Пристрій для пролонгованого введення ліків, який містить полімери на основі поліуретану, та спосіб його виготовлення

Реферат: Винахід належить до застосування полімеру на основі поліуретану як пристрою для доставки лікарського засобу для доставки біологічно активних сполук з постійною швидкістю протягом тривалого періоду часу і до способів його отримання. Пристрій високо біосумісний та біостійкий і застосовний як імплантат для пацієнтів (людей і тварин) для доставки відповідних біологічно активних речовин до тканин або органів. UA 106593 C2 (12) UA 106593 C2 UA 106593 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Область техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до застосування полімеру на основі поліуретану як пристрій для доставки лікарських засобів для доставки біологічно активних сполук з постійною швидкістю протягом тривалого періоду часу і до способів його виготовлення. Пристрій високий біосумісний та біостійкий і застосовний як імплантат для пацієнтів (людей і тварин) для доставки відповідних біологічно активних речовин до тканин або органів. Завдяки відмінній біологічній сумісності, біологічній стійкості і фізичним властивостям поліуретан або поліуретанвмісні полімери використовують для виготовлення великого числа придатних для застосування як імплантати пристроїв, включаючи електроди кардіостимулятора, штучні серця, серцеві клапани, покриття стентів, штучні сухожилля, артерії і вени. Проте композиції для доставки активних агентів з використанням поліуретанових пристроїв, що імплантуються, вимагають рідкого середовища або носія для дифузії лікарського засобу по нульовому порядку. Розкриття винаходу Описані в даному документі способи і композиції засновані на тому несподіваному відкритті, що тверді композиції, що включають один або декілька активних агентів, можуть бути застосовані в серцевині (ядрі) поліуретанового пристрою, що імплантується, так, що активний агент вивільняється з пристрою, що імплантується, з регульованою постійною в часі швидкістю. Активні агенти і поліуретанове покриття можуть бути вибрані на основі різних фізичних параметрів, і потім швидкість вивільнення активного агента з пристрою, що імплантується, може бути оптимізована до клінічно релевантної швидкості вивільнення на основі клінічних випробувань і/або in vitro випробувань. Одне з втілень винаходу відноситься до способу доставки суб'єктові активного агента, що включає імплантацію пристрою суб'єктові, пристрій, що при цьому імплантується, містить активний агент, оточений полімером на основі поліуретану, який вибирають відповідно до одного або більш фізичною властивістю, що дозволяє оптимізувати вивільнення активного агента з пристрою, що імплантується, після імплантації суб'єктові. У конкретному втіленні, пристрій, що імплантується, додатково містить один або більш фармацевтично прийнятних носіїв. У особливому втіленні полімер на основі поліуретану вибирають на основі вмісту в нім рівноважної вологи або модуля пружності при вигині. У особливому втіленні полімер на основі поліуретану вибирають на основі молекулярної маси активного агента. Одне з втілень винаходу відноситься до пристрою для доставки лікарського засобу для регульованого вивільнення, принаймні, одного активного агента протягом тривалого періоду часу для того, щоб забезпечити місцевий або системний фармакологічний ефект, що включає а) полімер на основі поліуретану, сформований для утворення порожнини, при цьому полімер на основі поліуретану включає одну або декілька функціональних груп, які вибирають з групи, що складається з гідрофільних бічних груп, гідрофобних бічних груп і їх сумішей, і при цьому функціональні групи обумовлюють ступінь, в якому полімер є гідрофобним або гідрофільним; і b) тверду композицію лікарського засобу, що включає, принаймні, один активний агент і, необов'язково, один або більш фармацевтично прийнятних носіїв, при цьому тверда композиція лікарського засобу знаходиться в порожнині резервуару циліндрової форми, і при цьому властивості полімеру і характеристики водорозчинності, принаймні, одного активного агента вибирають так, щоб забезпечити бажану швидкість вивільнення активного агента з пристрою після імплантації. У особливому втіленні пристрій для доставки лікарського засобу кондиціонують і ґрунтують в умовах, вибраних як відповідні характеристикам водорозчинності, принаймні, одного активного агента. У особливому втіленні умови кондиціонування і ґрунтовки включають використання водного середовища (наприклад, сольового розчину), коли, принаймні, один активний агент є гідрофільним. У особливому втіленні, умови кондиціонування і ґрунтовки включають використання гідрофобного середовища (наприклад, середовища на основі олії), коли, принаймні, один активний агент є гідрофобним. У особливому втіленні, принаймні, один активний агент вибирають з групи, що складається з лікарських засобів, які можуть впливати на центральну нервову систему, фізичних антидепресантів, транквілізаторів, протисудомних засобів, м'язових релаксантів, засобів проти хвороби Паркінсона, знеболюючих засобів, протизапальних засобів, анестезуючих засобів, протиспастичних засобів, м'язових контрактантів, протимікробних засобів, протималярійних засобів, гормональних засобів, симпатоміметичних засобів, серцево-судинних засобів, сечогінних засобів і антипаразитарних засобів. У особливому втіленні, гідрофільні бічні групи вибирають з групи, що складається з іонних, карбоксильних, простих ефірних і гідроксильних груп. У особливому втіленні гідрофобні бічні групи вибирають з групи, що складається з алкільних і силоксанових груп. У особливому втіленні тверда композиція лікарського засобу включає фармацевтично прийнятний носій 1 UA 106593 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (наприклад, стеаринову кислоту). У особливому втіленні полімер на основі поліуретану є термопластичним поліуретаном або термотужавіючим поліуретаном. У особливому втіленні термопластичний поліуретан включає макродіоли, диізоціанати, біфункціональні подовжувачі ланцюгів або їх суміші. У особливому втіленні термотужавіючий поліуретан включає багатофункціональні поліоли, ізоціанати, подовжувачі ланцюгів або їх суміші. У особливому втіленні термотужавіючий поліуретан включає полімерний ланцюг, який містить ненасичені зв'язки, при цьому для поперечного зшивання субодиниць полімеру застосовують відповідні зшиваючі агенти і/або ініціатори. У особливому втіленні можуть бути вибрані відповідні параметри кондиціонування і ґрунтовки для встановлення бажаних швидкостей доставки, принаймні, одного активного агента, при цьому параметри ґрунтовки є часом, температурою, середовищем для кондиціонування і середовищем для ґрунтовки. Короткий опис креслень Фіг. 1 є виглядом збоку імплантату з двома відкритими кінцями. Фіг. 2 є виглядом збоку готових кінцевих заглушок, вживаних для закупорювання імплантатів. Фіг. 3 є виглядом збоку імплантату з одним відкритим кінцем. Фіг. 4 є графіком швидкості елюції гістреліну при використанні імплантату. Фіг. 5 є графіком швидкості елюції налтрексону з імплантату. Фіг. 6 є графіком швидкості елюції налтрексону з поліуретанових імплантатів. Фіг. 7 є графіком швидкості елюції агоніста LHRH (гістреліну) з поліуретанового імплантату. Фіг. 8 є графіком швидкості елюції клонідину з поліуретанового імплантату. Фіг. 9A і 9B є графіками, що демонструють елюцію з Carbothane® PC-3575A. Фіг. 9A показує зрізи початкової, серединної і кінцевої секцій трубки. Елюцію проводять на водяній бані або в орбітальному шейкері. Фіг. 9B є графіком швидкості вивільнення рисперидону з поліуретанових 2 імплантатів Carbothane® PC-3575A (модуль пружності при вигині ~4275 кПа (620 ф/д )), отриманих із зрізів трубки, що є початком, серединою і кінцем витка трубки, як частину оцінки однорідності матеріалу в рамках певної партії. Зразки оцінюють на елюцію щотижня протягом одного року з використанням водяної бані. Всі імплантати мають однакову геометрію і однакове навантаження лікарським засобом. Фіг. 10 є графіком швидкості вивільнення рисперидону з поліуретанових імплантатів 2 Carbothane® PC-3575A (модуль пружності при вигині ~4275 кПа (620 ф/д )), як частина оцінки ефекту використання сольового розчину проти водного розчину гідроксипропілбетацелюлози (15 % в сольовому розчині, забуференому фосфатом) як середовище для елюції. Зразки оцінюють щотижня протягом 11 тижнів. Всі імплантати мають однакову геометрію і однакове навантаження лікарським засобом. Фіг. 11A і 11B є графіками порівняння швидкостей вивільнення рисперидону з поліуретанових імплантатів Carbothane® PC-3595A (модуль пружності при вигині ~31030 кПа 2 (4500 ф/д )) з поліуретановими імплантатами Tecophilic® HP-60D-20 (EWC, 14,9 %) як частина оцінки вивільнення активного інгредієнта з гідрофільних або з гідрофобних поліуретанових матеріалів. Зразки оцінюють щотижня протягом 22-х тижнів для імплантату Carbothane®. Зразки оцінюють щотижня протягом 15-ти тижнів для імплантату Tecophilic®. Всі імплантати мають однакову геометрію і однакове навантаження лікарським засобом. Фіг. 11B є графіком швидкості вивільнення рисперидону тільки з поліуретанових імплантатів Tecophilic® HP-60D-20 (EWC, 14,9 %), коли зразки беруть щотижня протягом 15-ти тижнів. Фіг. 12 є графіком порівняння швидкостей вивільнення рисперидону з поліуретанових 2 імплантатів Tecoflex® EG-80A (модуль пружності при вигині ~6895 кПа (1000 ф/д )) і двох марок поліуретанових імплантатів Tecophilic® HP-60D-35 і HP-60D-60 (EWC 23,6 % і 30,8 %, відповідно). Всі зразки беруть щотижня протягом 10-ти тижнів. Всі імплантати мають однакову геометрію і однакове навантаження лікарським засобом. Фіг. 13 є графіком швидкості вивільнення рисперидону з поліуретанових імплантатів 2 Carbothane® PC-3575A (модуль пружності при вигині ~4275 кПа (620 ф/д )), які служать як in vitro контролі для імплантатів, використовуваних в дослідженнях на собаках породи бігль, описаних в прикладі 8. Дослідження in vitro елюції з вказаних імплантатів починають в день імплантації суб'єктові імплантатів як частина оцінки кореляції in vivo-in vitro. Фіг. 14 є графіком концентрації рисперидону в плазмі in vivo в дослідженнях на собаках породи бігль, описаних в прикладі 8. На нижній частині графіка представлена середня концентрація в плазмі, що досягається у собак, яким імплантований один поліуретановий 2 імплантат Carbothane® PC-3575A (модуль пружності при вигині ~4275 кПа (620 ф/д )). На верхній частині графіку представлена середня концентрація в плазмі, що досягається у собак, яким імплантовано два поліуретанові імплантати Carbothane® PC-3575A (модуль пружності при 2 UA 106593 C2 2 5 10 15 вигині ~4275 кПа (620 ф/д )). Докладний опис Для того, щоб отримувати вигоду від відмінних властивостей полімерів на основі поліуретану, справжній винахід відноситься до застосування полімерів на основі поліуретану як пристроїв для доставки лікарських засобів для вивільнення лікарських засобів з регульованими швидкостями протягом тривалого періоду часу для отримання місцевої або системної фармакологічної дії. Пристрій для доставки лікарського засобу може включати резервуар циліндрової форми, оточений полімером на основі поліуретану, який регулює швидкість доставки лікарського засобу усередині резервуару. Резервуар містить композицію, наприклад, тверду композицію, що включає один або більше активніших інгредієнтів і, необов'язково, фармацевтично прийнятні носії. Носії включають для полегшення дифузії активних інгредієнтів через полімер і гарантії стійкості лікарських засобів усередині резервуару. Поліуретаном є будь-який полімер, що складається з ланцюга органічних ланок, сполучених уретановими сполучними ланками. Поліуретанові полімери отримують взаємодією мономера, що містить, принаймні, дві ізоціанатні функціональні групи, з іншим мономером, що містить, принаймні, дві спиртові групи, у присутності каталізатора. Характеристики жорсткості, твердості і щільності поліуретанових композицій знаходяться в надзвичайно широкому діапазоні. Реакція отримання поліуретану в загальному вигляді 20 25 30 35 40 45 50 55 Поліуретани належать до класу сполук, званих "реакційноздатні полімери", який включає епоксидні смоли, ненасичені складні поліефіри і фенолоальдегідні смоли. Уретанову групу отримують взаємодією ізоціанатної групи -N=C=O з гідроксильною (спиртний) групою – OH. Поліуретани отримують поліадитивною реакцією поліізоціанату з багатоатомним спиртом (поліолом) у присутності каталізатора та інших добавок. У такому разі поліізоціанат є молекулою з двома або більшим числом ізоціанатних функціональних груп R-(N=C=O)nХ2, і поліол є молекулою з двома або більшим числом гідроксильних функціональних груп R'-(OH)nХ2. Продуктом реакції є полімер, що містить уретанову групу -RNHCOOR'-. Ізоціанати реагують з будь-якою молекулою, яка містить активний водень. Важливо, що ізоціанати реагують з водою з утворенням сечовинної групи і вуглекислого газу; вони також реагують з поліефірамінами з утворенням полісечовин. Поліуретани отримують комерційно взаємодією рідкого ізоціанату з рідкою сумішшю поліолів, каталізатора та інших добавок. Ці два компоненти називають поліуретановою системою або просто системою. У Північній Америці ізоціанат зазвичай позначають як "Aсторона" або просто "ізо", і він є жорсткою основою (або "жорсткий сегмент") системи. Суміш поліолів і інших добавок зазвичай позначають як "B-сторона" або як "полі", і вона є функціональною частиною (або "м'який сегмент") системи. Така суміш також може називатися "смолою" або "смоляною сумішшю". Добавки смоляної суміші можуть включати подовжувачі ланцюгів, зшиваючі агенти, поверхнево-активні речовини, антипрени, пороутворювачі, пігменти і наповнювачі. У застосуваннях для доставки лікарських засобів "м'які сегменти" є частиною полімеру, яка додає характеристики, які визначають здібність до дифузії активного фармацевтичного інгредієнта (API) через цей полімер. Пружні властивості таких матеріалів визначаються фазовим розділенням жорстких і м'яких співполімерних сегментів полімеру, так що домени жорстких уретанових сегментів служать як зшивка між доменами м'яких сегментів аморфного простого поліефіру (або складного поліефіру). Таке розділення фаз відбувається тому, що в основному неполярні легкоплавкі м'які сегменти є несумісними з полярними високоплавкими жорсткими сегментами. М'які сегменти, які утворюються з високомолекулярних поліолів, рухомі і в нормі присутні в згорнутій формі, тоді як жорсткі сегменти, які утворюються з ізоціанату і подовжувачів ланцюгів, жорсткі і нерухомі. Оскільки жорсткі сегменти ковалентно пов'язані з м'якими сегментами, вони інгібують пластичний перебіг ланцюгів полімеру, створюючи, таким чином, еластомерну пружність. При механічній деформації частина м'яких сегментів піддається напруженню за рахунок розгортання, і жорсткі сегменти орієнтуються у напрямі навантаження. Така переорієнтація жорстких сегментів і подальше утворення численних водневих зв'язків вносять внесок до високих величин міцності при розтягуванні, подовження і опору розриву. Реакцію полімеризації каталізують третинними амінами, такими як, наприклад, диметилциклогексиламін, і металоорганічними сполуками, такими як, наприклад, дилаурат дибутилолова або октаноат вісмуту. Крім того, каталізатори можуть бути вибрані на основі того, 3 UA 106593 C2 чи сприяють вони уретановій (гелевій) реакції, як, наприклад, 1,4-диазабіцикло[2.2.2]октан (також званий DABCO або TEDA), або сечовинній (видування) реакції, як, наприклад, біс(2диметиламіноетиловий) ефір, або специфічно сприяють реакції тримерізації ізоціанату, як, наприклад, октоат калію. 5 Поліуретановий полімер утворений взаємодією диізоціанату з поліолом 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Для утворення поліуретанів потрібні ізоціанати з двома або більшим числом функціональних груп. В розумних межах ароматичні ізоціанати визначають значну більшість світового виробництва диізоціанатів. Аліфатичні і циклоаліфатичні ізоціанати також є важливими будівельними блоками для поліуретанових матеріалів, але в значно менших об'ємах. Це пояснюється рядом причин. По-перше, ізоціанатна група, пов'язана з ароматичною групою, значно більш реакційноздатна, ніж аліфатична ізоціанатна група. По-друге, ароматичні ізоціанати економічніші в застосуванні. Аліфатичні ізоціанати використовують, якщо тільки для кінцевого продукту потрібні спеціальні властивості. Наприклад, світлостійкі покриття і еластомери можна отримати тільки з аліфатичними ізоціанатами. Аліфатичні ізоціанати також сприяють отриманню поліуретанових біоматеріалів через властиву їм стійкість та пружні властивості. Приклади аліфатичних та циклоаліфатичних ізоціанатів включають, наприклад, 1,6гексаметилендиізоцианат (HDI), 1-ізоцианато-3-ізоцианатометил-3,5,5-триметилциклогексан (ізофорондиізоціанат, IPDI), та 4,4'-диізоцианатодициклогексилметан (H12MDI). Їх використовують для отримання світлостійких, не жовтіючих поліуретанових покриттів і еластомерів. Преполімери H12MDI використовують для отримання оптично прозорих і стійких до гідролізу покриттів і еластомерів з високими експлуатаційними якостями. Все поліуретани Tecoflex®, Tecophilic® і Carbothane® отримують з преполімерів H12MDI. Поліоли є більш високомолекулярними матеріалами, вироблюваними з ініціатора і мономірних будівельних блоків, і при включенні в поліуретанові системи є "м'якими сегментами" полімеру. Їх найлегше класифікувати як прості поліефіри поліолів, які отримують при взаємодії епоксидних полімерів (оксиранів) з початковими сполуками, що містять активний водень, або як складні поліефіри поліолів, які отримують поліконденсацією поліфункціональних карбонових кислот і гідроксилвмісних сполук. Поліуретани Tecoflex® і поліуретани Tecophilic® є циклоаліфатичні полімерами і є сполуками того типу, які отримують з поліолів на основі простих поліефірів. Для поліуретанів Tecoflex® загальна структура поліольного сегменту має вигляд O – (CH2 – CH2 – CH2 – CH2)x – O – відповідно до чого збільшення в "x" відображає зростання в еластичності (знижений "модуль пружності при вигині"; "FM"), і призводить до FM, що коливається в інтервалі приблизно 6895 – 2 634330 кПа (1000 – 92000 ф/д ). З погляду вивільнення лікарського засобу з таких матеріалів вивільнення відносно гідрофобного API знижується при збільшенні FM. Для поліуретанів Tecophilic® (гідрофільних) загальна структура поліольного сегменту має вигляд – [O – (CH2)n]x – O – відповідно до чого збільшення в "n" і "x" відбиває зміни в гідрофільності і призводить до вмісту рівноважної вологи ( %EWC), що коливається в інтервалі приблизно 5 % – 43 %. З погляду вивільнення лікарського засобу з таких матеріалів вивільнення щодо гідрофільного API збільшується при зростанні %EWC. Спеціальні поліоли включають, наприклад, поліоли полікарбонати, поліоли полікапролактони, поліоли полібутадієни і поліоли полісульфіди. Поліуретани Carbothane® є циклоаліфатичними полімерами і є типом полімерів, отриманих з поліолів на основі полікарбонатів. Загальна структура поліольного сегменту має вигляд O – [(CH2)6 – CO3]n– (CH2) – O – відповідно до чого збільшення в "n" представляє збільшення в еластичності (понижений FM) 2 і призводить до FM в діапазоні приблизно 4275 – 634330 кПа (620 – 92000 ф/д ). З погляду вивільнення лікарського засобу з таких матеріалів вивільнення відносно гідрофобного API знижуватиметься при збільшенні FM. 4 UA 106593 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Подовжувачі ланцюгів і зшиваючі агенти є низькомолекулярними гідроксил- і амінокінцевими сполуками, які відіграють важливу роль в полімерній морфології поліуретанових волокон, еластомерів, клеїв і деяких цілісних плівок і мікропористих пінопластів. Приклади подовжувачів ланцюгів включають, наприклад, етилгліколь, 1,4-бутандиол (1,4-BDO або BDO), 1,6гександиол, циклогександиметанол і біс(2-гідроксиетиловий) ефір гідрохінону (HQEE). Всі ці гліколі утворюють поліуретани, фази яких добре розділяються, утворюють чітко певні домени жорстких сегментів і можуть бути перероблені в розплаві. Вони всі підходять для термопластичних поліуретанів за винятком етилгліколю, оскільки отриманий з нього бісфенілуретан зазнає небажану деградацію при високих рівнях жорстких сегментів. Все поліуретани Tecophilic®, Tecoflex® і Carbothane® включають використання 1,4-бутандиола як подовжувач ланцюга. Цей винахід відноситься до пристрою для доставки лікарського засобу, за допомогою якого можна досягти наступних цілей: регульована швидкість вивільнення (наприклад, швидкість вивільнення нульового порядку) для максимізації терапевтичних дій і мінімізації небажаних побічних дій, легкий шлях витягання пристрою, якщо необхідно закінчити лікування, збільшення в біодоступності з меншими варіаціями в поглинанні і відсутність пресистемного метаболізму. Швидкість вивільнення лікарського засобу підкоряється закону дифузії Фіка стосовно пристрою у вигляді резервуару циліндрової форми (картриджу). Наступне рівняння описує співвідношення між різними параметрами: dM 2πhpΔC = dt ln(r0 / ri ) де dM/dt : швидкість вивільнення лікарського засобу; h: довжина заповненої частини пристрою; ΔC : градієнт концентрації через стінку резервуару; r0 / ri : відношення зовнішнього радіусу пристрою до внутрішнього; і p: коефіцієнт проникності використовуваного полімеру. Коефіцієнт проникності насамперед регулюється гідрофільністю або гідрофобністю полімеру, структурою полімеру і взаємодією лікарського засобу і полімеру. Після того, як полімер і активний інгредієнт вибрані, p є постійною величиною, h, r0 та ri фіксують і зберігають постійними як тільки пристрій циліндрової форми отриманий. Величину Δc підтримують постійною. Для того, щоб зберегти геометрію пристрою настільки точно, наскільки можливо, пристрій, наприклад пристрій циліндрової форми, можна отримати прецизійною екструзією або прецизійним литвом у разі термопластичних поліуретанів і реакційного литва під тиском або відцентровим литвом у разі термотужавіючих поліуретанів. Картридж може бути виготовлений або з одним закритим кінцем або з обома відкритими кінцями. Відкритий кінець може бути закупорений, наприклад, готовою кінцевою заглушкою (кінцевими заглушками) для забезпечення гладкого кінця і щільної ізоляції, або, у разі термопластичних поліуретанів, з використанням методів термозварювання, відомих фахівцям в даній області техніки. Тверді активні інгредієнти і носії можуть бути спресовані у формі гранул для максимізації навантаження активними інгредієнтами. Для того, щоб ідентифікувати місцеположення імплантату, в пристрій для доставки може бути включений непроникний для променів матеріал шляхом введення його в резервуар або включення його в кінцеву заглушку, яку використовують для закупорки картриджу. Як тільки картриджі закупорені по обох кінцях заповненого резервуару, їх, необов'язково, кондиціонують і ґрунтують протягом відповідного періоду часу для того, щоб гарантувати постійну швидкість доставки. Кондиціонування пристроїв для доставки лікарських засобів включає завантаження активних інгредієнтів (лікарського засобу) в полімер на основі поліуретану, який оточує резервуар. Ґрунтовку проводять для того, щоб зупинити просочення лікарського засобу в полімер на основі поліуретану і таким чином запобігти втраті активного інгредієнта до фактичного використання імплантату. Умови, вживані для стадії кондиціонування і ґрунтовки, залежать від активного інгредієнта, температури і середовища, в якому їх здійснюють. Умови для кондиціонування і ґрунтовки можуть бути в деяких випадках однаковими. Стадію кондиціонування і ґрунтовки в процесі отримання пристроїв для доставки лікарських засобів виконують для отримання заданої швидкості вивільнення конкретного лікарського засобу. Стадія кондиціонування і ґрунтовки імплантату, що містить гідрофільний лікарський засіб, може бути здійснена у водному середовищі, наприклад, в сольовому розчині. Стадію 5 UA 106593 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кондиціонування і ґрунтовки пристрою для доставки лікарського засобу, що включає гідрофобні лікарські засоби, зазвичай проводять в гідрофобному середовищі, такому, наприклад, як середовище на основі олії. Стадії кондиціонування і ґрунтовки можуть бути виконані шляхом регулювання трьох специфічних чинників, а саме, температури, середовища і тимчасового інтервалу. Фахівцеві в даній області техніки зрозуміло, що на стадію кондиціонування і ґрунтовки пристрою для доставки лікарського засобу впливає середовище, в яке поміщають пристрій. Гідрофільний лікарський засіб може бути кондиціонований і заґрунтований у водному розчині, наприклад, в сольовому розчині. Імплантати з гістреліном і налтрексоном, наприклад, кондиціонують і ґрунтують в сольовому розчині, конкретніше, кондиціонують в сольовому розчині із вмістом хлориду натрію 0,9 % і ґрунтують в сольовому розчині із вмістом хлориду натрію 1,8 %. Температура, вживана для кондиціонування і ґрунтовки пристрою для доставки лікарського засобу, може змінюватися в широкому інтервалі температур, наприклад, складати приблизно 37±C. Часовий інтервал, використовуваний для кондиціонування і ґрунтовки пристроїв для доставки лікарських засобів, може змінюватися від приблизно однієї доби до декількох тижнів, залежно від швидкості вивільнення, потрібної для конкретного імплантату або лікарського засобу. Бажану швидкість вивільнення визначає фахівець в даній області техніки, зважаючи на конкретний активний засіб, використовуваний в композиції гранул. Фахівець в даній області техніки усвідомлюватиме, що стадії кондиціонування і ґрунтовки імплантатів повинні оптимізувати швидкість вивільнення лікарського засобу, що міститься в імплантаті. А саме, коротший період часу, витрачений на кондиціонування і ґрунтовки пристрої для доставки лікарського засобу, призводить до меншої швидкості вивільнення лікарського засобу в порівнянні з таким же пристроєм для доставки лікарського засобу, який зазнає тривалішу стадію кондиціонування і ґрунтовки. Температура на стадії кондиціонування і ґрунтовки також впливатиме на швидкість вивільнення таким чином, що нижча температура призводить до меншої швидкості вивільнення лікарського засобу, що міститься в пристрої для доставки лікарського засобу, в порівнянні з таким же пристроєм для доставки лікарського засобу, який піддавали обробці при вищій температурі. Так само, у разі водних розчинів, наприклад, сольових розчинів, вміст хлориду натрію в розчині визначає, який тип швидкості вивільнення буде отриманий для пристрою для доставки лікарського засобу. Конкретніше, нижчий вміст хлориду натрію призводить до вищої швидкості вивільнення лікарського засобу при порівнянні з пристроєм для доставки лікарського засобу, який зазнає стадію кондиціонування і ґрунтовки, коли вміст хлориду натрію вищий. Такі ж умови застосовують для гідрофобних лікарських засобів, де основна відмінність на стадії кондиціонування і ґрунтовки полягає в тому, що середовищем для кондиціонування і ґрунтовки є гідрофобне середовище, конкретніше, середовище на основі олії. Лікарський засіб (активні інгредієнти), який може бути доставлене, включає лікарські засоби, які можуть впливати на центральну нервову систему, антидепресанти, транквілізатори, протисудомні засоби, міорелаксанти, засоби проти хвороби Паркінсона, знеболюючі засоби, протизапальні засоби, що анестезують засоби, протисудомні засоби, м'язові контрактанти, антиомікробні засоби, протималярійні засоби, гормональні засоби, симпатоміметики, серцевосудинні засоби, сечогінні засоби, протипаразитарні засоби і подібні засоби. Лікарські засоби також включають лікарські засоби для застосування в урології, наприклад, для лікування або попередження урологічного розладу, або для контрацепції, такі як, але, без обмеження, валрубіцин, доксорубіцин, цитотоксичні засоби проти раки сечового міхура, 5аминосалициловая кислота (5-ASA), гідрокортизон, дексаметазон, протизапальні засоби, триспію хлорид, тамсулозин, оксибутинін і будь-які гормони (такі як, наприклад, етинілестрадіол, левоноргестрел, естрадіол, тестостерон і тому подібне). Урологічні застосування включають, але не обмежуються вказаним, наприклад, рак сечового міхура, інтерстиціальний цистит, запалення сечового міхура, підвищену активність сечового міхура, доброякісну гіперплазію передміхурової залози (BPH), контрацепцію, постклімактеричні симптоми та гіпогонадизм. Розміри імплантованих пристроїв для застосування в сечовому міхурі можуть коливатися, наприклад, від приблизно 2 мм до приблизно 10 мм, від приблизно 3 мм до приблизно 6 мм, або складати приблизно 2,7 мм в діаметрі і до приблизно 50 мм в довжину. Справжній винахід фокусується на застосуванні полімерів на основі поліуретану, термопластичних або термотужавіючих, для створення імплантованих пристроїв для доставки лікарських засобів, що доставляють біологічно активні з'єднання з регульованими швидкостями 6 UA 106593 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 протягом тривалого часу. Поліуретани можна переробити, наприклад, в циліндрові порожнисті трубки з одним або двома відкритими кінцями за допомогою екструзії, (реакційного) інжекційного литва під тиском, прямого пресування або відцентрового литва (див., наприклад, пат. США №№ 5266325 і 5292515), залежно від типу використовуваного поліуретану. Термопластичний поліуретан може бути перероблений екструзією, інжекційним литвом під тиском або прямим пресуванням. Термотужавіючий поліуретан може бути перероблений реакційним інжекційним литвом під тиском, прямим пресуванням або відцентровим литвом. Розміри циліндрової порожнистої трубки повинні бути дотримані настільки точно, наскільки можливо. Полімери на основі поліуретану синтезують з поліфункціональних поліолів, ізоціанатів і подовжувачів ланцюгів. Характеристики кожного поліуретану можуть бути пояснені його структурою. Термопластичні поліуретани отримують з макродіолів, диізоціанатів та біфункціональних подовжувачів ланцюгів (наприклад, пат. США №№ 4523005 і 5254662). Макродіоли створюють м'які домени. Диізоціанати і подовжувачі ланцюгів створюють жорсткі домени. Жорсткі домени служать як фізичні ділянки зшивання для полімерів. Змінюючи відношення вказаних двох доменів можна змінювати фізичні характеристики поліуретанів, наприклад, модуль пружності при вигині. Термотужавіючі поліуретани можуть бути отримані з поліфункціональних (вище, ніж біфункціональних) поліолів і/або ізоціанатів і/або подовжувачів ланцюгів (наприклад, пат. США №№ 4386039 і 4131604). Термотужавіючі поліуретани також можна отримати введенням в ланцюзі полімерів ненасичених зв'язків і відповідних зшиваючих агентів і/або ініціаторів для хімічного зшивання (наприклад, пат. США № 4751133). Регулюючи кількості місць утворення поперечних зв'язків і те, як вони розподілені, можна регулювати швидкості вивільнення активних інгредієнтів. Залежно від бажаних властивостей, в ланцюзі поліуретану за допомогою модифікацій основних ланцюгів поліолів можуть бути введені різні функціональні групи. Коли пристрій використовують для доставки водорозчинних лікарських засобів, в поліоли включають гідрофільні бічні групи, такі як іонні, карбоксильні, прості ефірні і гідроксигрупи, для збільшення гідрофільності полімеру (наприклад, пат. США №№ 4743673 і 5354835). Коли пристрій використовують для доставки гідрофобних лікарських засобів, в поліоли включають гідрофобні бічні групи, такі як алкільні, гідроксигрупи групи, для збільшення гідрофобності полімеру (наприклад, пат. США № 6313254). Швидкості вивільнення активних інгредієнтів також можна регулювати співвідношенням гідрофільність/гідрофобність полімерів на основі поліуретану. У разі термопластичних поліуретанів прецизійна екструзія і інжекційне литво під тиском є переважним вибором для отримання порожнистих трубок з двома відкритими кінцями (Фіг. 1) і відповідних фізичних розмірів. Резервуар вільно може бути завантажений відповідними композиціями, що містять активні інгредієнти та носії, або заповнений заздалегідь отриманимигранулами для максимізації навантаження активними інгредієнтами. Необхідно, щоб перед завантаженням композиції в порожнисту трубку один з відкритих кінців спочатку був закупорений. Для того, щоб закупорити два відкриті кінці, можна використовувати дві готові кінцеві заглушки (Фіг. 2). Стадія закупорювання може бути виконана через застосування нагрівання або розчинника або будь-якого іншого способу закупорювання кінців, переважно, перманентно. У разі термотужавіючих поліуретанів переважним вибором є прецизійне реакційне інжекційне литво під тиском або відцентрове литво, залежно від механізму затвердіння. Реакційне інжекційне литво під тиском застосовують, якщо механізм затвердіння здійснюється через нагрівання, і відцентрове литво застосовують, якщо механізм затвердіння здійснюється за рахунок освітлення і/або нагрівання. Порожнисті трубки з одним відкритим кінцем (Фіг. 3) можуть бути отримані, наприклад, за допомогою відцентрового литва. Порожнисті трубки з двома відкритими кінцями можуть бути отримані, наприклад, за допомогою реакційного інжекційного литва під тиском. Резервуар може бути завантажений таким же шляхом, як термопластичні поліуретани. Для того, щоб закупорити відкритий кінець, для його заповнення можна використовувати відповідну композицію термотужавіючого поліуретану, затвердіння якої ініціюється світлом і/або нагріванням, і отвердить її за допомогою світла і/або тепла. Також, наприклад, можна використовувати готові кінцеві заглушки для закупорювання відкритого кінця, застосовуючи відповідну композицію термотужавіючого поліуретану, затвердіння якої ініціюється світлом і/або нагріванням, в місці контакту між готовою кінцевою заглушкою і відкритим кінцем, і отверджувати її за допомогою світла і/або тепла або будь-яким іншим способом для 7 UA 106593 C2 5 10 15 20 закупорювання кінців, переважно, перманентно. Завершальний процес включає кондиціонування і ґрунтовки імплантатів для досягнення швидкостей доставки, потрібних для активних інгредієнтів. Залежно від типів активного інгредієнта – гідрофільного або гідрофобного вибирають відповідні середовища для кондиціонування і ґрунтовки. Водні середовища переважні для гідрофільних активних інгредієнтів, і середовища на основі олії переважні для гідрофобних активних інгредієнтів. Як легко може з'ясувати фахівець в даній області техніки, можна здійснити багато змін переважних втілень винаходу без відступу від його об'єму. Передбачається, що всі приклади, що містяться в даному документі, розглядаються як ілюстрації винаходу, а не в сенсі його обмеження. Пояснення на прикладах Приклад 1 Трубки з поліуретану Tecophilic® надані Thermedics Polymer Products і виготовлені прецизійною екструзією. Поліуретани Tecophilic® є сімейством аліфатичних термопластичних поліуретанів на основі простих поліефірів, які можуть бути складені для різного вмісту рівноважної вологи (EWC), – до 150 % від маси сухої смоли. Створені композиції екструзій різних марок для забезпечення максимальних фізичних властивостей термоформованих трубок або інших компонентів. Приклад пристрою трубки і кінцевої заглушки показаний на Фіг. 1-3. Нижче приводяться фізичні характеристики полімерів, надані Thermedics Polymer Products (випробування проводили відповідно до рекомендацій Американського суспільства по випробуванню матеріалів (ASTM), таблиця 1). Таблиця 1 Типові результати фізико-механічних випробувань для Tecophilic® ASTM Дюрометр (твердість за Шором) Відносна щільність Модуль пружності при 2 вигині (кПа/ф/д ) Межа міцності при розтягуванні для сухої 2 речовини (кПа/ф/д ) Межа міцності при розтягуванні для вологої речовини 2 (кПа/ф/д ) Подовження для сухої речовини ( %) Подовження для вологої речовини ( %) 25 30 35 HP-60D-20 HP-60D-35 HP-60D-60 HP-93A-100 D2240 43D 42D 41D 83A D792 1,12 1,12 1,15 1,13 D790 ~29650/4300 ~27580/4000 ~27580/4000 ~19995/2900 D412 ~61360/8900 ~53780/7800 ~57230/8300 ~15170/2200 D412 ~35160/5100 ~33780/4900 ~21375/3100 ~9655/1400 D412 430 450 500 1040 D412 390 390 300 620 HP-60D-20 екструдують в трубки з товщиною стінки 0,30 мм, з внутрішнім діаметром 1,75 мм. Потім трубки нарізують на шматки завдовжки 25 мм. Одну сторону трубки закупорюють термічним способом з використанням машини для термозварювання. Час герметизації складає менш однієї хвилини. Чотири гранули ацетату гістреліну завантажують в трубку. Кожна гранула важить приблизно 13,5 міліграм при загальній масі гранул 54 міліграми. Кожна гранула включає суміш 98 % гістреліну і 2 % стеаринової кислоти. Другий відкритий кінець трубки піддають термічній зварці таким же способом, як перший кінець. Потім завантажений імплантат кондиціонують і ґрунтують. Кондиціонування проводять при кімнатній температурі в 0,9 % сольовому розчині протягом однієї доби. Після завершення кондиціонування імплантат піддають ґрунтовці. Ґрунтовку проводять при кімнатній температурі в 1,8 %-ному сольовому розчині протягом однієї доби. Кожен імплантат випробовують in vitro в середовищі, вибраному як імітуюче рН, що виявляється в організмі людини. Температуру вибраного середовища під час випробування підтримують приблизно 37±C. Швидкості вивільнення приводяться на Фіг. 4 і в таблиці 2. 8 UA 106593 C2 Таблиця 2 Швидкості елюції гістреліну Тиждень елюції 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 5 10 15 HP-60D-20 (мкг/доба) 451,733 582,666 395,9 310,29 264,92 247,17 215,93 201,78 183,22 174,99 167,72 158,37 153,95 146,46 139,83 129,6 124,46 118,12 120,35 Приклад 2 HP-60D-20 екструдують в трубки з товщиною стінки 0,30 мм, з внутрішнім діаметром 1,75 мм. Потім трубки нарізують на шматки завдовжки 32 мм. Одну сторону трубки закупорюють термічним способом з використанням машини для термозварювання. Час герметизації займає менш однієї хвилини. Шість гранул налтрексону завантажують в трубку, і обидва відкриті кінці трубки закупорюють термічним способом. Кожна гранула важить приблизно 15,0 міліграм при загальній масі гранул 91 міліграма. Другий відкритий кінець трубки піддають термозварюванню таким же способом, як перший кінець. Потім завантажений імплантат кондиціонують і ґрунтують. Кондиціонування проводять при кімнатній температурі в 0,9 % сольовому розчині протягом одного тижня. Після завершення кондиціонування імплантат піддають ґрунтовці. Ґрунтовку проводять при кімнатній температурі в 1,8 % сольовому розчині протягом одного тижня. Кожен імплантат випробовують in vitro в середовищі, вибраному як імітуюче рН, що виявляється в організмі людини. Температуру вибраного середовища під час випробування підтримують приблизно 37±C. Швидкості вивільнення приводяться на Фіг. 5 і в таблиці 3. Таблиця 3 Швидкості елюції налтрексону Тижні вивільнення 0 1 2 3 4 5 6 7 8 20 HP-60D-35-1 (мкг/доба) 1529,26 1511,77 1456,01 1378,27 1393,05 1321,71 1273,07 1172,82 HP-60D-35-2 (мкг/доба) 767,38 1280,03 1635,97 1607,13 1614,52 1550,39 1424,24 1246,48 HP-60D-35-3 (мкг/доба) 1400,95 1498,86 1449,49 1500,42 1558,37 1436,03 1300,73 1221,57 Приклад 3 На Фіг. 6 приводиться порівняння швидкостей вивільнення налтрексону in vitro при використанні двох марок полімеру з двома різними вмістами води. Проводять три випробування і аналізи, коли вміст води в полімері імплантату складає 24 %, і проводять три випробування, 9 UA 106593 C2 5 10 15 20 25 30 коли вміст води в полімері імплантату складає 30 %. Будують графіки залежності швидкості вивільнення від часу. Випробовуваний полімер із вмістом води 24 % є Tecophilic® HP-60-D35 від Thermedics. Випробовуваний полімер із вмістом води 30 % є Tecophilic® HP-60-D60 від Thermedics. Дані, отримані в даному прикладі, демонструють хорошу відтворюваність для імплантатів, отриманих відповідно до справжнього винаходу. Приклад 4 Фіг. 7 показує графік залежності швидкості вивільнення гістреліну (агоніста LHRH) від часу. В даному прикладі вміст води в полімері 15 %. Використовуваний полімер є Tecophilic® HP-60D20 від Thermedics. Експериментальні точки отримують щотижня. Приклад 5 Фіг. 8 показує графік швидкості вивільнення клонідину від часу. В даному прикладі вміст води в полімері 15 %. Використовуваний полімер є Tecophilic® HP-60-D20 від Thermedics. Експериментальні точки отримують щотижня. Приклад 6 Таблиці 4A-C демонструють швидкості вивільнення активних агентів з поліуретанів трьох різних класів (Tecophilic®, Tecoflex® і Carbothane®). Швидкості вивільнення нормалізують до площі поверхні імплантату, причому за допомогою цього коректують незначні відмінності у розмірі різних імплантованих пристроїв. Активні агенти вибирають так, щоб охопити діапазон розчинності (як указують величини Log P, що змінюються; для цілей даних, що надаються, величину Log P, що перевищує приблизно 2,0, розглядають як низьку розчинність у водному розчині) і молекулярної маси. Поліуретани вибирають так, щоб отримати спорідненість до водорозчинних активних агентів, що змінюється, і пружність, що змінюється (як указує зміна модуля пружності при вигині). Для застосувань поліуретанів, застосовних для пристроїв і способів, описаних в даному документі, поліуретан виявляє фізичні властивості, відповідні для доставки конкретного активного агента. Поліуретани доступні або можуть бути отримані, наприклад, з інтервалом величин EWC або модулів пружності при вигині (таблиця 4). Таблиці 4A-C показують нормалізовані швидкості вивільнення для різних активних інгредієнтів з поліуретанових сполук. Таблиці 4D-F показують ненормалізовані швидкості вивільнення для тих же активних інгредієнтів, разом з композицією імплантату.(У приведених далі таблицях n/a означає "не оцінювали") Таблиця 4A Активний інгредієнт Тип поліуретану Марка HP-60D-60 поліуретану %EWC / Модуль пружності при 31 % EWC вигині Відносна розчинність у воді Октреотиду ацетат (M.W. 1019) Добре розчинний Log P = 0,43 Гистреліну ацетат (M.W. 1323) Добре розчинний Log P = (n/a) Селегилін HCl (M.W. 224) Легко розчинний Log P = (n/a) Tecophilic HP-60D-35 HP-60D-20 HP-60D-10 HP-60D-05 24 % EWC 15 % EWC 8,7 % EWC 5,5 % EWC 758 11 2022 0 2 2 2 мкг/добу/см мкг/добу/см мкг/добу/см 10 % HPC, – 5 % HPC, 10 % HPC, 2 % SA 50 2 % SA 50 2 % SA; 50 2 % SA 50 міліграм API міліграм API міліграм API міліграм API 309 248 93 2 2 2 мкг/добу/см мкг/добу/см мкг/добу/см – – 2 % SA 50 2 % SA 50 2 % SA 50 міліграм API міліграм API міліграм API 294 2 мкг/добу/см – – – – 2 % SA 66,8 міліграм API 10 UA 106593 C2 Таблиця 4A Тип поліуретану Марка HP-60D-60 поліуретану %EWC / Модуль пружності при 31 % EWC вигині Дексаметазон (M.W. 392) Log P = 1,93 Налтрексон основа (M.W. 285) Log P = 2,07 Метолазон (M.W. 366) Log P = 2,50 Клонідин, основа (M.W. 230) Log P = 2,56 Респерідон (M.W. 410) Log P = 3,28 Tecophilic HP-60D-35 HP-60D-20 HP-60D-10 HP-60D-05 24 % EWC 15 % EWC 8,7 % EWC 5,5 % EWC 85 2 мкг/добу/см – – 10 % CC, – – 2 % SA, 47,5 міліграм API 883 263 127 12,7 2 2 2 2 мкг/добу/см 704 мкг/добу/см мкг/добу/см мкг/добу/см 2 10 % CC, 2 % мкг/добу/см 10 % CC, 10 % CC, 2 % 10 % CC, SA+ PEG 400 2 % SA 91,3 2 % SA, SA+ PEG 2 % SA, 79,2 міліграм міліграм API 193,6 400, 197,1 144,6 API міліграм API міліграм API міліграм API 50 2 мкг/добу/см – – 10 % CC, – – 2 % SA, 82,7 міліграм API 1011 2 мкг/добу/см – – – – 2 % SA ~50 міліграм API 149 2 мкг/добу/см – – 10 % CC, – – 2 % SA, 28,5 міліграм API Таблиця 4B Тип поліуретану Tecoflex Марка EG-85A EG 100A EG-65D поліуретану %EWC/Модуль F.M.: 2300 (u15860 F.M.: 10000 (u68950 F.M.: 37000 пружності при кПа) кПа) (u255110 кПа) вигині Активний Відносна інгредієнт розчинність у воді 2 Октреотиду 16 мкг/добу/см Добре розчинний ацетат 10 % HPC, 2 % SA, – – Log P = 0,43 (M.W. 1019) 50 міліграм API 2 Гистреліну 0,3 мкг/добу/см Добре розчинний ацетат – 2 % SA – Log P = (n/a) (M.W. 1323) 50 міліграм API 2 2 2 1518 мкг/добу/см 7,2 мкг/добу/см 4,1 мкг/добу/см Селегилін HCl Легко розчинний 2 % SA 67,2 міліграм 2 % SA 63,5 2 % SA 63,1 (M.W. 224) Log P = (n/a) API міліграм API міліграм API 2 2 2 40 мкг/добу/см 2,6 мкг/добу/см 0,5 мкг/добу/см Дексаметазон Log P = 1,93 10 % CC, 2 % SA, 10 % CC, 2 % SA, 10 % CC, 2 % SA, (M.W. 392) 47,3 міліграм API 54,5 міліграм API 53,1 міліграм API 2 Налтрексон, 23 мкг/добу/см основа Log P = 2,07 – 10 % CC, 2 % SA, – (M.W. 285) 75,5 міліграм API 11 UA 106593 C2 Таблиця 4B Тип поліуретану Марка поліуретану %EWC/Модуль пружності при вигині Tecoflex EG-85A EG 100A F.M.: 2300 (u15860 F.M.: 10000 (u68950 кПа) кПа) 2 Метолазон (M.W. 366) Log P = 2,50 Клонідин, основа (M.W. 230) Log P = 2,56 Респерідон (M.W. 410) Log P = 3,28 EG-65D 32 мкг/добу/см 10 % CC, 2 % SA, 82,7 міліграм API 2 1053 мкг/добу/см 20 % CC, 2 % SA, 80,3 міліграм API 2 146 мкг/добу/см 10 % CC, 2 % SA, 27,9 міліграм API F.M.: 37000 (u255110 кПа) 2 2,3 мкг/добу/см 10 % CC, 2 % SA, 82,0 міліграм API 2 88 мкг/добу/см 20 % CC, 2 % SA, 65,7 міліграм API 2 7,6 мкг/добу/см 10 % CC, 2 % SA, 29,8 міліграм API – 2 25 мкг/добу/см 20 % CC, 2 % SA, 66,3 міліграм API 2 1,9 мкг/добу/см 10 % CC, 2 % SA, 29,7 міліграм API Таблиця 4C Активний інгредієнт Октреотиду ацетат (M.W. 1019) Тип поліуретану Марка поліуретану %EWC / Модуль пружності при вигині Відносна розчинність у воді Добре розчинний Log P = 0,43 Гистреліну ацетат (M.W. 1323) Добре розчинний Log P = (n/a) Селегилін HCl (M.W. 224 ) Легко розчинний Log P = (n/a) Дексаметазон (M.W. 392) Log P = 1,93 Налтрексон, основа (M.W. 285) Log P = 2,07 Carbothane PC-3575A PC-3595A F.M.: 620 (u4275 F.M.: 4500 (u31030 кПа) кПа) – – 2 – 2 36 мкг/добу/см 2 % SA 65,3 міліграм API 2 6,2 мкг/добу/см 10 % CC, 2 % SA, 47,1 міліграм API – 2 Метолазон (M.W. 366) Log P = 2,50 Клонідин, основа (M.W. 230) Log P = 2,56 Респерідон (M.W. 410) 8,4 мкг/добу/см 10 % CC, 2 % SA, 82,7 міліграм API 2 202 мкг/добу/см 20 % CC, 2 % SA, 66,5 міліграм API 2 40 мкг/добу/см 10 % CC, 2 % SA, 27,8 міліграм API Log P = 3,28 12 0,2 мкг/добу/см 2 % SA 50 міліграм API 2 15 мкг/добу/см 2 % SA 66,8 міліграм API 2 2,3 мкг/добу/см 10 % CC, 2 % SA, 53,2 міліграм API 2 5,5 мкг/добу/см 10 % CC, 2 % SA, 189,2 міліграм API 2 2,6 мкг/добу/см 10 % CC, 2 % SA, 81,6 міліграм API 2 136 мкг/добу/см 20 % CC, 2 % SA, 64,6 міліграм API 2 11 мкг/добу/см 10 % CC, 2 % SA, 29,7 міліграм API UA 106593 C2 Таблиця 4D Поліуретан Tecophilic Марка HP-60D-60 HP-60D-35 HP-60D-20 HP-60D-10 HP-60D-05 %EWC 31 % EWC 24 % EWC 15 % EWC 8,7 % EWC 5,5 % EWC Відносна Активний розчинність у інгредієнт воді 4000 мкг/добу 1500 мкг/добу 25 мкг/добу Октреотиду Добре ID 1,80 мм ID 1,80 мм ID 1,83 мм ацетат розчинний – стінка 0,30 стінка 0,30 мм стінка 0,30 мм 0 (M.W. 1019) Log P = 0,43 мм L 30 мм L 34 мм 2 2 L 30 мм 1,978 см 2,274 см 2 1,978 см 500 400 мкг/добу мкг/добу 150 мкг/добу Гистреліну Добре ID 1,80 мм ID 1,80 мм ID 1,80 мм ацетат розчинний стінка 0,30 стінка 0,30 стінка 0,30 мм – – (M.W. 1323) Log P = (n/a) мм мм L; 24,5 мм 2 L 24,5 мм L 24,5 мм 1,616 см 2 2 1,616 см 1,616 см 600 мкг/добу Легко ID 1,80 мм Селегилін HCl розчинний – – стінка 0,3 мм – – (M.W. 224) Log P = (n/a) L 30,9 мм 2 2,038 см 170 мкг/добу ID 1,80 мм Декса-метазон Log P = 1,93 – – стінка 0,30 мм – – (M.W. 392) L 30,24 мм 2 1,994 см 2200 1500 мкг/добу мкг/добу 1000 мкг/добу 500 мкг/добу 50 мкг/добу Налтрексон ID 1,80 мм ID 1,80 мм ID 2,87 мм ID 3,05 мм ID 3,05 мм основа Log P = 2,07 стінка 0,30 стінка 0,30 стінка 0,38 мм стінка 0,30 мм стінка 0,30 мм (M.W. 285) мм мм L 37,2 мм L: 37,3 мм L 37,4 мм 2 2 2 L 37,8 мм L 32,3 мм 3,796 см 3,924 см 3,934 см 2 2 2,492 см 2,130 см 124 мкг/добу ID 1,80 мм Метолазон Log P = 2,50 стінка 0,30 мм (M.W. 366) L 37,4 мм 2 2,466 см 2000 мкг/добу Клонідин, ID 1,80 мм основа Log P = 2,56 – – стінка 0,30 мм – – (M.W. 230) L 30,0 мм 2 1,978 см 150 мкг/добу ID 1,80 мм Респерідон Log P = 3,28 – – стінка 0,30 мм – – (M.W. 410) L 15,24 мм 2 1,005 см 13 UA 106593 C2 Таблиця 4E Активний інгредієнт Октреотиду ацетат (M.W. 1019) Гистреліну ацетат (M.W. 1323) Тип поліуретану Марка поліуретану Модуль пружності при вигині Відносна розчинність у воді EG-85A F.M.: 2300 (Х15860 кПа) Добре розчинний Log P = 0,43 30 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 30 мм 2 1,931 см Добре розчинний Log P = (n/a) Селегилін HCl (M.W. 224) Легко розчинний Log P = (n/a) Декса-метазон (M.W. 392) Log P = 1,93 Налтрексон, основа (M.W. 285) – 3000 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 30,7 мм 2 1,976 см 80 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 30,9 мм 2 1,989 см Log P = 2,07 Метолазон (M.W. 366) Log P = 2,50 Клонідин, основа (M.W. 230) Log P = 2,56 Респерідон (M.W. 410) Log P = 3,28 – 77 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 37,7 мм 2 2,427 см 2000 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 29,5 мм 2 1,899 см 150 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L: 16,0 мм 2 1,030 см 14 Tecoflex EG 100A F.M.: 10000 (Х68950 кПа) EG-65D F.M.: 37000 (_255110 кПа) – – 0,5 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 25,56 мм 2 1,645 см 14 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,2 мм L 30,2 мм 2 1,944 см 5 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 30,0 мм 2 1,931 см 55 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 37,49 мм 2 2,413 см 5,5 мкг/добу ID: 1,85 мм стінка: 0,20 мм L 37,15 мм 2 2,391 см 175 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 30,8 мм 2 1,983 см 8 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L: 16,4 мм 2 1,056 см – 8 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 30,4 мм 2 1,957 см 1,0 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 30,7 мм 2 1,976 см – 50 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 30,8 мм 2 1,983 см 2 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L: 16,2 мм 2 1,043 см UA 106593 C2 Таблиця 4F Активний інгредієнт Октреотиду ацетат (M.W. 1019) Гистреліну ацетат (M.W. 1323) Тип поліуретану Марка поліуретану Модуль пружності при вигині Відносна розчинність у воді Добре розчинний Log P = 0,43 Добре розчинний Log P = (n/a) Селегилін HCl (M.W. 224) Log P = 2,07 Метолазон (M.W. 366) 5 10 15 – – 20 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 37,0 мм 2 2,382 см 400 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 30,8 мм 2 1,983 см 40 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 15,6 мм 2 1,004 см Log P = 2,56 Респерідон (M.W. 410) F.M.: 4500 (:31030 кПа) – Log P = 2,50 Клонідин, основа (M.W. 230) F.M.: 620 (:4275 кПа) 70 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 29,9 мм 2 1,925 см 12 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 30,0 мм 2 1,931 см Log P = 1,93 Налтрексон, основа (M.W. 285) PC-3595A – Легко розчинний Log P = (n/a) Дексаметазон (M.W. 392) Carbothane PC-3575A Log P = 3,28 0,4 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 25,25 мм 2 1,625 см 30 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 30,6 мм 2 1,970 см 4,5 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 30,7 мм 2 1,976 см 25 мкг/добу ID 3,63 мм стінка 0,18 мм L 38,19 мм 2 4,569 см 6,1 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L: 37,02 мм 2 2,383 см 270 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 30,8 мм 2 1,983 см 11 мкг/добу ID 1,85 мм стінка 0,20 мм L 16,2 мм 2 1,043 см Розчинність активного агента у водному оточенні можна виміряти і передбачити на основі його коефіцієнта розподілу (визначуваного як відношення концентрації з'єднання у водній фазі до концентрації в розчиннику, що не змішується). Коефіцієнт розподілу (P) є мірою того, наскільки добре речовина розподіляється між ліпідом (маслом) і водою. Міру розчинності на основі P часто виражають як Log P. Взагалі, розчинність визначають через Log P і температуру плавлення (на яку впливає розмір і структура сполук). Зазвичай чим нижча величина Log P, тим більше розчинне з'єднання у воді. Проте можливо отримати з'єднання з високими величинами Log P, які все ще розчинні, наприклад, унаслідок їх низької температури плавлення. Так само, можливо мати з'єднання з низьким Log P з високою температурою плавлення, яке є вельми нерозчинним. Модуль пружності при вигині для даного поліуретану є відношенням напруги до деформації. Він є мірою "жорсткості" з'єднання. Цю жорсткість зазвичай виражають в паскалях (Па) або у 2 фунтах на квадратний дюйм (ф/д ). 15 UA 106593 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Швидкість елюції активного агента з поліуретану може змінюватися залежно від безлічі чинників, включаючи, наприклад, відносну гідрофобність/гідрофільність поліуретану (указується, наприклад, log P), відносну "жорсткість" поліуретану (указується, наприклад, модулем пружності при вигині) і/або молекулярну масу активного агента, який вивільняється. Приклад 7. Елюції рисперидону з поліуретанових пристроїв, що імплантуються Фіг. 9-14 є графіками, що показують профілі елюції рисперидону з різних пристроїв, що імплантуються, протягом різних періодів часу. Отримують швидкості вивільнення рисперидону з поліуретанових імплантатів Carbothane® 2 PC-3575A (F.M. ~42750 кПа (620 ф/д )), отриманих із зрізів трубки, що є початком, серединою та кінцем витка трубки, як частину оцінки однорідності матеріалу в рамках певної партії (Фіг. 9). Зразки оцінюють щотижня протягом одного року. Всі імплантати мають однакову геометрію і однакове навантаження лікарським засобом. Отримують швидкості вивільнення рисперидону з поліуретанових імплантатів Carbothane® PC-3575A (F.M. ~4275 кПа (620 ф/д2)) як частина оцінки впливу застосування як середовище елюції сольового розчину проти водного розчину гідроксипропілбетацелюлози (15 % сольовий розчин, забуферений фосфатом) (Фіг. 10). Зразки оцінюють щотижня протягом 11-ти тижнів. Всі імплантати мають однакову геометрію і однакове навантаження лікарським засобом. Порівнюють швидкості вивільнення рисперидону з поліуретанових імплантатів Carbothane® 2 PC-3595A (F.M. ~31030 кПа (4500 ф/д )) і поліуретанових імплантатів Tecophilic® HP-60D-20 (EWC 14,9 %) як частина оцінки вивільнення активного інгредієнта або з гідрофільних або з гідрофобних поліуретанових матеріалів (Фіг. 11A і 11B). У разі імплантату Carbothane® зразки оцінюють щотижня протягом 22-х тижнів. У разі імплантату Tecophilic® зразки оцінюють щотижня протягом 15-ти тижнів. Всі імплантати мають однакову геометрію і однакове навантаження лікарським засобом. Порівнюють швидкості вивільнення рисперидону з поліуретанових імплантатів Tecoflex® 2 EG-80A (F.M. ~6895 кПа (1000 ф/д )) і двох марок поліуретанових імплантатів Tecophilic®: HP60D-35 і HP-60D-60 (EWC, 23,6 % і 30,8 %, відповідно) (Фіг. 12). Всі зразки відбирають щотижня протягом 10-ти тижнів. Всі імплантати мають однакову геометрію і однакове навантаження лікарським засобом. Визначають швидкості вивільнення рисперидону з поліуретанових імплантатів Carbothane® 2 PC-3575A (F.M. ~42750 кПа (620 ф/д )), які служать як in vitro контролі для імплантатів, використовуваних в дослідженнях на собаках породи бігль, описаних в прикладі 8. Дослідження in vitro елюції вказаних імплантатів як частину оцінки кореляції in vivo-in vitro починають в день імплантації імплантатів суб'єктові. Приклад 8. Оцінка поліуретанових підшкірних імплантованих пристроїв, що містять рисперидон, на собаках породи бігль Цілями даного дослідження є визначення рівнів в крові рисперидону з одного або двох імплантатів і тривалості періоду, коли імплантати вивільнятимуть лікарський засіб. Імплантовані пристрої на основі поліуретану, що включають гранули, містячі рисперидон, імплантують собакам породи бігль для визначення швидкостей вивільнення рисперидону in vivo. Результати аналізу зразків підсумовують в таблиці 5 і на Фіг. 14. Рисперідон все ще присутній на високому рівні в плазмі собак в кінці третього місяця. Дослідження проводять відповідно до протоколу стандартних операційних процедур (SOP) WCFP і будь-яких поправок до протоколу. Всю процедуру проводять відповідно до Керівництва по відходу і застосуванню лабораторних тварин (National Research Center, National Academy Press, Washington, DC, 1996) і з схвалення http://www.multitran.ru/c/m.exe?a=110&t=4624603_1_2&sc=8 Комітету з інституційного догляду за тваринами та їх використанню в WCFP. Імплантати початково містять приблизно 80 міліграм рисперидону і сконструйовані для доставки приблизно 130 мкг/добу протягом 3 місяців. Випробовуваний виріб до застосування зберігають при температурі 2-8±C. Тварини наступні: рід: собаки порода: собаки бігль джерело: Фармакологічний виробничо-дослідницький інститут, Гуанчжоу свідоцтво № SCXK(YUE) 2003-0007 вік на початку обробки: 6~9 місяців маса: 8-10 кг кількість і стать: 6 самців. Перед початком дослідження тварині привласнюють предмедикаційний ідентифікаційний номер. Всіх тварин зважують перед введенням імплантату один раз на тиждень, і під час 16 UA 106593 C2 5 адаптаційного періоду їх щодня в клітках оглядає кваліфікований ветеринар. Для всіх тварин проводять клінічне обстеження перед відбором для участі в дослідженні. Тварин з будь-якими ознаками захворювання або фізичних відхилень для дослідження не відбирають. Зразки крові для початкового рівня беруть за 3 і 2 дні перед імплантацією. Потім тварин випадковим чином розподіляють на 2 групи з програмою дозування, вказаною нижче. Група Шлях введення Підшкірний імплантат Підшкірний імплантат 1 2 10 15 20 25 30 35 № тварини Самець 3 3 Швидкість доставки (мкг/день) 130 260 Сумарна доза (міліграм) 23 (один імплантат) 46 (два імплантати) Кожну тварину для імплантації пристрою анестезують за допомогою загальної анестезії шляхом введення пентобарбіталу натрію в дозі 30 міліграм/кг. Лікарський засіб вивільняється з постійною швидкістю протягом декількох місяців. Половина тварин отримує один імплантат 2 (група 1) і останні отримують два імплантати (група 2). Голять ділянку плеча площею 5 см , і вводять інфузією 2 мл маркаїну під шкіру для оніміння ділянки. Виконують невеликий розріз на плечі, і вводять пристрій під шкіру. Вказаний невеликий розріз закривають, і тварині дають відновитися і повернутися до звичайного способу життя. Протягом подальшихп'яти-семи днів ділянку імплантації контролюють для виявлення ознак інфекції або реакції. Хірургічні дужки видаляють, коли шкіра достатньо зажила. Після закінчення трьох місяців пристрої витягують точно так, якби їх застосовували в клінічних умовах. Тварині не дають корм, принаймні, протягом чотирьох годин перед відбором крові. Оскільки відбір крові проводять вранці, в кормі відмовляють протягом ночі. Зразки крові відбирають з використанням голки 20G і збирають безпосередньо в 5 мл пробірки, що містять натрій гепарин, і зберігають охолодженими до центрифугування. Потім зразки центрифугують при 5000 об/хв. протягом 5 хвилин при 4±C. Плазму, що потім відокремилася, переносять в дві 3-мл кріопробірки. На зразках відзначають фактичну дату відбору зразка, відповідний день дослідження, ідентифікаційний номер собаки і знак, вказуючий на повторний зразок (або A або B). Зразки зберігають при -20±C до проведення аналізу. Два дні підряд перед імплантацією пристрою для доставки беруть зразки крові для набуття початкових значень. Крім того, щодня відбирають зразки крові протягом першого тижня і щотижня відбирають зразки крові протягом трьох місяців після імплантації. У кожен момент часу у кожного собаки беруть два 5-мл зразка крові. Зразки крові беруть, головним чином, з головної вени; підшкірну або яремну вену використовують як запасний варіант. У обох групах з одним і двома імплантатами зразки крові відбирають у відповідні моменти часу, перераховані нижче в таблиці 5. Для аналізу потрібно, принаймні, 2 мл плазми, що вимагає узяття не менше 10 мл крові для кожного зразка. Аналіз концентрацій рисперидону в плазмі проводять з використанням ЖХ/MС-аналізу, розробленого для даного з'єднання. Один аналіз проводять для кожного зразка. Зразки збирають, тримають у відповідних умовах і аналізують в партіях. Таблиця 5 Концентрація рисперидону в плазмі собак Дата 1.29 1.30 1.31 2.01 2.02 2.03 2.04 2.11 2.18 2.25 ТижДень день 1 1 1 1 1 1 1 2 3 4 -3 -2 1 2 3 4 5 6 7 14 21 28 Група 1 (один Група 2 (два імплантат) імплантати) 1M01 1M02 1M03 2M01 2M02 2M03 ------------------------BLQ BLQ 0,26 BLQ 0,54 BLQ 0,77 BLQ 0,24 0,53 1,86 0,46 1,16 0,78 0,37 1,15 2,70 0,92 1,26 0,79 0,66 1,21 3,85 0,94 1,15 0,66 1,03 1,02 3,13 0,77 1,14 0,58 0,52 0,97 2,96 0,79 1,17 0,72 0,44 0,89 3,27 0,73 1,26 1,03 0,38 1,15 2,81 1,01 1,09 0,70 0,62 1,38 3,09 0,91 1,34 0,84 1,02 1,71 3,55 1,10 17 Група 1 Група 2 Середнє S.D. Середнє S.D. 0,26 0,51 0,77 0,90 0,95 0,75 0,78 0,89 0,80 1,07 / 0,37 0,40 0,32 0,26 0,34 0,37 0,46 0,25 0,25 0,54 0,95 1,59 2,00 1,64 1,57 1,63 1,66 1,79 2,12 / 0,79 0,97 1,61 1,30 1,20 1,42 1,00 1,15 1,28 UA 106593 C2 3.03 3.10 3.17 3.24 3.31 4.07 4.14 4.21 4.28 5.05 5.12 5.19 5.26 6.02 6.09 6.16 6.23 6.30 7.07 7.14 7.21 7.28 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 35 42 49 56 63 70 77 84 91 98 105 112 119 126 133 140 147 154 161 168 175 182 2,07 1,53 1,33 1,56 1,06 1,39 1,23 1,29 1,38 1,94 1,54 1,61 1,36 1,40 1,47 1,16 1,16 1,63 1,26 1,85 1,69 1,42 2,23 1,13 1,09 1,29 0,83 1,00 1,15 1,10 0,88 1,01 0,98 0,94 0,97 0,93 1,19 1,25 1,23 2,02* 1,04 0,9 1 1,09* 1,65 1,87 1,16 1,30 1,39 1,36 1,41 1,21 1,10 1,32 1,23 1,30 1,49 0,95 1,33 0,85 1,26 1,44 0,92 BLQ BLQ 0,34 1,97 1,86 1,67 1,28 1,13 1,42 1,61 1,23 1,09 1,28 1,37 1,22 1,48 0,99 1,36 3,2* 1,17 1,41 1,41 1,5 1,29 1,7 4,54 3,34 2,23 2,09 2,27 3,51 3,47 3,47 3,22 3,76 3,48 3,98 2,66 3,25 3,36 3,46 5,56 5,21 44,82** 3,78 3,46 4,48 1,12 1,40 1,29 1,54 0,97 1,48 1,07 1,23 1,38 1,19 1,31 1,59 1,65 1,16 0,98 1,03 1,53 1,34 1,36 1,26 1,3 1,82 1,98 1,51 1,19 1,38 1,09 1,25 1,26 1,20 1,12 1,42 1,25 1,28 1,27 1,09 1,33 1,09 1,22 1,54 1,07 1,38 1,35 0,88 0,30 0,37 0,12 0,15 0,28 0,22 0,13 0,10 0,25 0,47 0,28 0,34 0,27 0,27 0,14 0,21 0,05 0,13 0,17 0,67 0,49 0,76 2,54 2,20 1,73 1,64 1,46 2,14 2,05 1,98 1,90 2,08 2,05 2,26 1,93 1,80 1,90 2,25 2,75 2,65 1,39 2,18 2,02 2,67 1,78 1,01 0,47 0,41 0,71 1,19 1,26 1,29 1,16 1,46 1,24 1,50 0,64 1,26 1,28 1,72 2,44 2,21 0,04 1,39 1,25 1,57 * повторний аналіз ** повторний аналіз, атипові дані 5 10 15 20 25 Фіг. 14 є графіком концентрації рисперидону в плазмі in vivo в дослідженні на собаках породи бігль. На нижній частині графіка представлена середня концентрація в плазмі, що досягається у собак з одним поліуретановим імплантатом Carbothane® PC-3575A (F.M. ~4275 кПа (620 ф/д2)). На верхній частині графіка представлена середня концентрація в плазмі, що досягається у собак з двома поліуретановими імплантатами Carbothane® PC-3575A (F.M. ~4275 кПа (620 ф/д2)). Еквіваленти Справжнє розкриття не обмежується з погляду певних втілень, описаних в даній заявці, які призначених для ілюстрації різних аспектів. Може бути виконана множина модифікацій і варіацій без відхилення від суті і об'єму розкриття, як буде ясно фахівцям в даній області техніки. Функціонально еквівалентні способи, системи і прилади в рамках об'єму розкриття, окрім тих, що перераховані в даному документі, будуть ясні для фахівців в даній області техніки з приведених вище описів. Передбачається, що такі модифікації і варіації входять в рамки об'єму формули винаходу, що додається. Справжнє розкриття повинне бути обмежене тільки умовами формули винаходу, що додається, разом з повним об'ємом еквівалентів, для яких така формула винаходу правомочна. Слід розуміти, що дане розкриття не обмежується певними способами, реагентами, сполуками, композиціями або біологічними системами, які можуть, звичайно, змінюватися. Також слід розуміти, що термінологія, використовувана в даному документі, призначена тільки для опису певних втілень і не призначена для обмеження. Як буде зрозуміле фахівцеві в даній області техніки, для будь-яких і всіх цілей, таких як в термінах забезпечення письмового опису, всі діапазони, розкриті в даному документі, також охоплює будь-хто і всі їх можливі піддіапазони і комбінації піддіапазонів. Хоча в даному документі розкриті різні аспекти і втілення, інші аспекти і втілення будуть очевидні для фахівців в даній області техніки. Всі посилання, що цитуються в даному документі, включені в нього як посилання. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 1. Імплантований пристрій для доставки лікарського засобу, що містить полімер на основі поліуретану, отриманий з поліолів на основі простих ефірів із загальною структурою поліольного сегмента формули О-(СН2-СН2-СН2-СН2)х-О-, відповідно до якої збільшення "х" відображає зменшення модуля пружності на вигин (FM), де полімер, що базується на поліуретані, формують так, щоб забезпечити резервуар циліндричної форми, який запечатують 18 UA 106593 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 після його завантаження ефективною кількістю твердої рецептури лікарського засобу, що включає активний компонент та один або більшу кількість фармацевтично прийнятних носіїв таким чином, що вивільнення зазначеного активного компонента з регульованою постійною у часі швидкістю in vitro при його дифузії через полімер на основі поліуретану збільшується з вибором полімерів на основі поліуретану із FM, що зменшується, причому активний компонент являє собою рисперидон, дексаметазон, налтрексон, металазон, клонідин або селегілін. 2. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що активний компонент являє собою рисперидон. 3. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що активний компонент являє собою дексаметазон. 4. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що активний компонент являє собою налтрексон. 5. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що активний компонент являє собою металазон. 6. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що активний компонент являє собою клонідин. 7. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що активний компонент являє собою селегілін. 8. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що полімер на основі поліуретану має FM, який коливається в інтервалі між 6895 та 634330 кПа. 9. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що полімер на основі поліуретану має FM близько 6895 кПа. 10. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що один або більше фармацевтично прийнятних носіїв вибрано з групи, що складається з кроскармелози, стеаринової кислоти та їх комбінації. 11. Пристрій за п. 10, який відрізняється тим, що один або більше фармацевтично прийнятних носіїв являють собою кроскармелозу та стеаринову кислоту. 12. Пристрій за п. 11, який відрізняється тим, що кроскармелоза складає 10 % твердої рецептури лікарського засобу, а стеаринова кислота складає 2 % твердої рецептури лікарського засобу. 13. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що резервуар має товщину стінок 0,2 мм. 14. Спосіб доставки активного агента суб'єкту, що включає імплантацію імплантованого пристрою суб'єкту, причому імплантований пристрій містить полімер на основі поліуретану, отриманий з поліолів на основі простих ефірів із загальною структурою поліольного сегмента формули О-(СН2-СН2-СН2-СН2)х-О-, відповідно до якої збільшення "х" відображає зменшення модуля пружності на вигин (FM), де полімер, що базується на поліуретані, формують так, щоб забезпечити резервуар циліндричної форми, який запечатують після його завантаження ефективною кількістю твердої рецептури лікарського засобу, що включає активний компонент та один або більшу кількість фармацевтично прийнятних носіїв таким чином, що вивільнення зазначеного активного компонента з регульованою постійною у часі швидкістю in vitro при його дифузії через полімер на основі поліуретану збільшується з вибором полімерів на основі поліуретану із FM, що зменшується, причому активний компонент являє собою рисперидон, дексаметазон, налтрексон, металазон, клонідин або селегілін. 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що активний компонент являє собою рисперидон. 16. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що активний компонент являє собою дексаметазон. 17. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що активний компонент являє собою налтрексон. 18. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що активний компонент являє собою металазон. 19. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що активний компонент являє собою клонідин. 20. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що активний компонент являє собою селегілін. 21. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що полімер на основі поліуретану має FM, який коливається в інтервалі між 6895 та 634330 кПа. 22. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що полімер на основі поліуретану має FM близько 6895 кПа. 23. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що один або більше фармацевтично прийнятних носіїв вибрано з групи, що складається з кроскармелози, стеаринової кислоти та їх комбінації. 24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що один або більше фармацевтично прийнятних носіїв являють собою кроскармелозу та стеаринову кислоту. 25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що кроскармелоза складає 10 % твердої рецептури лікарського засобу, а стеаринова кислота складає 2 % твердої рецептури лікарського засобу. 26. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що резервуар має товщину стінок 0,2 мм. 19 UA 106593 C2 20 UA 106593 C2 21 UA 106593 C2 22 UA 106593 C2 23 UA 106593 C2 24 UA 106593 C2 Комп’ютерна верстка М. Ломалова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 25