб'єкта, що має мутацію 2 BRCA2, що включає введення суб'єкту дози приблизно 60 мг/м SNS-595 один раз на три тижні. У іншому варіанті здійснення винахід стосується способу лікування страждаючого раком молочної залози суб'єкта, що має мутацію BRCA2, що включає введення суб'єкту дози 2 приблизно 75 мг/м SNS-595 один раз на три тижні. У визначених варіантах здійснення спосіб введення включає введення суб'єкту дози SNS595 два рази на тиждень протягом двох тижнів (введення в 1-й, 4-й, 8-й і 11-й дні). У іншому варіанті здійснення спосіб введення включає введення суб'єкту дози SNS-595 один раз на тиждень. У іншому варіанті здійснення спосіб введення включає введення суб'єкту дози SNS595 один раз на два тижні. У іншому варіанті здійснення спосіб введення включає введення суб'єкту дози SNS-595 один раз на три тижні. У іншому варіанті здійснення спосіб введення включає введення суб'єкту дози SNS-595 один раз на чотири тижні. 9 UA 103917 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У одному варіанті здійснення доза приблизно 40-80 мг/м SNS-595 вводиться суб'єкту один раз на три тижні, де тритижневий період включає цикл лікування, і цикл лікування повторюється 2 щонайменше один раз. У іншому варіанті здійснення доза приблизно 40-80 мг/м SNS-595 вводиться суб'єкту один раз на чотири тижні, де чотиритижневий період включає цикл лікування, і цикл лікування повторюється щонайменше один раз. У іншому варіанті здійснення 2 спосіб включає введення суб'єкту дози приблизно 48 мг/м SNS-595 один раз на три тижні, де тритижневий період включає цикл лікування, і цикл лікування повторюється щонайменше один 2 раз. У іншому варіанті здійснення спосіб включає введення суб'єкту дози приблизно 60 мг/м SNS-595 один раз на чотири тижні, де чотиритижневий період включає цикл лікування, і цикл лікування повторюється щонайменше один раз. У іншому варіанті здійснення спосіб включає 2 введення суб'єкту дози приблизно 75 мг/м SNS-595 один раз на чотири тижні, де чотиритижневий період включає цикл лікування, і цикл лікування повторюється щонайменше один раз. 2 У одному варіанті здійснення спосіб включає введення суб'єкту дози приблизно 40-80 мг/м SNS-595 один раз на тиждень, де однотижневий період включає цикл лікування, і цикл лікування повторюється щонайменше двічі або щонайменше три рази. У іншому варіанті 2 здійснення спосіб включає введення суб'єкту дози приблизно 30-50 мг/м SNS-595 двічі на тиждень, де однотижневий період включає цикл лікування, і цикл лікування повторюється щонайменше два рази. У іншому варіанті здійснення доза SNS-595 становить приблизно 50 2 мг/м один раз на тиждень, де однотижневий період включає цикл лікування, і цикл лікування повторюється щонайменше три рази. У іншому варіанті здійснення доза SNS-595 становить 2 приблизно 60 мг/м один раз на тиждень, де однотижневий період включає цикл лікування, і цикл лікування повторюється щонайменше три рази. У іншому варіанті здійснення доза SNS2 595 становить приблизно 72 мг/м один раз на тиждень, де однотижневий період включає цикл лікування, і цикл лікування повторюється щонайменше три рази. У іншому варіанті здійснення 2 спосіб включає введення суб'єкту дози SNS-595 приблизно 40 мг/м двічі на тиждень, де однотижневий період включає цикл лікування, і цикл лікування повторюється щонайменше двічі. Всі способи і дозування, вказані в даному описі, стосуються лікування або профілактики онкологічних захворювань або передракового стану. 6.3.3 Додаткові активні засоби Потрібно також розуміти, що SNS-595 і фармацевтичні композиції, що містять SNS-595, можуть використовуватися при видах додаткової комбінованої терапії з іншими активними засобами або медичними процедурами. SNS-595 і її фармацевтичні композиції можуть вводитися одночасно, перед або після одного або більше інших бажаних активних засобів або медичних процедур. Конкретна комбінація видів лікування (засобів або процедур), що підлягає використанню в комбінованій схемі, повинна підбиратися з урахуванням сумісності бажаних видів лікування і/або процедур і бажаного терапевтичного ефекту, який повинен бути досягнутий. Потрібно також розуміти, що способи лікування, що використовуються, можуть забезпечити досягнення бажаного ефекту відносно того ж розладу (наприклад, SNS-595 може вводитися одночасно з іншим активним засобом, що застосовується для лікування того ж розладу), або вони можуть забезпечувати досягнення різних ефектів (наприклад, боротьбу з будь-якими побічними ефектами). Необмежувальні приклади таких засобів і процедур включають хірургічні втручання, променеву терапію (наприклад, можна як декілька прикладів привести гамма-опромінення, променеву терапію пучком нейтронів, променеву терапію електронним променем, протонну терапію, брахітерапію і системні радіоізотопи), ендокринну терапію, модифікатори біологічної реакції (інтерферони, інтерлейкіни і фактор пухлинного некрозу (TNF), гіпертермію і кріотерапію, засоби для ослаблення будь-яких побічних ефектів (наприклад, протиблювотні засоби) і інші затверджені хіміотерапевтичні протиракові засоби). Приклади хіміотерапевтичних протиракових засобів, які можуть застосовуватися як другі активні засоби в комбінації з SNS-595, включають без обмеження, алкілуючі агенти (наприклад, мехлоретамін, хлорамбуцил, циклофосфамід, мелфалан, іфосфамід), антиметаболіти (наприклад, метотрексат), інгібітори Аврора-кінази (наприклад, SNS-314), антагоністи пурину і антагоністи піримідину (наприклад, 5-фторурацил (5-FU), гемцитабін), отрути веретена (наприклад, алкалоїди барвінку, такі як вінбластин, вінкристин, вінорелбін), мітотичні інгібітори (наприклад, таксани, такі як паклітаксел, доцетаксел, таксотер), інгібітори отрути або топоізомерази II (наприклад, епіподофілотоксини, такі як етопозид, теніпозид; антрацикліни, такі як доксорубіцин, даунорубіцин, ідарубіцин), інгібітори топоізомерази I (наприклад, іринотекан, топотекан, камптотецин), антинеопластичні антибіотики (наприклад, блеоміцин, мітоміцин, афідиколін; антрацендіони, такі як мітоксантрон), нітрозосечовини (наприклад, кармустин, 10 UA 103917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ломустин), неорганічні іони (наприклад, платинові комплекси, такі як цисплатин, карбоплатин, оксаліплатин), ферменти (наприклад, аспарагіназа), гормони і аналоги гормонів (наприклад, тамоксифен, лейпролід, флутамід, мегестрол), інгібітори EGFR (Her1, ErbB-1) (наприклад, гефітиніб), антитіла (наприклад, бевацизумаб, ритуксимаб), похідні антитіл (наприклад, ранібізумаб), IMID (наприклад, талідомід, леналідомід), інгібітори HDAC (наприклад, воріностат), інгібітори Bcl-2 (наприклад, облімерсен), інгібітори VEGF тирозинкінази, що стимулюється (наприклад, сорафеніб, сунітиніб), інгібітори VEGFR (наприклад, трастузумаб), інгібітори протеасоми (наприклад, бортезоміб), інгібітори циклінзалежної кінази (cdk) (наприклад, SNS032, селіцикліб), інгібітори PARP (наприклад, BSI-201), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, екземестан, летрозол), трабектидин і дексаметазон. У одному варіанті здійснення приклади хіміотерапевтичних протиракових засобів, які можуть застосовуватися як другі активні засоби в комбінації з SNS-595, включають доцетаксел, вінорелбін, капецитабін, доксорубіцин, госерелін, золедронову кислоту, паклітаксел, памідронат, анастрозол, екземестан, циклофосфамід, епірубіцин, фулвестрант, летрозол, гемцитабін, лейпролід, філграстим (G-CSF або фактор, стимулюючий колонії гранулоцитів), тореміфен, тамоксифен, дексразоксан, трастузумаб, пегфілграстим, епоетин альфа і дарбепоетин альфа. У визначених варіантах здійснення SNS-595, в комбінації з одним або більше з вказаних терапевтичних засобів може застосовуватися для лікування раку молочної залози. У одному варіанті здійснення терапевтичний засіб вибраний з паклітакселу, цисплатину, карбоплатину, гемцитабіну, топотекану, алтретаміну, трабектидину і циклофосфаміду. У визначених варіантах здійснення SNS-595 в комбінації з одним або більше з вказаних терапевтичних засобів може застосовуватися для лікування раку яєчників. У одному варіанті здійснення другий засіб вибраний з мітоксантрону, преднізону, паклітакселу, доцетакселу, естрамустину, доксорубіцину, госереліну, лейпроліду і дегареліксу. У визначених варіантах здійснення SNS-595 в комбінації з одним або більше з вказаних засобів може застосовуватися для лікування раку передміхурової залози. Деякі визначені протиракові засоби, які можуть застосовуватися в комбінації з SNS-595, включають без обмеження карбоплатин, цисплатин, гемцитабін і комбінації будь-яких двох або більше з них. У інших варіантах здійснення додатковий активний засіб являє собою засіб підтримуючого лікування, такий як протиблювотний засіб або хіміопротективний засіб. Визначені протиблювотні засоби включають без обмеження фенотіазини, бутирофенони, бензодіазепіни, кортикостероїди, антагоністи серотоніну, канабіноїди і антагоністи NK1 рецепторів. Приклади фенотіазинових протиблювотних засобів включають без обмеження прохлорперазин і триметобензамід. Приклади бутерофенонових протиблювотних засобів включають без обмеження галоперидол. Приклади бензодіазепінових протиблювотних засобів включають без обмеження лоразепам. Приклади кортикостероїдних протиблювотних засобів включають без обмеження дексаметазон. Приклади протиблювотних засобів у вигляді антагоністів рецепторів серотоніну (рецепторів 5-HT3) включають безобмеження доласетрону мезилат (наприклад, Anzemet®), гранісетрон (наприклад, Kytril®), ітасетрон, ондасетрон (наприклад, Zofran®), палоносетрон (наприклад, Aloxi®), рамосетрон, тропісетрон (наприклад, Navoban®), батаноприд, дазоприд, рензаприд. Приклади канабіноїдних протиблювотних засобів включають без обмеження дронабінол. Приклади антагоністів NK1 рецепторів включають без обмеження апрепітант (наприклад, Emend®). Інші засоби підтримуючого лікування включають хіміопротективні засобу, такі як аміфостин (наприклад, Ethyol®), дексразоксан (наприклад, Zinecard®), лейковорин (фолінова кислота) і месна (наприклад, Mesnexо); тромбопоетичні фактори росту, такі як інтерлейкін-11 (IL-11, опрелвекін, наприклад, Neumega®); бісфосфонати, такі як памідронат динатрію (наприклад, Aredia®), етидронат динатрію (наприклад, Didronel®) і золедронова кислота (наприклад, Zometa®); і антагоністи TNF, такі як інфліксимаб (наприклад, Remicade®). У визначених варіантах здійснення введення SNS-595 виконується в комбінації з одним або більше засобами підтримуючої терапії для пом'якшення або запобігання синдрому лізису пухлини (TLS) або його складовим симптомам. Засоби лікування, прийнятні для запобігання або пом'якшення TLS (або будь-якого з його симптомів, включаючи гіперкаліємію, гіперфосфатемію, гіперурикемію, гіпокальцинемію і гостру ниркову недостатність), включають, наприклад, алопуринол (наприклад, Zyloprim®), расбуриказу (наприклад, Elitek®) і полістиролсульфонат натрію (наприклад, Kayexalate®). Лейкаферез може виконуватися, наприклад, до 72 годин після першого лікування SNS-595. 6.4 Комбінована терапія з іншими активними засобами 11 UA 103917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У визначених варіантах здійснення спосіб за винаходом включає введення SNS-595 або фармацевтичних композицій за винаходом в комбінації з одним або більше іншими активними засобами і/або в комбінації з променевою терапією або хірургічним лікуванням. Введення суб'єкту SNS-595 і додаткових активних засобів може відбуватися одночасно або послідовно одним і тим же або різними шляхами введення. Придатність конкретного шляху введення, що використовується для конкретного активного засобу, залежить від самого активного засобу (наприклад, того, чи може він вводитися перорально без руйнування перед надходженням в кровотік) і захворювання, що піддається лікуванню. Шляхи введення, що рекомендуються для того або іншого активного засобу відомі середнім фахівцям в даній галузі. Див., наприклад, настільний лікарський довідник Physicians' Desk Reference, (63rd ed., 2009) (далі іменується "Physicians' Desk Reference"). У одному варіанті здійснення другий активний засіб вводиться внутрішньовенно або підшкірно і один або два рази на день в кількості від приблизно 1 до приблизно 1000 мг, від приблизно 5 до приблизно 500 мг, від приблизно 10 до приблизно 375 мг або від приблизно 50 до приблизно 200 мг. У іншому варіанті здійснення винахід стосується способів лікування, профілактики і/або ведення суб'єкта з онкологічним захворюванням, що має мутацію BRCA2, що включає введення SNS-595 в поєднанні з (наприклад, до, під час або після) звичайним лікуванням, що включає без обмеження хірургічне лікування, імунотерапію, біологічну терапію, променеву терапію або іншу немедикаментозну терапію, що використовується в цей час для лікування, профілактики і ведення пацієнтів з онкологічними захворюваннями. 2 У одному варіанті здійснення SNS-595 може водитися в кількості приблизно 10-100 мг/м , 2 2 2 2 приблизно 20-90 мг/м , приблизно 30-80 мг/м , приблизно 40-80 мг/м , приблизно 40-90 мг/м , 2 2 приблизно 30-90 мг/м або приблизно 30-50 мг/м , окремо або в комбінації з другим активним засобом, описаним в даний заявці, перед, під час або після застосування звичайного лікування. У одному варіанті здійснення другий засіб вибраний з групи, що складається з карбоплатину, цисплатину, гемцитабіну і комбінацій будь-яких двох або більше з них. У одному варіанті здійснення комбіноване лікування включає введення SNS-595 і карбоплатину. У одному варіанті здійснення комбіноване лікування включає введення SNS-595 і цисплатину. У одному варіанті здійснення комбіноване лікування включає введення SNS-595 і гемцитабіну. У одному варіанті здійснення способи за винаходом включають введення SNS-595 в 2 2 комбінації з дозою від приблизно 5 мг/м до приблизно 200 мг/м цисплатину. Наприклад, один 2 варіант здійснення включає введення цисплатину в дозі приблизно 50 або 70 мг/м один раз на 3-4 тижні. Один варіант здійснення включає введення цисплатину в дозі приблизно 50 або 70 2 мг/м один раз на 3 тижні. Інший варіант здійснення включає введення цисплатину в дозі 2 приблизно 75 або 100 мг/м один раз на 3 тижні. У іншому варіанті здійснення введення 2 цисплатину проводиться в дозі приблизно 20 мг/м на день до 5 днів. Цисплатин може вводитися внутрішньовенною інфузією, внутрішньовенним болюсним вливанням, болюсною ін'єкцією або підшкірною ін'єкцією. У одному варіанті здійснення введення цисплатину проводиться один раз на 3-4 тижні, тоді як введення SNS-595 відбувається один раз на тиждень протягом трьох тижнів або один раз на три тижні. У одному варіанті здійснення введення цисплатину здійснюється щодня протягом 5 днів, тоді як введення SNS-595 відбувається один раз на тиждень протягом трьох тижнів або один раз на три тижні. У одному варіанті здійснення введення цисплатину здійснюється один раз на тиждень протягом 3 тижнів, тоді як введення SNS-595 відбувається один раз на тиждень протягом трьох тижнів або один раз на три тижні. У одному варіанті здійснення способи за винаходом включають введення SNS-595 в 2 2 комбінації з карбоплатином в дозі від приблизно 50 мг/м до приблизно 400 мг/м . Наприклад, один варіант здійснення включає введення карбоплатину в дозі приблизно 300 або приблизно 2 360 мг/м один раз на 3 тижні. Один варіант здійснення включає введення карбоплатину в дозі 2 приблизно 300 або 360 мг/м один раз на 4 тижні. Карбоплатин може вводитися внутрішньовенною інфузією, внутрішньовенним болюсним вливанням, болюсною ін'єкцією або підшкірною ін'єкцією. У одному варіанті здійснення введення карбоплатину проводиться один раз на 3 тижні, тоді як введення SNS-595 відбувається один раз на тиждень протягом трьох тижнів йди один раз на три тижні. У одному варіанті здійснення введення карбоплатину проводиться один раз на тиждень протягом 3 тижнів, тоді як введення SNS-595 відбувається один раз на тиждень протягом трьох тижнів або один раз на три тижні. У одному варіанті здійснення способи за винаходом включають введення SNS-595 в 2 2 комбінації з дозою гемцитабіну від приблизно 100 мг/м до приблизно 1500 мг/м . Наприклад, 2 один варіант здійснення включає введення гемцитабіну в дозі приблизно 1000 або 1250 мг/м 12 UA 103917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 один раз на тиждень протягом щонайменше 4 тижнів. Гемцитабин може вводитися внутрішньовенною інфузією, внутрішньовенним болюсним вливанням, болюсною ін'єкцією або підшкірною ін'єкцією. У одному варіанті здійснення введення гемцитабіну проводиться один раз на тиждень протягом періоду до 4 тижнів, тоді як введення SNS-595 відбувається один раз на тиждень протягом трьох тижнів або один раз на три тижні. У одному варіанті здійснення введення гемцитабіну проводиться двічі на тиждень протягом 2 тижнів, тоді як введення SNS595 відбувається один раз на тиждень протягом трьох тижнів. У визначених варіантах здійснення другий активний засіб спільно вводиться з SNS-595 або вводиться з відстрочкою 1-50 годин. У визначених варіантах здійснення спочатку вводиться SNS-595 з подальшим введенням другого активного засобу з відстрочкою 1-50 годин. У інших варіантах здійснення, спочатку вводиться другий активний засіб з подальшим введенням SNS595 з відстрочкою 1-50 годин. У деяких варіантах здійснення відстрочка становить 24 години. У іншому варіанті здійснення спосіб за винаходом включає: a) введення суб'єкту з 2 онкологічним захворюванням, що має мутацію BRCA2, SNS-595 в дозі приблизно 10-100 мг/м і b) введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості засобу підтримуючого лікування. Засіб підтримуючого лікування вводиться відповідно до схеми введення, доцільною для даної речовини. Наприклад, різні засоби підтримуючого лікування для лікування нудоти мають різні схеми введення. Хоча деякі такі засоби вводяться профілактично, інші вводяться спільно із сполуками або композицією за винаходом, тоді як ще одні вводяться після введення SNS-595. Ілюстративні приклади засобів підтримуючого лікування, їх доз і схем введення можна знайти в довіднику Physicians' Desk Reference. Деякі ілюстративні засоби для підтримуючого лікування описані в заявці на патент США № 2006-0025437, зміст якої повністю включений в дану заявку шляхом посилання. 6.5 Фармацевтичні композиції і лікарські форми У способах за винаходом застосовуються фармацевтичні композиції, що містять SNS-595, і фармацевтично прийнятні носії, такі як розріджувачі або ад'юванти, або в комбінації з іншими активними інгредієнтами, такими як інший протираковий засіб. У клінічній практиці SNS-595 може вводитися будь-яким звичайним шляхом, включаючи без обмеження пероральне, парентеральне, ректальне або інгаляційне введення (наприклад, в формі аерозолю). Парентеральні лікарські форми можуть вводитися суб'єктам різними шляхами, включаючи без обмеження підшкірний, внутрішньовенний (включаючи болюсну ін'єкцію), внутрішньом'язовий і внутрішньоартеріальний. У зв'язку з тим, що їх введення звичайно обходить природні захисні механізми суб'єкта проти заражаючих факторів, парентеральні форми є стерильними або здатними стерилізуватися перед введенням суб'єкту. Приклади парентеральних лікарських форм включають без обмеження розчини, готові для ін'єкції, сухі продукти, готові до розчинення і суспендування в фармацевтично прийнятному носії для ін'єкції, суспензії, готових для ін'єкції і емульсії. У одному варіанті здійснення SNS-595 вводиться внутрішньовенною ін'єкцією. Фармацевтичні композиції для парентерального введення можуть являти собою емульсії або однорідні розчини. Прийнятні носії, які можуть використовуватися для одержання парентеральних лікарських форм, добре відомі фахівцям в даній галузі. Приклади включають без обмеження воду для ін'єкції USP, водний носій, такий як без обмеження розчин хлориду натрію для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлориду натрію для ін'єкцій і лактований розчин Рінгера для ін'єкцій, носії, що змішуються з водою, такі як, без обмеження, етиловий спирт, поліетиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні носії, такі як, без обмеження, нафтове масло, тваринне масло, олія рослинного або синтетичного походження, таке як арахісове масло, соєва олія, мінеральне масло, кунжутна олія і тому подібні; етилолеат, ізопропілміристат і бензилбензоат. Вказані фармацевтичні композиції можуть також містити ад'юванти, зокрема, змочувальні, ізотонізуючі, емульгуючі, диспергуючі і стабілізуючі агенти. Стерилізація може здійснюватися декількома шляхами, наприклад, з використанням фільтра з розміром пір 0,2 мкм, опроміненням або нагріванням. Див. керівництво Remington's Pharmaceutical Sciences, 21st ed., Mack Publishing, Easton, PA (2005) (Remington's, що далі називається "Pharmaceutical Sciences"). Вони можуть бути також одержані в формі стерильних твердих фармацевтичних композицій, які можуть розчинятися під час застосування в стерильній воді або будь-якому іншому ін'єктованому стерильному середовищі. Фармацевтичні композиції можуть застосовуватися при одержанні окремих, одиночних стандартних лікарських форм. Фармацевтичні композиції і лікарські форми містять сполуки і один або більше ексципієнтів. 13 UA 103917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фармацевтичні композиції і лікарські форми можуть також містити один або більше додаткових активних інгредієнтів. Приклади можливих других або додаткових активних інгредієнтів описані в даний заявці. У визначених варіантах здійснення фармацевтична композиція за винаходом являє собою одну стандартну лікарську форму. Фармацевтичні композиції і стандартні лікарські форми за винаходом містять профілактично або терапевтично ефективну кількість сполуки або композиції і звичайно один або більше фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. Термін "носій" стосується розріджувача, ад'юванта (наприклад, ад'юванта Фрейнда (повного і неповного)), ексципієнта або носія, з яким вводиться терапевтичний засіб. Приклади прийнятних фармацевтичних носіїв описані в посібнику Remington's Pharmaceutical Sciences. Типові фармацевтичні композиції і лікарські форми містять один або більше ексципієнтів. Прийнятні ексципієнти добре відомі фахівцям в галузі фармації, і необмежувальні приклади прийнятних ексципієнтів включають крохмаль, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, крейду, силікагель, стеарат натрію, моностеарат гліцерину, тальк, хлорид натрію, сухе зняте молоко, гліцерин, пропіл, гліколь, воду, етанол і тому подібне. Те, чи прийнятний конкретний ексципієнт для включення в фармацевтичну композицію або лікарську форму, залежить від різноманітних чинників, добре відомих в даній галузі, включаючи без обмеження шлях, яким лікарська форма буде вводитися суб'єкту, і визначені активні інгредієнти в лікарській формі. При бажанні, фармацевтична композиція або стандартна лікарська форма може також містити невеликі кількості змочувальних або емульгуючих агентів або агентів, що забуферюють pH. Сполуки, які збільшують розчинність одного або більше з активних інгредієнтів, описаних в даний заявці, можуть бути також включені в парентеральні лікарські форми. Наприклад, циклодекстрин і його похідні можуть використовуватися для збільшення розчинності активних інгредієнтів. Див., наприклад, патент США № 5134127, повний зміст якого включений в даний опис шляхом посилання. pH фармацевтичної композиції аболікарської форми може також регулюватися для поліпшення доставки одного або більше активних інгредієнтів. Аналогічним способом, можуть регулюватися полярність розчинника-носія, його іонна сила або тонічність для поліпшення доставки. Сполуки, такі як стеарати, можуть також додаватися до фармацевтичних композицій або лікарських форм для переважної зміни гідрофільності або ліпофільності одного або більше активних інгредієнтів з тим, щоб поліпшити доставку. У цьому відношенні, стеарати можуть служити як ліпідний носій для препаративної форми, як емульгуючий агент або поверхневоактивна речовина і як посилюючий доставку або посилюючий проникнення агент. Можуть використовуватися різні солі, гідрати або сольвати активних інгредієнтів для додаткового регулювання властивостей фармацевтичної композиції, що одержується внаслідок. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичних композицій і лікарських форм, які містять одну або більше сполук, що знижують швидкість, з якою буде руйнуватися активний інгредієнт. Такі композиції, які називаються в даному описі "стабілізаторами", включають без обмеження антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, буфери pH або сольові буфери. Фармацевтичні композиції і одиночні стандартні лікарські форми можуть приймати форму розчинів, суспензій, емульсії, порошку і тому подібних. Такі композиції і лікарські форми містять профілактично або терапевтично ефективну кількість профілактичного або терапевтичного засобу, в визначених варіантах здійснення в очищеній формі, разом з прийнятною кількістю носія з тим, щоб забезпечити форму для прийнятного введення суб'єкту. Препаративна форма повинна бути прийнятною для виду введення. У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції і одиночні стандартні лікарські форми є стерильними і в формі, прийнятній для введення людям або іншим суб'єктам. Фармацевтична композиція за даним винаходом складається для сумісності з передбачуваним шляхом введення. Приклади шляхів введення включають без обмеження парентеральні шляхи (тобто відмінні від введення через травний тракт), наприклад, внутрішньовенне, інтрадермальне, підшкірне, внутрішньом'язове, інгаляцію, інтраназальне, трансдермальне, місцеве, трансмукозальне, внутрішньопухлинне і внутрішньосиновіальне введення. У визначеному варіанті здійснення композиція складається відповідно до звичайних процедур у вигляді фармацевтичної композиції, пристосованої для внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньом'язового, інтраназального або місцевого введення людям. У визначених варіантах здійснення фармацевтична композиція складається відповідно до звичайних процедур для підшкірного введення людям. У одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції для внутрішньовенного введення являють собою розчини в стерильному ізотонічному водному буфері. При необхідності, фармацевтична композиція може 14 UA 103917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 також включати солюбілізуючий агент і місцевий анестетик, такий як лігнокаїн, для полегшення болю в ділянці ін'єкції. Приклади лікарських форм включають без обмеження рідкі лікарські форми, прийнятні для парентерального введення суб'єкту; і стерильні тверді лікарські форми (наприклад, кристалічні або аморфні тверді лікарські форми), вологовміст яких може відновлюватися для забезпечення рідких лікарських форм, прийнятних для парентерального введення суб'єкту. Ілюстративною твердою формою є ліофілізована тверда речовина. Фармацевтична композиція, форма і тип лікарських форм за винаходом будуть звичайно варіюватися залежно від їх застосування. Наприклад, лікарська форма, що застосовується при визначеному лікуванні захворювання, може містити великі кількості одного або більше активних інгредієнтів, ніж лікарська форма, що застосовується при підтримуючому лікуванні тієї ж інфекції. Аналогічним способом, парентентальна лікарська форма може містити менші кількості одного або більше активних інгредієнтів, ніж пероральна лікарська форма, що застосовується для лікування того ж захворювання або розладу. Дані і інші аспекти, в яких визначені лікарські форми за даним винаходом будуть відрізнятися одна від одної, будуть цілком зрозумілі фахівцям в даній галузі. Див., наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences. Загалом, інгредієнти фармацевтичних композицій за даним винаходом постачаються або окремо, або змішані разом в стандартній лікарській формі, наприклад, у вигляді сухого ліофілізованого порошку або безводного концентрату в герметично запаяному контейнері, такому як ампула або саше, з вказівкою кількості активного засобу. Коли фармацевтична композиція призначена для введення шляхом інфузії, вона може бути диспергована, причому інфузійний флакон містить стерильну воду або сольовий розчин фармацевтичної міри очищення. Коли фармацевтична композиція вводиться шляхом ін'єкції, то ампула стерильної води або сольового розчину для ін'єкцій може надаватися з тим, щоб інгредієнти могли змішуватися перед введенням. У одному варіанті здійснення лікарські форми за винаходом містять достатню кількість SNS-595 для забезпечення можливості введення доз SNS-595 в 2 межах діапазону приблизно 10-100 мг/м на день, або на тиждень, що вводяться у вигляді однієї одноденної дози або у вигляді дробових доз протягом дня, що, можливо, приймаються з їжею. У визначених варіантах здійснення фармацевтичні лікарські форми за винаходом включають первинний контейнер, що містить SNS-595. У визначених варіантах здійснення первинний контейнер знаходиться всередині непрозорого вторинного контейнера. У одному варіанті здійснення первинний контейнер являє собою скляний флакон, такий як флакон з прозорого скла, а вторинний контейнер являє собою непрозорий, вистелений фольгою пакет, включаючи вистелений металевою фольгою пакет, такий як вистелений алюмінієвою фольгою пакет. У одному варіанті здійснення фармацевтичні лікарські форми за винаходом містять прозорий скляний флакон, що містить SNS-595, де прозорий скляний флакон знаходиться всередині непрозорого пакету, вистелений алюмінієвою фольгою. Крім того, ілюстративні фармацевтичні лікарські форми включають ті, які описані в документі WO 2008/016668, повністю включеному в даний опис шляхом посилання. У одному варіанті здійснення лікарські форми за винаходом містять приблизно 1-2000, 1-1000, 1-500, 1-300, 1-100 або 1-50 мг SNS-595. Конкретні лікарські форми за винаходом містять приблизно 10, 15, 18, 21, 24, 25, 30, 40, 48, 50, 60, 70, 72, 75, 80, 90, 100, 150, 200, 300 мул 500 мг SNS-595. Зрозуміло, що попередній детальний опис і супроводжуючі приклади є просто ілюстративними і не повинні сприйматися як обмеження об'єму предмета винаходу. Різні зміни і модифікації описаних варіантів здійснення будуть очевидні для фахівців в даній галузі. Такі зміни і модифікації, включаючи без обмеження ті, які стосуються способів застосування за винаходом, можуть бути внесені без відходу від його суті і об'єму. Патенти, патентні публікації і інші публікації, наведені в даному описі, включені в нього шляхом посилання. 7. Приклади Визначені варіанти здійснення заявленого предмета винаходу ілюструються наступними необмежувальними прикладами. Наступні лінії клітин використовувалися в описаних в даний заявці прикладах. Всі лінії клітин культивували в модифікованому за способом Дульбекко середовищі Ігла з додаванням 9 % фетальної телячої сироватки і пеніциліну-стрептоміцину (90 ЕД/мл) (DMEM), при 37 °С і атмосфері 5 % CO2. Лінія клітин SPD8 несе спонтанно виникаючу мутацію в гені hprt, і була виділена у вигляді стійкого до 6-тіогуаніну (6TG) клону з лінії клітин фібробластів китайського хом'ячка V79. Мутація в межах гена hprt являє собою тандемну дуплікацію екзону 7, інтрону 6 і ділянки 3' екзону 6, яка приводить до експресії нефункціонального протеїну HPRT (Dare et al., Somat Cell Mol Genet, 1996, 22:201-210; і Helleday et al., J Mol Biol, 1998, 279(4):687-694). Вказана дуплікація 15 UA 103917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 може бути втрачена за допомогою HR, що повертає до дикого типу ген hprt, який може бути вибраний в HAsT (50 мкМ гіпоксантину, 10 мкМ L-азасерину, 5 мкМ тимідину) (Helleday et al. 1998). У DMEM додавали 6TG (5 мкг/мл) для знищення клітин, які зазнають спонтанного повернення в вихідний стан. Додавання 6TG у вказаній концентрації не впливає ні на швидкість росту вказаних мутантів, ні на процедуру аналізу рекомбінації. Лінію клітин U-2 OS (остеосаркоми людини) одержували з ATCC (HTB-96). Лінії клітин VC8 і VC8-B2 утворюється з клітин фібробластичного ряду V79 яєчників китайського хом'ячка. VC8 має мутацію в гені brca2, і VC8-B2 являє собою дану лінію клітин, доповнену людською хромосомою 13 (що містить ген brca2; Kraakman-van der Zwet et al., Mol Cell Biol, 2002, 22(2):669-679). Наступні хімічні сполуки використовувалися в аналізах, описаних в даній заявці. Порошок афідиколіну (Sigma) розчиняли в ДМСО до концентрації більше ніж 0,2 %. Доксорубіцин (Sigma) і камптотецин (Sigma) розчиняли в диметилсульфоксиді (ДМСО). Доза обробки не перевищувала 0,2 % ДМСО. Аліквотні кількості тримали при -20 °C. Розчин SNS-595 (10 мг SNS-595 на мл водного розчину 4,5 % D-сорбіту доводили до pH 2,5 метансульфоновою кислотою) тримали при кімнатній температурі. Розведення для обробки проводило безпосередньо перед обробкою в DMEM. 137 Гамма опромінення виконували в камері Cs (1,9 Гр/хв). Приклад 1: Аналіз інгібування росту Вплив BRCA2 на чутливість до SNS-595 оцінювали аналізом проліферації мутантних клітин китайського хом'ячка (VC8) і комплементованих відносно функціонального BRCA2 (VC8-B2). Активність SNS-595 в даних аналізах порівнювали з доксорубіцином. Наступний протокол використали для аналізу: День 1 1. 4000 клітин/ямку висівали в 96-ямковий планшет так, що половина планшета містила клітини VC8, а інша половина містила клітини VC8-B2. Останню колонку залишали вільною від клітин як фоновий контроль. 2. Планшет інкубували при 37 °С в атмосфері 5 % CO2. День 2 1. Середовище видаляли і 50 мкл свіжого середовища додавали в кожну ямку. 2. У першій колонці середовище видаляли і додавали 200 мкл або 0,5 мкМ доксорубіцину, або 1,5 мкМ SNS-595. 3. 100 мкл з першої колонки переносили у другу колонку і змішували. 100 мкл з другої колонки переносили в третю колонку і змішували, і так далі до кінця планшета. Одну колонку залишали необробленою. Планшет інкубували при 37 °С в атмосфері 5 % CO2. 4. Після 4-часової обробки планшет промивали двічі 100 мкл PBS і додавали 250 мкл середовища. Планшет інкубували при 37˚С в атмосфері 5 % CO2. День 7 1. Після інкубації протягом 120 год. планшет промивали 100 мкл PBS і 100 мкл резазурину (10 мкг/мл в повному середовищі DMEM, що не містить фенолу червоного). 2. Планшет інкубували при 37 °С в атмосфері 5 % CO2 протягом 1 год., і флуоресценцію вимірювали при Em (емісії) 530 нм/Ex (збудженні) 590 нм.) На Фіг. 1 і 2 ілюструється інгібування росту мутантних клітин китайського хом'ячка (VC8) і комплементованих відносно функціонального BRCA2 (VC8-B2) в присутності, відповідно, доксорубіцину і SNS-595. У клітинах, мутантних відносно BRCA2, було ідентифіковане п'ятикратне збільшення чутливості до SNS-595, в порівнянні з клітинами, що експресують функціональний BRCA2 (IC50 0,14 мкМ в порівнянні з 0,72 мкМ). Чутливість до доксорубіцину була збільшена приблизно в 4 рази (IC50 0,05 мкМ в порівнянні з 0,19 мкМ). Приклад 2: Аналіз росту колоній Вплив BRCA2 на чутливість до SNS-595 оцінювали аналізом з використанням міРНК розростання колоній у клітин U-2 OS, що включають клітини дикого типу, в порівнянні з клітинами з виснаженим запасом BRCA2. Активність SNS-595 у вказаних аналізах оцінювали клоногенним виживанням і порівнювали з доксорубіцином. Наступний протокол використали для аналізу: День 1 1. 200000 клітин висівали в кожну з 2 ямок в 6-ямковому планшеті і інкубували протягом ночі при 37 °С і атмосфері 5 % CO2. День 2 1. Одержували наступні реагенти: 16 UA 103917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 А: Тест: 50 мкл 2 мкМ siBRCA2 (si Genome SMARTpool, Dharmacon) + 150 мкл OptiMEM (Gibco) В: Контроль (без міРНК): 200 мкл OptiMEM С: 2 мкл DharmaFect 1 (Dharmacon) + 198 мкл OptiMEM 2. Реагентам давали можливість відстоятися при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. 3. Реагенти А+С і В+С змішували, і їм давали можливість відстоятися при кімнатній температурі протягом 20 хв. 4. Середовище в ямці замінювали 1,6 мл середовища, що не містить антибіотики (DMEM, Gibco). 5. Додавали 400 мкл реагентів А+В або В+С і змішували в ямці. Планшет інкубували при 37 °С. День 3 1. Після 24 год. обробки міРНК клітини трипсинізували і підраховували. 2. Клітини висівали в чашки діаметром 100 мм при густині 500 або 1000 клітин/чашку в 10 мл середовища і інкубували протягом 4 год. 3. Через 4 год. додавали речовини, що тестуються, і планшети інкубували протягом 14 днів. День 17 1. Клітини в планшетах збирали і фіксували в метиленовому синьому (4 г/л в метанолі), і підраховували колонії, що містять більше ніж 50 клітин. Розростання колоній на Фіг. 3 і 4 ілюструє, що клітини U-2 OS з виснаженням запасу BRCA2, використовуючи міРНК, в 4,6 разів більш чутливі до обробки SNS-595, ніж клітини дикого типу. Приклад 3: Гель-електрофорез в пульсуючому полі (PFGE) 6 3 2 мільйони клітин (2×10 ) SPD8 висівали у флакони (75 см ) і інкубували протягом ночі. У подальшому клітини обробляли SNS-595 (20 мкМ) або доксорубіцином (3 мкМ) і піддавали спільній обробці афідиколіном (3 мкМ) протягом 4 год. перед вплавляти в агарозну вставку 6 (1×10 клітин/70 мкл 1 % InCert Agarose, BMA). Вставки переносили в 0,5 М EDTA 1 % Nлаурилсаркозил і протеиназу K (1 мг/мл) і інкубували при 50 °С протягом 48 год. і потім промивали чотири рази в ТЕ-буфері (2 год. між кожним промиванням) перед завантаженням на агарозний сепараційний гель (1 % агарозу хромосомного сорту, Bio-Rad). Сепарацію виконували на системі CHEF DR III system (BioRad; кут поля 120°, час включення 240 секунд, 4 в/см) протягом 18 год. або протягом 24 годин при часі включення від 60 до 240 секунд. Гель забарвлювали етидієм бромідом протягом 5 год. і в подальшому аналізували скануючим ридером флуоресценції (Molecular Imager FX, BioRad) з використанням програмного забезпечення Quantative One. На Фіг. 5 і Фіг. 6 представлені дані аналізу PFGE клітин, оброблених SNS-595, доксорубіцином і при спільній обробці з афідиколіном. На Фіг. 5 представлений цикл PFGE протягом 18 год. при часі включення 240 секунд. На Фіг. 6 представлений сеанс PFGE протягом 24 год. при часі включення від 60 до 240 секунд. Дані демонструють продукцію більш дрібних фрагментів ДНК в клітинах, оброблених доксорубіцином, в порівнянні з клітинами, обробленими SNS-595. На Фіг. 7 представлені дані, що ілюструють продукцію маленьких фрагментів ДНК після обробки доксорубіцином і SNS-595 протягом 18-годинного сеансу PFGE при часі включення 240 секунд. Відмінність ушкоджуючої ДНК активності SNS-595 і доксорубіцину демонструється продукцією маленьких фрагментів ДНК в клітинах, оброблених доксорубіцином, в порівнянні з клітинами, обробленими SNS-595. На Фіг. 8 представлені дані, що ілюструють продукцію маленьких фрагментів ДНК після обробки доксорубіцином і SNS-595 протягом 24-годинного сеансу PFGE при часі включення від 60 до 240 секунд. І в цьому випадку клітини, оброблені доксорубіцином, продукують менші фрагменти ДНК, ніж клітини, оброблені SNS-595. Приклад 4: Аналіз рекомбінації 3 6 Кожну колбу (75 см ) інокулювали 1,5×10 клітин SPD8 за 24 год. до обробки SNS-595 (2 мкМ) або доксорубіцином (0,5 мкМ) і при спільній обробці з афідиколіном (0,5 мкМ). Після 4 год. обробки колби двічі промивали PBS і додавали 20 мл DMEM. Потім клітки інкубували протягом 48 год. для витягання перед висіванням на чашки Петрі. Ефективність клонування вимірювали висіванням 500 клітин в 10 мл середовища, по 2 чашки Петрі на дозу. HPRT + ревертанти 5 відбирали висіванням 3×10 клітин/чашку в присутності HAsT (50 мкМ гіпоксантину, 10 мкМ Lазасерину, 5 мкМ тимідину), по 3 чашки на дозу. Відповідно, через 7 і 10 днів клітини з чашок збирали, і колонії фіксували і забарвлювали з використанням метиленового синього в метанолі (4 г/л). Підраховували колонії, що містять більше ніж 50 клітин. 17 UA 103917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 На Фіг. 9 ілюструється ефективність клонування клітин SPD8 після обробки афідиколіном або SNS-595, або доксорубіцином окремо, або при спільній обробці з афідиколіном. Як видно з представлених даних, обробка SNS-595 або доксорубіцином значно порушувала ефективність клонування. Афідиколін (блокатор S-фази) спричиняв зниження цитотоксичності обох лікарських засобів, причому це було більш значуще для SNS-595 (р=0,007), ніж для доксорубіцину (р=0,04). Це демонструє, що компонент цитотоксичності SNS-595 викликається під час S-фази, і що більша частина цитотоксичності є незалежною від S-фази. На Фіг. 10 ілюструється частота реверсії клітин SPD8 після обробки афідиколіном або SNS595 або доксорубіцином окремо і при спільній обробці з афідиколіном. Обробка SNS-595 і доксорубіцином збільшувала частоту реверсії у клітин SPD8, що відображає збільшений рівень явищ гомологічної рекомбінації. Блок S-фази (спільна обробка афідиколіном) не здійснювала ефект на частоту реверсії, викликаної SNS-595, але значно зменшував викликані доксорубіцином явища рекомбінації (р=0,04). Це демонструє, що викликані SNS-595 явища рекомбінації HRR є незалежними від S-фази, на відміну від доксорубіцину, при якій компонент викликаної HRR рекомбінації викликається під час S-фази. Ці дані, крім того, диференціюють молекулярний механізм дії SNS-595 від механізму дії доксорубіцину. Приклад 5: Фармацевтична композиція, прийнятна для ін'єкції або внутрішньовенної інфузії Ілюстративний приклад прийнятної фармацевтичної композиції включає: 10 мг SNS-595 і (+)1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метоксі-4-аміно-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3карбонової кислоти (де кількість SNS-595 становить щонайменше 99,95 %, а кількість (+)-1,4дигідро-7-[(3S,4S)-3-метоксі-4-аміно-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3карбонової кислоти становить менше ніж приблизно 0,05 %) на мілілітр (мл) водного 4,5 % розчину D-сорбіту, pH якого доводили до 2,5 метансульфоновою кислотою. Одна послідовність операцій для приготування такого розчину включає наступну для одержання розчину з концентрацією 100 мг/10 мл: 100 мг активної композиції, яка складається по суті з щонайменше 99,95 % SNS-595 і менше ніж 0,05 % (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метоксі-4-аміно-1-піролідиніл]4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти, і 450 мг D-сорбіту, додавали до дистильованої води; об'єм доводили до об'єму 10 мл; і pH одержаного розчину доводили до 2,5 метансульфоновою кислотою. Одержана композиція була прийнятна також для ліофілізації. Потім вологовміст ліофілізованої форми відновлювали стерильною водою до прийнятної концентрації перед використанням. Приклад 6: Фармацевтична композиція, прийнятна для ін'єкції або внутрішньовенної інфузії Ілюстративний приклад прийнятної фармацевтичної композиції включає: 10 мг загальної кількості SNS-595 і домішки (де кількість SNS-595 становить щонайменше приблизно 99,95 % і загальна кількість домішок становить менше ніж приблизно 0,05 %) на 1 мл водного розчину 4,5 % сорбіту, pH якого доводиться до pH 2,5 метансульфоновою кислотою. Одна послідовність операцій для приготування такого розчину включає наступну для одержання розчину з концентрацією 100 мг/10 мл: 100 мг композиції, що складається по суті з щонайменше 99,95 % SNS-595 і менше ніж 0,05 % домішок, і додавали 450 мг D-сорбіту до дистильованої води; об'єм доводили до об'єму 10 мл; і pH одержаного розчину доводили до pH 2,5 метансульфоновою кислотою. Одержана композиція була прийнятна також для ліофілізації. Потім вологовміст ліофілізованої форми відновлювали стерильною водою до прийнятної концентрації перед використанням. Варіанти здійснення заявленого предмета винаходу, описаного вище, призначені для розгляду лише як ілюстративні, і фахівці в даній галузі зрозуміють або зможуть не більше ніж за допомогою звичайного експериментування встановити численні еквіваленти визначених сполук, матеріалів і процедур. Всі такі еквіваленти вважаються такими, що входять в об'єм заявленого предмета винаходу і охоплюються прикладеною формулою винаходу. 18 UA 103917 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. Спосіб лікування раку у суб'єкта, що має мутацію BRCA2, яка знижує активність BRCA2, який включає введення суб'єкту (+)-1,4-дигiдрo-7-[(3S,4S)-3-метoкcи-4-(метилaмiнo)-1-пipoлідиніл]-42 oкco-1-(2-тiaзoліл)-1,8-нaфтиpидин-3-карбонової кислоти в дозі приблизно 10-100 мг/м . 2. Спосіб за п. 1, де рак являє собою рак молочної залози, яєчників, предміхурової залози або підшлункової залози. 3. Спосіб за п. 2, де рак являє собою рак молочної залози. 4. Спосіб за п. 1, де суб'єкт має мутацію BRCA2, вибрану з 999del5, 6174delT, 8803delC, 4486delG, 5445del5, 2024del5, 763insAT, 763insAT, 983delACAG, A3058T, 3758delACAG, 3908delTG, 4706delAAAG, 5804delTTAA, C6137A, 6174delT, 6305insA, 9132delC, del2352ins12, dup9700 і dell518. 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де (+)-1,4-дигiдрo-7-[(3S,4S)-3-метoкcи-4-(метилaмiнo)-1пipoлідиніл]-4-oкco-1-(2-тiaзoліл)-1,8-нaфтиpидин-3-карбонова кислота вводиться в дозі 2 приблизно 40-90 мг/м . 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де (+)-1,4-дигiдрo-7-[(3S,4S)-3-метoкcи-4-(метилaмiнo)-1пipoлідиніл]-4-oкco-1-(2-тiaзoліл)-1,8-нaфтиpидин-3-карбонова кислота вводиться в дозі 2 приблизно 30-60 мг/м . 7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який включає: і) введення суб'єкту дози приблизно 40-90 2 мг/м (+)-1,4-дигiдрo-7-[(3S,4S)-3-метoкcи-4-(метилaмiнo)-1-пipoлідиніл]-4-oкco-1-(2-тiaзoліл)-1,8нaфтиpидин-3-карбонової кислоти; іі) очікування протягом періоду щонайменше шести днів, коли суб'єкту не вводиться (+)-1,4-дигiдрo-7-[(3S,4S)-3-метoкcи-4-(метилaмiнo)-1-пipoлідиніл]-4oкco-1-(2-тiaзoліл)-1,8-нaфтиpидин-3-карбонова кислота; і ііі) введення суб'єкту іншої дози 2 приблизно 40-90 мг/м (+)-1,4-дигiдрo-7-[(3S,4S)-3-метoкcи-4-(метилaмiнo)-1-пipoлідиніл]-4-oкco1-(2-тiaзoліл)-1,8-нaфтиpидин-3-карбонової кислоти. 2 2 8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де доза становить приблизно 10 мг/м , приблизно 15 мг/м , 2 2 2 2 2 приблизно 18 мг/м , приблизно 21 мг/м , 24 мг/м , приблизно 30 мг/м , приблизно 35 мг/м , 40 2 2 2 2 2 мг/м , приблизно 45 мг/м , приблизно 48 мг/м , приблизно 50 мг/м , приблизно 60 мг/м , 2 2 2 2 приблизно 72 мг/м , приблизно 75 мг/м , приблизно 80 мг/м , приблизно 85 мг/м , приблизно 90 2 2 мг/м або приблизно 100 мг/м . 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, де доза (+)-1,4-дигiдрo-7-[(3S,4S)-3-метoкcи-4-(метилaмiнo)-1пipoлідиніл]-4-oкco-1-(2-тiaзoліл)-1,8-нaфтиpидин-3-карбонової кислоти вводиться один раз на три тижні. 10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, де доза (+)-1,4-дигiдрo-7-[(3S,4S)-3-метoкcи-4-(метилaмiнo)-1пipoлідиніл]-4-oкco-1-(2-тiaзoліл)-1,8-нaфтиpидин-3-карбонової кислоти вводиться один раз на чотири тижні. 11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, де (+)-1,4-дигiдрo-7-[(3S,4S)-3-метoкcи-4-(метилaмiнo)-1пipoлідиніл]-4-oкco-1-(2-тiaзoліл)-1,8-нaфтиpидин-3-карбонова кислота вводиться в дозі 2 приблизно 48 мг/м один раз на три тижні. 12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, де (+)-1,4-дигiдрo-7-[(3S,4S)-3-метoкcи-4-(метилaмiнo)-1пipoлідиніл]-4-oкco-1-(2-тiaзoліл)-1,8-нaфтиpидин-3-карбонова кислота вводиться в дозі 2 приблизно 60 мг/м один раз на чотири тижні. 13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, де (+)-1,4-дигiдрo-7-[(3S,4S)-3-метoкcи-4-(метилaмiнo)-1пipoлідиніл]-4-oкco-1-(2-тiaзoліл)-1,8-нaфтиpидин-3-карбонова кислота вводиться в дозі 2 приблизно 75 мг/м один раз на чотири тижні. 14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, де (+)-1,4-дигiдрo-7-[(3S,4S)-3-метoкcи-4-(метилaмiнo)-1пipoлідиніл]-4-oкco-1-(2-тiaзoліл)-1,8-нaфтиpидин-3-карбонова кислота вводиться у вигляді внутрішньовенної ін'єкції. 15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, який додатково включає введення терапевтично ефективної дози щонайменше одного іншого терапевтичного засобу. 16. Спосіб за п. 15, де вказаний щонайменше один інший терапевтичний засіб, вибраний з мехлоретаміну, хлорамбуцилу, циклофосфаміду, мелфалану, іфосфаміду, антиметаболітів, SNS-314, 5-фторурацилу, гемцитабіну, вінбластину, вінкристину, вінорелбіну, паклітакселу, доцетакселу, таксотеру, етопозиду, теніпозиду, доксорубіцину, даунорубіцину, ідарубіцину, іринотекану, топотекану, камптотецину, блеоміцину, мітоміцину, афідиколіну, мітоксантрону, кармустину, ломустину, цисплатину, карбоплатину, оксаліплатину, аспарагінази, тамоксифену, лейпроліду, флутаміду, мегестролу, гефітинібу, бевацизумабу, ритуксимабу, ранібізумабу, талідоміду, леналідоміду, вориностату, облімерсену, сорафенібу, сунітинібу, трастузумабу, бортезомібу, SNS-032, селіциклібу, анастрозолу, екземестану, летрозолу, трабектидину, метотрексату і дексаметазону. 19 UA 103917 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 17. Спосіб за п. 15, де терапевтичний засіб являє собою прохлорперазин, триметобензамід, галоперидол, лоразепам, дексаметазон, доласетрону мезилат, гранісетрон, ітасетрон, ондасетрон, палоносетрон, рамосетрон, тропісетрон, батаноприд, дазоприд, рензаприд, дронабінол, апрепітант, аміфостин, дексразоксан, лейковорин, месну, IL-11, опрелвекін, памідронат динатрію, етидронат динатрію, золедронову кислоту або інфліксимаб. 18. Спосіб ідентифікації суб'єкта, який страждає на онкологічне захворювання, прийнятного для лікування за допомогою (+)-1,4-дигiдрo-7-[(3S,4S)-3-метoкcи-4-(метилaмiнo)-1-пipoлідиніл]-4oкco-1-(2-тiaзoліл)-1,8-нaфтиpидин-3-карбонової кислоти, що включає (а) одержання біологічного зразка у кандидата, що страждає на онкологічні захворювання; (b) скринінг біологічного зразка для виявлення мутації BRCA2; і (с) якщо у кандидата є мутація BRCA2, ідентифікацію кандидата як суб'єкта, що має рак, прийнятного для лікування (+)-1,4-дигiдрo-7[(3S,4S)-3-метoкcи-4-(метилaмiнo)-1-пipoлідиніл]-4-oкco-1-(2-тiaзoліл)-1,8-нафтиридин-3карбоновою кислотою. 19. Спосіб за п. 18, який додатково включає стадію лікування суб'єкта, який страждає на рак, за допомогою (+)-1,4-дигiдрo-7-[(3S,4S)-3-метoкcи-4-(метилaмiнo)-1-пipoлідиніл]-4-oкco-1-(2тiaзoліл)-1,8-нaфтиpидин-3-карбонової кислоти. 20. Спосіб ідентифікації одного або більше суб'єктів, прийнятних для лікування за допомогою (+)-1,4-дигiдрo-7-[(3S,4S)-3-метoкcи-4-(метилaмiнo)-1-пipoлідиніл]-4-oкco-1-(2-тiaзoліл)-1,8нaфтиpидин-3-карбонової кислоти, який включає: (а) одержання біологічних зразків у множини кандидатів, які страждають на рак; (b) скринінг біологічних зразків для виявлення мутацій BRCA2; і (с) ідентифікацію кожного кандидата, що має мутацію BRCA2, як суб'єкта, що має рак, прийнятного для лікування за допомогою (+)-1,4-дигiдрo-7-[(3S,4S)-3-метoкcи-4-(метилaмiнo)-1пipoлідиніл]-4-oкco-1-(2-тiaзoліл)-1,8-нaфтиpидин-3-карбонової кислоти. 21. Спосіб за будь-яким з пп. 18-20, де біологічний зразок включає зразок біологічної рідини організму або зразок тканини. 22. Спосіб, який включає контактування злоякісної клітини, що має мутацію, яка знижує активність BRCA2, з кількістю (+)-1,4-дигiдрo-7-[(3S,4S)-3-метoкcи-4-(метилaмiнo)-1-пipoлідиніл]4-oкco-1-(2-тiaзoліл)-1,8-нaфтиpидин-3-карбонової кислоти, яка ефективна для викликання двониткових розривів ДНК в клітині. 23. Спосіб лікування раку у суб'єкта, який має знижену активність BRCA2, який включає введення суб'єкту (+)-1,4-дигiдрo-7-[(3S,4S)-3-метoкcи-4-(метилaмiнo)-1-пipoлідиніл]-4-oкco-1-(22 тiaзoліл)-1,8-нaфтиpидин-3-карбонової кислоти в дозі приблизно 10-100 мг/м . 24. Спосіб за п. 15, де щонайменше один інший терапевтичний засіб вибраний з доцетакселу, вінорелбіну, капецитабіну, доксорубіцину, гозереліну, золедронової кислоти, паклітакселу, памідронату, анастрозолу, екземестану, циклофосфаміду, епірубіцину, фулвестранту, летрозолу, гемцитабіну, лейпроліду, філграстиму, тореміфену, тамоксифену, дексразоксану, трастузумабу, пегфілграстиму, епоетину альфа і дарбепоетину альфа. 25. Спосіб за п. 15, де щонайменше один інший тератпевтичний засіб вибраний з паклітакселу, цисплатину, карбоплатину, гемцитабіну, топотекану, алтретаміну, трабектидину і циклофосфаміду. 26. Спосіб за п. 15, де щонайменше один інший терапевтичний засіб вибраний з мітоксантрону, преднізону, паклітакселу, доцетакселу, естрамустину, доксорубіцину, гозереліну, леупроліду і дегареліксу. 27. Спосіб за п. 15, де щонайменше один інший терапевтичний засіб вибраний з карбоплатину, цисплатину, гемцитабіну і комбінацій будь-яких двох або більше з них. 20 UA 103917 C2 21 UA 103917 C2 22 UA 103917 C2 23 UA 103917 C2 24 UA 103917 C2 Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 25