Тверда рецептура, що містить алогліптин і піоглітазон

1. Тверда рецептура, що містить наступні першу і другу частини: (1) перша частина містить 2-[[6-[(3R)-3-аміно-1піперидиніл]-3,4-дигідро-3-метил-2,4-діоксо-1(2Н)піримідиніл]метил]-бензонітрил або його сіль і, як перший ексципієнт, цукор або цукровий спирт; і C2 2 (19) 1 3 втичної технології, оскільки коефіцієнт вивільнення кожного активного інгредієнту потребує оптимізації. Крім того, також необхідно зменшити шкідливий вплив (псування при зберіганні або хімічна стабільність, наприклад, період розкладання активних інгредієнтів, зменшення активності і т.ін., погіршення стабільності вивільнення, наприклад, часозалежні зміни профілю вивільнення активного інгредієнту і т.ін., і т.ін.), що викликаний взаємодією множини активних інгредієнтів, що містяться в комбінованому агенті. Винахідники проведи інтенсивні дослідження в спробах вирішити згадані вище проблеми і знайшли, що при окремому одержанні першої частини, що містить сполуку (І) або її сіль і, як перший ексціпієнт, цукор або цукровий спирт, і другої частини, що містить піоглітазон або його сіль і, як другий ексціпієнт, цукор або цукровий спирт, і формуванні твердої рецептури, що містить ці дві частини, можна контролювати коефіцієнт вивільнення кожного активного інгредієнту, і можна зменшити шкідливий вплив обумовлений взаємодією відповідних активних інгредієнтів, а наступні дослідження призвели до створення представленого винаходу. Відповідно, представлений винахід стосується [1] твердої рецептури, що містить наступні першу і другу частини: (1) перша частина містить сполуку (І) або її сіль і, як перший ексціпієнт, цукор або цукровий спирт; і (2) друга частина містить піоглітазон або його сіль і, як другий ексціпієнт, цукор або цукровий спирт, [2] твердої рецептури згаданої вище в [1], де цукром або цукровим спиртом є лактоза, цукроза, еритрит або маніт, [3] твердої рецептури згаданої вище в [2], де першим і другим ексціпієнтами є маніт, [4] твердої рецептури згаданої вище в [3], яка є таблеткою з покриттям, що містить внутрішнє ядро, виготовлене з першої частини, і зовнішній шар, виготовлений з другої частини, [5] твердої рецептури згаданої вище в [2], де першим ексціпієнтом є маніт і другим ексціпієнтом є лактоза, [6] твердої рецептури згаданої вище в [5], яка є таблеткою з покриттям, що містить внутрішнє ядро, виготовлене з другої частини, і зовнішній шар, виготовлений з першої частини, [7] твердої рецептури згаданої вище в [5], яка є багатошаровою таблеткою, що містить перший шар, виготовлений з першої частини і другий шар, виготовлений з другої частини, і т.ін. Тверда рецептура представленого винаходу є корисною як терапевтичний лікарський засіб для діабету і т.ін., може оптимізувати швидкість розчинення активного інгредієнту, що міститься в рецептурі і може пригнічувати шкідливий вплив (псування при зберіганні або хімічна стабільність, наприклад, період розкладання активних інгредієнтів, зменшення активності і т.ін., погіршення стабільності вивільнення, наприклад, часозалежні зміни профілю вивільнення активного інгредієнту і т.ін., і т.ін.), що викликаний взаємодією активних інгредієнтів, що містяться в рецептурі. 95828 4 Детальний опис винаходу Тверда рецептура представленого винаходу розкривається в деталях далі. Перша і друга частини в твердій рецептурі представленого винаходу означають композиції або складові компоненти, і кожна здатна існувати як незалежна композиція. (1) Перша частина Першою частиною в представленому винаході є частина (композиція), що містить сполуку (І) або її сіль і, як перший ексціпієнт, цукор або цукровий спирт. В представленому описі, "цукор або цукровий спирт", що використовується як перший ексціпієнт, іноді просто згадується як "перший ексціпієнт". Прикладами солі сполуки (І) є фармакологічно прийнятна сіль, така як сіль з неорганічною кислотою, сіль з органічною кислотою, сіль з основною або кислою амінокислотою і т.ін. Переважними прикладами солі з неорганічною кислотою є солі з хлорводневою кислотою, бромводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою і т.ін. Переважними прикладами солі з органічною кислотою є сіль з бензойною кислотою, мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фумаровою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, птолуолсульфоновою кислотою і т.ін. Переважними прикладами солі з основною амінокислотою є солі з аргініном, лізином, ірнітином і т.ін., і переважними прикладами солі з кислою амінокислотою є солі з аспарагіновою кислотою, глютаміновою кислотою і т.ін. Переважними прикладами солі сполуки (І) є солі з бензойною кислотою, трифтороцтовою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою і т.ін., більш переважною є сіль з бензойною кислотою. Сполукою (І) або її сіллю є переважно бензоат сполуки (І), трифторацетат сполуки (І) або птолуолсульфонат сполуки (І), більш переважно бензоат сполуки (І) (іноді згадується як сполука (ІА) в представленому описі). Вміст сполуки (І) або її солі є переважно 0,1-90 вагових частин, більш переважно 0,5-80 вагових частин, ще більш переважно 1-70 вагових частин, відносно 100 вагових частин першої частини представленого винаходу. Прикладами цукру в першому ексціпієнті є лактоза, цукроза, фруктоза, глюкоза і т.ін., переважно, лактоза або цукроза. Прикладами цукрового спирту в першому ексціпієнті є еритрит, маніт, сорбіт, ксиліт, мальтит і т.ін., переважно, еритрит або маніт, більш переважно маніт. Ці цукор і цукровий спирт можуть бути використані окремо, або два або більше їх видів можуть бути використані в комбінації. Першим ексціпієнтом є переважно лактоза, цукроза, еритрит або маніт, більш переважно маніт. 5 Кількість першого ексціпієнту, використовуваного в представленому винаході, є переважно 5-99 вагових частин, більш переважно 10-95 вагових частин, ще більш переважно 20-90 вагових частин, відносно 100 вагових частин згаданої вище першої частини. Вагове співвідношення сполуки (І) або її солі відносно першого ексціпієнту (сполука (І) або її сіль:перший ексціпієнт) є переважно 0,001 - 15:1, більш переважно 0,005 - 10:1, ще більш переважно 0,01 - 5:1. Згадана вище перша частина може мати будьяку форму або розмір доки вона може утворювати тверду рецептуру разом із згаданою нижче другою частиною і може бути введена (переважно, пероральне введення) в живі організми. Крім того, перша частина може мати будь-яку внутрішню структуру, і внутрішня частина може бути однорідною або неоднорідною. Згадана вище перша частина може також містити добавки, що зазвичай використовуються в галузі фармацевтичної рецептури. Прикладами добавки є ексціпієнти інші ніж цукор або цукровий спирт, дезінтенгрант, зв'язувальний агент, змащувальний агент, барвник, рН коригуючий агент, поверхнево-активна речовина, стабілізатор, підкислювач, ароматизатор, агент, що покращує ковзкість, основа для покриття, покривні добавки і т.ін. Якщо не вказано інше, ці добавки використовуються в кількості, що зазвичай використовується в галузі фармацевтичних рецептур. Згадану вище першу частину можна одержати шляхом змішування сполуки (І) або її солі і першим ексціпієнтом і, коли необхідно, згаданою вище добавкою згідно із методикою відомою по суті і потім, відповідно до дозованої форми, пресування або нанесення другої частини. Переважними прикладами ексціпієнту іншого ніж цукор або цукровий спирт є крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, частково прежелатинізований крохмаль, прежелатинізований крохмаль, пористий крохмаль і т.ін.; безводний фосфат кальцію, кристалічна целюлоза (наприклад, мікрокристалічна целюлоза), осаджений карбонат кальцію, силікат кальцію і т.ін. Серед них, кристалічна целюлоза є переважною. Кількість ексціпієнту іншого ніж цукор або цукровий спирт є переважно 1-40 вагових частин, більш переважно 5-30 вагових частин, ще більш переважно 10-20 вагових частин, відносно 100 вагових частин згаданої вище першої частини. Переважними прикладами дезінтенгранта є карбоксиметилцелюлоза, кальцій карбоксиметилцелюлоза, натрій карбоксиметилкрохмаль, натрій кроскармелоза, кальцій кроскармелоза, кросповідон, низькозаміщений гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілкрохмаль і т.ін. Серед них, натрій кроскармелоза є переважною. Кількість використовуваного дезінтенгранта є переважно 0,1-30 вагових частин, більш переважно 1-20 вагових частин, ще більш переважно 2-10 вагових частин, відносно 100 вагових частин згаданої вище першої частини. 95828 6 Переважними прикладами зв'язувального агенту є кристалічна целюлоза (наприклад, мікрокристалічна целюлоза), гідроксипропілцелюлоза [наприклад, сорту: L, SL, SL-T, SSL (торгова назва); Nippon Soda Co., Ltd.], гідроксипропілметилцелюлоза [наприклад, ТС-5 (сорту: MW, Е, EW, R, RW) (торгова назва); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.], полівінілпіролідон, аравійська камедь і т.ін. Серед них, гідроксипропілцелюлоза є переважною. Кількість використовуваного зв'язувального агенту є переважно 0,1-40 вагових частин, більш переважно 0,5-30 вагових частин, ще більш переважно 1-20 вагових частин, відносно 100 вагових частин згаданої вище першої частини. Переважними прикладами змащувального агенту є стеарат магнію, стеарат кальцію, тальк, естери цукрози і жирних кислот, стеарилфумарат натрію і т.ін. Серед них, стеарат магнію є переважним. Кількість використовуваного змащувального агенту складає переважно 0,01-5 вагових частин, більш переважно 0,05-3 вагових частин, ще більш переважно 0,1-2 вагових частин, відносно 100 вагових частин згаданої вище першої частини. Переважними прикладами барвника є харчові барвники, такі як Food Color Yellow No. 5, Food Color Red No. 2, Food Color Blue No. 2 і т.ін., подібні натуральним барвники, червоний оксид заліза (Fe2O3), жовтий оксид заліза і т.ін. Переважними прикладами рН коригуючого агенту є лимонна кислота або її сіль, фосфорна кислота або її сіль, вугільна кислота або її сіль, винна кислота або її сіль, фумарова кислота або її сіль, оцтова кислота або її сіль, амінокислота або її сіль і т.ін. Переважними прикладами поверхневоактивної речовини є лаурилсульфат натрію, полісорбат 80, поліоксиетилен(160)поліоксипропілен(30)гліколь і т.ін. Переважними прикладами стабілізатора є токоферол, едетат тетранатрію, амід нікотинової кислоти, циклодекстрини і т.ін. Переважними прикладами підкислювача є аскорбінова кислота, лимонна кислота, винна кислота, яблучна кислота і т.ін. Переважними прикладами ароматизатора є ментол, масло м'яти перцевої, лимонне масло, ванілін і т.ін. Переважними прикладами агенту, що покращує ковзкість, є світла безводна кремнієва кислота, гідратований діоксид кремнію, тальк і т.ін. Переважними прикладами основи для покриття є цукрова основа для покриття, водна плівкова основа для покриття, основа для покриття з кишкової плівки, основа для плівкового покриття тривалого вивільнення і т.ін. Як цукрова основа для покриття використовується цукроза. Крім того, один або більше видів вибирають з тальку, осадженого карбонату кальцію, желатину, аравійської камеді, пуллулану, карнаубського воску і т.ін. можуть бути використані в комбінації. Прикладами водної плівкової основи для покриття є полімери целюлози, такі як гідроксипропілцелюлоза [наприклад, сорту: L, SL, SL-T, SSL (тор 7 гова назва); Nippon Soda Co., Ltd.], гідроксипропілметилцелюлоза [наприклад, ТС-5 (сорту: MW, Е, EW, R, RW) (торгова назва); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.]], гідроксиетил целюлоза, метилгідроксиетилцелюлоза і т.ін.; синтетичні полімери, такі як полівінілацеталь діетиламіноацетату, співполімер аміноалкілметакрилату Ε [Eudragit E (торгова назва)], полівінілпіролідон і т.ін.; полісахариди, такі як пуллулан і т.ін., і т.ін. Прикладами основи для покриття з кишкової плівки є полімери целюлози, такі як фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, карбоксиметилетилцелюлоза, ацетат фталат целюлози і т.ін.; полімери акрилової кислоти, такі як співполімер метакрилової кислоти L [Eudragit L (торгова назва)], співполімер метакрилової кислоти LD [Eudragit L-30D55 (торгова назва)], співполімер метакрилової кислоти S [Eudragit S (торгова назва)] і т.ін.; природні речовини, такі як шелак і т.ін.; і т.ін. Прикладами основи для плівкового покриття тривалого вивільнення є полімери целюлози, такі як етилцелюлоза і т.ін.; полімери акрилової кислоти, такі як співполімер аміноалкілметакрилату RS [Eudragit RS (торгова назва)], суспензія співполімеру етилакрилатуметилметакрилової кислоти [Eudragit NE (торгова назва)] і т.ін.; і т.ін. Переважними прикладами покривної добавки є світлозахисні агенти, такі як діоксид титану і т.ін., флюідизатори, такі як тальк і т.ін., і/або барвники, такі як червоний оксид заліза (Fe2O3), жовтий оксид заліза і т.ін.; пластифікатори, такі як поліетиленгліколь [наприклад, макроголь 6000 (торгова назва)], триетилцитрат, касторова олія, полісорбати і т.ін.; органічні кислоти, такі як лимонна кислота, винна кислота, яблучна кислота, аскорбінова кислота і т.ін.; і т.ін. Згадана вище добавка може бути сумішшю двох або більше видів із прийнятним співвідношенням. Згадана вище перша частина переважно містить сполуку (І) або її сіль (переважно, бензоат сполуки (І)); перший ексціпієнт (переважно, маніт); ексціпієнт інший ніж цукор і цукровий спирт (переважно, кристалічна целюлоза); дезінтенгрант (переважно, натрій кроскармелоза); зв'язувальний агент (переважно, гідроксипропілцелюлоза); і змащувальний агент (переважно, стеарат магнію). (2) Друга частина Другою частиною в представленому винаході є частина (композиція), що містить піоглітазон або його сіль і, як другий ексціпієнт, цукор або цукровий спирт. В представленому описі, "цукор або цукровий спирт", що використовується як другий ексціпієнт, іноді просто згадується як "другий ексціпієнт". Прикладами солі піоглітазону є фармакологічно прийнятні солі, такі як сіль з неорганічною кислотою, сіль з органічною кислотою, сіль з основною або кислою амінокислотою і т.ін. Як така сіль, можуть бути використані солі згадані як приклади солі згаданої вище сполуки (І). Переважними прикладами солі піоглітазону є солі з хлорводневою кислотою. 95828 8 Як піоглітазон або його сіль, переважним є гідрохлорид піоглітазону. Вміст піоглітазону або його солі є переважно 0,1-60 вагових частин, більш переважно 1-50 вагових частин, більш переважно 2-40 вагових частин, відносно 100 вагових частин згаданої вище другої частини. Як цукор і цукровий спирт в другому ексціпієнті, можуть бути використані цукор і цукровий спирт згадані як приклади цукру і цукрового спирту згаданого вище першого ексціпієнт, відповідно. Другим ексціпієнтом є переважно лактоза, цукроза, еритрит або маніт, більш переважно лактоза або маніт. Кількість використовуваного другого ексціпієнту в представленому винаході є переважно 5-99 вагових частин, більш переважно 10-95 вагових частин, ще більш переважно 20-90 вагових частин, відносно 100 вагових частин згаданої вище другої частини. Вагове співвідношення піоглітазону або його солі відносно другого ексціпієнту (піоглітазон або його сіль:другий ексціпієнт) є переважно 0,001 30:1, більш переважно 0,005 - 10:1, ще більш переважно 0,01 - 1:1. Згадана вище друга частина може мати будьяку форму або розмір доки вона може утворювати тверду рецептуру разом із згаданою вище першою частиною, і може бути введена (переважно, пероральне введення) в живі організми. Крім того, друга частина може мати будь-яку внутрішню структуру і внутрішня частина може бути однорідною або неоднорідною. Згадана вище друга частина може також містити добавки, що зазвичай використовуються в галузі фармацевтичної рецептури, і може бути одержана згідно з відомою методикою. Прикладами добавки є добавки згадані вище для першої частини (наприклад, ексціпієнти інші ніж цукор або цукровий спирт, дезінтенгрант, зв'язувальний агент, змащувальний агент, барвник, рН коригуючий агент, поверхнево-активна речовина, стабілізатор, підкислювач, ароматизатор, агент, що покращує ковзкість, основа для покриття, покривні добавки і т.ін.). Якщо не вказано інше, ці добавки використовуються в кількості, що зазвичай використовується в галузі фармацевтичних рецептур. Згадану вище другу частину можна одержати шляхом змішування піоглітазону або його солі і другим ексціпієнтом і, коли необхідно, згаданою вище добавкою згідно із методикою відомою по суті і потім, відповідно до дозованої форми, пресування або нанесення першої частини. Кількість використовуваного ексціпієнту іншого ніж цукор і цукровий спирт в другій частині є переважно 0,1-40 вагових частин, більш переважно 0,130 вагових частин, ще більш переважно 0,1-20 вагових частин, відносно 100 вагових частин згаданої вище другої частини. Кількість використовуваного дезінтенгранта в другій частині є переважно 0,1-30 вагових частин, більш переважно 1-20 вагових частин, ще більш переважно 2-10 вагових частин, відносно 100 вагових частин згаданої вище другої частини. 9 Кількість використовуваного зв'язувального агенту в другій частині є переважно 0,1-30 вагових частин, більш переважно 0,5-20 вагових частин, ще більш переважно 1-10 вагових частин, відносно 100 вагових частин згаданої вище другої частини. Кількість використовуваного змащувального агенту в другій частині є переважно 0,01-5 вагових частин, більш переважно 0,05-1 вагових частин, ще більш переважно 0,1-0,5 вагових частин, відносно 100 вагових частин згаданої вище другої частини. Кількість використовуваних інших добавок в другій частині є кількістю, що зазвичай використовується в галузі фармацевтичних рецептур. Згадана вище друга частина переважно містить піоглітазон або його сіль (переважно, гідрохлорид піоглітазону); другий ексціпієнт (переважно, лактоза або маніт); і зв'язувальний агент (переважно, гідроксипропілцелюлоза). Вагове співвідношення другої частини відносно першої частини твердої рецептури представленого винаходу (друга частина:перша частина) є переважно 0,01 - 100:1, більш переважно 0,05 10:1, ще більш переважно 0,1 - 5:1. Сполука (І) і піоглітазон можуть бути сольватами (наприклад, гідрати) або несольватами. Крім того, сполука (І) може бути міченою ізото3 14 35 125 пом (наприклад, Н, С, S, I). Крім того, вона може бути модифікована дей1 2 терієм, де Н замінений H(D). Тверда рецептура представленого винаходу спеціальноне обмежується, доки є рецептурою, в якій перша частина і друга частина повністю сформовані, і можуть бути одержані шляхом змішування цих частин разом з, коли необхідно, згаданими вище добавками згідно із способом відомим по суті, з наступним пресуванням або нанесенням однієї частини на іншу частину. Крім того, тверда рецептура представленого винаходу може мати неактивний проміжний шар між першою частиною і другою частиною. Коли тверда рецептура представленого винаходу має проміжний шар, проміжний шар формується у співвідношенні переважно 0,1-1000 вагових частин, більш переважно 0,5-500 вагових частин, ще більш переважно 1-200 вагових частин, відносно 100 вагових частин першої частини. Коли тверда рецептура представленого винаходу має такий проміжний шар, можна більш ефективно зменшити шкідливий вплив (псування при зберіганні або хімічна стабільність, наприклад, період розкладання активних інгредієнтів, зменшення активності і т.ін., погіршення стабільності вивільнення, наприклад, часозалежні зміни профілю вивільнення активного інгредієнту і т.ін., і т.ін.), що викликаний взаємодією активних інгредієнтів. Специфічними прикладами твердої рецептури представленого винаходу є [1] таблетка з покриттям, що містить внутрішнє ядро, виготовлене з першої частини і зовнішній шар, виготовлений з другої частини (іноді згадується як "таблетка з покриттям (А)" в представленому описі); [2] таблетка з покриттям, що містить внутрішнє ядро, виготовлене з другої частини і зовнішній шар, виготовлений з першої частини (іноді згадується як "таблет 95828 10 ка з покриттям (В)" в представленому описі"; і [3] багатошарова таблетка, що містить перший шар, виготовлений з першої частини і другий шар, виготовлений з другої частини (іноді згадується як "багатошарова таблетка (А)" в представленому описі). В згаданій вище таблетці з покриттям (А), першим і другим ексціпієнтами є переважно маніт. Таблетку з покриттям (А) представленого винаходу можна одержати, наприклад, використовуючи наступні стадії одержання. Внутрішнє ядро, виготовлене з першої частини можна одержати, наприклад, шляхом гранулювання сполуки (І) або її солі і першого ексціпієнту разом з, коли необхідно, добавкою. Після гранулювання, якщо необхідно, можна провести операції, такі як висушування, калібрування і т.ін. Добавкою переважно є ексціпієнти інші ніж цукор і цукровий спирт (переважно, кристалічна целюлоза); дезінтенгранти (переважно, натрій кроскармелоза); зв'язувальні агенти (переважно, гідроксипропілцелюлоза); і змащувальні агенти (переважно, стеарат магнію) і т.ін. Внутрішнє ядро, виготовлене із згаданої вище першої частини, можна переважно одержати використовуючи наступні стадії одержання. 1) сполуку (І) або її сіль (переважно, бензоат сполуки (І)); перший ексціпієнт (переважно, маніт); і ексціпієнти інші ніж цукор і цукровий спирт (переважно, кристалічна целюлоза) гранулюють використовуючи рідку дисперсію зв'язувального агенту (переважно, гідроксипропілцелюлоза) в розчиннику (наприклад, вода, ацетон, етиловий спирт, пропіловий спирт і їх суміш в прийнятному співвідношенні; переважно вода). Тут, рідкою дисперсією може бути будь-який розчин і суспензія, і "рідка дисперсія" в представленому описі включає і розчин, і суспензію. 2) Одержані гранули висушують, калібрують і одержані розмелені гранули, дезінтенгрант (переважно, натрій кроскармелоза), змащувальний агент (переважно, стеарат магнію) і, коли необхідно, ексціпієнт інший ніж цукор і цукровий спирт (переважно, кристалічна целюлоза) змішують. 3) Одержану суміш пресують (переважно, таблетують). З іншого боку, можна одержати зовнішній шар, виготовлений з другої частини, наприклад, наносячи піоглітазон або його сіль і другий ексціпієнт разом з, коли необхідно, добавкою на згадану вище першу частину. Нанесення можна провести, наприклад, шляхом напресовування, нанесення покриття і т.ін. Добавкою є переважно зв'язувальний агент (переважно, гідроксипропілцелюлоза) і т.ін. Згаданий вище зовнішній шар, виготовлений з другої частини можна переважно одержати згідно з наступними стадіями одержання. 1) На внутрішнє ядро, виготовлене з першої частини наносять рідку дисперсію піоглітазону або його солі (переважно, гідрохлорид піоглітазону), другого ексціпієнту (переважно, маніт) і зв'язувального агенту (переважно, гідроксипропілцелюлоза) в розчиннику (наприклад, вода, ацетон, етило 11 вий спирт, пропіловий спирт і їх суміш в прийнятному співвідношенні; переважно вода). Під час одержання таблетки з покриттям (А), вона переважною має неактивний проміжний шар між внутрішнім ядром і зовнішнім шаром, для запобігання безпосереднього контакту між ними. Проміжний шар містить, наприклад, згадану вище основу для покриття і покривні добавки. Проміжний шар переважно містить водну плівкову основу для покриття (переважно, гідроксипропілметилцелюлоза) і агент, що покращує ковзкість (переважно, тальк). В згаданій вище таблетці з покриттям (А), зовнішній шар сформований в пропорції переважно 0,1-1000 вагових частин, більш переважно 1-300 вагових частин, ще більш переважно 10-100 вагових частин, відносно 100 вагових частин внутрішнього ядра. В згаданій вище таблетці з покриттям (А), однак, проміжний шар сформований в пропорції переважно 0,1-30 вагових частин, більш переважно 0,5-20 вагових частин, ще більш переважно 1-10 вагових частин, відносно 100 вагових частин внутрішнього ядра. В згаданій вище таблетці з покриттям (В), першим ексціпіентом є переважно маніт і другим ексціпієнтом є переважно лактоза. Згадану вище таблетку з покриттям (В) можна одержати таким же самим чином як і таблетку з покриттям (А), за винятком того, що друга частина використовується як внутрішнє ядро і перша частина використовується як зовнішній шар. В згаданій вище таблетці з покриттям (В), зовнішній шар сформований в пропорції переважно 1300 вагових частин, більш переважно 5-200 вагових частин, ще більш переважно 10-80 вагових частин, відносно 100 вагових частин внутрішнього ядра. В згаданій вище багатошаровій таблетці (А), першим ексціпієнтом є переважно маніт і другим ексціпієнтом є переважно лактоза. Багатошарову таблетку (А) можна одержати, наприклад, згідно з наступними стадіями одержання. Перший шар одержують шляхом змішування сполуки (І) або її солі і першим ексціпієнтом і, коли необхідно, добавкою, і гранулювання одержаної суміші. Після гранулювання, якщо необхідно, можуть бути проведені операції, такі як висушування, калібрування і т.ін. Потім, піоглітазон або його сіль і другий ексціпієнт змішують з добавкою, якщо необхідно, і одержану суміш наносять утворюючи шар на згаданому вище першому шарі, який надалі пресують (переважно, таблетують). В цьому випадку, неактивний проміжний шар може бути сформований між відповідними шарами для запобігання безпосереднього контакту між ними. Проміжний шар містить, наприклад, згаданий вище зв'язувальний агент. Багатошарову таблетку (А) можна одержати, наприклад, згідно з наступними стадіями одержання. 1) Сполуку (І) або її сіль (переважно, бензоат сполуки (І)); перший ексціпієнт (переважно, маніт); 95828 12 і ексціпієнт інший ніж цукор і цукровий спирт (переважно, кристалічна целюлоза) гранулюють з рідкою дисперсією зв'язувального агенту (переважно, гідроксипропілцелюлоза) в розчиннику (наприклад, вода, ацетон, етиловий спирт, пропіловий спирт і їх суміш в прийнятному співвідношенні; переважно вода). 2) Одержані гранули висушують, калібрують, і одержані розмелені гранули і дезінтенгрант (переважно, натрій кроскармелоза), змащувальний агент (переважно, стеарат магнію) і, коли необхідно, ексціпієнт інший ніж цукор і цукровий спирт (переважно, кристалічна целюлоза) змішують одержуючи гранули. 3-1) Піоглітазон або його сіль (переважно, гідрохлорид піоглітазону); другий ексціпієнт (переважно, лактоза); і дезінтенгрант (переважно, натрій кроскармелоза) гранулюють з рідкою дисперсією зв'язувального агенту (переважно, гідроксипропілцелюлоза) в розчиннику (наприклад, вода, ацетон, етиловий спирт, пропіловий спирт і їх суміш в прийнятному співвідношенні; переважно вода). 3-2) Одержані гранули надалі гранулюють з рідкою дисперсією зв'язувального агенту (переважно, гідроксипропілцелюлоза) і другим ексціпієнтом (переважно, лактоза) в розчиннику (наприклад, вода, ацетон, етиловий спирт, пропіловий спирт і їх суміш в прийнятному співвідношенні; переважно вода). 4) Одержані гранули висушують, калібрують і одержані розмелені гранули і дезінтенгрант (переважно, натрій кроскармелоза) і змащувальний агент (переважно, стеарат магнію) змішують одержуючи гранули. 5) Гранули одержані в згаданому вище 4) і гранули в згаданому вище 2) наносять один на одного шарами, після чого пресують (переважно, таблетують). Дисперсією в згаданих вище стадіях може бути будь-який розчин і суспензія. Стадія згадана вище в 3-2) є особливо важливою для контролю коефіцієнту вивільнення кожного активного інгредієнту і усунення шкідливого впливу обумовленого взаємодією активних інгредієнтів. В згаданій вище багатошаровій таблетці (А), другий шар сформований в пропорції переважно 1-1000 вагових частин, більш переважно 5-500 вагових частин, ще більш переважно 10-300 вагових частин, відносно 100 вагових частин першого шару. В згаданій вище багатошаровій таблетці (А), однак, проміжний шар сформований в пропорції переважно 0,1-1000 вагових частин, більш переважно 0,5-500 вагових частин, ще більш переважно 1-200 вагових частин, відносно 100 вагових частин першого шару. Капсула одержана шляхом наповнення згаданими вище таблетками з покриттям (А) або (В) або багатошаровими таблетками (А) капсули (наприклад, желатинова капсула) також охоплюється твердою рецептурою представленого винаходу. Твердою рецептурою представленого винаходу є переважно таблетка з покриттям (А) або бага 13 тошарова таблетка (А), більш переважно багатошарова таблетка (А). Крім того, рецептура з плівковим покриттям, що одержується шляхом нанесення плівки на згадану вище таблетку з покриттям (А), (В) або багатошарову таблетку (А) використовуючи згаданий вище покривний агент і покривні добавки, також охоплюється твердою рецептурою представленого винаходу. Крім того, тверда рецептура представленого винаходу може мати штамповану або надруковану літери для розрізнення, або мати розділювальну лінію для розділення таблетки. З точки зору легкості введення, міцності рецептури і т.ін., тверда рецептура представленого винаходу переважно має плівкове покриття. Операції, такі як змішування, пресування, нанесення покриття і т.ін. в згаданих вище стадіях одержання проводять відповідно до загальновідомих способів, що використовуються в галузі одержання фармацевтичних рецептур. Змішування проводять, наприклад, використовуючи міксер, такий як V-побідний міксер, тумблерний міксер і т.ін.; і грануляційну машину, таку як високошвидкісний грануляційний міксер, гранулятор з псевдозрідженим шаром, екструзій ний гранулятор, валковий ущільнювач і т.ін. Пресування проводять, наприклад, використовуючи однопуансонну таблетувальну машину, роторну таблетувальну машину і т.ін. Коли використовують однопуансонну таблетувальну машину, роторну таблетувальну машину і т.ін., переважно використовують тиск таблетуван2 2 ня загалом 1-35 кН/см (переважно, 5-35 кН/см ). Крім того, для попередження закупорювання, переважно використовують конічний штамп. Нанесення покриття проводять, наприклад, використовуючи пристрої для нанесення плівкового покриття і т.ін. Тверду рецептуру представленого винаходу можна безпечно вводити перорально або парентерально ссавцю (наприклад, миші, щуру, кролю, кішці, собаці, корові, коняці, мавпі, людині). Тверда рецептура представленого винаходу і кожен активний інгредієнт, що міститься в твердій рецептурі є корисними для профілактики або лікування, наприклад, діабету [наприклад, діабет типу 1, діабет типу 2, діабет типу 1.5 (LADA (латентний аутоімунний діабет у дорослих)), гестаційний діабет, діабет з погіршеним декретуванням інсуліну, діабет "тучних", погіршення толерантності до глюкози (IGT), IFG (Порушення рівня глюкози натщесерце), IFG (Порушення глікемії натщесерце)], діабетичні ускладнення [наприклад, нейропатія, нефропатія, ретинопатія, катаракта, макроангіопатія, артеріосклероз, остеопенія, гіперосмолярна діабетична кома, інфекції (наприклад, респіраторні інфекції, інфекція сечових шляхів, гастроінтестинальна інфекція, інфекції м'яких тканин шкіри, інфекції нижніх кінцівок), діабетична гангрена, ксеростомія, гіпакузія, цереброваскулярний розлад, розлад циркуляції периферійної крові], ожиріння, гіперліпідемія (наприклад, гіпертригліценидемія, гіперхолестеринемія, гіпоHDL-емія, післяобідня гіперліпемія), артеріосклероз (наприклад, атеро 95828 14 склероз), гіпертензія, інфаркт міокарда, стенокардія, цереброваскулярний розлад (наприклад, церебральний інфаркт, церебральна апоплексія), синдром резистентності до інсуліну, Синдром X, дисметаболічний синдром і т.ін. Крім того, тверда рецептура представленого винаходу також корисна для вторинної профілактики згаданих вище різних захворювань (наприклад, вторинна профілактика кардіоваскулярного випадку, такого як інфаркт міокарда і т.ін.) або пригнічення розвитку [наприклад, пригнічення розвитку погіршення толерантності до глюкози при діабеті; пригнічення розвитку діабетичних ускладнень при діабеті (переважно, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія, діабетична ретинопатія, артеріосклероз)]. Доза твердої рецептури представленого винаходу потребує тільки ефективну кількість сполуки (І) або піоглітазону, що міститься в твердій рецептурі. Тут, ефективна кількість сполуки (І) або її солі є, наприклад, загалом 1-1000 мг/день, переважно 1-100 мг/день, більш переважно 10-30 мг/день, навіть більш переважно 12,5-25 мг/день, як сполуки (І) (вільна форма) для одного дорослого (вага тіла 60 кг). У випадку піоглітазону або його солі, ефективна кількість тут загалом становить 5-100 мг/день, переважно 7,5-60 мг/день, більш переважно 15-60 мг/день, як піоглітазону (вільна форма) для одного дорослого (вага тіла 60 кг). Тверда рецептура представленого винаходу переважно вводиться згаданому вище ссавцю 1-3 рази, більш переважно один раз, на день. Особливо, тверда рецептура представленого винаходу переважно вводиться ссавцю один раз перед сніданком. Особливо переважними специфічними прикладами твердої рецептури представленого винаходу є "таблетка з покриттям, що містить гідрохлорид піоглітазону (зовнішній шар) 16,53 мг (15 мг піоглітазону) і бензоат сполуки (І) (внутрішнє ядро) 17 мг (12,5 мг сполуки (І)) на одну таблетку"; "таблетка з покриттям, що містить гідрохлорид піоглітазону (зовнішній шар) 33,06 мг (30 мг піоглітазону) і бензоат сполуки (І) (внутрішнє ядро) 17 мг (12,5 мг сполуки (І)) на одну таблетку"; "таблетка з покриттям, що містить гідрохлорид піоглітазону (зовнішній шар) 49,59 мг (45 мг піоглітазону) і бензоат сполуки (І) (внутрішнє ядро) 17 мг (12,5 мг сполуки (І)) на одну таблетку"; "таблетка з покриттям, що містить гідрохлорид піоглітазону (зовнішній шар) 16,53 мг (15 мг піоглітазону) і бензоат сполуки (І) (внутрішнє ядро) 34 мг (25 мг сполуки (І)) на одну таблетку"; "таблетка з покриттям, що містить гідрохлорид піоглітазону (зовнішній шар) 33,06 мг (30 мг піоглітазону) і бензоат сполуки (І) (внутрішнє ядро) 34 мг (25 мг сполуки (І)) на одну таблетку"; "таблетка з покриттям, що містить гідрохлорид піоглітазону (зовнішній шар) 49,59 мг (45 мг піоглітазону) і бензоат сполуки (І) (внутрішнє ядро) 34 мг (25 мг сполуки (І)) на одну таблетку"; "таблетка з покриттям, що містить гідрохлорид піоглітазону (внутрішнє ядро) 49,59 мг (45 мг піог 15 літазону) і бензоат сполуки (І) (зовнішній шар) 68 мг (50 мг сполуки (І)) на одну таблетку"; "багатошарова таблетка, що містить гідрохлорид піоглітазону 16,53 мг (15 мг піоглітазону) і бензоат сполуки (І) 17 мг (12,5 мг сполуки (І)) на одну таблетку"; "багатошарова таблетка, що містить гідрохлорид піоглітазону 33,6 мг (30 мг піоглітазону) і бензоат сполуки (І) 17 мг (12,5 мг сполуки (І)) на одну таблетку"; "багатошарова таблетка, що містить гідрохлорид піоглітазону 49,59 мг (45 мг піоглітазону) і бензоат сполуки (І) 17 мг (12,5 мг сполуки (І)) на одну таблетку"; "багатошарова таблетка, що містить гідрохлорид піоглітазону 16,53 мг (15 мг піоглітазону) і бензоат сполуки (І) 34 мг (25 мг сполуки (І)) на одну таблетку"; "багатошарова таблетка, що містить гідрохлорид піоглітазону 33,06 мг (30 мг піоглітазону) і бензоат сполуки (І) 34 мг (25 мг сполуки (І)) на одну таблетку"; і "багатошарова таблетка, що містить гідрохлорид піоглітазону 49,59 мг (45 мг піоглітазону) і бензоат сполуки (І) 34 мг (25 мг сполуки (І)) на одну таблетку". Тверда рецептура представленого винаходу є корисною в плані одержання оскільки коефіцієнт вивільнення піоглітазону або його солі з твердої рецептури можна контролювати змінюючи вид, кількість і т.ін. другого ексціпієнту (цукор або цукровий спирт), і/або змінюючи вміст піоглітазону або його солі. Кожна тверда рецептура представленого винаходу і активні інгредієнти, що містяться в твердій рецептурі, можуть бути використані в комбінації з одним або більше фармацевтичних агентів, що вибирають з терапевтичного агенту для діабету, терапевтичного агенту для діабетичних ускладнень, терапевтичного агенту для гіперліпідемії, антигіпертинзивного агенту, агенту для лікування ожиріння, діуретика, антитромботичного агенту і т.ін. (тут далі іноді згадується як супутній лікарський засіб). Прикладами терапевтичного агенту для лікування діабету є рецептури інсуліну (наприклад, рецептури тваринного інсуліну екстраговані з підшлункової залози великої рогатої худоби і свиней; рецептури інсуліну людини синтезовані за допомогою генної інженерії використовуючи Escherichia coli або дріжджі; цинкінсулін; протамінцинкінсулін; фрагмент або похідне інсуліну (наприклад, INS-1), рецептура перорального інсуліну), сенсибілізатори інсуліну (наприклад, піоглітазон або його сіль (переважно гідрохлорид), розиглітазон або його сіль (переважно малеат), тезаглітазар, рагаглітазар, мураглітазар, едаглітазон, метаглідазен, навеглітазар, AMG-131, THR-0921), інгібітори глюкозидази (наприклад, воглібоз, акарбоза, міглітол, еміглітат), бігуаніди (наприклад, фенформін, метформін, буформін або їх солі (наприклад, гідрохлорид, фумарат, сукцинат)), агенти, що підсилюють секретування інсуліну [сульфонілсечовина (наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліклазид, хлорпропамід, толазамід, ацетогексамід, гліклопі 95828 16 рамід, глімепірид, гліпізид, глібузол), репаглінід, сенаглінід, натеглід, мітіглінід або його гідрат кальцієвої солі], інгібітори дипептидилпептидази IV (наприклад, відагліптин, ситагліптин, саксагліптин, Т-6666, TS-021), 3 агоніст (наприклад, AJ-9677), агоністи GPR40, агоністи GLP-1 рецептора [наприклад, GLP-1, GLP-1MR, NN-2211, АС-2993 (ексендин-4), ВІМ-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC1131], агоністи аміліну (наприклад, прамлінтид), інгібітори фосфотирозинфосфатази (наприклад, ванадат натрію), інгібітори глюконеогенезу (наприклад, інгібітор глікогенфосфорилази, інгібітор глюкоза-6-фосфатази, антагоніст глюкагону), інгібітори SGLUT (співтранспортер натрій-глюкоза) (наприклад, Т-1095), інгібітори 11гідроксистероїддегідрогенази (наприклад, BVT3498), адипонектин або його агоніст, ІKK інгібітори (наприклад, AS-2868), агенти для покращення резистентності до лептину, агоністи рецептора соматостатину, активатори глюкокінази (наприклад, Ro28-1675), GIP (Глюкозо-залежний інсулінотропний пептид) і т.ін. Прикладами терапевтичних агентів для лікування діабетичних ускладнень є інгібітори альдозоредуктази (наприклад, толрестат, епалрестат, зенарестат, зополрестат, міналрестат, фідарестат, СТ-112), нейротрофічні фактори і агенти, що збільшують їх рівні (наприклад, NGF, NT-3, BDNF, промотори продукування-секретування нейротрофіну описані в WO01/14372 (наприклад, 4-(4хлорфеніл)-2-(2-метил-1-імідазоліл)-5-[3-(2метилфенокси)пропіл]оксазол)), промтори регенерації нерву (наприклад, Y-128), РKС інгібітори (наприклад, рибоксистаурин мезилат), AGE інгібітори (наприклад, ALT946, пімагедин, піратоксантин, Nфенацилтіазолію бромід (ALT766), ALT-711, ЕХО226, піридорин, піридоксамін), поглиначи реактивного кисню (наприклад, ліпоєва кислота), церебральні вазодилатори (наприклад, тіаприд, мексилетин), агоністи рецептора соматостатину (наприклад, ВІМ23190) і інгібітори апоптозу сигналрегулюючої кінази-1 (ASK-1). Прикладами терапевтичних агентів для лікування гіперлідемії є інгібітори HMG-CoA редуктази (наприклад, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, пітавастатин, розувастатин і їх солі (наприклад, натрієва сіль, кальцієва сіль)), інгібітори скваленсинтази (наприклад, ацетат лапаквістату), фібрати (наприклад, безафібрат, клофібрат, симфібрат, клінофібрат), АСАТ інгібітори (наприклад, авасиміб, ефлуциміб), аніонообмінні смоли (наприклад, холестирамін), пробукол, нікотинова кислота (наприклад, нікомол, ніцеритрол), етилікозапентат, рослинні стероли (наприклад, соєвий стерол, -опризанол) і т.ін. Прикладами антигіпертензивного агента є інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (наприклад, каптоприл, еналаприл, делаприл), антагоністи рецептора ангіотензина II (наприклад, кандесартан цилексетил, лозартан, епрозартан, валсартан, телмісартан, ірбесартан, тасосаратан, 1-[[2'-(2,5-дигідро-5-оксо-4Н-1,2,4-оксадіазол-3іл)біфеніл-4-іл]метил]-2-етокси-1Н-бензімідазол-7карбонова кислота), блокатори кальцієвого каналу (наприклад, манідипін, ніфедипін, амлодипін, ефе 17 нідипін, нікардипін), відкривачи калієвих каналів (наприклад, левкромакалін, L-27152, AL 0671, NIP121), клонідин і т.ін. Прикладами агентів для лікування ожиріння є агенти для лікування ожиріння, що діють на центральну нервовому систему (наприклад, дексфенфлурамін, фенфлурамін, фентермін, сібутрамін, амфепрамон, дексамфетамін, мазіндол, фенілпропаноламін, клобензорекс; антагоністи рецептора МСН (наприклад, SB-568849; SNAP7941; сполуки описані в WO01/82925 і WO01/87834); антагоністи нейропептиду Υ (наприклад, СР-422935); антагоністи канабіноїдного рецептора (наприклад, SR-141716, SR-147778); антагоністи греліну; інгібітори панкреатичної ліпази (наприклад, орлістат, цетілістат), 3 агоністи (наприклад, AJ-9677), пептидні агенти, що знижують апетит (наприклад, лептин, CNTF (Ресничний нейротропічний фактор)), агоністи холецистокініну (наприклад, лінтитрипт, FPL-15849), уповільнювач харчування (наприклад, Р-57) і т.ін. Прикладами діуретиків є похідні ксантину (наприклад, саліцилат натрію і теобромін, саліцилат кальцію і теобромін), рацептури тіазиду (наприклад, етіазид, циклопентіазид, трихлорметіазид, гідрохлортіазид, гідрофлуметіазид, бензилгідрохлортіазид, пенфлутіазид, політіазид, метиклотіазид), рецептури антиальдостерону (наприклад, спіронолактон, тріамтерен), інгібітори карбонатдегідратази (наприклад, ацетазоламід), рецептури хлорбензолсульфонаміду (наприклад, хлорталідон, мефрузид, індапамід), азосемід, ізосорбід, етакринова кислота, піретанід, буметанід, фуросемід і т.ін. Прикладами антитромбічних агентів є гепарини (наприклад, натрій гепарин, кальцій гепарин, натрій дальтепарин), варфарини (наприклад, калій варфарин), антитромбінові лікарські засоби (наприклад, арагатробан), тромболітичні агенти (наприклад, урокіназа, тизокіназа, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памітеплаза), інгібітори агрегації тромбоцитів (наприклад, гідрохлорид тиклопідину, цилостазол, етил ікосапентат, натрій берапрост, гідрохлорид сарпогрелату) і т.ін. Серед згаданих вище комбінаційних лікарських засобів переважними є рецептура інсуліну, інгібітори -глюкозидази (переважно, воглібоз, акарбоз), бігуаніди (переважно, гідрохлорид метформіну), сульфонісечовини (переважно, глімепірид). Коли тверда рецептура представленого винаходу і супутній лікарський засіб використовуються в комбінації, час її введення не обмежується, і тверда рецептура представленого винаходу і комбінований лікарський засіб може вводитись суб'єктові одночасно або може вводитись у різному порядку. Крім того, тверда рецептура представленого винаходу і супутній лікарський засіб можуть вводитись як окремі рецептури суб'єктові, або тверда рецептура представленого винаходу і супутній лікарський засіб можуть бути введенні суб'єктові як одна рецептура, що містить тверду рецептуру представленого винаходу і супутній лікарський засіб. 95828 18 Доза супутнього лікарського засобу може бути прийнятно визначена базуючись на клінічно використовуваних дозах кожного лікарського засобу. Крім того, співвідношення компонентів твердої рецептури представленого винаходу і супутнього лікарського засобу може бути прийнятно визначено відповідно до сану суб'єкта, шляху введення, цільового захворювання, стану, комбінації і т.ін. Наприклад, коли суб'єктом є людина, супутній лікарський засіб може бути використаний в кількості 0,01-100 вагових частин на 1 вагову частину твердої рецептури представленого винаходу. Використання супутнього лікарського засобу в цьому випадку забезпечує надзвичайні переваги, такі як 1) підсилення дії твердої рецептури представленого винаходу або супутнього лікарського засобу (синергічний ефект при дії фармацевтичних агентів), 2) зменшення дози твердої рецептури представленого винаходу або комбінованого лікарського засобу (дія зменшеної дози фармацевтичних агентів порівняно із введенням окремого лікарського засобу), 3) зменшення вторинної дії твердої рецептури представленого винаходу або супутнього лікарського засобу і т.ін. Представлений винахід розкривається більш детально в наступних Прикладах, Порівняльних Прикладах і Експериментальних Прикладах, які не призначені для його обмеження. Як добавки для фармацевтичних рецептур в наступних Прикладах і Порівняльних Прикладах використовуються сумісні продукти описані в Japanese Pharmacopoeia 15th edition, Japanese Pharmacopoeia Japanese Pharmaceutical Codex або Japanese Pharmaceutical Excipients 2003. Приклади Приклад 1 Згідно із рецептурою показаною в Таблиці 1, одержували багатошарову таблетку (А) представленого винаходу. (1) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2190 г) розчиняли в очищеній воді (34310 г) одержуючи зв'язувальний розчин (І). Сполуку (ІА) (бензоат сполуки (І); 26520 г), маніт (32370 г) і мікрокристалічну целюлозу (3900 г) однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (І) (32500 г) і сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул подрібнювали використовуючи млин з грохотом (P-7S, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (60180 г) одержаних розмелених гранул додавали мікрокристалічну целюлозу (7250 г), натрій кроскармелозу (4350 г) і стеарат магнію (725 г), і суміш змішували в тумблерному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули (І). (2) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 г) розчиняли в очищеній воді (34290 г) одержуючи зв'язувальний розчин (II). Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 г) розчиняли в очищеній воді (73320 г) і лактозу (18720 г) диспергували в ній одержуючи суспензію (І). Гідрохлорид піоглітазону (20330 г), лактозу (30520 г) і натрій кроскармелозу (2706 г) 19 95828 однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION) і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (II) (27920 г), розпилюючи суспензію (І) (74130 г), і потім сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул подрібнювали використовуючи млин з грохотом (P-7S, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (66050 г) одержаних розмелених гранул додавали натрій кроскармелозу (2075 г) і стеарат магнію (273,6 г), і змішували їх в тумблерному міксері(TM-400S, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули (II). (3) Гранули (І) (100 мг) і гранули (II) (180 мг) формували у багатошарові за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUA 08242L2JI, Kikusui 20 Seisakusho) використовуючи 8,5 мм пуансон і одержуючи звичайні таблетки. (4) Гідроксипропілметилцелюлозу (ТС-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 390 г) і тальк (60 г) диспергували в очищеній воді (3500 г) одержуючи дисперсію (І). Діоксид титану (35 г) і червоний оксид заліза (15 г) диспергували в очищеній воді (750 г) одержуючи дисперсію (II). Дисперсію (II) і очищену воду (250 г) додавали до дисперсії (І) і змішували їх при перемішуванні в мішалці (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) одержуючи розчин для покриття (І). Розчин для покриття (І) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-650, POWREX CORPORATION) на звичайні таблетки одержані в (3) до збільшення ваги звичайної таблетки на 10 мг на одну таблетку, одержуючи багатошарову таблетку (А), що містить сполуку (І) (25 мг) і піоглітазон (45 мг) на одну таблетку. Таблиця 1 шар, що містить сполуку (І) шар, що містить піоглітазон плівкове покриття компонент сполука (ІА) маніт мікрокристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідрохлорид піоглітазону лактоза гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза тальк діоксид титану червоний оксид заліза Приклад 2 Згідно з рецептурою показаною в Таблиці 2, одержували таблетку з покриттям (А) представленого винаходу. (1) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 г) розчиняли в очищеній воді (38540 г) одержуючи зв'язувальний розчин (І). Сполуку (ІА) (7480 г), маніт (50600 г) і мікрокристалічну целюлозу (11550 г) однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (WSG60, POWREX CORPORATION) і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (І) (33000 г) і сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул подрібнювали використовуючи млин з грохотом (P-7S, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (67380 г) одержаних розмелених гранул додавали натрій кроскармелозу (4347 г) і стеарат магнію (724,5 г) і змішували їх в тумблерному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули. Одержані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) використовуючи 9,5 мм пуансон вміст 34 мг 41,5 мг 15 мг 2,5 мг 6 мг 1 мг 49,59 мг 110,43 мг 7,2 мг 12,06 мг 0,72 мг 7,8 мг 1,2 мг 0,7 мг 0,3 мг одержуючи звичайну таблетку вагою 350 мг, що містить сполуку (І) (25 мг) на одну таблетку. (2) Гідроксипропілметилцелюлозу (ТС-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5771 г) і тальк (641,3 г) розчиняли або суспендували в очищеній воді (36340 г) одержуючи розчин для покриття (І). Розчин для покриття (І) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на звичайні таблетки одержані в (1) до збільшення ваги звичайної таблетки на 15 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (І). (3) Гідрохлорид піоглітазону (6360 г), гідроксипропілцелюлозу (сорт SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 384,8 г) і маніт (12490 г) розчиняли або суспендували в очищеній воді (128200 г) одержуючи розчин для покриття (II). Розчин для покриття (II) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-1200, POWREX CORPORATION) на таблетку з покриттям (І) одержану в (2) до збільшення ваги таблетки з покриттям на 150 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (II). (4) Гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС) (ТС-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 г) і макроголь 6000 (1026 г) розчиняли в очищеній 21 воді (30550 г) одержуючи НРМС розчин (І). Діоксид титану (478,8 г) і червоний оксид заліза (205,2 г) диспергували в очищеній воді (8208 г) одержуючи дисперсію (І). Дисперсію (І) додавали до НРМС розчину (І) і змішували їх при перемішуванні в мішалці (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) одержуючи розчин для покриття (III). Розчин для покриття (III) розпилювали 95828 22 в машині для нанесення покриття (DRC-1200, POWREX CORPORATION) на таблетку з покриттям (II) одержану в (3) до збільшення ваги таблетки з покриттям на 15 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (А), що містить сполуку (І) (25 мг) і піоглітазон (45 мг) на одну таблетку. Таблиця 2 компонент сполука (ІА) маніт звичайна таблетка, що містить мікрокристалічна целюлоза сполуку (І) гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза проміжний шар тальк гідрохлорид піоглітазону шар, що містить піоглітазон маніт гідроксипропілцелюлоза гідроксипропілметилцелюлоза макроголь 6000 плівкове покриття діоксид титану червоний оксид заліза Приклад 3 Згідно з рецептурою показаною в Таблиці 3, одержували таблетку з покриттям (В) представленого винаходу. (1) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 450 г) розчиняли в очищеній воді (7050 г) одержуючи зв'язувальний розчин (І). Гідрохлорид піоглітазону (4959 г), лактозу (11451 г) і кальцій каремелозу (540 г) однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (FD-S2, POWREX CORPORATION), суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (І) і сушили одержуючи гранули, що містять піоглітазон. Частину одержаних гранул (3 порції) подрібнювали використовуючи млин з грохотом (Р-3, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (46980 г) одержаних розмелених гранул додавали кальцій каремелозу (1458 г) і стеарат магнію (162 г) і змішували їх в тумблерному міксері (ТМ20-0-0, Suehiro Kakouki) одержуючи гранули. Одержані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (Correct 19K, Kikusui вміст 34 мг 230 мг 52,5 мг 9 мг 21 мг 3,5 мг 13,5 мг 1,5 мг 49,59 мг 97,41 мг 3 мг 11,25 мг 2,25 мг 1,05 мг 0,45 мг Seisakusho) використовуючи 7,5 мм пуансон одержуючи звичайну таблетку вагою 180 мг, що містить піоглітазон (45 мг) на одну таблетку. (2) Гідроксипропілметилцелюлозу (ТС-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 45 г) і макроголь 6000 (5 г) розчиняли в очищеній воді (450 г) одержуючи розчин для покриття (І). Розчин для покриття (І) розпилювали в машині для нанесення покриття (HC-LABO, Freund Corporation) на звичайні таблетки одержані в (1) до збільшення ваги звичайної таблетки на 10 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (І). (3) Сполуку (ІА) (272 г), гідроксипропілцелюлозу (сорт SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 24 г) і маніт (104 г) розчиняли або суспендували в очищеній воді (2000 г) одержуючи розчин для покриття (II). Розчин для покриття (II) розпилювали в машині для нанесення покриття (HC-LABO, Freund Corporation) на таблетку з покриттям (І) одержану в (2) до збільшення ваги таблетки з покриттям на 100 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (В), що містить сполуку (І) (50 мг) і піоглітазон (45 мг) на одну таблетку. 23 95828 24 Таблиця 3 компонент гідрохлорид піоглітазону лактоза звичайна таблетка, що містить гідроксипропілцелюлоза пioглітазон кальцій кармелоза стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза проміжний шар макроголь 6000 сполука (ІА) шар, що містить сполуку (I) маніт гідроксипропілцелюлоза Приклад 4 Згідно з рецептурою показаною в Таблиці 4, одержували таблетку з покриттям (А) представленого винаходу. (1) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 г) розчиняли в очищеній воді (38540 г) одержуючи зв'язувальний розчин (І). Сполуку (ІА) (3740 г), маніт (54340 г) і мікрокристалічну целюлозу (3850 г) однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION) і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (І) (33000 г) і сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул подрібнювали використовуючи млин з грохотом (P-7S, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (60130 г) одержаних розмелених гранул додавали мікрокристалічну целюлозу (7245 г), натрій кроскармелозу (4347 г) і стеарат магнію (724,5 г) і змішували їх в тумблерному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули. Одержані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) використовуючи 9,5 мм пуансон одержуючи звичайну таблетку вагою 350 мг, що містить сполуку (І) (12,5 мг) на одну таблетку. (2) Гідроксипропілметилцелюлозу (ТС-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5771 г) і тальк (641,3 г) розчиняли або суспендували в очищеній воді (36340 г) одержуючи розчин для покриття (І). Розчин для покриття (І) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на звичайні таблетки одержані в (1) до збільшення ваги звичайної таблетки на 15 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (І). вміст 49,59 мг 114,51 мг 4,5 мг 10,8 мг 0,6 мг 9 мг 1 мг 68 мг 26 мг 6 мг (3) Гідрохлорид піоглітазону (2069 г), гідроксипропілцелюлозу (сорт SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 375,5 г) і маніт (15580 г) розчиняли або суспендували в очищеній воді (106400 г) одержуючи розчин для покриття (II). Розчин для покриття (II) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на таблетку з покриттям (І) одержану в (2) до збільшення ваги таблетки з покриттям на 150 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (II). (4) Гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС) (ТС-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 г) і макроголь 6000 (1026 г) розчиняли в очищеній воді (29640 г) одержуючи НРМС розчин (І). Діоксид титану (663,5 г) і жовтий оксид заліза (20,52 г) диспергували в очищеній воді (9120 г) одержуючи дисперсію (І). Дисперсію (І) додавали до НРМС розчину (І) і змішували їх при перемішуванні в мішалці (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) одержуючи розчин для покриття (III). Розчин для покриття (III) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на таблетку з покриттям (II) одержану в (3) до збільшення ваги таблетки з покриттям на 15 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (III). (5) Макроголь 6000 (1848 г) розчиняли в очищеній воді (16630 г) одержуючи розчин для покриття (IV). Розчин для покриття (IV) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на таблетку з покриттям (III) одержану в (4) до збільшення ваги таблетки з покриттям на 0,25 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (А), що містить сполуку (І) (12,5 мг) і піоглітазон (15 мг) на одну таблетку. 25 95828 26 Таблиця 4 компонент сполука (ІА) маніт звичайна таблетка, що містить мікрокристалічна целюлоза сполуку (І) гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза проміжний шар тальк гідрохлорид піоглітазону шар, що містить піоглітазон маніт гідроксипропілцелюлоза гідроксипропілметилцелюлоза макроголь 6000 плівкове покриття діоксид титану жовтий оксид заліза макроголь 6000 Приклад 5 Згідно з рецептурою показаною в Таблиці 5, одержували таблетку з покриттям (А) представленого винаходу. (1) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 г) розчиняли в очищеній воді (38540 г) одержуючи зв'язувальний розчин (І). Сполуку (ІА) (3740 г), маніт (54340 г) і мікрокристалічну целюлозу (3850 г) однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (І) (33000 г) і сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул подрібнювали використовуючи млин з грохотом (P-7S, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (60130 г) одержаних розмелених гранул додавали мікрокристалічну целюлозу (7245 г), натрій кроскармелозу (4347 г) і стеарат магнію (724,5 г), і змішували їх в тумблерному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули. Одержані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) використовуючи 9,5 мм пуансон одержуючи звичайну таблетку вагою 350 мг, що містить сполуку (І) (12,5 мг) на одну таблетку. (2) Гідроксипропілметилцелюлозу (ТС-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5771 г) і тальк (641,3 г) розчиняли або суспендували в очищеній воді (36340 г) одержуючи розчин для покриття (І). Розчин для покриття (І) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на звичайні таблетки одержані в (1) до збільшення ваги звичайної таблетки на 15 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (І). вміст 17 мг 247 мг 52,5 мг 9 мг 21 мг 3,5 мг 13,5 мг 1,5 мг 16,53 мг 130,47 мг 3 мг 11,25 мг 2,25 мг 1,455 мг 0,045 мг 0,25 мг (3) Гідрохлорид піоглітазону (4139 г), гідроксипропілцелюлозу (сорт SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 375,5 г) і маніт (13510 г) розчиняли або суспендували в очищеній воді (106400 г) одержуючи розчин для покриття (II). Розчин для покриття (II) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на таблетку з покриттям (І) одержану в (2) до збільшення ваги таблетки з покриттям на 150 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (II). (4) Гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС) (ТС-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 г) і макроголь 6000 (1026 г) розчиняли в очищеній воді (29640 г) одержуючи НРМС розчин (І). Діоксид титану (663,5 г), жовтий оксид заліза (14,36 г) і червоний оксид заліза (6,156 г) диспергували в очищеній воді (9120 г) одержуючи дисперсію (І). Дисперсію (І) додавали до НРМС розчину (І) і змішували їх при перемішуванні в мішалці (MXD2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) одержуючи розчин для покриття (III). Розчин для покриття (III) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на таблетку з покриттям (II) одержану в (3) до збільшення ваги таблетки з покриттям на 15 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (III). (5) Макроголь 6000 (1848 г) розчиняли в очищеній воді (16630 г) одержуючи розчин для покриття (IV). Розчин для покриття (IV) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на таблетку з покриттям (III) одержану в (4) до збільшення ваги таблетки з покриттям на 0,25 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (А), що містить сполуку (І) (12,5 мг) і піоглітазон (30 мг) на одну таблетку. 27 95828 28 Таблиця 5 компонент сполука (ІА) маніт звичайна таблетка, що містить мікрокристалічна целюлоза сполуку (І) гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза проміжний шар тальк гідрохлорид піоглітазону шар, що містить піоглітазон маніт гідроксипропілцелюлоза гідроксипропілметилцелюлоза макроголь 6000 діоксид титану плівкове покриття жовтий оксид заліза червоний оксид заліза макроголь 6000 Приклад 6 Згідно з рецептурою показаною в Таблиці 6 і за способом подібним до описаного в Прикладі 4 вміст 17 мг 247 мг 52,5 мг 9 мг 21 мг 3,5 мг 13,5 мг 1,5 мг 33,06 мг 113,94 мг 3 мг 11,25 мг 2,25 мг 1,455 мг 0,0315 мг 0,0135 мг 0,25 мг одержували таблетку з покриттям (А), що містить сполуку (І) (12,5 мг) і піоглітазон (45 мг) на одну таблетку. Таблиця 6 компонент сполука (ІА) маніт звичайна таблетка, що містить мікрокристалічна целюлоза сполуку (І) гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза проміжний шар тальк гідрохлорид піоглітазону шар, що містить піоглітазон маніт гідроксипропілцелюлоза гідроксипропілметилцелюлоза макроголь 6000 плівкове покриття діоксид титану червоний оксид заліза макроголь 6000 Приклад 7 Згідно з рецептурою показаною в Таблиці 7 і за способом подібним до описаного Прикладі 4 вміст 17 мг 247 мг 52,5 мг 9 мг 21 мг 3,5 мг 13,5 мг 1,5 мг 49,59 мг 97,41 мг 3 мг 11,25 мг 2,25 мг 1,35 мг 0,15 мг 0,25 мг одержували таблетку з покриттям (А), що містить сполуку (І) (25 мг) і піоглітазон (15 мг) на одну таблетку. 29 95828 30 Таблиця 7 компонент сполука (ІА) маніт звичайна таблетка, що містить мікрокристалічна целюлоза сполуку (І) гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза проміжний шар тальк гідрохлорид піоглітазону шар, що містить піоглітазон маніт гідроксипропілцелюлоза гідроксипропілметилцелюлоза макроголь 6000 плівкове покриття діоксид титану жовтий оксид заліза макроголь 6000 Приклад 8 Згідно з рецептурою показаною в Таблиці 8, одержували таблетку з покриттям (А) представленого винаходу. (1) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 г) розчиняли в очищеній воді (38540 г) одержуючи зв'язувальний розчин (І). Сполуку (ІА) (7480 г), маніт (50600 г) і мікрокристалічну целюлозу (3850 г) однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION) і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (І) (33000 г) і сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул подрібнювали використовуючи млин з грохотом (P-7S, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (60130 г) одержаних розмелених гранул додавали мікрокристалічну целюлозу (7245 г), натрій кроскармелозу (4347 г) і стеарат магнію (724,5 г) і змішували їх в тумблерному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули. Одержані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) використовуючи 9,5 мм пуансон одержуючи звичайну таблетку вагою 350 мг, що містить сполуку (І) (25 мг) на одну таблетку. (2) Гідроксипропілметилцелюлозу (ТС-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5771 г) і тальк (641,3 г) розчиняли або суспендували в очищеній воді (36340 г) одержуючи розчин для покриття (І). Розчин для покриття (І) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на звичайні таблетки одержані в (1) до збільшення ваги звичайної таблетки на 15 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (І). вміст 34 мг 230 мг 52,5 мг 9 мг 21 мг 3,5 мг 13,5 мг 1,5 мг 16,53 мг 130,47 мг 3 мг 11,25 мг 2,25 мг 1,35 мг 0,15 мг 0,25 мг (3) Гідрохлорид піоглітазону (4139 г), гідроксипропілцелюлозу (сорт SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 375,5 r) і маніт (13510 г) розчиняли або суспендували в очищеній воді (106400 г) одержуючи розчин для покриття (II). Розчин для покриття (II) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на таблетку з покриттям (І) одержану в (2) до збільшення ваги таблетки з покриттям на 150 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (II). (4) Гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС) (ТС-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5131 г) і макроголь 6000 (1026 г) розчиняли в очищеній воді (29640 г) одержуючи НРМС розчин (І). Діоксид титану (615,6 г), жовтий оксид заліза (47,88 г) і червоний оксид заліза (20,52 г) диспергували в очищеній воді (9120 г) одержуючи дисперсію (І). Дисперсію (І) додавали до НРМС розчину (І) і змішували їх при перемішуванні в мішалці (MXD2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) одержуючи розчин для покриття (III). Розчин для покриття (III) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на таблетку з покриттям (II) одержану в (3) до збільшення ваги таблетки з покриттям на 15 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (III). (5) Макроголь 6000 (1848 г) розчиняли в очищеній воді (16630 г) одержуючи розчин для покриття (IV). Розчин для покриття (IV) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на таблетку з покриттям (III) одержану в (4) до збільшення ваги таблетки з покриттям на 0,25 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (А), що містить сполуку (І) (25 мг) і піоглітазон (30 мг) на одну таблетку. 31 95828 32 Таблиця 8 Компонент сполука (ІА) маніт звичайна таблетка, що містить мікрокристалічна целюлоза сполуку (І) гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза проміжний шар тальк гідрохлорид піоглітазону шар, що містить піоглітазон маніт гідроксипропілцелюлоза гідроксипропілметилцелюлоза макроголь 6000 діоксид титану плівкове покриття жовтий оксид заліза червоний оксид заліза макроголь 6000 Приклад 9 Згідно з рецептурою показаною в Таблиці 9, і за способом подібним до описаного Прикладі 4, вміст 34 мг 230 мг 52,5 мг 9 мг 21 мг 3,5 мг 13,5 мг 1,5 мг 33,06 мг 113,94 мг 3 мг 11,25 мг 2,25 мг 1,35 мг 0,105 мг 0,045 мг 0,25 мг одержували таблетку з покриттям (А), що містить сполуку (І) (25 мг) і піоглітазон (45 мг) на одну таблетку. Таблиця 9 компонент сполука (ІА) маніт звичайна таблетка, що містить мікрокристалічна целюлоза сполуку (І) гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза проміжний шар тальк гідрохлорид піоглітазону шар, що містить піоглітазон маніт гідроксипропілцелюлоза гідроксипропілметилцелюлоза макроголь 6000 плівкове покриття діоксид титану червоний оксид заліза макроголь 6000 Приклад 10 Згідно з рецептурою показаною в Таблиці 10, одержували багатошарову таблетку (А) представленого винаходу. (1) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 г) розчиняли в очищеній воді (35250 г) одержуючи зв'язувальний розчин (І). Сполука (ІА) (бензоат сполуки (І); 13260 г), маніт (45630 г) і мікрокристалічну целюлозу (3900 г) однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (І) (32500 г) і сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул подрібнювали використовуючи млин з грохотом (P-7S, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм пер вміст 34 мг 230 мг 52,5 мг 9 мг 21 мг 3,5 мг 13,5 мг 1,5 мг 49,59 мг 97,41 мг 3 мг 11,25 мг 2,25 мг 1,05 мг 0,45 мг 0,25 мг фороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (60180 г) одержаних розмелених гранул додавали мікрокристалічну целюлозу (7250 г), натрій кроскармелозу (4350 г) і стеарат магнію (725 г) і суміш змішували в тумблерному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули (І). (2) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 г) розчиняли в очищеній воді (34290 г) одержуючи зв'язувальний розчин (II). Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 г) розчиняли в очищеній воді (73320 г) і лактозу (18720 г) диспергували в ній одержуючи суспензію (І). Гідрохлорид піоглітазону (6777 г), лактозу (44070 г) і натрій кроскармелозу (2706 г) однорідно змішували в грануляторі 33 95828 із псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (II) (27920 г), розпилюючи суспензію (І) (74130 г), і потім сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул подрібнювали використовуючи млин з грохотом (P-7S, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (66050 г) одержаних розмелених гранул додавали натрій кроскармелозу (2075 г) і стеарат магнію (273,6 г), і змішували їх в тумблерному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули (II). (3) Гранули (І) (100 мг) і гранули (II) (180 мг) формували в багатошарову таблетку за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) використовуючи 8,5 мм пуансон і одержуючи звичайні таблетки. (4) Гідроксипропілметилцелюлозу (ТС-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 г) і тальк (210 г) диспергували в очищеній воді (12250 г) одержуючи дисперсію (І). Діоксид титану (169,8 г) і жовтий 34 оксид заліза (5,25 г) диспергували в очищеній воді (2625 г) одержуючи дисперсію (II). Дисперсію (II) і очищену воду (875 г) додавали до дисперсії (І) і змішували їх при перемішуванні в мішалці (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) одержуючи розчин для покриття (І). Розчин для покриття (І) розпилювали в машині для нанесення покриття (HCF(S)-100N, Freund Corporation) на звичайні таблетки одержані в (3) до збільшення ваги звичайної таблетки на 10 мг на одну таблетку, одержуючи багатошарову таблетку (І). (5) Макроголь 6000 (90 г) розчиняли в очищеній воді (1710 г) одержуючи розчин для покриття (II). Розчин для покриття (II) розпилювали в машині для нанесення покриття (HCF(S)-100N, Freund Corporation) на багатошарову таблетку (І) одержану в (4) до збільшення ваги багатошарової таблетки на 0,15 мг на одну таблетку, одержуючи багатошарову таблетку (А), що містить сполуку (І) (12,5 мг) і піоглітазон (15 мг) на одну таблетку. Таблиця 10 шар, що містить сполуку (І) шар, що містить піоглітазон плівкове покриття компонент сполука (ІА) маніт мікрокристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідрохлорид піоглітазону лактоза гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза тальк діоксид титану жовтий оксид заліза макроголь 6000 Приклад 11 Згідно з рецептурою показаною в Таблиці 11, одержували багатошарову таблетку (А) представленого винаходу. (1) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 г) розчиняли в очищеній воді (35250 г) одержуючи зв'язувальний розчин (І). Сполуку (ІА) (бензоат сполуки (І); 13260 г), маніт (45630 г) і мікрокристалічну целюлозу (3900 г) однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION) і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (І) (32500 г) і сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул подрібнювали використовуючи млин з грохотом (P-7S, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (60180 г) одержаних розмелених гранул додавали мікрокристалічну целюлозу (7250 г), натрій кроскармелозу (4350 г) і стеарат магнію (725 г) і суміш змішували в тумблерному міксері вміст 17 мг 58,5 мг 15 мг 2,5 мг 6 мг 1 мг 16,53 мг 143,49 мг 7,2 мг 12,06 мг 0,72 мг 7,8 мг 1,2 мг 0,97 мг 0,03 мг 0,15 мг (TM-400S, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули (І). (2) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 г) розчиняли в очищеній воді (34290 г) одержуючи зв'язувальний розчин (II). Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 г) розчиняли в очищеній воді (73320 г) і лактозу (18720 г) диспергували в ній одержуючи суспензію (І). Гідрохлорид піоглітазону (13550 г), лактозу (37290 г) і натрій кроскармелозу (2706 г) однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (II) (27920 г), розпилюючи суспензію (І) (74130 г), і потім сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул подрібнювали використовуючи млин з грохотом (P-7S, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (66050 г) одержаних розмелених гранул додавали натрій кроскармелозу (2075 г) і 35 95828 стеарат магнію (273,6 г) і змішували їх в тумблерному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули (II). (3) Гранули (І) (100 мг) і гранули (II) (180 мг) формували в багатошарову таблетку за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) використовуючи 8,5 мм пуансон і одержуючи звичайні таблетки. (4) Гідроксипропілметилцелюлозу (ТС-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 г) і тальк (210 г) диспергували в очищеній воді (12250 г) одержуючи дисперсію (І). Діоксид титану (169,8 г), жовтий оксид заліза (3,675 г) і червоний оксид заліза (1,575 г) диспергували в очищеній воді (2625 г) одержуючи дисперсію (II). Дисперсію (II) і очищену воду (875 г) додавали до дисперсії (І) і змішували їх при перемішуванні в мішалці (LR400D, 36 Yamato Scientific Co., Ltd.) одержуючи розчин для покриття (І). Розчин для покриття (І) розпилювали в машині для нанесення покриття (HCF(S)-100N, Freund Corporation) на звичайні таблетки одержані в (3) до збільшення ваги звичайної таблетки на 10 мг на одну таблетку, одержуючи багатошарову таблетку (І). (5) Макроголь 6000 (90 г) розчиняли в очищеній воді (1710 г) одержуючи розчин для покриття (II). Розчин для покриття (II) розпилювали в машині для нанесення покриття (HCF(S)-100N, Freund Corporation) на багатошарову таблетку (І) одержану в (4) до збільшення ваги багатошарової таблетки на 0,15 мг на одну таблетку, одержуючи багатошарову таблетку (А), що містить сполуку (І) (12,5 мг) і піоглітазон (30 мг) на одну таблетку. Таблиця 11 шар, що містить сполуку (І) шар, що містить піоглітазон плівкове покриття компонент сполука (ІА) маніт мікрокристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідрохлорид піоглітазону лактоза гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза тальк діоксид титану жовтий оксид заліза червоний оксид заліза макроголь 6000 Приклад 12 Згідно з рецептурою показаною в Таблиці 12, одержували багатошарову таблетку (А) представленого винаходу. (1) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 г) розчиняли в очищеній воді (35250 г) одержуючи зв'язувальний розчин (І). Сполуку (ІА) (бензоат сполуки (І); 13260 г), маніт (45630 г) і мікрокристалічну целюлозу (3900 г) однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (І) (32500 г) і сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул подрібнювали використовуючи млин з грохотом (P-7S, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (60180 г) одержаних розмелених гранул додавали мікрокристалічну целюлозу (7250 г), натрій кроскармелозу (4350 г) і стеарат магнію (725 г), і суміш змішували в тумблерному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули (І). (2) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 г) розчиняли в очищеній воді вміст 17 мг 58,5 мг 15 мг 2,5 мг 6 мг 1 мг 33,06 мг 126,96 мг 7,2 мг 12,06 мг 0,72 мг 7,8 мг 1,2 мг 0,97 мг 0,021 мг 0,009 мг 0,15 мг (34290 г) одержуючи зв'язувальний розчин (II). Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 г) розчиняли в очищеній воді (73320 г) і лактозу (18720 г) диспергували в ній одержуючи суспензію (І). Гідрохлорид піоглітазону (20330 г), лактозу (30520 г) і натрій кроскармелозу (2706 г) однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (II) (27920 г), розпилюючи суспензію (І) (74130 г), і потім сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул подрібнювали використовуючи млин з грохотом (P-7S, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (66050 г) одержаних розмелених гранул додавали натрій кроскармелозу (2075 г) і стеарат магнію (273,6 г), і змішували їх в тумблерному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули (II). (3) Гранули (І) (100 мг) і гранули (II) (180 мг) формували в багатошарову таблетку за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) використовуючи 8,5 мм пуансон і одержуючи звичайні таблетки. 37 95828 (4) Гідроксипропілметилцелюлозу (ТС-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 г) і тальк (210 г) диспергували в очищеній воді (12250 г) одержуючи дисперсію (І). Діоксид титану (157,5 г) і червоний оксид заліза (17,50 г) диспергували в очищеній воді (2625 г) одержуючи дисперсію (II). Дисперсію (II) і очищену воду (875 г) додавали до дисперсії (І), і змішували їх при перемішуванні в мішалці (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) одержуючи розчин для покриття (І). Розчин для покриття (І) розпилювали в машині для нанесення покриття (HCF(S)-100N, Freund Corporation) на 38 звичайні таблетки одержані в (3) до збільшення ваги звичайної таблетки на 10 мг на одну таблетку, одержуючи багатошарову таблетку (І). (5) Макроголь 6000 (90 г) розчиняли в очищеній воді (1710 г) одержуючи розчин для покриття (II). Розчин для покриття (II) розпилювали в машині для нанесення покриття (HCF(S)-100N, Freund Corporation) на багатошарову таблетку (І) одержану в (4) до збільшення ваги багатошарової таблетки на 0,15 мг на одну таблетку, одержуючи багатошарову таблетку (А), що містить сполуку (І) (12,5 мг) і піоглітазон (45 мг) на одну таблетку. Таблиця 12 шар, що містить сполуку (І) шар, що містить піоглітазон плівкове покриття компонент сполука (ІА) маніт мікрокристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідрохлорид піоглітазону лактоза гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза тальк діоксид титану червоний оксид заліза макроголь 6000 Приклад 13 Згідно з рецептурою показаною в Таблиці 13, одержували багатошарову таблетку (А) представленого винаходу. (1) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 г) розчиняли в очищеній воді (35250 г) одержуючи зв'язувальний розчин (І). Сполуку (ІА) (бензоат сполуки (І); 26520 г), маніт (32370 г) і мікрокристалічну целюлозу (3900 г) однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION) і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (І) (32500 г) і сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул подрібнювали використовуючи млин з грохотом (P-7S, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (60180 г) одержаних розмелених гранул додавали мікрокристалічну целюлозу (7250 г), натрій кроскармелозу (4350 г) і стеарат магнію (725 г), і суміш змішували в тумблерному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули (І). (2) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 г) розчиняли в очищеній воді (34290 г) одержуючи зв'язувальний розчин (II). Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 г) розчиняли в очищеній воді (73320 г) і лактозу (18720 г) диспергували в ній одержуючи суспензію (І). Гідрохлорид піоглітазону (6777 г), лактозу (44070 г) і натрій кроскарме вміст 17 мг 58,5 мг 15 мг 2,5 мг 6 мг 1 мг 49,59 мг 110,43 мг 7,2 мг 12,06 мг 0,72 мг 7,8 мг 1,2 мг 0,9 мг 0,1 мг 0,15 мг лозу (2706 г) однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (II) (27920 г), розпилюючи суспензію (І) (74130 г), і потім сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул подрібнювали використовуючи млин з грохотом (P-7S, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (66050 г) одержаних розмелених гранул додавали натрій кроскармелозу (2075 г) і стеарат магнію (273,6 г), і змішували їх в тумблерному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули (II). (3) Гранули (І) (100 мг) і гранули (II) (180 мг) формували в багатошарову таблетку за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) використовуючи 8,5 мм пуансон і одержуючи звичайні таблетки. (4) Гідроксипропіл метил целюлозу (ТС-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 г) і тальк (210 г) диспергували в очищеній воді (12250 г) одержуючи дисперсію (І). Діоксид титану (157,5 г) і жовтий оксид заліза (17,5 г) диспергували в очищеній воді (2625 г) одержуючи дисперсію (II). Дисперсію (II) і очищену воду (875 г) додавали до дисперсії (І) і змішували їх при перемішуванні в мішалці (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) одержуючи розчин для покриття (І). Розчин для покриття (І) розпилювали в машині для нанесення покриття (HCF(S)-100N, Freund Corporation) на звичайні 39 95828 таблетки одержані в (3) до збільшення ваги звичайної таблетки на 10 мг на одну таблетку, одержуючи багатошарову таблетку (І). (5) Макроголь 6000 (90 г) розчиняли в очищеній воді (1710 г) одержуючи розчин для покриття (II). Розчин для покриття (II) розпилювали в ма 40 шині для нанесення покриття (HCF(S)-100N, Freund Corporation) на багатошарову таблетку (І) одержану в (4) до збільшення ваги багатошарової таблетки на 0,15 мг на одну таблетку, одержуючи багатошарову таблетку (А), що містить сполуку (І) (25 мг) і піоглітазон (15 мг) на одну таблетку. Таблиця 13 шар, що містить сполуку (І) шар, що містить піоглітазон плівкове покриття компонент сполука (ІА) маніт мікрокристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідрохлорид піоглітазону лактоза гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза тальк діоксид титану жовтий оксид заліза макроголь 6000 Приклад 14 Згідно з рецептурою показаною в Таблиці 14, одержували багатошарову таблетку (А) представленого винаходу. (1) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 г) розчиняли в очищеній воді (35250 г) одержуючи зв'язувальний розчин (І). Сполуку (ІА) (бензоат сполуки (І); 26520 г), маніт (32370 г) і мікрокристалічну целюлозу (3900 г) однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (І) (32500 г) і сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул подрібнювали використовуючи млин з грохотом (P-7S, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (60180 г) одержаних розмелених гранул додавали мікрокристалічну целюлозу (7250 г), натрій кроскармелозу (4350 г) і стеарат магнію (725 г), і суміш змішували в тумблерному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули (І). (2) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 г) розчиняли в очищеній воді (34290 г) одержуючи зв'язувальний розчин (II). Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 г) розчиняли в очищеній воді (73320 г), і лактозу (18720 г) диспергували в ній одержуючи суспензію (І). Гідрохлорид піоглітазону (13550 г), лактозу (37290 г) і натрій кроскармелозу (2706 г) однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (II) (27920 г), розпилюючи суспензію (І) (74130 г), і потім сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул вміст 34 мг 41,5 мг 15 мг 2,5 мг 6 мг 1 мг 16,53 мг 143,49 мг 7,2 мг 12,06 мг 0,72 мг 7,8 мг 1,2 мг 0,9 мг 0,1 мг 0,15 мг подрібнювали використовуючи млин з грохотом (P-7S, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (66050 г) одержаних розмелених гранул додавали натрій кроскармелозу (2075 г) і стеарат магнію (273,6 г), і змішували їх в тумблерному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули (II). (3) Гранули (І) (100 мг) і гранули (II) (180 мг) формували в багатошарову таблетку за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) використовуючи 8,5 мм пуансон і одержуючи звичайні таблетки. (4) Гідроксипропіл метил целюлозу (ТС-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 г) і тальк (210 г) диспергували в очищеній воді (12250 г) одержуючи дисперсію (І). Діоксид титану (157,5 г), жовтий оксид заліза (12,25 г) і червоний оксид заліза (5,25 г) диспергували в очищеній воді (2625 г) одержуючи дисперсію (II). Дисперсію (II) і очищену воду (875 г) додавали до дисперсії (І) і змішували їх при перемішуванні в мішалці (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) одержуючи розчин для покриття (І). Розчин для покриття (І) розпилювали в машині для нанесення покриття (HCF(S)-100N, Freund Corporation) на звичайні таблетки одержані в (3) до збільшення ваги звичайної таблетки на 10 мг на одну таблетку, одержуючи багатошарову таблетку (І). (5) Макроголь 6000 (90 г) розчиняли в очищеній воді (1710 г) одержуючи розчин для покриття (II). Розчин для покриття (II) розпилювали в машині для нанесення покриття (HCF(S)-100N, Freund Corporation) на багатошарову таблетку (І) одержану в (4) до збільшення ваги багатошарової таблетки на 0,15 мг на одну таблетку, одержуючи 41 95828 багатошарову таблетку (А), що містить сполуку (І) 42 (25 мг) і піоглітазон (30 мг) на одну таблетку. Таблиця 14 шар, що містить сполуку (І) шар, що містить піоглітазон плівкове покриття компонент сполука (ІА) маніт мікрокристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідрохлорид піоглітазону лактоза гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза тальк діоксид титану жовтий оксид заліза червоний оксид заліза макроголь 6000 Приклад 15 Згідно з рецептурою показаною в Таблиці 15, одержували багатошарову таблетку (А) представленого винаходу. (1) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2250 г) розчиняли в очищеній воді (35250 г) одержуючи зв'язувальний розчин (І). Сполуку (ІА) (бензоат сполуки (І); 26520 г), маніт (32370 г) і кристалічну целюлозу (3900 г) однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (І) (32500 г) і сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул подрібнювали використовуючи млин з грохотом (P-7S, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (60180 г) одержаних розмелених гранул додавали кристалічну целюлозу (7250 г), натрій кроскармелозу (4350 г) і стеарат магнію (725 г), і суміш змішували в тумблерному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули (І). (2) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1802 г) розчиняли в очищеній воді (34290 г) одержуючи зв'язувальний розчин (II). Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 1976 г) розчиняли в очищеній воді (73320 г), і лактозу (18720 г) диспергували в ній одержуючи суспензію (І). Гідрохлорид піоглітазону (20330 г), лактозу (30520 г) і натрій кроскармелозу (2706 г) однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (II) (27920 г), розпилюючи суспензію (І) (74130 г), і потім сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул подрібнювали використовуючи млин з грохотом вміст 34 мг 41,5 мг 15 мг 2,5 мг 6 мг 1 мг 33,06 мг 126,96 мг 7,2 мг 12,06 мг 0,72 мг 7,8 мг 1,2 мг 0,9 мг 0,07 мг 0,03 мг 0,15 мг (P-7S, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (66050 г) одержаних розмелених гранул додавали натрій кроскармелозу (2075 г) і стеарат магнію (273,6 г), і змішували їх в тумблерному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули (II). (3) Гранули (І) (100 мг) і гранули (II) (180 мг) формували в багатошарову таблетку за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho) використовуючи 8,5 мм пуансон і одержуючи звичайні таблетки. (4) Гідроксипропіл метил целюлозу (ТС-5 RW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 1365 г) і тальк (210 г) диспергували в очищеній воді (12250 г) одержуючи дисперсію (І). Діоксид титану (122,5 г) і червоний оксид заліза (52,5 г) диспергували в очищеній воді (2625 г) одержуючи дисперсію (II). Дисперсію (II) і очищену воду (875 г) додавали до дисперсії (І) і змішували їх при перемішуванні в мішалці (LR400D, Yamato Scientific Co., Ltd.) одержуючи розчин для покриття (І). Розчин для покриття (І) розпилювали в машині для нанесення покриття (HCF(S)-100N, Freund Corporation) на звичайні таблетки одержані в (3) до збільшення ваги звичайної таблетки на 10 мг на одну таблетку, одержуючи багатошарову таблетку (І). (5) Макроголь 6000 (90 г) розчиняли в очищеній воді (1710 г) одержуючи розчин для покриття (II). Розчин для покриття (II) розпилювали в машині для нанесення покриття (HCF(S)-100N, Freund Corporation) на багатошарову таблетку (І) одержану в (4) до збільшення ваги багатошарової таблетки на 0,15 мг на одну таблетку, одержуючи багатошарову таблетку (А), що містить сполуку (І) (25 мг) і піоглітазон (45 мг) на одну таблетку. 43 95828 44 Таблиця 15 шар, що містить сполуку (І) шар, що містить піоглітазон плівкове покриття компонент сполука (ІА) маніт мікрокристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідрохлорид піоглітазону лактоза гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза тальк діоксид титану червоний оксид заліза макроголь 6000 Приклад 16 Згідно з рецептурою показаною в Таблиці 16, одержували таблетку з покриттям (А) представленого винаходу. (1) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 г) розчиняли в очищеній воді (38540 г) одержуючи зв'язувальний розчин (І). Сполуку (ІА) (3740 г), маніт (54340 г) і мікрокристалічну целюлозу (3850 г) однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (І) (33000 г) і сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул подрібнювали використовуючи млин з грохотом (P-7S, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (60130 г) одержаних розмелених гранул додавали мікрокристалічну целюлозу (7245 г), натрій кроскармелозу (4347 г) і стеарат магнію (724,5 г), і змішували їх в тумблерному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули. Одержані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) використовуючи 9,5 мм пуансон одержуючи звичайну таблетку вагою 350 мг, що містить сполуку (І) (12,5 мг) на одну таблетку. (2) Гідроксипропілметилцелюлозу (ТС-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5805 г) і тальк (645,0 г) розчиняли або суспендували в очищеній воді (36550 г) одержуючи розчин для покриття (І). Розчин для покриття (І) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-1200DS, POWREX вміст 34 мг 41,5 мг 15 мг 2,5 мг 6 мг 1 мг 49,59 мг 110,43 мг 7,2 мг 12,06 мг 0,72 мг 7,8 мг 1,2 мг 0,7 мг 0,3 мг 0,15 мг CORPORATION) на звичайні таблетки одержані в (1) до збільшення ваги звичайної таблетки на 15 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (І). (3) Гідрохлорид піоглітазону (5290 г), гідроксипропілцелюлозу (сорт SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 480,0 г) і маніт (17270 г) розчиняли або суспендували в очищеній воді (136000 г) одержуючи розчин для покриття (II). Розчин для покриття (II) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на таблетку з покриттям (І) одержану в (2) до збільшення ваги таблетки з покриттям на 75 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (II). (4) Гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС) (ТС-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5760 г) і макроголь 6000 (1152 г) розчиняли в очищеній воді (35200 г) одержуючи НРМС розчин (І). Діоксид титану (745,0 г) і жовтий оксид заліза (23,04 г) диспергували в очищеній воді (8320 г) одержуючи дисперсію (І). Дисперсію (І) додавали до НРМС розчину (І) і змішували їх при перемішуванні в мішалці (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) одержуючи розчин для покриття (III). Розчин для покриття (III) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на таблетку з покриттям (II) одержану в (3) до збільшення ваги таблетки з покриттям на 12 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (А), що містить сполуку (І) (12,5 мг) і піоглітазон (15 мг) на одну таблетку. 45 95828 46 Таблиця 16 компонент сполука (ІА) маніт звичайна таблетка, що містить мікрокристалічна целюлоза сполуку (І) гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза проміжний шар тальк гідрохлорид піоглітазону шар, що містить піоглітазон маніт гідроксипропілцелюлоза гідроксипропілметилцелюлоза макроголь 6000 плівкове покриття діоксид титану жовтий оксид заліза Приклад 17 Використовуючи спосіб подібний до описаного в Прикладі 16 і згідно з рецептурою Таблиці 17, вміст 17 мг 247 мг 52,5 мг 9 мг 21 мг 3,5 мг 13,5 мг 1,5 мг 16,53 мг 56,97 мг 1,5 мг 9 мг 1,8 мг 1,164 мг 0,036 мг можна одержати таблетку з покриттям (А), що містить сполуку (І) (25 мг) і піоглітазон (15 мг) на одну таблетку. Таблиця 17 компонент сполука (ІА) маніт звичайна таблетка, що містить мікрокристалічна целюлоза сполуку (І) гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза проміжний шар тальк гідрохлорид піоглітазону шар, що містить піоглітазон маніт гідроксипропілцелюлоза гідроксипропілметилцелюлоза макроголь 6000 плівкове покриття діоксид титану жовтий оксид заліза Приклад 18 Згідно з рецептурою показаною в Таблиці 18, одержували таблетку з покриттям (А) представленого винаходу. (1) Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 2460 г) розчиняли в очищеній воді (38540 г) одержуючи зв'язувальний розчин (І). Сполуку (ІА) (7480 г), маніт (50600 г) і мікрокристалічну целюлозу (3850 г) однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (WSG-60, POWREX CORPORATION), і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (І) (33000 г) і сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул подрібнювали використовуючи млин з грохотом (P-7S, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (60130 г) одержаних розмелених гранул додавали мікрокристалічну целюлозу (7245 г), натрій кроскармелозу (4347 г) і стеарат магнію (724,5 г) і змішували їх в вміст 34 мг 230 мг 52,5 мг 9 мг 21 мг 3,5 мг 13,5 мг 1,5 мг 16,53 мг 56,97 мг 1,5 мг 9 мг 1,8 мг 1,08 мг 0,12 мг тумблерному міксері (TM-400S, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули. Одержані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (AQUARIUS 0836SS2JII, Kikusui Seisakusho) використовуючи 9,5 мм пуансон одержуючи звичайну таблетку вагою 350 мг, що містить сполуку (І) (25 мг) на одну таблетку. (2) Гідроксипропілметилцелюлозу (ТС-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5805 г) і тальк (645,0 г) розчиняли або суспендували в очищеній воді (36550 г) одержуючи розчин для покриття (І). Розчин для покриття (І) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на звичайні таблетки одержані в (1) до збільшення ваги звичайної таблетки на 15 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (І). (3) Гідрохлорид піоглітазону (12950 г), гідроксипропілцелюлозу (сорт SL-T, Nippon Soda Co., Ltd.; 1175 г) і маніт (42790 г) розчиняли або су 47 спендували в очищеній воді (235000 г) одержуючи розчин для покриття (II). Розчин для покриття (II) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на таблетку з покриттям (І) одержану в (2) до збільшення ваги таблетки з покриттям на 225 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (II). (4) Гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС) (ТС-5 EW, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; 5940 г) і макроголь 6000 (1188 г) розчиняли в очищеній воді (36080 г) одержуючи НРМС розчин (І). Діоксид титану (554,4 г) і червоний оксид заліза 95828 48 (237,6 г) диспергували в очищеній воді (8800 г) одержуючи дисперсію (І). Дисперсію (І) додавали до НРМС розчину (І) і змішували їх при перемішуванні в мішалці (MXD-2302, Satake Chemical Equipment Mfg Ltd.) одержуючи розчин для покриття (III). Розчин для покриття (III) розпилювали в машині для нанесення покриття (DRC-1200DS, POWREX CORPORATION) на таблетку з покриттям (II) одержану в (3) до збільшення ваги таблетки з покриттям на 18 мг на одну таблетку, одержуючи таблетку з покриттям (А), що містить сполуку (І) (25 мг) і піоглітазон (45 мг) на одну таблетку. Таблиця 18 компонент сполука (ІА) маніт звичайну таблетку, що містить мікрокристалічна целюлоза сполуку (І) гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза проміжний шар тальк гідрохлорид піоглітазону шар, що містить піоглітазон маніт гідроксипропілцелюлоза гідроксипропілметилцелюлоза макроголь 6000 плівкове покриття діоксид титану червоний оксид заліза Приклад 19 Використовуючи спосіб подібний до описаного в Прикладі 18 і згідно з рецептурою Таблиці 19 вміст 34 мг 230 мг 52,5 мг 9 мг 21 мг 3,5 мг 13,5 мг 1,5 мг 49,59 мг 170,91 мг 4,5 мг 13,5 мг 2,7 мг 1,26 мг 0,54 мг можна одержати таблетку з покриттям (А), що містить сполуку (І) (12,5 мг) і піоглітазон (45 мг) на одну таблетку. Таблиця 19 компонент сполука (ІА) маніт звичайна таблетка, що містить мікрокристалічна целюлоза сполуку (І) гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію гідроксипропілметилцелюлоза проміжний шар тальк гідрохлорид піоглітазону шар, що містить піоглітазон маніт гідроксипропілцелюлоза гідроксипропілметилцелюлоза макроголь 6000 плівкове покриття діоксид титану червоний оксид заліза Порівняльний Приклад 1 Зважували Сполуку (ІА) (50 мг). Порівняльний Приклад 2 Сполуку (ІА) (800 мг) і гідрохлорид піоглітазону (793,44 мг) однорідно розтирали товкачиком у ступці одержуючи суміш сполука (ІА)/гідрохлорид піоглітазону (1:1). вміст 17 мг 247 мг 52,5 мг 9 мг 21 мг 3,5 мг 13,5 мг 1,5 мг 49,59 мг 170,91 мг 4,5 мг 13,5 мг 2,7 мг 1,62 мг 0,18 мг Порівняльний Приклад 3 Сполуку (ІА) (1200 мг) і лактозу (6000 мг) однорідно розтирали товкачиком у ступці одержуючи суміш сполука (ІА)/лактоза (1:5). Порівняльний Приклад 4 49 95828 Згідно з рецептурою показаною в Таблиці 20, одержували одношарову таблетку (А), що містить сполуку (І) і піоглітазон. Гідроксипропілцелюлозу (сорт L, Nippon Soda Co., Ltd.; 13,2 r) розчиняли в очищеній воді (206,8 г) одержуючи зв'язувальний розчин (І). Сполуку (ІА) (109,1 г), гідрохлорид піоглітазону (149,6 г), лактозу (169,4 г) і мікрокристалічну целюлозу (52,8 г) однорідно змішували в грануляторі із псевдозрідженим шаром (LAB-1, POWREX CORPORATION), і суміш гранулювали розпилюючи зв'язувальний розчин (І) і сушили одержуючи гранули. Частину одержаних гранул подрібнювали використовуючи млин з грохотом (Р-3, Showa Chemical Machinery) і 1,5 мм перфороване сито, одержуючи розмелені гранули. До частини (449,2 г) одержаних розмелених гранул додавали натрій кроскармелозу (28,8 г) і стеарат магнію (2 г) і змішували їх в тумблерному міксері (ТМ-15, Showa Chemical Machinery) одержуючи гранули. Одержані гранули таблетували за допомогою роторної таблетувальної машини (Correct 19K, Kikusui Seisakusho) використовуючи 8,5 мм пуансон одержуючи одношарову таблетку (А) вагою 240 мг, що містить сполуку (І) (50 мг) і піоглітазон (45 мг) на одну таблетку. Таблиця 20 компонент сполука (ІА) гідрохлорид піоглітазону лактоза мікрокристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза вміст 68 мг 49,59 мг 77,01 мг 24 мг 6 мг 50 натрій кроскармелоза стеарат магнію 14,4 мг 1 мг Порівняльний Приклад 5 Згідно з рецептурою показаною в Таблиці 21 і за методикою подібною описаній в Порівняльному Прикладі 4, за винятком того, що маніт використовували як ексціпієнт, одержували одношарову таблетку (В), що містить сполуку (І) (50 мг) і піоглітазон (45 мг) на одну таблетку. Таблиця 21 компонент сполука (ІА) гідрохлорид піоглітазону маніт мікрокристалічна целюлоза гідроксипропілцелюлоза натрій кроскармелоза стеарат магнію вміст 68 мг 49,59 мг 75,61 мг 24 мг 6 мг 14,4 мг 2,4 мг Експериментальний Приклад 1 Сполуку (ІА) (50 мг) Порівняльного Прикладу 1, суміш (99,59 мг) Порівняльного Прикладу 2 і таблетки Прикладу 1 і Прикладу 2 поміщали в скляні пляшки при 40°С, відносній вологості (ВВ) 75% з відкритою кришкою або при 60°С із закритою кришкою і вимірювали кількість бензойної кислоти, що залишилась, як сполука (ІА), для оцінки хімічної стабільності. Результати показані в Таблиці 22. Таблиця 22 умови Початок Порівняльний 40°С, 75%ВВ, відкрита пляшка, 2 тижні зберігання продукту Приклад 1 60°С, закрита пляшка, 2 тижні зберігання продукту Початок Порівняльний 40°С, 75%ВВ, відкрита пляшка, 2 тижні зберігання продукту Приклад 2 60°С, закрита пляшка, 2 тижні зберігання продукту Початок Приклад 1 40°С, 75%ВВ, 1 місяць зберігання продукту 60°С, закрита пляшка, 1 місяць зберігання продукту Початок Приклад 2 40°С, 75%ВВ, 1 місяць зберігання продукту 60°С, закрита пляшка, 1 місяць зберігання продукту Як видно з Таблиці 22, було показано, що таблетка представленого винаходу має надзвичайну хімічну стабільність. Експериментальний Приклад 2 Суміш (408 мг) Порівняльного Прикладу 3 і таблетки Порівняльного Прикладу 4, Прикладу 1 і залишок бензойної кислоти 99,8% 99,2% 99,0% 101,0% 89,4% 80,0% 99,3% 99,0% 99,3% 99,2% 100,9% 100,9% Прикладу 2 поміщали в скляну пляшку при 60°С із закритою пробкою, і вимірювали кількість всіх похідних речовин від сполуки (І) (десметильна форма, дибензильна форма, димер і т.ін. сполуки (І)). Результати показані в Таблиці 23. 51 95828 52 Таблиця 23 Порівняльний Приклад 3 Порівняльний Приклад 4 Приклад 1 Приклад 2 умови Початок 60°С, закрита пляшка, 2 тижні зберігання продукту Початок 60°С, закрита пляшка, 2 тижні зберігання продукту Початок 60°С, закрита пляшка, 1 місяць зберігання продукту Початок 60°С, закрита пляшка, 1 місяць зберігання продукту Як видно з Таблиці 23, було показано, що таблетка представленого винаходу має надзвичайну хімічну стабільність. Експериментальний Приклад 3 Оцінювали вивільнення гідрохлориду піоглітазону з таблеток Порівняльного Прикладу 5, Прикладу 1, Прикладу 2 і Прикладу 3 за допомо всі похідні речовин від сполуки (І) 0,15% 0,58% 0,16% 1,15%