Сполуки, що мають активність стосовно рецепторів м1, та їх застосування в медицині

Реферат: 4 5 Пропонуються сполуки формули (І) і їх солі і сольвати, де R означає фтор, R вибраний з водню, галогену, ціаногрупи, С1-6-алкілу, С1-6-алкілу, заміщеного одним або кількома атомами 6 фтору, С1-6-алкоксигрупи і С1-6-алкоксигрупи, заміщеної одним або кількома атомами фтору; і R вибраний з галогену, ціаногрупи, С1-6-алкілу, С1-6-алкілу, заміщеного одним або кількома атомами фтору, С3-6-циклоалкілу, С3-6-циклоалкілу, заміщеного одним або кількома атомами фтору, С1-6-алкоксигрупи і С1-6-алкоксигрупи, заміщеної одним або кількома атомами фтору, і Q означає водень або С1-6-алкіл. Передбачається, що сполуки можна застосовувати для терапії, наприклад для лікування психотичних розладів і порушення когнітивної функції. UA 101299 C2 (12) UA 101299 C2 O N R6 N R5 Q N H O R4 (I) UA 101299 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Даний винахід належить до нових сполук, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, та їх застосування для терапії, зокрема як антипсихотичних засобів. Мускаринові ацетилхолінові рецептори є членами надсімейства сполучених з G-білком рецепторів, які опосередковують дії нейромедіатора ацетилхоліну як у центральній, так і периферичній нервовій системі. Клоновані п'ять підтипів мускаринових рецепторів, M 1-M5. Мускариновий рецептор M1 головним чином експресується в корі головного мозку і гіпокампі, хоча він також експресується на периферії, наприклад, у залозах зовнішньої секреції. Мускаринові рецептори в центральній нервовій системі, особливо M 1, відіграють важливу роль в опосередкуванні вищих когнітивних процесів. Захворювання, пов'язані з розладом когнітивної функції, такі як хвороба Альцгеймера, супроводжуються загибеллю холінергічних нейронів у базальних відділах переднього мозку. Крім того, у моделях на тваринах блокада або ушкодження центральних холінергічних шляхів призводить до тяжкої когнітивної недостатності. Холінергічна замісна терапія в основному була заснована на застосуванні інгібіторів ацетилхолінестерази, щоб запобігти розпаду ендогенного ацетилхоліну. Такі сполуки виявляли ефективність проти клінічно вираженого зниження когнітивної функції, але викликали побічні ефекти в результаті стимуляції периферичних мускаринових рецепторів, включаючи порушену моторику шлунково-кишкового тракту і нудоту. Допамінова гіпотеза шизофренії свідчить, що надлишкова допамінергічна стимуляція відповідальна за позитивні симптоми захворювання, тому антагоністи допамінових рецепторів можна застосовувати для зменшення психотичних симптомів. Однак звичайні антагоністи допамінових рецепторів можуть викликати екстрапіримідальні побічні ефекти (EPS) у пацієнтів, включаючи тремор і пізню дискінезію. Уживали спроби знайти агоністи рецептора M1 для симптоматичного лікування зниження когнітивної функції. Нещодавно кількома групами показано, що агоністи мускаринових рецепторів мають профіль, подібний до профілю атипових антипсихотичних засобів, у рамках парадигми доклінічних досліджень. Мускариновий агоніст, ксаномелін, скасовує ряд індукованих допаміном поведінкових реакцій, включаючи індуковану амфетаміном локомоторну активність у пацюків, індуковане апоморфіном лазання в мишей; обертальну поведінку у пацюків, що стимулюється агоністом допаміну, з ураженнями в результаті однобічного введення 6-OH-DA і індуковане амфетаміном моторне порушення у мавп (без схильності до EPS). Також показано, що він інгібує порушення допамінових клітин A10, але не A9, і умовно-рефлекторне уникання індукує експресію c-fos у префронтальній області кори головного мозку і nucleus accumbens, але не в смугастому тілі у пацюків. Усі отримані дані свідчать про профіль, подібний до профілю атипових антипсихотичних засобів. Також показано, що ксаномелін знижує психотичні симптоми, такі як помисливість, галюцинації й марення у пацієнтів з хворобою Альцгеймера. Однак відносно невибіркова природа сполуки призводить до обмежуючих дозу периферичних холінергічних побічних ефектів. Вибіркові агоністи рецептора M1 можуть бути застосовані для послаблення позитивних і когнітивних симптомів психотичних розладів, таких як шизофренія, шизоафективні розлади, шизофреноподібні захворювання, психотична депресія, манія, гостра манія, параноїдні й маревні розлади і порушення когнітивної функції, включаючи розлади пам'яті, такі як хвороба Альцгеймера, без периферичних холінергічних побічних ефектів, переважно опосередкованих рецепторами M2 і M3. Агоністи рецептора M1 також можуть підходити для комбінування з іншими типовими й атиповими антипсихотичними засобами та іншими активними компонентами, такими як стабілізатори настрою, антидепресанти, анксіолітичні засоби, лікарські засоби проти екстрапіримідальних побічних ефектів і підсилювачі когнітивної функції, щоб забезпечити поліпшене лікування психотичних розладів. Автори відкрили нову групу сполук, які можна застосовувати для лікування психотичних розладів. Тому в першому аспекті винахід відноситься до сполуки формули (I) або її солі чи сольвату: 1 UA 101299 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де: 4 R означає фтор; 5 R вибраний з водню, галогену, ціаногрупи, С1-6-алкілу, С1-6-алкілу, заміщеного одним або кількома атомами фтору, С1-6-алкоксигрупи і С1-6-алкоксигрупи, заміщеної одним або кількома атомами фтору; 6 R вибраний з галогену, ціаногрупи, С1-6-алкілу, С1-6-алкілу, заміщеного одним або кількома атомами фтору, С1-6-циклоалкілу, С1-6-циклоалкілу, заміщеного одним або кількома атомами фтору, С1-6-алкоксигрупи і С1-6-алкоксигрупи, заміщеної одним або кількома атомами фтору, і Q означає водень або С1-6-алкіл. У використаному в даному описі сенсі термін «алкіл» стосується нерозгалужених або розгалужених вуглеводневих ланцюгів, що містять зазначену кількість атомів вуглецю. Наприклад, С1-6-алкіл означає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить щонайменше 1 і не більше 6 атомів вуглецю. C1-3-алкіл означає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить щонайменше, 1 і не більше 3 атомів вуглецю. Приклади «алкілу» у використаному у даному описі сенсі включають без обмеження метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, н-гексил, ізобутил, ізопропіл, трет-бутил і 1,1-диметилпропіл. У використаному у даному описі сенсі термін «алкоксигрупа» стосується нерозгалуженої або розгалуженої алкоксигрупи, що містить зазначену кількість атомів вуглецю. Наприклад, С 1-6алкоксигрупа означає нерозгалужену або розгалужену алкоксигрупу, що містить щонайменше 1 і не більше 6 атомів вуглецю. Приклади «алкоксигрупи» у використаному в даному описі сенсі включають без обмеження метокси-, етокси-, пропокси-, проп-2-окси-, бутокси-, бут-2-окси-, 2метилпроп-1-окси-, 2-метилпроп-2-окси-, пентокси- або гексилоксигрупу. У використаному в даному описі сенсі термін «циклоалкіл» стосується неароматичного вуглеводневому циклу, що містить зазначену кількість атомів вуглецю. Наприклад, C3-6циклоалкіл означає неароматичний цикл, що містить щонайменше три і не більше шести атомів вуглецю у циклі. Приклади «циклоалкілу» у використаному у даному описі сенсі включають без обмеження циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. У використаному в даному описі сенсі термін «галоген» (або скорочена форма «гало») стосується елемента фтору (який може бути скорочено зазначений як «фтор»), елементу хлору (який може бути скорочено зазначений як «хлор»), елементу брому (який може бути скорочено зазначений як «бром») і елементу йоду (який може бути скорочено зазначений як «йод»). Прикладами галогенів є фтор, хлор і бром. У використаному в даному описі сенсі термін «сольват» стосується комплексу з різною стехіометрією, утвореного розчиненою речовиною (в даному винаході сполукою формули (I) або її сіллю) і розчинником. Такі розчинники з метою винаходу не можуть перешкоджати біологічній активності розчиненої речовини. Приклади придатних розчинників включають воду, метанол, етанол і оцтову кислоту. Якщо як розчинник використовують воду, то сольват може бути названий гідратом. У використаному в даному описі сенсі термін «заміщений» стосується заміщення названим замісником або замісниками, при цьому допускається багаторазовий ступінь заміщення, якщо не обумовлено особливо. Наприклад, може бути 1, 2, 3 або 4 замісники на даній заміщеній 6 групі. Наприклад, якщо R означає C1-6-алкільну групу, то вона може бути заміщена 1, 2, 3 або 4 6 групами фтору; і якщо R означає C1-6-алкоксигрупу, то вона може бути заміщена 1, 2, 3 або 4 6 групами фтору. Наприклад, R може являти собою C1-6-алкільну групу, заміщену 3 групами 6 фтору; і R може являти собою C1-6-алкоксигрупу, заміщену 3 групами фтору. 5 В одному варіанті R вибраний з водню, галогену, ціаногрупи, C1-6-алкілу, C1-6-алкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами фтору, C1-6-алкоксигрупи і C1-6-алкоксигрупи, заміщеної одним, двома або трьома атомами фтору. 2 UA 101299 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 В одному варіанті R вибраний з водню, хлору, брому, фтору, C1-4-алкілу, C1-4-алкілу, заміщеного одним або кількома атомами фтору, і C 1-4-алкоксигрупи. 5 В одному варіанті R вибраний з водню, хлору, брому, фтору, C1-4-алкілу, C1-4-алкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами фтору, і C1-4-алкоксигрупи. 5 В одному варіанті R вибраний з водню, хлору, брому, фтору, метилу, етилу, метоксигрупи і трифторметилу. 5 В одному варіанті R означає водень або фтор. 6 В одному варіанті R вибраний з галогену, ціаногрупи, C 1-6-алкілу, C1-6-алкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами фтору, C1-6-циклоалкілу, C1-6-циклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома атомами фтору, C1-6-алкоксигрупи і C1-6-алкоксигрупи, заміщеної одним, двома або трьома атомами фтору. 6 В одному варіанті здійснення винаходу R вибраний з галогену, C1-6-алкілу, C1-6-алкілу, заміщеного одним або кількома атомами фтору, C1-6-циклоалкілу, C1-6-циклоалкілу, заміщеного одним або кількома атомами фтору, C1-6-алкоксигрупи і C1-6-алкоксигрупи, заміщеної одним або кількома атомами фтору. 6 В іншому варіанті здійснення винаходу R вибраний з хлору, брому, фтору, метилу, етилу, ізопропілу, метоксигрупи, трифторметоксигрупи і трифторметилу, наприклад, хлору, фтору, метилу, метоксигрупи, трифторметоксигрупи і трифторметилу. 6 У наступному варіанті здійснення винаходу R вибраний з хлору, метилу і метоксигрупи. 6 В одному варіанті R вибраний з хлору, брому, фтору, метилу, етилу, ізопропілу, циклопропілу, метоксигрупи, трифторметоксигрупи і трифторметилу. 6 В іншому варіанті R означає хлор, фтор, метил, циклопропіл, метоксигрупу, трифторметоксигрупу або трифторметил. 6 В одному варіанті R вибраний з метилу, фтору, хлору, метоксигрупи і циклопропілу. В одному варіанті здійснення винаходу Q вибраний з водню і C 1-3-алкілу. У наступному варіанті Q вибраний з водню, метилу, етилу й пропілу. В одному варіанті Q означає водень або метил. В одному варіанті Q означає водень. В іншому варіанті здійснення винаходу пропонується сполука формули (Ia): де: 4 R означає фтор; 5 R вибраний з водню, галогену, C1-6-алкілу, C1-6-алкілу, заміщеного одним або кількома атомами фтору, C1-6-алкоксигрупи і C1-6-алкоксигрупи, заміщеної одним або кількома атомами фтору; і 6 R вибраний з галогену, C1-6-алкілу, C1-6-алкілу, заміщеного одним або кількома атомами фтору, C3-6-циклоалкілу, C3-6-циклоалкілу, заміщеного одним або кількома атомами фтору, C1-6алкоксигрупи і C1-6-алкоксигрупи, заміщеної одним або кількома атомами фтору, або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. В іншому варіанті винахід стосується сполуки формули (Ib): 3 UA 101299 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де: 4 R означає фтор; і 6 R вибраний з водню, галогену, C1-6-алкілу, C1-6-алкілу, заміщеного одним або кількома атомами фтору, C3-6-циклоалкілу, C3-6-циклоалкілу, заміщеного одним або кількома атомами фтору, C1-6-алкоксигрупи і C1-6-алкоксигрупи, заміщеної одним або кількома атомами фтору, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Усі ознаки і варіанти, які мають місце у випадку формули (I), застосовані до сполук формули (Ia) і (Ib) з необхідними змінами. Надалі всі посилання на сполуки формули (I) включають сполуки формули (Ia) і сполуки формули (Ib). Буде зрозуміло, що для застосування у медицині солі формули (I) мають бути фармацевтично прийнятними. Прийнятні солі будуть відомі фахівцям у даній галузі і включають, наприклад, солі кислоти, наприклад, натрієві, калієві, кальцієві, магнієві і тетраалкіламонієві солі і тому подібні, або одно- або двоосновні солі, утворені з неорганічними кислотами, наприклад, хлористоводневою, бромистоводневою, сірчаною, азотною, сульфаміновою або фосфорною кислотою; і органічними кислотами, наприклад, бурштиновою, малеїновою, яблучною, мигдальною, оцтовою, ізетиновою, фумаровою, глутаміновою, молочною, лимонною, винною, бензойною, лактобіоновою, бензолсульфоновою, п-толуолсульфоновою, метансульфоновою, етансульфоновою або нафталінсульфоновою кислотою. Приклади солей, крім того, включають трифторацетатні солі і солі мурашиної кислоти. Інші фармацевтично неприйнятні солі, наприклад оксалати, можуть бути використані, наприклад, при виділенні сполук формули (I) і входять в обсяг даного винаходу. Деякі сполуки згідно з даним винаходом можуть бути піддані кристалізації або перекристалізації з розчинників, таких як водні й органічні розчинники. В таких випадках можуть бути утворені сольвати. В обсяг даного винаходу включені стехіометричні сольвати, включаючи гідрати, а також сполуки, що містять різні кількості води, які можуть бути отримані такими способами, як ліофілізація. Деякі сполуки формули (I) можуть утворювати кислотно-адитивні солі менш ніж з одним (наприклад, 0,5 еквіваленту двоосновної кислоти) або одним або кількома еквівалентами кислоти. В обсяг даного винаходу включені всі їхні можливі стехіометричні й нестехіометричні форми. Деякі сполуки формули (I) можуть існувати в стереоізомерних формах (наприклад, вони можуть містити один або кілька асиметричних атомів вуглецю). Окремі стереоізомери (енантіомери і діастереомери) і суміші стереоізомерів входять в обсяг даного винаходу. Даний винахід також охоплює окремі ізомери сполук, представлених формулою (I), у вигляді сумішей з їхніми ізомерами, в яких один або кілька хіральних центрів інвертовані. Подібним чином, зрозуміло, що сполуки формули (I) можуть існувати в інших таутомерних формах, відмінних від тієї, що показана у формулі, й такі форми також включені в обсяг даного винаходу. В обсяг даного винаходу включені всі фармацевтично прийнятні похідні сполук формули (I). У використаному в даному описі сенсі термін «фармацевтично прийнятна похідна» означає будь-яку фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки, наприклад, складний ефір сполуки формули (I), що при введенні реципієнтові здатний давати (прямо або опосередковано) сполуку формули (I) або її активний метаболіт або залишок. Такі похідні відомі фахівцям у даній галузі, й у даному випадку не потрібне надмірне експериментування. Тим не менш, варто th навести посилання на керівництво Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5 Edition, Vol. 1: Principles and Practice, включене в даний опис у вигляді посилання в обсязі опису таких похідних. Фахівцям у даній галузі буде зрозуміло, що деякі захищені похідні сполук формули (I), які можуть бути утворені до кінцевої стадії видалення захисту, можуть не мати фармакологічну активність як такі, але в деяких випадках можуть бути введені перорально або парентерально і 4 UA 101299 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 потім метаболізуються в організмі з утворенням сполук згідно з винаходом, які є фармакологічно активними. Тому такі похідні можуть бути описані як «проліки». Крім того, деякі сполуки згідно з винаходом можуть діяти як проліки інших сполук згідно з винаходом. Усі захищені похідні і проліки сполук згідно з винаходом включені в обсяг винаходу. Приклади прийнятних захисних груп для сполук згідно з даним винаходом описані у Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538 і в Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316, і в «Design of Prodrugs» by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (описи зазначених документів включені в даний опис у вигляді посилання). Крім того, фахівцям у даній області буде зрозуміло, що деякі залишки, відомі фахівцям у даній галузі як «про-залишки», які, наприклад, описані в H. Bundgaard «Design of Prodrugs» (опис даного документа включено в даний опис у вигляді посилання), можуть бути поміщені на відповідні функціональні групи, коли такі функціональні групи присутні в сполуках згідно з винаходом. Прийнятні проліки для сполук згідно з винаходом включають: складні ефіри, складні карбонатні ефіри, напівефіри, складні фосфатні ефіри, нітроефіри, складні сульфатні ефіри, сульфоксиди, аміди, карбамати, азосполуки, фосфаміди, глікозиди, прості ефіри, ацетали й кетали. Конкретні сполуки згідно з винаходом включають сполуки, які спеціально проілюстровані в розділі «приклади» і названі далі, включаючи без обмеження: 4-фтор-6-метил-1-[1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол2-он; 6-хлор-4-фтор-1-[1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Н-бензимідазол-2он; 4-фтор-6-метокси-1-[1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Нбензимідазол-2-он; 4,5-дифтор-6-метил-1-[1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Нбензимідазол-2-он; 6-циклопропіл-4-фтор-1-[1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Нбензимідазол-2-он; 4,5-дифтор-6-метил-1-[1-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Нбензимідазол-2-он та їхні солі й сольвати, наприклад, гідрохлоридна сіль, трифторацетатна сіль або форміатна сіль будь-якої із зазначених вище сполук. Конкретні приклади солей згідно з даним винаходом включають: гідрохлорид 4-фтор-6-метил-1-[1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Нбензимідазол-2-ону; моноцитрат 4-фтор-6-метил-1-[1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Нбензимідазол-2-ону; метансульфонат 4-фтор-6-метил-1-[1-(тетрагідро-2Н-піран-4-Іл)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро2Н-бензимідазол-2-ону; гідрохлорид 6-хлор-4-фтор-1-[1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Нбензимідазол-2-ону; гідрохлорид 4-фтор-6-метокси-1-[1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро-2Нбензимідазол-2-ону; гідрохлорид 4,5-дифтор-6-метил-1-[1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро2Н-бензимідазол-2-ону; гідрохлорид 6-циклопропіл-4-фтор-1-[1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-піперидиніл]-1,3-дигідро2Н-бензимідазол-2-ону; і гідрохлорид 4,5-дифтор-6-метил-1-[1-(4-метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4-піперидиніл]-1,3дигідро-2Н-бензимідазол-2-ону. У наступному варіантівинахід відноситься до загального способу (A1) отримання сполук формули (I), у яких Q=H, де зазначений спосіб включає: зв'язування сполуки формули (II) 5 UA 101299 C2 зі сполукою формули (III) 5 10 15 20 25 30 35 де 4’ 4 4 5’ R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена в R , R 5 5 6’ означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена в R , і R означає 6 6 групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена в R . Реакцію здійснюють в умовах, прийнятних для відновного алкілування. Реакцію відновного алкілування звичайно здійснюють з використанням триацетоксиборогідриду натрію в дихлоретані, необов'язково у присутності триетиламіну, і необов'язково в присутності тетраізопропоксиду титану. Альтернативно можна використовувати ціаноборогідрид натрію як відновний реагент у розчинниках, таких як метанол або етанол, або відновне алкілування можна здійснити в умовах каталітичного гідрування з використанням паладієвого каталізатора. В наступному варіанті сполуки (II) і (III) можуть бути конденсовані в дегідратуючих умовах, наприклад, з використанням молекулярних сит або сульфату магнію, й отриманий у результаті імін або енамін може бути відновлений з використанням, наприклад, борогідриду натрію або каталітичним гідруванням. У тому випадку, коли Q=C1-6-алкіл, потрібна модифікація загального способу (A1). Таким чином, у загальному способі (A2) сполука формули (II) може бути піддана взаємодії зі сполукою формули (III) у присутності джерела ціаніду, наприклад, ціаніду калію або ціаногідрину ацетону, з утворенням проміжної ціаносполуки (XXXX), що може бути піддана взаємодії з алкільним реактивом Гриньяра QMgХ з утворенням сполук формули (I). де 5’ 5 5 6’ R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена в R , R 6 6 4’ означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена в R , R означає 4 4 групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена в R , Q означає водень або C1-6-алкіл, і X означає хлор, бром або йод. Реакцію здійснюють, використовуючи умови, подібні до умов, описаних у літературі (Arch. Pharm. (Weinheim), 1987, 320 (4), 348-361). Компоненти піперидин і кетон обробляють ціанідом калію у воді при pН3 або піддають взаємодії із ціаногідрином ацетону в диметилацетаміді при підвищеній температурі з утворенням аддукта (XXXX). Взаємодія аддукта (XXXX) з алкільним реактивом Гриньяра QMgХ в ефірі або тетрагідрофурані дає сполуки формули (I). У наступному варіанті винахід стосується загального способу (B) одержання сполук формули (I), зазначений спосіб включає: зв'язування сполуки формули (IV) 6 UA 101299 C2 зі сполукою формули (V) 4’ 5 10 15 20 25 30 4 4 де R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , 5 5 6’ R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , і R 6 6 означає групу R яка визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , Q означає водень або C1-6-алкіл, і X і Y означають відхідні групи. X і Y можуть бути однаковими або різними, і прикладами таких груп є Cl, PhО, EtО, імідазол. Коли обидві групи X і Y є Cl, наприклад, фосген, такий реагент може бути утворений in situ, наприклад, з дифосгену або трифосгену. Наведену вище реакцію здійснюють, використовуючи стандартну методику, наприклад, взаємодія діаміну (IV) з реагентом (V) в інертному розчиннику, наприклад, дихлорметані або толуолі або диметилформаміді, необов'язково у присутності основи, такої як триетиламін або карбонат калію, і необов'язково з нагріванням. У наступному варіанті винахід стосується загального способу (C) одержання сполук формули (I), зазначений спосіб включає: обробку сполуки формули (VI) 5’ каталізатором на основі паладію або міді (VII), щоб здійснити внутрішньомолекулярну циклізацію, 4’ 4 4 де R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , 5’ 5 5 6’ R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , і R 6 6 означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , Q означає водень або C1-6-алкіл, і Z означає групу, що видаляється, таку як бром, йод, хлор або трифторметансульфонат. Реакцію циклізації можна здійснити, використовуючи різні паладієві або мідні реагенти, які описані в літературі (JACS, 2003, 125, 6653, Tet. Lett., 2004, 45, 8535, або JACS, 2002, 124, 7421). У наступному варіанті винахід стосується до загального способу (D) одержання сполук формули (I), що включає: зв'язування сполуки формули (VIII) зі сполукою формули (IX) 7 UA 101299 C2 4’ 4 4 де R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , 5 5 6’ R означає групу R , щовизначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , і R 6 6 означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , Q означає водень або C1-6-алкіл, і R означає C1-5-алкільну групу. Зазначену реакцію конденсації і циклізації можна здійснити в умовах реакції, подібних до умов, описаних у літературі для аналогічного способу (US 3161645) (наприклад, нагрівання в інертному розчиннику, такому як ксилен), з наступним відновленням подвійного зв'язку піперидину з використанням, наприклад, каталітичного гідрування за допомогою паладію або нікелю Ренея. У наступному варіанті винахід стосується загального способу (E) одержання сполук формули (I), що включає: взаємодію сполуки формули (X) 5’ 5 10 15 20 25 з дифенілфосфорилазидом або іншим реагентом/комбінацією реагентів, щоб здійснити перегрупування Курціуса сполуки (X), з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією. 4’ 4 4 де R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , 5’ 5 5 6’ R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , і R 6 6 означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , і Q означає водень або C1-6-алкіл. Перегрупування Курціуса звичайно здійснюють змішуванням двох реагентів в інертному розчиннику, такому як толуол, необов'язково з нагріванням. У наступному аспекті винахід стосується загального способу (F) одержання сполук формули (I), що включає: зв'язування сполуки формули (XI) зі сполукою формули (XII) 8 UA 101299 C2 4’ 4 4 де R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , 5 5 6’ R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , і R 6 6 означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , Q означає водень або C1-6-алкіл, і Z означає гідроксигрупу або групу, що видаляється, таку як хлор, бром або йод, або алкіл/арилсульфонат. Реакцію алкілування (Z=відхідна група) можна здійснити в умовах класичної реакції алкілування або реакції Міцунобу (Z=OH). Використовуючи класичні умови алкілування, проміжний бензимідазолон (XI) може бути підданий депротонуванню, з використанням основи, такої як гідрид натрію, в інертному розчиннику, такому як диметилформамід, і потім оброблений алкілуючим реагентом (XII), необов'язково з нагріванням. Реакцію Міцунобу з (XII) Z=OH можна здійснити, використовуючи стандартні умови, наприклад, трифенілфосфін і діетилазодикарбоксилат в інертному розчиннику, такому як дихлорметан або тетрагідрофуран, при кімнатній температурі. 6’ 6 6 Перетворення R в R або взаємоперетворення R можуть бути здійснені, як зазначено нижче. 6’ Наприклад, коли R є галогеном, він може бути перетворений в алкоксигрупу або трифторметильну групу в результаті реакції, що каталізується міддю, з використанням спирту або метилфторсульфоніл(дифтор)ацетату, відповідно. Він також може бути перетворений в алкільну групу з використанням металоорганічного реагенту, наприклад, алкілстанану. 6’ Як інший приклад, коли R є гідроксигрупою, така група може бути перетворена в алкоксигрупу в результаті взаємодії з алкілгалогенідом або сульфонатом, або в трифторметоксигрупу за допомогою перетворення в ксантат з наступним окислюванням у присутності фторид-йону. 6’ Як наступний приклад, коли R означає метил, він може бути перетворений у трифторметил хлоруванням або бромуванням з наступним заміщенням уведених галогенів фтором. 5’ 5 5 Перетворення R у R або взаємоперетворення R можуть бути здійснені способом, 6’ 6 6 подібним до способу, зазначеному для перетворення R в R або взаємоперетворень R . 4’ 4 Перетворення R в R можна здійснити різними способами; наприклад, заміною групи галогеніду фторидом, або фторуванням металоорганічної похідної джерелом електрофільного фтору, таким як N-фторбензолсульфонімід, або розкладанням тетрафторборату діазонію. Сполуки формули (II) загалом відомі в літературі або можуть бути отримані різними способами, наприклад: 4’ (a) Заміщення проміжного орто-фтор- або орто-хлорнітробензолу (XIII) аміном (XIV), де R 4 4 5’ означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , R означає 5 5 6’ групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , і R означає групу 6 6 R , що визначена раніше, або групу, яка може бути перетворена в R , і P означає захисну групу азоту, наприклад, Boc, ацетил, трифторацетил, етоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, з отриманням (XXIII), з наступним відновленням нітрогрупи, циклізацією з використанням фосгену або еквівалента фосгену і видаленням захисту азоту піперидину з використанням стандартних умов, описаних у літературі (схема 1). 5’ 5 10 15 20 25 30 35 40 9 UA 101299 C2 Схема 1 5 10 15 Сполуки формули (XIII) комерційно доступні або можуть бути одержані стандартним способом. Сполука (XIV), у якій P=Boc, є комерційно доступною. (b) Циклізація проміжної сполуки (XV), що каталізується металом з наступним видаленням 4’ 4 захисту азоту піперидину, де R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може 4 5’ 5 бути перетворена у R , R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути 5 6’ 6 перетворена у R , і R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути 6 перетворена у R , P означає захисну групу азоту, наприклад, Boc, ацетил, трифторацетил, бензилоксикарбоніл, і Z означає відхідну групу, таку як бром, йод, хлор або трифторметансульфонат. Умови реакції для циклізації Бухвальда підсумовані у способі C. Сечовина (XV) може бути отримана з використанням будь-якого класичного способу утворення сечовини, як показано на схемі 2. Вихідні речовини для даного способу комерційно доступні або можуть бути отримані з використанням стандартної методики. 10 UA 101299 C2 Схема 2 4’ 5 10 4 (c) Перегрупування Курціуса проміжного продукту (XVI), де R означає групу R , що 4 5’ 5 визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , R означає групу R , що 5 6’ 6 визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , і R означає групу R , що 6 визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , P означає захисну групу азоту, наприклад, Boc, ацетил, трифторацетил, бензилоксикарбоніл, і R означає H або C 1-5-алкільну групу, наприклад, метил або етил, з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією і видаленням захисту азоту піперидина (схема 3). Вихідні речовини, антранілова кислота або складний ефір (XVII), комерційно доступні або можуть бути отримані стандартним способом. Вихідна речовина піперидон (R=Boc або бензил) є комерційно доступною. Перегрупування Курціуса може бути здійснене з використанням умов, описаних у способі E. 15 11 UA 101299 C2 Схема 3 4’ 5 10 (d) Конденсація ортофенілендіаміну (VIII) з 3-алкоксикарброніл-4-піперидоном (XX), де R 4 4 5’ означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , R означає 5 5 6’ групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , і R означає групу 6 6 R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , P означає захисну групу азоту, наприклад, Boc, ацетил, трифторацетил, бензилоксикарбоніл, і R означає C1-5-алкільну групу (схема 4), за допомогою нагрівання в інертному розчиннику при підвищеній температурі з отриманням проміжного тетрагідропіридину (XXI). Гідрування подвійного зв'язку і видалення захисту азоту піперидину можна здійснити окремо або одночасно, залежно від конкретної природи захисної групи P, отримуючи необхідний продукт (II). Сполуки формули (VIII) є комерційно доступними або можуть бути отримані стандартним способом. Сполуки формули (XX) комерційно доступні або можуть бути отримані стандартним способом. 15 12 UA 101299 C2 Схема 4 5 10 (e) Відновне алкілування орто-нітроаніліну (XXII) з використанням N-захищеного 44’ 4 піперидону (XVIII), де R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути 4 5’ 5 перетворена у R , R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути 5 6’ 6 перетворена у R , і R означає групу R , що визначена раніше, або групу, яка може бути 6 перетворена у R , і P означає захисну групу азоту, наприклад, Boc, ацетил, трифторацетил, бензилоксикарбоніл, використовуючи, наприклад, триацетоксиборогідрид натрію, з отриманням проміжного продукту (XXIII). Відновлення нітрогрупи з наступною циклізацією і видаленням захисту, як описано раніше, дає необхідний продукт (II) (схема 5). Сполуки формули (XXII) і (XVIII) комерційно доступні або можуть бути отримані стандартним способом. Схема 5 15 13 UA 101299 C2 5 10 (f) Взаємодія між аміном (XIV) і відповідним чином заміщеною сполукою нітробензолу (XXIV), 4’ 4 що каталізується металом, де R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може 4 5’ 5 бути перетворена у R , R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути 5 6’ 6 перетворена у R , і R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути 6 перетворена у R , P означає захисну групу азоту, наприклад Boc, ацетил, трифторацетил, бензилоксикарбоніл, і Z означає відхідну групу, таку як бром, йод, хлор або трифторметансульфонат (схема 6). Зазначеним способом отримують проміжні продукти формули (XXIII), і наступні реакції подібні реакції, зазначеної на схемі 5. Сполуки формули (XXIV) є комерційно доступними або можуть бути отримані відомим способом. Сполука (XIV), у якій P=Boc, є комерційно доступною. Схема 6 15 20 25 4’ (g) Взаємодія між аміном (XIV) і захищеним аніліном (XXV), що каталізується металом, де R 4 4 5’ означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , R означає 5 5 6’ групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , і R означає групу 6 6 R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , P означає захисну групу азоту, наприклад, Boc, ацетил, трифторацетил, бензилоксикарбоніл, і Z означає групу, що видаляється, таку як бром, йод, хлор або трифторметансульфонат, з отриманням проміжного продукту (XXVI) (схема 7). Видалення захисту аніліну з наступною послідовністю реакцій, таке ж саме, як на схемі 6, дає необхідний проміжний продукт (II). Сполуки формули (XXV) є комерційно доступними або можуть бути отримані відомим способом, наприклад, галогенуванням в орто-положенні стосовно групи аніліну. Сполука (XIV), у якій P=Boc, є комерційно доступною. 14 UA 101299 C2 Схема 7 5 10 15 Сполука формули (III) є комерційно доступною. Сполуки формули (IV) можуть бути отримані різними способами, наприклад: (h) Заміщення проміжного орто-фтор- або орто-хлорнітробензолу (XIII) аміном (XXVII) з 4’ 4 одержанням сполуки (XXVIII), де R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може 4 5’ 5 бути перетворена у R , R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути 5 6’ 6 перетворена у R , і R означає групу R , що визначено раніше, або групу, що може бути 6 перетворена у R , і Q означає водень або C1-6-алкіл, з наступним відновленням нітрогрупи з використанням стандартних умов, наприклад гідрування із застосуванням паладію або нікелю Ренея (схема 8). Сполуки формули (XIII) комерційно доступні або можуть бути отримані стандартним способом. Схема 8 15 UA 101299 C2 5 (i) Взаємодія аміну (XXVII) з орто-заміщеним нітробензолом (XXIX) з одержанням сполуки 4’ 4 (XXVIII), що каталізується металом, де R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що 4 5’ 5 може бути перетворена у R , R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може 5 6’ 6 бути перетворена у R , і R означає групу R , визначену раніше, або групу, що може бути 6 перетворена у R (схема 9), і Q означає водень або C1-6-алкіл, з наступними реакціями, такими саме, як реакції, вказані на схемі 8. Сполуки формули (XXIX) комерційно доступні або можуть бути отримані стандартним способом. Схема 9 10 15 20 25 (j) Взаємодія аміну (XXVII) із захищеною похідною аніліну (XXV), що каталізується металом, 4’ 4 4 5’ де R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , R 5 5 6’ означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , і R означає 6 6 групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , Q означає водень або C1-6-алкіл, і P означає захисну групу азоту, таку як ацетил, трифторацетил, Boc, фталімід, з отриманням сполуки (XXXI) (схема 10) з наступним видаленням захисту групи аніліну. Сполуки формули (XXV) комерційно доступні або можуть бути одержані стандартним способом. Схема 10 (k) Відновне алкілування орто-нітроаніліну (XXII) з використанням піперидону (XXXII) і, наприклад, триацетоксиборогідриду натрію в дихлоретані з отриманням проміжного продукту 4’ 4 (XXVIII), де R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у 16 UA 101299 C2 4 5 5’ 5 5 6’ R , R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , і R 6 6 означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , і Q означає водень або C1-6-алкіл, з використанням, наприклад, триацетоксиборогідриду натрію в дихлоретані з отриманням проміжного продукту (XXVIII) (схема 11). Відновлення нітрогрупи з використанням, наприклад, паладію на вугіллі або нікелю Ренея дає необхідний проміжний продукт (IV). Схема 11 10 15 20 Сполуки формули (V) є комерційно доступними, наприклад, карбонілдиімідазол, фосген, розчин фосгену в толуолі, дифосген, трифосген, фенілхлорформіат, діетилкарбонат. Сполуки формули (VI) можуть бути отримані різними способами, наприклад, утворення сечовини можна здійснити як показано на схемі 12 за допомогою: - об'єднання двох амінів (XXXIV) і (XXVII) з фосгеном або еквівалентом фосгену в стандартних умовах. Еквіваленти фосгену включають карбонілдиімідазол, дифосген, трифосген, фенілхлорформіат; - взаємодії аміну (XXVII) з ізоціанатом (XXXV); - взаємодії аміну (XXXIV) з ізоціанатом (XXXVI). Обидва ізоціанати (XXXV) і (XXXVI) можуть бути отримані з відповідних амінів з 4’ 4 використанням стандартного для утворення ізоціанату способу, де R означає групу R , що 4 5’ 5 визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , R означає групу R , що 5 6’ 6 визначена раніше, або групу, що може бути перетворена у R , і R означає групу R , що 6 визначено раніше, або групу, що може бути перетворена у R , і Q означає водень або C1-6-алкіл. 25 17 UA 101299 C2 Схема 12 5 10 15 Паладієві й мідні каталізатори (VII) є комерційно доступними або можуть бути отримані, як описано в літературі (дивись посилання в описі способу C). Сполуки формули (VIII) є комерційно доступними або можуть бути отримані відомими в літературі способами, наприклад, відновленням попередника моно- або динітробензолу. Сполуки формули (IX) можуть бути отримані відновним алкілуванням 3-алкоксікарбоніл-4піперидону тетрагідропіран-4-оном. 4’ 4 Сполуки формули (X), де R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може 4 5’ 5 бути перетворена у R , R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути 5 6’ 6 перетворена у R , і R означає групу R , що визначена раніше, або групу, що може бути 6 перетворена у R , і Q означає водень або C1-6-алкіл, можуть бути отримані як показано на схемі 13. Після відновного алкілування антранілової кислоти або складного ефіру (XVII) кетоном (XXXII) у придатному випадку проводять гідроліз складноефірної групи. Схема 13 20 Сполуки формули (XI) є комерційно доступними або можуть бути отримані відомими в літературі способами. Сполуки формули (XII) можуть бути отримані, як показано на схемі 14, відновним 18 UA 101299 C2 алкілуванням (XXXVII), де Z' означає Z або групу, що може бути перетворена в Z, кетоном (III), і Q=H. Перетворення гідроксигрупи Z' в Z=хлор або бром можна здійснити з використанням стандартної методики, наприклад, обробкою тіонілхлоридом або трифенілфосфіном/чотирибромистим вуглецем. 5 Схема 14 10 15 20 25 30 35 40 45 Сполука (XXVII), де Q=H, може бути отримана, як показано на схемі 15. Відновне алкілування комерційно доступного аміну (XXXVIII) тетрагідропіран-4-оном (III) з використанням, наприклад, триацетоксиборогідриду натрію в дихлоретані дає проміжний продукт (XXXIX), захист якого видаляють з використанням HCl в етанолі або трифтороцтовій кислоті, отримуючи первинний амін (XXVII). Схема 15 Передбачається, що сполуки формули (I) можна застосовувати для лікування психотичних розладів або порушення когнітивної функції. Терміни, що описують показання для застосування згідно з винаходом, класифіковані в діагностичному і статистичному посібнику з психічних хвороб у 4-ій редакції, опублікованому Американською психіатричною асоціацією (DSM-IV) та/або в Міжнародній класифікації хвороб у 10-ій редакції (ICD-10). Різні підтипи розладів, що згадуються в даному описі, розглядаються як частина даного винаходу. Числа в дужках після зазначених нижче захворювань відносяться до класифікаційного коду в DSM-IV. У контексті даного винаходу термін «психотичний розлад» включає шизофренію, включаючи підтипи шизофренії параноїдного типу (295.30), дезорганізованого типу (295.10), кататонічного типу (295.20), недиференційованого типу (295.90) і залишкового типу (295.60); шизофреноподібний розлад (295.40); шизоафективний розлад (295.70), включаючи підтипи біполярного типу і депресивного типу; маревний розлад (297.1), включаючи підтипи еротоманіакального типу, тип величі, тип ревнощів, типу переслідування, соматичного типу, змішаного типу і неспецифічного типу; короткочасний психотичний розлад (298.8); спільний психотичний розлад (297.3); психотичний розлад унаслідок загального стану здоров'я, включаючи підтипи з маренням і з галюцинаціями; індукований психоактивними речовинами психотичний розлад, включаючи підтипи з маренням (293.81) і з галюцинаціями (293.82); і неуточнений психотичний розлад (298.9); депресію й розлади настрою, включаючи напад глибокої депресії, маніакальний напад, змішаний напад і гіпоманіакальний напад; депресивні розлади, включаючи глибокий депресивний розлад, дистимічний розлад (300.4), депресивний розлад, не класифікований іншим чином (311); біполярні розлади, включаючи біполярний розлад I типу, біполярне розлад II типу (рецидивуюча глибока депресія з гіпоманіакальними нападами) (296.89), циклотимічний розлад (301.13) і біполярний розлад, не класифікований іншим чином (296.80); інші розлади настрою, включаючи розлад настрою внаслідок загального стану здоров'я (293.83), що включає підтипи з ознаками депресії, з нападами, подібними глибокій депресії, з ознаками манії і зі змішаними ознаками), індукований психоактивними речовинами розлад настрою (включаючи 19 UA 101299 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 підтипи з ознаками депресії, з ознаками манії і зі змішаними ознаками) і неуточнений розлад настрою (296.90); тривожні розлади, включаючи соціальний тривожний розлад, гострий тривожний стан з реакцією паніки, агорафобію, панічний розлад, агорафобію без панічного розладу в анамнезі (300.22), специфічні фобії (300.29), включаючи підтипи фобії типу остраху тварин, типу остраху природного середовища, типу остраху крові-ін'єкції-травми, типу остраху ситуації та інші типи), соціальну фобію (300.23), обсесивно-компульсивний розлад (300.3), посттравматичний стресовий розлад (309.81), гострий стресовий розлад (308.3), генералізований тривожний розлад (300.02), тривожний розлад внаслідок загального стану здоров'я (293.84), індукований психоактивними речовинами тривожний розлад і неуточнений тривожний розлад (300.00); розлади, пов'язані з психоактивними речовинами, включаючи розлади в результаті вживання психоактивних речовин, такі як наркотична залежність, пристрасть до наркотиків і зловживання наркотиками; індуковані наркотиками розлади, такі як наркотична інтоксикація, відмова від наркотиків, індукований наркотиками маревний стан, індукований наркотиками персистуюча деменція, індукована наркотиками стійка амнезія, індукований наркотиками психотичний розлад, індукований наркотиками розлад настрою, індукований наркотиками тривожний розлад, індукована наркотиками статева дисфункція, індукований наркотиками розлад сну і хронічний галюциногенний розлад сприйняття (зворотні спалахи); розлади, пов'язані з уживанням алкоголю, такі як алкогольна залежність (303.90), зловживання алкоголем (305.00), алкогольна інтоксикація (303.00), абстинентний алкогольний синдром (291.81), викликане алкогольною інтоксикацією марення, викликане відміною алкоголю марення, індукована алкоголем персистуюча деменція, індукована алкоголем амнезія, індукований алкоголем психотичний розлад, індукований алкоголем розлад настрою, індукований алкоголем тривожний розлад, індукована алкоголем статева дисфункція, індукований алкоголем розлад сну і пов'язаний з алкоголем неуточнений розлад (291.9); розлади, пов'язані з уживанням амфетаміну (або амфетамін-подібних речовин), такі як залежність від амфетаміну (304.40), зловживання амфетаміном (305.70), інтоксикація амфетаміном (292.89), синдром відміни амфетаміну (292.0), викликане амфетамінною інтоксикацією марення, індукований амфетаміном психотичний розлад, індукований амфетаміном розлад настрою, індукований амфетаміном тривожний розлад, індукована амфетаміном статева дисфункція, індукований амфетаміном розлад сну і пов'язаний з амфетаміном неуточнений розлад (292.9); розлади, пов'язані з кофеїном, такі як кофеїнова інтоксикація (305.90), індукований кофеїном тривожний розлад, індукований кофеїном розлад сну і пов'язаний з кофеїном неуточнений розлад (292.9); розлади, пов'язані з марихуаною, такі як залежність від марихуани (304.30), зловживання марихуаною (305.20), інтоксикація марихуаною (292.89), марення, викликане інтоксикацією марихуаною, індукований марихуаною психотичний розлад, індукований марихуаною тривожний розлад і пов'язаний з марихуаною неуточнений розлад (292.9); розлади, пов'язані з кокаїном, такі як кокаїнова залежність (304.20), зловживання кокаїном (305.60), кокаїнова інтоксикація (292.89), синдром відміни кокаїну (292.0), марення, викликане кокаїновою інтоксикацією, індукований кокаїном психотичний розлад, індукований кокаїном розлад настрою, індукований кокаїном тривожний розлад, індукована кокаїном статева дисфункція, індукований кокаїном розлад сну і пов'язаний з кокаїном неуточнений розлад (292.9); розлади, пов'язані з галюциногенами, такі як галюциногенна залежність (304.50), зловживання галюциногенами (305.30), галюциногенна інтоксикація (292.89), хронічний галюциногенний розлад сприйняття (зворотні спалахи) (292.89), марення, викликане інтоксикацією галюциногенами, індукований галюциногенами психотичний розлад, індукований галюциногенами розлад настрою, індукований галюциногенами тривожний розлад і пов'язаний з галюциногенами неуточнений розлад (292.9); розлади, пов'язані з вдихуваними летучими речовинами, такі як залежність від вдихуваних летучих речовин (304.60), зловживання вдихуваними летучими речовинами (305.90), інтоксикація вдихуваними летучими речовинами (292.89), марення, викликане вдихуваними летучими речовинами, індукована вдихуваними летючими речовинами стійка деменція, індукований вдихуваними летючими речовинами психотичний розлад, індукований вдихуваними летючими речовинами розлад настрою, індукований вдихуваними летючими речовинами тривожний розлад і пов'язаний з вдихуваними летючими речовинами неуточнений розлад (292.9); розлади, пов'язані з нікотином, такі як нікотинова залежність (305.1), синдром відмови від нікотину (292.0) і пов'язаний з нікотином неуточнений розлад (292.9); розлади, пов'язані із прийомом опіоїдів, такі як опіоїдна залежність (304.00), зловживання опіоїдами (305.50), опіоїдна інтоксикація (292.89), синдром відміни опіоїдів (292.0), марення, викликане інтоксикацією опіоїдами, індукований опіоїдами психотичний розлад, індукований опіоїдами розлад настрою, індукована опіоїдами статева дисфункція, індукований опіоїдами розлад сну і 20 UA 101299 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пов'язаний з опіоїдами неуточнений розлад (292.9); розлади, пов'язані із прийомом фенциклідину (або засобу, подібного до фенциклідину), такі як залежність від фенциклідину (304.60), зловживання фенциклідином (305.90), інтоксикація фенциклідином (292.89), марення, викликане інтоксикацією фенциклідином, індукований фенциклідином психотичний розлад, індукований фенциклідином розлад настрою, індукований фенциклідином тривожний розлад і пов'язаний з фенциклідином неуточнений розлад (292.9); розлади, пов'язані з прийомом седативних, гіпнотичних або анксіолітичних засобів, такі як залежність від седативних, гіпнотичних або анксіолітичних засобів (304.10), зловживання седативними, гіпнотичними або анксіолітичними засобами (305.40), інтоксикація седативними, гіпнотичними або анксіолітичними засобами (292.89), синдром відміни седативних, гіпнотичних або анксіолітичних засобів (292.0), марення, викликане інтоксикацією седативними, гіпнотичними або анксіолітичними засобами, марення, викликане відміною седативних, гіпнотичних або анксіолітичних засобів, стійка деменція, викликана седативними, гіпнотичними або анксіолітичними засобами, стійка амнезія, викликана седативними, гіпнотичними або анксіолітичними засобами, психотичний розлад, індукований седативними, гіпнотичними або анксіолітичними засобами, розлад настрою, індуковане седативними, гіпнотичними або анксіолітичними засобами, тривожний розлад, індукований седативними, гіпнотичними або анксіолітичними засобами, статева дисфункція, індукована седативними, гіпнотичними або анксіолітичними засобами, розлад сну, індукований седативними, гіпнотичними або анксіолітичними засобами, і пов'язаний з седативними, гіпнотичними або анксіолітичними засобами неуточнений розлад (292.9); розлад, пов'язаний з прийомом декількох речовин, такий як залежність від декількох речовин (304.80); і інші (або невідомі) розлади, пов'язані із прийомом речовин, таких як анаболічні стероїди, нітратні інгальовані речовини й закис азоту; розлади сну, включаючи первинні розлади сну, такі як дисомнії, такі як первинне безсоння (307.42), первинна підвищена сонливість (307.44), нарколепсія (347), розлади сну, пов'язані з подихом (780.59), розлад сну, пов'язаний з циркадними ритмами (307.45), і неуточнена дисомнія (307.47); первинні розлади сну, такі як парасомнії, такі як розлад з кошмарними сновидіннями (307.47), розлад з нічними жахами (307.46), ходіння уві сні (307.46) і неуточнена парасомнія (307.47); розлади сну, пов'язані з іншим психічним розладом, таким як безсоння, пов'язане з іншим психічним розладом (307.42), і підвищена сонливість, пов'язана з іншим психічним розладом (307.44); розлад сну внаслідок загального стану здоров'я; і індукований психоактивними речовинами розлад сну, включаючи підтипи типу безсоння, типу підвищеної сонливості, типу парасомнії і змішаного типу; розладу харчового поводження, такі як нервова анорексія (307.1), включаючи підтипи обмежуючого типу і типу компульсивного переїдання/очищення; нейрогенна булімія (307.51), включаючи підтипи типу очищення і типу без очищення; ожиріння; компульсивне переїдання; і неуточнений розлад харчового поводження (307.50); аутизм (299.00); розлад з дефіцитом уваги/гіперактивний розлад, включаючи підтипи розладу з дефіцитом уваги/гіперактивного розладу комбінованого типу (314.01), розлад з дефіцитом уваги/гіперактивний розлад переважно неуважного типу (314.00), розлад з дефіцитом уваги/гіперактивний розлад гіперактивного імпульсивного типу (314.01) і неуточнений розлад з дефіцитом уваги/гіперактивний розлад (314.9); гіперкінетичний розлад; розлади з порушенням поводження, такі як кондуктивний розлад, включаючи підтипи дитячого типу (321.81), підліткового типу (312.82) і невстановленого віку (312.89), що викликає опозиційний розлад (313.81) і неуточнений розлад з порушенням поводження; і тикові розлади, такі як розлад Туретта (307.23); розлади особистості, включаючи підтипи параноїдного розладу особистості (301.0), шизоїдний розлад особистості (301.20), розлад особистості при шизофренії (301.22), розлад особистості з антисоціальним поводженням (301.7), пограничний розлад особистості (301.83), істероідний розлад особистості (301.50), синдром нарцисизму (301.81), уникаючий розлад особистості (301.82), залежний розлад особистості (301.6), обсесивно-компульсивний розлад особистості (301.4) і неуточнений розлад особистості (301.9); і статеві дисфункції, включаючи розладу сексуального потягу, такі як гіпоактивний сексуальний потяг (302.71) і розлад, пов'язаний з сексуальною відразою (302.79); розлади, пов'язані з сексуальним порушенням, такі як розлад жіночого сексуального збудження (302.72) і еректильний розлад у чоловіків (302.72); розлади, пов'язані з оргазмом, такі як розлад оргазму у жінок (302.73), розлад оргазму у чоловіків (302.74) і передчасна еякуляція (302.75); сексуальний болючий розлад, такий як диспареунія (302.76) і вагінізм (306.51); неуточнену статеву дисфункцію (302.70); парафілії, такі як ексгібіціонізм (302.4), фетишизм (302.81), фротеризм (302.89), педофілія (302.2), сексуальний мазохізм (302.83), сексуальний садизм (302.84), 21 UA 101299 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трансвеститний фетишизм (302.3), вуайєризм (302.82) і неуточнена парафілія (302.9); розлади статевої ідентичності, такі як розлад стетевої ідентичності у дітей (302.6) і розлад статевої ідентичності у підлітків або дорослих людей (302.85); і неуточнений статевий розлад (302.9). Також передбачається, що сполуки формули (I) можна застосовувати для посилення когнітивної здатності, включаючи як лікування порушення когнітивної функції як такої, так і лікування порушення когнітивної функції при інших захворюваннях, таких як шизофренія, біполярний розлад, депресія, інші психіатричні розлади і психотичні стани, пов'язані з порушенням когнітивної функції. У контексті даного винаходу термін порушення когнітивної функції включає, наприклад, порушення когнітивних функцій, включаючи увагу, орієнтування, розлади навчання, пам'яті (тобто розлади пам'яті, амнезію, амнестичні розлади, синдром минущої глобальної амнезії і пов'язане з віком порушення пам'яті) і мовної функції; порушення когнітивної функції в результаті інсульту, хвороби Альцгеймера, хвороби Хантингтона, хвороби Піка, пов'язаної зі СНІДом деменції або інших станів деменції, таких як багатоінфарктна деменція, алкогольне слабоумство, пов'язана з гіпотиреоідизмом деменція і деменція, пов'язана з іншими дегенеративними розладами, такими як атрофія мозочка і бічний аміотрофічний склероз; інші гострі або підгострі стани, які можуть викликати зниження когнітивної функції, такі як травма з маренням або депресією (стану псевдодеменції), травма голови, пов'язане з віком зниження когнітивної функції, інсульт, нейродегенерація, індуковані лікарськими засобами стани, нейротоксичні засоби, помірне когнітивне порушення, пов'язане з віком когнітивне порушення, пов'язане з аутизмом когнітивне порушення, синдром Дауна, когнітивна недостатність, пов'язана із психозом і пов'язані з лікуванням після електрошока когнітивні розлади; і дискінетичні розлади, такі як хвороба Паркінсона, індукований нейролептиками паркінсонізм і пізні дискінезії. Терапію згідно з даним винаходом також можна застосовувати для поліпшення пам'яті та/або когнітивних здібностей у здорових людей, у яких немає недостатності когнітивних здібностей та/або пам'яті. Тому у наступному аспекті винахід стосується сполуки формули (I), що описана вище, або до її солі або сольвату для застосування у терапії. В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули (I) або її солі або сольвату для застосування при лікуванні стану, при якому потрібний агонізм мускаринового рецептора M 1. В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули (I), що описана вище, або її солі або сольвату для застосування при лікуванні психотичного розладу. Винахід також стосується сполуки формули (I), що описана вище, або її солі або сольвату для застосування при лікуванні порушення когнітивної функції. В іншому аспекті винахід відноситься до застосування сполуки формули (I), що описана вище, або її солі або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування стану, при якому потрібний агонізм мускаринового рецептора M1. В іншому аспекті винахід відноситься до застосування сполуки формули (I), що описане вище, або її солі або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування психотичного розладу. Винахід також відноситься до застосування сполуки формули (I), описаної вище, або її солі або сольвату у виробництві лікарського засобу для лікування порушення когнітивної функції. В іншому аспекті винахід стосується способу лікування стану, при якому потрібний агонізм мускаринового рецептора M1, що включає введення ссавцю, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (I), що описана вище, або її солі або сольвату. В іншому аспекті винахід стосується способу лікування психотичного розладу, що включає введення ссавцю, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (I), що описана вище, або її солі або сольвату. Винахід також стосується способу лікування порушення когнітивної функції, що включає введення ссавцю, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (I), що описана вище, або її солі або сольвату. Сполуки формули (I) та їх солі і сольвати також можуть бути прийнятними для комбінування з іншими активними засобами, такими як типові й атипові антипсихотичні засоби, стабілізатори настрою, антидепресанти, анксіолітичні засоби, лікарські засоби проти екстрапіримідальних побічних ефектів і підсилювачі когнітивної функції, щоб забезпечити поліпшене лікування психотичних розладів. Комбіновану терапію згідно з винаходом проводять, наприклад, за принципом використання додаткового терапевтичного введення. Під додатковим введенням мають на увазі безпосередньо введення, що йдуть одне за одним або введення кожного з компонентів у формі окремих фармацевтичних композицій або пристроїв, що перекриваються. Зазначену схему 22 UA 101299 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 терапевтичного введення двох або більше терапевтичних засобів фахівці в даній галузі й у даному описі загалом називають доповнюючими одне одного терапевтичними введеннями; така схема також відома як додаткове терапевтичне введення. Будь-яка або всі схеми введення, при яких пацієнт отримує окремі, але такі, що безпосередньо йдуть одне за одним введення, або терапевтичні введення, що перекриваються, сполуки формули (I) або її солі або сольвату й щонайменше одного антипсихотичного засобу, стабілізатора настрою, антидепресанту, анксіолітичного засобу, лікарського засобу проти екстрапіримідальних побічних ефектів або підсилювача когнітивної функції, входять у обсяг даного винаходу. В одному варіанті додаткового терапевтичного введення, що описане у даній публікації, стан пацієнта зазвичай стабілізують терапевтичним введенням однієї або декількох сполук протягом певного періоду часу, і потім він отримує введення іншого компонента. Сполука формули (I) або її сіль або сольват можуть бути введені у вигляді додаткового терапевтичного лікування пацієнтам, яким проводять введення щонайменше одного антипсихотичного засобу, стабілізатора настрою, антидепресанту, анксіолітичного засобу, лікарського засобу проти екстрапіримідальних побічних ефектів або підсилювача когнітивної функції, але в обсяг винаходу також включене додаткове терапевтичне введення щонайменше одного антипсихотичного засобу, стабілізатора настрою, антидепресанту, анксіолітичного засобу, лікарського засобу проти екстрапіримідальних побічних ефектів або підсилювача когнітивної функції пацієнтам, яким проводять введення сполук формули (I) або їхніх солей або сольватів. Комбіновану терапію згідно з винаходом також можна вводити одночасно. Під одночасним введенням мають на увазі схему лікування, при якій окремі компоненти вводять разом, або у формі однієї фармацевтичної композиції або пристрою, що містять або включають обидва компоненти, або у вигляді окремих композицій або пристроїв, кожний з яких містить один з компонентів, що вводяться одночасно. Такі комбінації окремих компонентів для одночасного комбінованого введення можуть бути у формі набору, що складається з окремих частин. Тому в наступному аспекті винахід відноситься до способу лікування психотичного розладу за допомогою додаткового терапевтичного введення сполук формули (I) або їхніх солей або сольватів пацієнтові, що отримує терапевтичне введення щонайменше одного антипсихотичного засобу. У наступному аспекті, винахід відноситься до застосування сполук формули (I) або їхніх солей або сольватів у виробництві лікарського засобу для додаткового терапевтичного введення при лікуванні психотичного розладу у пацієнта, що отримує терапевтичне введення, щонайменше, одного антипсихотичного засобу. Винахід, крім того, стосується сполук формули (I) або їхніх солей або сольватів для застосування для додаткового терапевтичного введення при лікуванні психотичного розладу у пацієнта, що отримує терапевтичне введення щонайменше одного антипсихотичного засобу. У наступному аспекті винахід стосується способу лікування психотичного розладу за допомогою додаткового терапевтичного введення щонайменше одного антипсихотичного засобу пацієнтові, який отримує терапевтичне введення сполук формули (I) або їхніх солей або сольватів. У наступному аспекті винахід відноситься до застосування щонайменше одного антипсихотичного засобу для виробництва лікарського засобу для додаткового терапевтичного введення при лікуванні психотичного розладу в пацієнта, який отримує терапевтичне введення сполук формули (I) або їхніх солей або сольватів. Винахід, крім того, стосується щонайменше одного антипсихотичного засобу для додаткового терапевтичного введення при лікуванні психотичного розладу у пацієнта, який отримує терапевтичне введення сполук формули (I) або їх солей або сольватів. У наступному аспекті винахід стосується способу лікування психотичного розладу за допомогою одночасного терапевтичного введення сполук формули (I) або їхніх солей або сольватів у сполученні, щонайменше, з одним антипсихотичним засобом. Винахід, крім того, відноситься до застосування комбінації сполук формули (I) або їхніх солей або сольватів і щонайменше одного антипсихотичного засобу у виробництві лікарського засобу для одночасного терапевтичного введення при лікуванні психотичного розладу. Винахід, крім того, відноситься до застосування сполук формули (I) або їхніх солей у виробництві лікарського засобу для одночасного терапевтичного введення, щонайменше, з одним антипсихотичним засобом при лікуванні психотичного розладу. Винахід, крім того, стосується сполук формули (I) або їхніх солей для застосування для одночасного терапевтичного введення, щонайменше, з одним антипсихотичним засобом при лікуванні психотичного розладу. Винахід, крім того, відноситься до застосування, щонайменше, одного антипсихотичного засобу у виробництві лікарського засобу для одночасного терапевтичного введення зі сполуками формули (I) або їхніми солями при лікуванні психотичного розладу. 60 23 UA 101299 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У наступному аспекті винахід стосується набору, що складається з частин, для застосування при лікуванні психотичного розладу, що містить першу дозовану форму, що містить сполуки формули (I) або їхні солі або сольвати, і одну або кілька додаткових дозованих форм, кожна з яких містить антипсихотичний засіб для одночасного терапевтичного введення. В іншому аспекті винахід стосується способу лікування психотичного розладу за допомогою додаткового терапевтичного введення сполуки згідно з даним винаходом пацієнтові, який отримує терапевтичне введення активного інгредієнта, вибраного з групи, що складається з: стабілізатора настрою, антидепресанту, анксіолітичного засобу, лікарського засобу проти екстрапіримідальних побічних ефектів і підсилювача когнітивної функції. У наступному аспекті винахід відноситься до застосування сполуки згідно з даним винаходом у виробництві лікарського засобу для додаткового терапевтичного введення для лікування психотичного розладу у пацієнта, який отримує терапевтичне введення активного інгредієнта, вибраного з групи, що складається з: стабілізатора настрою, антидепресанту, анксіолітичного засобу, лікарського засобу проти екстрапіримідальних побічних ефектів і підсилювача когнітивної функції. Винахід також відноситься до застосування сполуки згідно з даним винаходом для додаткового терапевтичного введення для лікування психотичного розладу у пацієнта, який отримує терапевтичне введення активного інгредієнта, вибраного з групи, що складається з: стабілізатора настрою, антидепресанту, анксіолітичного засобу, лікарського засобу проти екстрапіримідальних побічних ефектів і підсилювача когнітивної функції. Винахід, крім того, відноситься до застосування сполуки згідно з даним винаходом для використання у вигляді додаткового терапевтичного введення для лікування психотичного розладу у пацієнта, який отримує терапевтичне введення активного інгредієнта, вибраного з групи, що складається з: стабілізатора настрою, антидепресанту, анксіолітичного засобу, лікарського засобу проти екстрапіримідальних побічних ефектів і підсилювача когнітивної функції. У наступному аспекті винахід стосується способу лікування психотичного розладу за допомогою додаткового терапевтичного введення активного інгредієнта, вибраного з групи, що складається з: стабілізатора настрою, антидепресанту, анксіолітичного засобу, лікарського засобу проти екстрапіримідальних побічних ефектів і підсилювача когнітивної функції пацієнтові, який отримує терапевтичне введення сполуки згідно з даним винаходом. У наступному аспекті винахід відноситься до застосування активного інгредієнта, вибраного з групи, що складається з: стабілізатора настрою, антидепресанту, анксіолітичного засобу, лікарського засобу проти екстрапіримідальних побічних ефектів і підсилювача когнітивної функції у виробництві лікарського засобу для додаткового терапевтичного введення при лікуванні психотичного розладу у пацієнта, який отримує терапевтичне введення сполуки згідно з даним винаходом. Винахід також відноситься до застосування активного інгредієнта, вибраного з групи, що складається з: стабілізатора настрою, антидепресанту, анксіолітичного засобу, лікарського засобу проти екстрапіримідальних побічних ефектів і підсилювача когнітивної функції для додаткового терапевтичного введення при лікуванні психотичного розладу у пацієнта, який отримує терапевтичне введення сполуки згідно з даним винаходом. У наступному аспекті винахід відноситься до способу лікування психотичного розладу за допомогою одночасного терапевтичного введення сполуки згідно з даним винаходом у сполученні з активним інгредієнтом, вибраним з групи, що складається з: стабілізатора настрою, антидепресанту, анксіолітичного засобу, лікарського засобу проти екстрапіримідальних побічних ефектів і підсилювача когнітивної функції. Винахід, крім того, відноситься до застосування комбінації сполуки згідно з даним винаходом і активного інгредієнту, вибраного з групи, що складається з: стабілізатора настрою, антидепресанту, анксіолітичного засобу, лікарського засобу проти екстрапіримідальних побічних ефектів і підсилювача когнітивної функції у виробництві лікарського засобу для одночасного терапевтичного введення при лікуванні психотичного розладу. Винахід, крім того, відноситься до застосування комбінації сполуки згідно з даним винаходом і активного інгредієнту, вибраного з групи, що складається з: стабілізатора настрою, антидепресанту, анксіолітичного засобу, лікарського засобу проти екстрапіримідальних побічних ефектів і підсилювача когнітивної функції для одночасного терапевтичного введення при лікуванні психотичного розладу. Винахід, крім того, відноситься до застосування сполуки згідно з даним винаходом у виробництві лікарського засобу для одночасного терапевтичного введення з активним інгредієнтом, вибраним з групи, що складається з: стабілізатора настрою, антидепресанту, 24 UA 101299 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 анксіолітичного засобу, лікарського засобу проти екстрапіримідальних побічних ефектів і підсилювача когнітивної функції при лікуванні психотичного розладу. Винахід, крім того, відноситься до застосування сполуки згідно з даним винаходом для одночасного терапевтичного введення з активним інгредієнтом, вибраним з групи, що складається з: стабілізатора настрою, антидепресанту, анксіолітичного засобу, лікарського засобу проти екстрапіримідальних побічних ефектів і підсилювача когнітивної функції при лікуванні психотичного розладу. Винахід, крім того, стосується сполуки згідно з даним винаходом для застосування для одночасного терапевтичного введення з активним інгредієнтом, вибраним з групи, що складається із: стабілізатора настрою, антидепресанту, анксіолітичного засобу, лікарського засобу проти екстрапіримідальних побічних ефектів і підсилювача когнітивної функції при лікуванні психотичного розладу. Винахід, крім того, відноситься до застосування активного інгредієнта, вибраного з групи, що складається із: стабілізатора настрою, антидепресанту, анксіолітичного засобу, лікарського засобу проти екстрапіримідальних побічних ефектів і підсилювача когнітивної функції у виробництві лікарського засобу для одночасного терапевтичного введення зі сполукою згідно з даним винаходом при лікуванні психотичного розладу. Винахід, крім того, відноситься до застосування активного інгредієнта, вибраного з групи, що складається з: стабілізатора настрою, антидепресанту, анксіолітичного засобу, лікарського засобу проти екстрапіримідальних побічних ефектів і підсилювача когнітивної функції для одночасного терапевтичного введення зі сполукою згідно з даним винаходом при лікуванні психотичного розладу. У наступному аспекті винахід відноситься до набору, що складається з частин, для застосування при лікуванні психотичного розладу, що складається з першої дозованої форми, що містить сполуку згідно з даним винаходом і однієї або декількох додаткових дозованих форм, кожна з яких містить активний інгредієнт, вибраний з групи, що складається із: стабілізатора настрою, антидепресанту, анксіолітичного засобу, лікарського засобу проти екстрапіримідальних побічних ефектів і підсилювача когнітивної функції для одночасного терапевтичного введення. Приклади антипсихотичних лікарських засобів, які можуть бути застосовані в даному винаході, включають без обмеження: блокатори натрієвих каналів; змішані антагоністи рецепторів 5HT/допаміна; позитивні модулятори mGluR5; антагоністи D3; антагоністи 5HT6; модулятори нікотинових рецепторів альфа-7; інгібітори переносників гліцину GlyТ1; часткові агоністи D2/антагоністи D3/антагоністи H3; модулятори AMPA; антагоністи NK3, такі як осанетант і талнетант; атипові антипсихотичні засоби, наприклад, клозапін, оланзапін, рисперидон, кветіапін, арипіразол, зипрасидон і амісульприд; бутирофенони, такі як галоперидол, пімозид і дроперидол; фенотіазини, такі як хлорпромазин, тіоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, перфеназин, флуфеназин, трифлупромазин, прохлорперазин і ацетофеназин; тіоксантени, такі як тіотиксен і хлорпротиксен; тієнобензодіазепіни; дибензодіазепіни; бензизоксазоли; дибензотіазепіни; імідазолідинони; бензизотіазолілпіперазини; триазін, такий як ламотригін; дибензоксазепіни, такі як локсапін; дигідроіндолони, такі як моліндон; арипіпразол; та їхні похідні, які мають антипсихотичну активність. Приклади торговельних марок і постачальників вибраних антипсихотичних лікарських засобів, які можуть бути прийнятними для застосування в даному винаході, включають: клозапін (доступний під торговельною маркою CLOZARIL®, від Mylan, Zenith Goldline, UDL, Novartis); оланзапін (доступний під торговельною маркою ZYPREXA®, від Lilly; зипрасидон (доступний під торговельною маркою GEODON®, від Pfizer); рисперидон (доступний під торговельною маркою RISPERDAL®, від Janssen); фумарат кветіапіну (доступний під торговельною маркою SEROQUEL®, від AstraZeneca); сертиндол (доступний під торговельною маркою SERLECT®); амісульприд (доступний під торговельною маркою SOLION®, від Sanofi-Synthelabo); галоперидол (доступний під торговельною маркою HALDOL®, від Ortho-McNeil); деканоат галоперидолу (доступний під торговельною маркою HALDOL-decanoate®); лактат галоперидолу (доступний під торговельною маркою HALDOL® і INTENSOL®); хлорпромазин (доступний під торговельною маркою THORAZINE®, від SmithKline Beecham (GSK)); флуфеназин (доступний під торговельною маркою PROLIXIN®, від Apothecon, Copley, Schering, Teva, і American Pharmaceutical Partners, Pasadena); деканоат флуфеназину (доступний під торговельною маркою PROLIXIN-decanoate®); енантат флуфеназину (доступний під торговельною маркою PROLIXIN®); гідрохлорид флуфеназину (доступний під торговельною маркою PROLIXIN®); тіотиксен (доступний під торговельною маркою NAVANE®; від Pfizer); гідрохлорид тіотиксену 25 UA 101299 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (доступний під торговельною маркою NAVANE®); трифлуоперазин дигідрохлорид (10-[3-(4метил-1-піперазиніл)пропіл]-2-(трифторметил)фенотіазину, доступний під торговельною маркою STELAZINE®, від SmithKline Beecham; перфеназин (доступний під торговельною маркою TRILAFON®; від Schering); перфеназин і гідрохлорид амитриптиліну (доступний під торговельною маркою ETRAFON TRILAFON®); тіоридазин (доступний під торговельною маркою MELLARIL®; від Novartis, Roxane, HiTech, Teva і Alpharma); моліндон (доступний під торговельною маркою MOBAN®, від Endo); гідрохлорид моліндону (доступний під торговельною маркою MOBAN(R)); локсапін (доступний під торговельною маркою LOXITANE®; від Watson); гідрохлорид локсапіну (доступний під торговельною маркою LOXITANE®); і сукцинат локсапіну (доступний під торговельною маркою LOXITANE®). Крім того, можна використовувати бенперидол (Glianimon®), перазин (Taxilan®) або мелперон (Eunerpan®). Інші прийнятні антипсихотичні лікарські засоби включають промазин (доступний під торговельною маркою SPARINE®), трифлурпромазин (доступний під торговельною маркою VESPRIN®), хлорпротиксен (доступний під торговельною маркою TARACTAN®), дроперидол (доступний під торговельною маркою INAPSINE®), ацетофеназин (доступний під торговельною маркою TINDAL®;), прохлорперазин (доступний під торговельною маркою COMPAZINE®), метотримепразин (доступний під торговельною маркою NOZINAN®), піпотіазин (доступний під торговельною маркою PIPOTRIL®), ілоперидон, пімозид і флупентиксол. Антипсихотичні лікарські засоби, перераховані вище під торговельними марками, також можуть бути отримані від інших постачальників під іншою торговельною маркою. В одному додатковому аспекті винаходу прийнятні антипсихотичні засоби включають оланзапін, рисперидон, кветіапін, арипипразол, галоперидол, клозапін, зипрасидон, талнетант і осанетант. Стабілізатори настрою, які можуть бути використані для терапії згідно з даним винаходом, включають препарати літію, вальпроат натрію/вальпроєву кислоту/дивалпроекс, карбамазепін, ламотригін, габапентин, топірамат, окскарбазепін і тіагабін. Антидепресантні лікарські засоби, які можуть бути використані для терапії згідно з даним винаходом, включають антагоністи серотоніну, антагоністи CRF-1, інгібітор Cox-2/подвійні антагоністи SSRI; потрійні інгібітори зворотного захоплення допаміну/норадреналіну/серотоніну; антагоністи NK1; подвійні антагоністи NK1 і NK2; подвійні антагоністи NK1/SSRI; антагоністи NK2; агоністи серотоніну (такі як рауволсцин, йохімбін і метоклопрамід); інгібітори зворотного захоплення серотоніну (такі як циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, флувоксамін, фемоксетин, індалпін, зимелдин, пароксетин і сертралін); подвійні інгібітори зворотного захоплення серотоніну/норадреналіну (такі як венлафаксин, ребоксетин, дулоксетин і мілнаципран); інгібітори зворотного захоплення норадреналіну (такі як ребоксетин); трициклічні антидепресанти (такі як амітриптилін, кломіпрамін, іміпрамін, мапротилін, нортриптилін і триміпрамін); інгібітори моноаміноксидази (такі як ізокарбоксазид, моклобемід, фенелзин і транилципромін); антагоністи 5HT3 (такі як, наприклад, онансетрон і гранісетрон); і інші (такі як бупропіон, амінптин, радафаксин, міансерин, міртазапін, нефазодон і тразодон). Анксіолітичні засоби, які можна використовувати для терапії згідно з даним винаходом, включають антагоністи V1b, антагоністи 5HT7 і бензодіазепіни, такі як алпразолам і лоразепам. Лікарські засоби проти екстрапіримідальних побічних ефектів, які можна використовувати для терапії згідно з даним винаходом, включають антихолінергічні засоби (такі як бензтропін, біпериден, проциклідин і тригексифенідил), антигістаміни (такі як дифенгідрамін) і допамінергічні засоби (такі як амантадин). Підсилювачі когнітивної функції, які можна використовувати для терапії згідно з даним винаходом, включають наприклад, інгібітори холінестерази (такі як такрин, донепезил, ривастигмін і галантамін), антагоністи H3 і агоністи мускаринового рецептору M 1 (такі як цевімелін). В одному варіанті активним інгредієнтом для застосування в комбінації зі сполукою згідно з даним винаходом є атиповий антипсихотичний засіб, наприклад, клозапін, оланзапін, рисперидон, кветіапін, арипіразол, зипрасидон або амісулприд. В одному варіанті активним інгредієнтом для застосування в комбінації зі сполукою згідно з даним винаходом є типовий антипсихотичний засіб, наприклад, хлорпромазин, тіоридазин, мезоридазин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, трифлуоперазин, тіотиксин, галоперидол, трифлурпромазин, пімозид, дроперидол, хлорпротиксен, моліндон або локсапін. В іншому варіанті активним інгредієнтом для застосування в комбінації зі сполукою згідно з даним винаходом є стабілізатор настрою, наприклад, препарат літію, вальпроат натрію/вальпроєва кислота/дивалпроекс, карбамазепін, ламотригін, габапентин, топірамат, окскарбазепін і тіагабін. 26 UA 101299 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому варіанті активним інгредієнтом для застосування в комбінації зі сполукою згідно з даним винаходом є антидепресант, наприклад, агоніст серотоніну (такий як рауволсцин, йохімбін або метоклопрамід); інгібітор зворотного захоплення серотоніну (такий як циталопрам, есциталопрам, флуоксетин, флувоксамін, фемоксетин, індалпін, зимелдин, пароксетин або сертралін); подвійний інгібітор зворотного захоплення серотоніну/норадреналіну (такий як венлафаксин, ребоксетин, дулоксетин або мілнаципран); інгібітори зворотного захоплення норадреналіну (такі як ребоксетин); трициклічні антидепресанти (такі як амітриптилін, кломипрамін, іміпрамін, мапротилін, нортриптилін або триміпрамін); інгібітор моноаміноксидази (такий як ізокарбоксазид, моклобемід, фенелзин або транілципромін); або інші засоби (такі як бупропіон, амінптин, радафаксин, міансерин, міртазапін, нефазодон або тразодон). В іншому варіанті активним інгредієнтом для застосування в комбінації зі сполукою згідно з даним винаходом є анксіолітичний засіб, наприклад, бензодіазепін, такий як алпразолам або лоразепам. Для застосування в медицині сполуки згідно з даним винаходом звичайно вводять у вигляді стандартної фармацевтичної композиції. Тому даний винахід у наступному аспекті стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (I), що описана вище, або її сіль або сольват і фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтична композиція може бути використана для лікування будь-якого стану, описаного в даній публікації. Сполуки формули (I) можуть бути введенібудь-яким звичайним способом, наприклад, за допомогою перорального, парентерального (наприклад, внутрішньовенного), букального, під'язичного, назального, ректального або трансдермального введення, і фармацевтичні композиції відповідно адаптовані для такого введення. Сполуки формули (I), що описані вище, і їхні солі або сольвати, які є активними при пероральному введенні, можуть бути приготовані у вигляді рідин або твердих речовин, наприклад сиропів, суспензій або емульсій, таблеток, капсул і коржів. Рідкий препарат як правило буде складатися з суспензії або розчину сполуки або солі або сольвату в прийнятному рідкому носії(ях), наприклад, у водному розчиннику, такому як вода, етанол або гліцерин, або у неводному розчиннику, такому як поліетиленгліколь або олія. Препарат також може містити суспендуючий агент, консервант, коригент або барвник. Композиція у формі таблетки може бути отримана з використанням будь-якого прийнятного фармацевтичного носія(їв), що звичайно використовується для отримання твердих препаратів. Приклади таких носіїв включають стеарат магнію, крохмаль, лактозу, сахарозу і целюлозу. Композиція у формі капсули може бути отримана з використанням звичайних способів інкапсулювання. Наприклад, гранули, що містять активний інгредієнт, можуть бути отримані з використанням стандартних носіїв і потім ними заповнюють тверді желатинові капсули; альтернативно може бути отримана дисперсія або суспензія з використанням будь-якого прийнятного фармацевтичного носія(їв), наприклад, водних камедей, целюлоз, силікатів або олій, і потім дисперсією або суспензією заповнюють м'яку желатинову капсулу. Типові парентеральні композиції складаються з розчину або суспензії сполуки або солі або сольвату в стерильному водному носії або парентерально прийнятній олії, наприклад, поліетиленгліколі, полівінілпіролідоні, лецитині, арахісовій олії або кунжутній олії. Альтернативно, розчин можна піддати ліофілізації і потім перерозчинити прийнятним розчинником безпосередньо перед введенням. Композиції для назального введення звичайно можуть бути приготовані у вигляді аерозолів, крапель, гелів і порошків. Аерозольні препарати звичайно містять розчин або дрібнодисперсну суспензію активної речовини у фармацевтично прийнятному водному або неводному розчиннику і звичайно поставляються в кількості, що відповідає однократній дозі або багаторазовим дозам, у стерильній формі у герметичній ємності, що може мати форму картриджа або заправлення для застосування у розпорошуючому пристрої. Альтернативно герметично закрита ємність може являти собою один розпорошуючий пристрій, такий як назальний інгалятор для однократної дози або аерозольний дозатор, що має дозуючий клапан, що призначений для вивільнення по одній дозі, поки вміст ємності не буде витрачено. Коли дозована форма містить аерозольний дозатор, він буде містити пропелент, що може являти собою стиснений газ, такий як стиснене повітря, або органічний пропелент, такий як фторхлорвуглеводень. Аерозольні дозовані форми також можуть бути у вигляді насосурозпилювача. Композиції, що є прийнятними для букального або під'язичного введення, включають таблетки, коржі і пастилки, у яких активний інгредієнт готують у вигляді композиції з носієм, таким як цукор і аравійська камедь, трагакантова камедь або желатин і гліцерин. Композиції для ректального введення звичайно мають форму супозиторіїв, що містять 27 UA 101299 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 звичайну основу для супозиторіїв, таку як олія какао. Композиції, що є прийнятними для трансдермального введення, включають мазі, гелі і пластири. Композиція може бути у вигляді стандартної лікарської дози, такої як таблетка, капсула або ампула. Кожна стандартна доза для перорального введення містить, наприклад, від 1 до 250 мг (а для парентерального введення містить, наприклад, від 0,1 до 25 мг) сполуки формули (I) або її солі у розрахунку на вільну основу. Сполуки згідно з винаходом, як правило, можуть бути введені за схемою щоденного введення дози (для дорослого пацієнта), що становить, наприклад, у випадку пероральної дози від 1 мг до 500 мг, наприклад, від 10 мг до 400 мг, наприклад, від 10 до 250 мг або, у випадку внутрішньовенної, підшкірної або внутрішньом'язової дози, від 0,1 мг до 100 мг, наприклад, від 0,1 мг до 50 мг, наприклад, від 1 до 25 мг сполуки формули (I) або її солі у розрахунку на вільну основу, при цьому сполуку вводять 1-4 рази на добу. Відповідно сполуки можна вводити безперервно протягом періоду терапії, наприклад, протягом тижня або більше. Компонент або компоненти антипсихотичного засобу, що використовуються для додаткової терапії згідно з даним винаходом, у відповідному випадку також можуть бути введені у формі основи або кислоти або, у відповідному випадку, у формі солі або іншого похідної. Всі сольвати і всі альтернативні фізичні форми антипсихотичного засобу або засобів або їхніх солей або похідних, які описані в даній публікації, включаючи без обмеження альтернативні кристалічні форми, аморфні форми і поліморфи, також входять в обсяг даного винаходу. У випадку антипсихотичного засобу або засобів форми і похідні являють собою, наприклад, такі форми і похідні, які схвалені для терапевтичного введення у вигляді монотерапії, включаючи зазначені вище, але всі посилання на антипсихотичні засоби у даному описі включають усі їхні солі або інші похідні і всі їхні сольвати й альтернативні фізичні форми. У випадку додаткового терапевтичного введення згідно з винаходом сполуки формули (I) або солі або сольвати і антипсихотичний засіб або засоби або їхні солі, похідні або сольвати можуть бути введені в чистій формі, але кожний з компонентів буде, наприклад, приготований у вигляді будь-якої фармацевтично прийнятної і ефективної композиції, що забезпечує ефективні рівні відповідного компонента в організмі. Фахівець у даній галузі може вибрати найбільш прийнятні фармацевтичні композиції для кожного компонента, і композиції можуть бути в одній і тій же формі або в різних формах для кожного компонента. Прийнятні препарати включають без обмеження таблетки, капсули, порошки, гранули, коржі, супозиторії, порошки для розчинення або рідкі препарати, такі як пероральні або стерильні парентеральні розчини або суспензії. У випадку одночасного введення у вигляді комбінованої композиції сполук формули (I) і антипсихотичного засобу або засобів згідно з винаходом сполуки формули (I) або їхні солі або сольвати й антипсихотичний засіб або засоби і їхні солі, похідні або сольвати можуть бути введені разом у чистій формі, але об'єднані компоненти будуть, наприклад, приготовані у вигляді будь-якої придатної фармацевтично прийнятної й ефективної композиції, що забезпечує ефективні рівні кожного з компонентів в організмі. Фахівець у даній галузі може обрати найбільш прийнятні фармацевтичні композиції для об'єднаних компонентів. Прийнятні препарати включають без обмеження таблетки, під'язичні таблетки, букальні композиції, капсули, порошки, гранули, коржі, супозиторії, розчинні порошки або рідкі препарати, такі як пероральні або стерильні парентеральні розчини або суспензії. Щоб забезпечити сталість додаткового введення композиції кожного з компонентів або комбінації компонентів мають, наприклад, стандартну лікарську форму. Термін «лікування» включає профілактику у тих випадках, коли можливо для відповідного стану(ів). Способи біологічного тестування FLIPR-експерименти на рецепторі M1 для визначення активності агоніста/антагоніста Сполуки згідно з винаходом характеризують у функціональному аналізі для визначення їх здатності активувати внутрішньоклітинний шлях кальцію в клітинах CHO зі стабільною експресією мускаринових рецепторів людини з використанням методики FLIPR (зчитувальний пристрій для флуориметричної візуалізації планшетів). Коротко, клітини CHO-M1 висівали (20000/лунку) і давали можливість рости протягом ночі при 37 градусах. Середовище видаляли і додавали 30 мкл буфера для завантаження, що містить барвник для визначення кальцію FLIPR 3 (Molecular Devices Co., Sunnyvale, CA) згідно інструкцій виробника. Після інкубації при 37 градусах протягом 45-60 хвилин додавали по 10 мкл буфера для аналізу, що містить тестовані сполуки, в кожну лунку планшета на приладі FLIPR. Реєстрували оцінювану по кальцію відповідь, щоб визначити агонізм. Потім планшети інкубували ще протягом 10-15 хвилин, потім додавали 10 мкл буфера для аналізу, що містить ацетилхолін, як агоніст. Потім знову 28