Препарат панкреліпази низької сили з кишковорозчинним покриттям

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає принаймні один травний фермент у формі гранул панкреліпази з кишковим покриттям та принаймні один носій, де загальна кількість травних ферментів у композиції складає від 4 до 20 ваг. % та принаймні один носій композиції має розмір частинок більший за 100 мкм. UA 111726 C2 (12) UA 111726 C2 UA 111726 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ця заявка претендує на пріоритет попередньої патентної заявки США (U.S. Provisional Application) No. 61/389,037, поданої 1 жовтня 2010 р., що включена тут шляхом посилання у своєї повноті. У різних втіленнях, заявлений винахід стосується фармацевтичних композицій, що мають стійкий та низький вміст травного ферменту (розведеного), що містять принаймні один травний фермент та принаймні один носій або його лікарську форму. У інших втіленнях, винахід також стосується способів отримання композиції або лікарської форми. У додатковому втіленні, винахід стосується лікування та запобігання розладів, пов'язаних з нестачею травного ферменту у пацієнта, що того потребує, що полягає у введенні вказаному пацієнту фармацевтично прийнятної кількості композиції, що має стійкий та низький вміст травного ферменту або його лікарської форми. Належне дозування ліків для пацієнтів є важливою турботою у медичній галузі. Для немовлят або новонароджених або, зокрема, у геріатричних та іноді у дорослих пацієнтів, введення лікарських засобів та способи дозування часто є суттєвими питаннями. Як відомо, ліки можуть бути наданими у багатьох формах (наприклад, у рідкій, твердій формі та у вигляді комбінацій твердих речовин у рідинах) та бути доставленими пацієнтам різними шляхами (наприклад, шляхом ін'єкції, перорально, або трансдермально). По оцінкам FDA (Управління по санітарному нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США) більш, ніж 200,000 американців страждають від екзокринної недостатності підшлункової залози (EPI). EPI спричинює фізіологічний розлад, коли особи є неспроможними належним чином перетравлювати їжу завдяки відсутності травних ферментів, що виробляють їх підшлункові залози. Ця відсутність травних ферментів веде до появи розладів, як-то порушень харчування та інших подальших небажаних фізіологічних станів, пов'язаних з ними. Ці розлади є звичайними для пацієнтів, що страждають на муковісцидоз (CF) та мають інші хворобливі стани з порушеною екзокринною функцією підшлункової залози, як-то рак підшлункової залози, резекція підшлункової залози та панкреатит. Недоїдання, якщо його не лікувати, може бути небезпечним для життя, особливо у випадку дітей та пацієнтів з муковісцидозом та ці розлади можуть привести до порушення росту, порушення імунної відповіді та скорочення тривалості життя. Травні ферменти, як-то панкреліпаза та інші панкреатичні ферментні продукти (PEP), можна застосувати для принаймні часткового усунення наслідків EPI. Введені пацієнтам травні ферменти надають їм здатність більш ефективно перетравлювати їжу. Терапія з застосуванням ферментів є критичним аспектом клінічного керування живленням та травленням у популяції пацієнтів, що страждають на муковісцидоз. Нещодавно опубліковані дитячі медичні методичні нормативи рекомендують негайне застосування PERT (замісної терапії препаратами ферментів підшлункової залози) у новонароджених з муковісцидозом з симптоматичною або підтвердженою панкреатичною недостатністю. В рамках цього повинен бути визначений оптимальний режим дозування. Вважають, що застосування PERT у дітей раннього віку може поліпшити живлення, коротке та довготривале зростання та, згодом, покращити роботу легенів, посилюючи, в кінцевому рахунку, виживання. Панкреатичні ферменти, які застосовують у лікуванні EPI для компенсації порушення функції травлення, вживають вже понад 60 років. Застосування цих речовин до нещодавнього часу не відповідало сучасним нормативним вимогам регламентування затвердження лікарських препаратів на основі безпечності та ефективності, а також виробничого контролю. Нещодавно, способи PERT стали предметом ініціатив органів регулювання Європи та США, що вимагають проходження сучасного процесу затвердження існуючих на ринку панкреатичних ферментних продуктів для того, щоб вони залишалися на ринку. Zenpep®, Creon® та Pancreaze® є трьома продуктами, які успішно пройшли процес затвердження FDA та мають дозвіл на продаж на території США. На інших територіях / у інших країнах, де зараз існують подібні ініціативи або вони ще не є реалізованими, досі в наявності є безліч панкреатичних ферментних продуктів. Капсули, що містять травні ферменти, як-то панкреліпазу, розроблені для перорального застосування. Проте, якщо пацієнт є неспроможним ковтати капсули, кожну капсулу можна відкрити, її змістом посипати невелику кількість їжі, якою є, як правило, м'яка та кисла їжа (наприклад, яблучне пюре, що є у продажу) та ввести хворим пероральним шляхом за допомогою ложки. Альтернативно, подібні препарати можна вводити перорально немовлятам та дітям за допомогою шприца, що їх містить у вигляді суспензії у прийнятному для подібного введення середовищі. Звичайно позначають, що продукти на основі панкреліпази містять три класи ферментів: ліпазу, амілазу та протеазу та перелічують їх рівні ефективності. Ці ферменти каталізують 1 UA 111726 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідроліз жирів до гліцерину та жирних кислот, крохмалю до декстрину та цукру та білків до амінокислот та похідних речовин. Проте, травлення є комплексним процесом, до якого залучено багато інших ферментів та субстратів, що сприяють належному функціонуванню та утворенню всього діапазону продуктів цього процесу. Інші ферменти, що серед інших різних супутніх факторів та коферментів знаходяться у панкреліпазі, охоплюють трипсин, карбоксипептидази, еластази, фосфоліпази та холестерази. Ці субстанції, які виробляє підшлункова залоза у природних умовах, також сприяють належному функціонуванню травлення. Звичайно, панкреліпазу отримують зі свинячих підшлункових залоз, хоча також можна застосувати інші джерела, наприклад, описані у U.S. 6,051,220, U.S. 2004/0057944, 2001/0046493, та WO 2006044529, кожен з яких є включеним тут з будь-якою метою у своєї повноті. Панкреатичні ферменти проявляють оптимальну активність у близькому до нейтрального та у слабкому лужному стані. В шлунковому середовищі панкреатичні ферменти можуть бути інактивовані, що веде до втрати їх біологічної активності. Тому ферменти для екзогенного введення звичайно є захищеними проти інактивації у шлунку та залишаються інтактними під час їх транзиту через шлунок та в дванадцятипалу кишку. Отже, бажаним є покриття панкреатичних ферментів. Панкреатичні ліпази є найбільш чутливими до інактивації у шлунку та є найбільш важливим класом ферментів у лікуванні порушеного всмоктування. Звичайно контроль ліпазної активності проводять для визначення стійкості ферментної композиції, що містить ліпазу. Повний вміст патенту U.S. 7,658,918, виданого Ortenzi et al. прямо включений тут шляхом посилання у своєї повноті з будь-якою метою. U.S. 7,658,918 описує стійкість композицій травних ферментів та пояснює, що деякі окремі лікарські препарати перорального застосування є розробленими для проходження через шлунок пацієнта та після цього вивільнюються у кишечнику; загальна кількість панкреліпази (за вагою) у ядрах частинок, що входять до складу композиції або лікарських форм для перорального вживання у вказаному патенті сягала 6890 %. Aptalis Pharma продає принаймні декілька багаточастинкових, вкритих кишковорозчинною оболонкою лікарських препаратів ферментів панкреліпази у вигляді гранул. Наприклад, Aptalis Pharma продає капсули уповільненого вивільнення для лікування екзокринної недостатності підшлункової залози (EP1) у пацієнтів під позначенням EUR-1008 та з зареєстрованою торгівельною маркою Zenpep®. Кожна капсула для перорального вживання Zenpep® містить вкриті кишковорозчинною оболонкою гранули з великим вмістом панкреліпази (діаметром 1.81.9 мм для 3,000, 5,000 одиниць USP (одиниць Американської Фармакопеї) ліпази, 2.2-2.5 мм для 10,000, 15,000 та 20,000 та 25,000 одиниць USP ліпази). Всі існуючі на ринку продукти панкреліпази мають її дуже високий вміст. Деякі наявні у продажу композиції травних ферментів проявляють втрату ліпазної активності з часом біля до 35 % або більше. З метою компенсування втрат ферментної активності протягом зберігання та щоб переконатися у тому, що продукт зберігає заявлену на етикетці ефективність наприкінці строку зберігання, виробники звичайно переповняють лікарські форми на 5 % - 60 % та поточні специфікації USP для капсул уповільненого вивільнення з панкреліпазою передбачають еквівалент панкреліпази не менший, ніж 90 % та не більший, ніж 165 % від ліпазної активності на етикетці. На практиці це означає, що пацієнти та медичні працівники, які мають право призначати рецептурні препарати іноді не здатні з точністю судити про силу дози та практичним результатом є те, що відповідні дози повинні бути визначені емпірично для кожного нового рецепту. Пацієнти з екзокринною недостатністю підшлункової залози розраховують, що ці ліки забезпечать їх ферментами, потрібними для належного засвоювання їжі, але якщо етикетка має неточну інформацію про ефективність певного продукту, то пацієнт потім ризикує отримати надто велику або надто малу кількість ліків. На додачу, існує кілька ситуацій, де необхідно застосувати низьке дозування та відповідне дозування лікарського препарату не може бути досягнуто з застосуванням існуючих препаратів з високою дозою. Це стає особливо актуальним, коли панкреліпазу треба ввести дітям раннього віку з дозою у діапазоні від 500 одиниць ліпази на однократне вживання їжі на кілограм ваги тіла до 2,000 одиниць ліпаз на однократне вживання їжі на кілограм ваги тіла, де для застосування треба вживати низьке дозування або розведену лікарську форму панкреліпази. Загальновідомо, що отримання лікарських форм з низьким дозуванням, які мають однорідний вміст ліків стикається з низькою проблем. На додачу до цього, у випадку панкреліпази, як композиція, так і спосіб отримання кінцевого розведеного препарату повинні забезпечити належну стійкість при зберіганні лабільних ферментів. Відповідно, було б бажано забезпечити стійкість низькодозових або розведених композицій травних ферментів, що мають високий вміст однорідності та здатність підтримання необхідної активності для очікуваного строку зберігання ферментів препарату. 2 UA 111726 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Для досягнення цієї та іншої мети та для задоволення цих та інших потреб, а також з урахуванням його цілей, заявлений винахід стосується стійкої композиції травного ферменту та лікарських форм, що її містять. Більш докладно, у різних втіленнях, заявлений винахід стосується стійкої ферментної композиції з високим розведенням та лікарської форми, що містить численні гранули травних ферментів, більш докладно, гранул, вкритих кишковорозчинним покриттям. Гранули розведеного травного ферменту мають високий вміст однорідності та проявляють мінімальну втрату ферментної активності при зберіганні. Заявленим винаходом передбачено прийнятне пакування, що містить запечатаний контейнер, виготовлений з вологостійкого матеріалу, поглинач вологи та принаймні одну лікарську форму відповідно до винаходу. Крім того, заявлений винахід надає спосіб отримання стійких композиції травного ферменту з низькою дозою та їх лікарських форм. Спосіб полягає у отриманні прийнятної розведеної суміші травного ферменту з принаймні одним носієм для забезпечення високої однорідності вмісту травного ферменту з наступним покриттям гранул розчином, що містить кишковорозчинний полімер, таким чином утворюючи велику кількість вкритих кишковорозчинним покриттям гранул, що містять розведений травний фермент. Стислий опис фігур. Фіг. 1. Твердість таблеток, що складаються з панкреліпази та носія (суміш 1: панкреліпаза; суміш 2: панкреліпаза та мікрокристалічна целюлоза B; суміш 3: панкреліпаза та трегалоза; суміш 4: панкреліпаза та ізомальт; суміш 5: панкреліпаза та двоосновний кальцій; суміш 6: панкреліпаза та інозитол; суміш 7: панкреліпаза та мікрокристалічна целюлоза A). Заявлений винахід стосується стійкої композиції, що містить принаймні один травний фермент та принаймні один носій, де: a) загальна кількість травних ферментів у композиції дорівнює біля 4-20 % за вагою; або b) принаймні один носій композиції має великий розмір частинок; або c) загальна кількість травних ферментів у композиції дорівнює біля 4-20 % за вагою та принаймні один носій композиції має великий розмір частинок. У іншому втіленні, загальна кількість травних ферментів у композиції є у діапазоні біля 519 % за вагою. У іншому втіленні, загальна кількість травних ферментів у композиції є у діапазоні біля 1015 % за вагою. У іншому втіленні винаходу, загальна кількість травних ферментів у композиції є у діапазоні біля 4 % або біля 5 % або біля 10 % або біля 15 % або біля 19 % за вагою з урахуванням усіх діапазонів та піддіапазонів між ними. Травні ферменти у композиції винаходу знаходяться у вигляді гранул, переважно у вигляді вкритих кишковорозчинною оболонкою гранул панкреліпази. У різних втіленнях винаходу, гранули розведених травних ферментів містять: біля 4-20 % за вагою панкреліпази та біля 70-96 % принаймні одного носія; або біля 5-19 % за вагою панкреліпази та біля 71-95 % принаймні одного носія; або біля 10-15 % за вагою панкреліпази та біля 75-90 % принаймні одного носія, де кожен вказаний відсоток за вагою має за основу загальну вагу гранул без оболонки. У одному додатковому втіленні винаходу, вкриті кишковорозчинною оболонкою гранули містять: біля 10-15 % за вагою панкреліпази та біля 80-85 % принаймні одного носія, де кожен вказаний відсоток за вагою має за основу загальну вагу гранул без оболонки. У заявленому винаході, показано, що порошкові суміші з низьким вмістом панкреліпази мають високий рівень однорідності та дуже низьку сегрегацію водночас з відмінною плинністю. Ці суміші особливо є прийнятними для отримання гранул з низьким вмістом панкреліпази або з розведеною панкреліпазою. У заявленому винаході, гранули травного ферменту охоплюють будь-які частинки. Термін "гранули" охоплює тут гранули, таблетки, сфери, мінітаблетки, мікротаблетки, мікрочастинки, мікросфери, мінімікросфери, мікрокапсули, мікрогранули, а також частинки до 5 мм у діаметрі. Гранула може бути будь-якого прийнятного розміру або форми. Наприклад, гранули можуть мати розмір у діапазоні біля 50-5,000 мкм або біля 50-2,000 мкм та номінальний (наприклад, середній) діаметр частинок у діапазоні біля 2-5 мм або менш, ніж біля 2 мм, наприклад, біля 0.52 мм. Вони, наприклад, можуть мати діаметр біля 0.7-1.6 мм або біля 0.7-1.25 мм або біля 0.71.25 мм. Для даного процесу також є прийнятними "мінімікросфери", що мають найменший середній розмір частинок біля 1.15 мм або "мікротаблетки", що мають найбільший середній розмір частинок біля 2.63 мм. Гранули можуть мати середній розмір частинок, менший, ніж біля 800 мкм, переважно менший, ніж біля 500 мкм, переважно біля 400-600 мкм або біля 250-500 мкм. 3 UA 111726 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ці гранули можуть мати діаметр обсягу (d(v, 0.1) (визначений, як діаметр, де 10 % розподілу обсягу знаходиться нижче цього значення та 90 % знаходиться вище цього значення) не менший, ніж 400 мкм та діаметр обсягу d(v, 0.9) (визначений, як діаметр, де 90 % розподілу обсягу знаходиться нижче цього значення та 10 % знаходиться вище цього значення) не більший, ніж 900 мкм. Всі ці гранули з розведеними травними ферментами, більш переважно гранули з ферментами панкреліпази, є прийнятними для отримання фармацевтичних продуктів, що можуть мати вигляд гранул, вкритих кишковорозчинною оболонкою. У втіленні, де вони мають кишковорозчинне покриття, це покриття діє як бар'єр, захищаючи ліки від кислого середовища шлунку та суттєво запобігає вивільненню ліків перш, ніж вони попадуть у тонку кишку (тобто вивільнення ферменту у шлунку є меншим, ніж біля 10-20 % від загальної кількості ферменту у композиції). Також для забезпечення бажаного типу контролю за вивільненням ліків або терапевтичних дій можна застосувати прийнятні комбінації композицій з кишковорозчинним покриттям разом з іншими композиціями з покриттям. Кишковорозчинне покриття містить принаймні один кишковорозчинний полімер та додаткові наповнювачі. Під фразою "кишковорозчинний полімер" мається на увазі полімер, що захищає травні ферменти від шлункового вмісту, наприклад, полімер, який є стійким до кислого pH, але може швидко руйнуватися при високих значеннях pH або полімер, чия швидкість гідратації або ерозії є досить повільною, щоб переконатися, що контакт шлункового вмісту з травними ферментами є відносно незначним у той час, як він знаходиться в шлунку на відміну від решти частини шлунково-кишкового тракту. Композиції та лікарські форми винаходу містять принаймні один травний фермент. Застосований тут термін "травний фермент" означає фермент у травному тракті, що руйнує компоненти їжі таким чином, щоб вони могли бути прийняті або поглиналися організмом. Необмежені приклади травних ферментів охоплюють панкреліпазу (також відому, як панкреатин), ліпазу, коліпазу, трипсин, хімотрипсин, хімотрипсин B, панкреатопептидазу, карбоксипептидазу, карбоксипептидазу В, гідролазу ефірів гліцерину, фосфоліпазу, гідролазу ефірів стеролу, еластазу, кініногеназу, рибонуклеазу, дезоксирибонуклеазу, α-амілазу, папаїн, хімопапаїн, глютеназу, бромелаїн, фіцин, β-амілазу, целюлазу, β-галактозидазу, ізомальтазу та їх суміші. Ці ферменти отримують шляхом екстракції з підшлункової залози або з панкреатичних соків або штучним шляхом або з інших, ніж підшлункова залоза, джерел, як-то мікроорганізмів, бактерій, цвілі, грибів, рослин або інших тканин тваринного походження, генетично модифікованих мікроорганізмів, грибів або рослин. Терміни "панкреліпаза" або "панкреліпазні ферменти" або "панкреатин" означає суміш декількох типів ферментів, в тому числі амілаз, ліпаз та протеаз або їх сумішей, що мають панкреатичне джерело. Панкреліпазу можна придбати, наприклад від Nordmark Arzneimittel GmbH, Scientific Protein Laboratories LLC або Sigma Aldrich; також можуть бути застосовані подібні екстракти зі свинячої, бичачої підшлункової залози або з інших джерел тваринного (ссавців) походження. Терміном "ліпаза" позначено фермент, що каталізує гідроліз ліпідів до гліцерину та простих жирних кислот. Приклади ліпаз, прийнятних для заявленого винаходу охоплюють, але без обмеження, ліпази тваринного походження (наприклад, свинячі ліпази), бактеріальні ліпази (наприклад, ліпази Pseudomonas та/або Burkholderia), ліпази грибів, рослин, рекомбінантні ліпази (наприклад, отримані за допомогою способів рекомбінантної ДНК та прийнятних клітинхазяїв, вибраних від будь-якого одного з мікроорганізмів, бактерій, дріжджів, грибів, рослин, комах або клітин-хазяїв ссавців в культурі або рекомбінантні ліпази, що містять амінокислотну послідовність, гомологічну або суттєво ідентичну послідовності, що зустрічається у природі, ліпази, що кодуються нуклеїновою кислотою, гомологічною або суттєво ідентичною нуклеїновій кислоті, що кодує ліпазу, яка зустрічається у природі тощо), синтетичні ліпази, хімічно модифіковані ліпази та їх суміші. Термін "ліпіди" у широкому розумінні охоплює молекули, що зустрічаються у природі, в тому числі жири, віскі, стероли, жиророзчинні вітаміни (як-то вітаміни A, D, E та K), моногліцериди, дигліцериди, тригліцериди, фосфоліпіди, тощо. Термін "амілаза" має відношення до ферментів глікозид-гідролаз, що розщеплюють крохмаль, наприклад α - амілази, β- амілази, γ- амілази, кислі α - глюкозидази, амілази слини, як-то птиалін тощо. Прийнятні для застосування у заявленому винаході амілази охоплюють, але без обмеження, амілази тваринного походження, бактеріальні амілази, амілази грибів (наприклад, амілаза Aspergillus, наприклад, амілаза Aspergillus oryzae), рослинні амілази, рекомбінантні амілази (наприклад, отримані за допомогою способів рекомбінантної ДНК та прийнятних клітин-хазяїв, вибраних від будь-якого одного з мікроорганізмів, бактерій, дріжджів, грибів, рослин, комах або клітин-хазяїв ссавців в культурі або рекомбінантні амілази, що містять 4 UA 111726 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 амінокислотну послідовність, яка є гомологічною або суттєво ідентичною до послідовності, що зустрічається в природі, амілази, що кодуються нуклеїновою кислотою, яка є гомологічною або суттєво ідентичною до нуклеїнової кислоти, яка зустрічається в природі, що кодує амілазу тощо), хімічно модифіковані амілази та їх суміші. Термін "протеаза" головним чином має відношення до ферментів (наприклад, протеїназ, пептидаз або протеолітичних ферментів), що руйнують у білках пептидні зв'язки між амінокислотами. Протеази головним чином ідентифікують по їх каталітичному типу, наприклад, пептидази аспарагінової кислоти, цистеїнові (тіолові) пептидази, металопептидази, серинові пептидази, треонінові пептидази, лужні або напівлужні протеази, нейтральні протеази та пептидази невідомого каталітичного механізму. Необмежені приклади протеаз, прийнятних для застосування у заявленому винаході охоплюють серинові протеази, треонінові протеази, цистеїнові протеази, протеази аспарагінової кислоти (наприклад, плазмепсин), металопротеази та протеази глутамінової кислоти. На додачу, прийнятні для застосування у заявленому винаході протеази охоплюють, але без обмеження, протеази тваринного походження, мікробні протеази, бактеріальні протеази, протеази грибів (наприклад, протеаза Aspergillus melleus), протеази рослин, рекомбінантні протеази (наприклад, отримані за допомогою способів рекомбінантної ДНК та прийнятних клітин-хазяїв, вибраних від будь-якого одного з мікроорганізмів, бактерій, дріжджів, грибів, рослин, комах або клітин-хазяїв ссавців в культурі або рекомбінантні протеази, що містять амінокислотну послідовність, гомологічну або суттєво ідентичну амінокіслотної послідовності, що зустрічається в природі або протеази, що кодуються нуклеїновою кислотою яка є гомологічною або суттєво ідентичною до нуклеїнової кислоти, яка зустрічається в природі, що кодує протеазу тощо), хімічно модифіковані протеази та їх суміші. Ферменти панкреліпази композиції або пероральних лікарських форм композиції заявленого винаходу можуть містити одну або декілька ліпаз (тобто одну ліпазу або дві або більше ліпаз), одну або декілька амілаз (тобто одну амілазу або дві або більше амілаз), одну або декілька протеаз (тобто одну протеазу або дві або більше протеаз), а також суміші цих ферментів у різних комбінаціях та співвідношеннях. У певному втіленні, співвідношення амілазної / ліпазної активностей у композиції може бути у діапазоні біля 1-10, наприклад, як-то біля 2.38-8.75 (визначено, наприклад, ферментними аналізами відповідно до протоколів USP). У ще іншому втіленні, співвідношення протеаза / ліпаза може бути у діапазоні біля 1-8, як-то біля 1.86-5.13 (визначено ферментними аналізами відповідно до протоколів USP). У ще іншому втіленні, співвідношення амілазної / ліпазної активностей дорівнює приблизно 1, приблизно 2, приблизно 3, приблизно 4, приблизно 5, приблизно 6, приблизно 7, приблизно 8, приблизно 9 або приблизно 10. Ліпазні активності у композиціях або пероральних лікарських формах заявленого винаходу можуть дорівнювати біля 500-5,000 одиниць USP (одиниць Американської Фармакопеї), переважно біля 750 та біля 3,000 одиниць USP. У одному втіленні винаходу, активність ліпази може бути у діапазоні біля 675-825 одиниць USP, активність амілази - біля 1,600-6,575 одиниць USP та активність протеази – приблизно 1,250-3,850 одиниць USP. Носій (носії) застосовують при отриманні таблеток для збільшення основної частини таблетки до зручного розміру для пресування. Ці інгредієнти, застосовані у гранулах заявленого винаходу мають характеристики відмінних носіїв для сухої суміші з забезпеченням її плинності та працездатності, запобіганням сегрегації та наданням вмісту панкреліпази належної однорідності. Чітко визначене розподілення частинок за розміром є необхідним для забезпечення прийнятних властивостей плинності та перемішування. Крім того, носій повинен мати низький залишковий вміст вологи (низький вміст "вільної води"). Носій може бути вибраним від групи, що охоплює поліоли, цукри, цукрові спирти, целюлозу, солі фосфату кальцію та амінокислоти. Більш докладно, у певному втіленні винаходу носій є вибраним з групи, що охоплює мікрокристалічну целюлозу, трегалозу, інозит, L-пролін в безводній формі, безводний фосфат кальцію двозаміщений, безводну лактозу, лактози моногідрат, ізомальт, маніт та їх суміші, а також інші відомі в цій галузі носії. У певному втіленні винаходу, носій має великий розмір частинок. Термін " великий розмір " визначений тут, як більший, ніж 100 мкм; особливо біля 100-300 мкм та більш особливо біля 160 мкм, біля 180 мкм, біля 280 мкм, включаючи всі діапазони та піддіапазони між ними, наприклад, біля 160-280 мкм, біля 160-180 мкм, біля 180-280 мкм. Мікрокристалічна целюлоза є формою целюлози, отриманою з целюлози, яку обробили кислотою та висушили розпилюванням. Доступно декілька класів цього продукту, що мають середній розмір частинок у діапазоні 20-100 мкм. На додачу, також в наявності є мікрокристалічна целюлоза, що має середній розмір частинок, більший, ніж 100 мкм 5 UA 111726 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (мікрокристалічна целюлоза з великим розміром частинок); наприклад, мікрокристалічна целюлоза з великим розміром частинок біля 160 мкм або біля 180 мкм. У одному окремому втіленні винаходу, носієм є мікрокристалічна целюлоза з великим розміром частинок. Мікрокристалічна целюлоза з великим розміром частинок може мати вологовміст, що дорівнює або менший, ніж 5 %, номінальний середній розмір частинок біля 160 мкм, сито № 38: залишок на ситі < 1.0 %, сито № 94: залишок на ситі 10.0 %, сито № 100: залишок на ситі 50.0 %. Переважно, вона має показник LoD не більший, ніж 1.5 %. У додатковому втіленні, мікрокристалічна целюлоза має вологовміст, що дорівнює або менший, ніж 5 %, номінальний середній розмір частинок біля 50 мкм, сито № 60: залишок на ситі < 1.0 %, сито № 200: залишок на ситі 50.0 %, та трегалози. У іншому втіленні, носій являє собою суміш 1:1 у ваговому співвідношенні двох мікрокристалічних целюлоз (MC); однієї MC, що має вологовміст, менший, ніж 5 %, номінальний середній розмір частинок біля 160 мкм, сито № 38: залишок на ситі 50.0 %. У іншому втіленні, носій являє собою суміш 16:1 у ваговому співвідношенні двох мікрокристалічних целюлоз, де, відповідно, перша MC має вологовміст, менший, ніж 5 %, номінальний середній розмір частинок біля 160 мкм, сито № 38: залишок на ситі < 1.0 %, сито № 94: залишок на ситі