Цукрове покриття та тверда дозована форма, що його містить

1. Композиція, що включає воду і твердий компонент, який включає: від приблизно 30 мас. % до приблизно 60 мас. % принаймні одного цукру; від приблизно 5 мас. % до приблизно 10 мас. % принаймні одного зв'язувального компонента; від приблизно 3 мас. % до приблизно 10 мас. % принаймні однієї гідроксіалкілцелюлози; від приблизно 15 мас. % до приблизно 50 мас. % принаймні одного розчинного у воді полімеру; терапевтичний засіб у кількості до приблизно 3 мас. %; необов'язково, другий полімер, який є водорозчинним або піддається диспергуванню у воді, в кількості до приблизно 20 мас. %; і, необов'язково, принаймні один пластифікатор у кількості до приблизно 8 мас. %. 2. Композиція за п.1, яка відрізняється тим, що перебуває у формі водної суспензії. 3. Композиція за п.1 або 2, яка відрізняється тим, що включає: від приблизно 75 мас. % до приблизно 85 мас. % води; і від приблизно 15 мас. % до приблизно 25 мас. % твердих компонентів. 4. Композиція за будь-яким з пп.1-3, яка відрізняється тим, що зв'язувальний компонент включає мікрокристалічну целюлозу. 5. Композиція за будь-яким з пп.1-4, яка відрізняється тим, що гідроксіалкілцелюлоза включає гідроксіетилцелюлозу або гідроксипропілцелюлозу. 6. Композиція за п.5, яка відрізняється тим, що гідроксіалкілцелюлоза включає гідроксипропілцелюлозу. 2 (19) 1 3 пластифікатор, якщо присутній, включає поліетиленгліколь. 15. Композиція за будь-яким з пп.1-13, яка відрізняється тим, що компонент твердих частинок включає: від приблизно 35 мас. % до приблизно 55 мас. % принаймні одного цукру; від приблизно 5,5 мас. % до приблизно 9 мас. % принаймні одного зв'язувального компонента; від приблизно 4 мас. % до приблизно 7 мас. % принаймні однієї гідроксіалкілцелюлози; від приблизно 25 мас. % до приблизно 40 мас. % принаймні одного розчинного у воді полімеру; необов'язково, від приблизно 3 мас. % до приблизно 20 мас. % другого полімеру, який є водорозчинним або піддається диспергуванню у воді; і від приблизно 2 мас. % до приблизно 4 мас. % принаймні одного пластифікатора. 16. Композиція за п.15, яка відрізняється тим, що: цукор включає цукрозу; зв'язувальний компонент включає мікрокристалічну целюлозу; гідроксіалкілцелюлоза включає гідроксипропілцелюлозу; розчинний у воді полімер включає гідроксипропілметилцелюлозу; терапевтичний засіб включає медроксипрогестеронацетат; другий полімер, якщо присутній, включає полівінілацетат, етилцелюлозу, поліметакрилат або полівініловий спирт; і пластифікатор включає поліетиленгліколь. 17. Композиція за будь-яким з пп.1-13, яка відрізняється тим, що компонент твердих частинок включає: від приблизно 35 мас. % до приблизно 45 мас. % принаймні одного цукру; від приблизно 5,5 мас. % до приблизно 7,5 мас. % принаймні одного зв'язувального компонента; від приблизно 4 мас. % до приблизно 5,5 мас. % принаймні однієї гідроксіалкілцелюлози; від приблизно 20 мас. % до приблизно 30 мас. % принаймні одного розчинного у воді полімеру; необов'язково, від приблизно 3 мас. % до приблизно 20 мас. % другого полімеру, який є водорозчинним або піддається диспергуванню у воді; і від приблизно 2,5 мас. % до приблизно 3,5 мас. % принаймні одного пластифікатора. 18. Композиція за п.17, яка відрізняється тим, що: цукор включає цукрозу; зв'язувальний компонент включає мікрокристалічну целюлозу; гідроксіалкілцелюлоза включає гідроксипропілцелюлозу; розчинний у воді полімер включає гідроксипропілметилцелюлозу; терапевтичний засіб включає медроксипрогестеронацетат; другий полімер, якщо присутній, включає полівінілацетат, етилцелюлозу, поліметакрилат або полівініловий спирт; і пластифікатор включає поліетиленгліколь. 86413 4 19. Композиція за будь-яким з пп.1-13, яка відрізняється тим, що терапевтичним засобом є медроксипрогестеронацетат. 20. Композиція за п.19, яка відрізняється тим, що медроксипрогестеронацетат міститься в кількості від приблизно 0,5 мг до приблизно 10 мг. 21. Композиція за будь-яким з пп.1-20, яка відрізняється тим, що включає другий полімер, який є водорозчинним або піддається диспергуванню у воді. 22. Композиція за п.21, яка відрізняється тим, що другий полімер включає полівінілацетат, етилцелюлозу, поліметакрилат або полівініловий спирт. 23. Композиція за п.21, яка відрізняється тим, що другий полімер включає поліметакрилат. 24. Композиція за п.23, яка відрізняється тим, що поліметакрилат включає нейтральні естери метакрилової кислоти. 25. Композиція за п.24, яка відрізняється тим, що нейтральні естери метакрилової кислоти включають гідрохлорид триметиламонійетилметакрилату в молярному відношенні груп четвертинного амонію до нейтральних естерних груп 1:20. 26. Композиція за п.24, яка відрізняється тим, що нейтральні естери метакрилової кислоти включають гідрохлорид триметиламонійетилметакрилату в молярному відношенні груп четвертинного амонію до нейтральних естерних груп 1:40. 27. Композиція за п.24, яка відрізняється тим, що нейтральні естери метакрилової кислоти не мають будь-яких функціональних груп. 28. Композиція за будь-яким з пп.21-27, яка відрізняється тим, що другий полімер міститься в кількості від приблизно 3 мас. % до приблизно 20 мас. % від вмісту твердих компонентів. 29. Композиція за будь-яким з пп.1-28, яка відрізняється тим, що є придатною для розпилення. 30. Тверда лікарська форма, що включає матеріал ядра та принаймні одне покриття, нанесене на нього, в якій покриття включає: від приблизно 30 мас. % до приблизно 60 мас. % принаймні одного цукру; від приблизно 5 мас. % до приблизно 10 мас. % принаймні одного зв'язувального компонента; від приблизно 3 мас. % до приблизно 10 мас. % принаймні однієї гідроксіалкілцелюлози; від приблизно 15 мас. % до приблизно 50 мас. % принаймні одного розчинного у воді полімеру; терапевтичний засіб у кількості до приблизно 3 мас. %; необов'язково, другий полімер, який є водорозчинним або піддається диспергуванню у воді, у кількості до приблизно 20 мас. %; і необов'язково, принаймні один пластифікатор у кількості до приблизно 8 мас. %. 31. Тверда лікарська форма за п.30, яка відрізняється тим, що в покритті: цукор включає цукрозу; зв'язувальний компонент включає мікрокристалічну целюлозу; гідроксіалкілцелюлоза включає гідроксипропілцелюлозу; розчинний у воді полімер включає гідроксипропілметилцелюлозу; 5 терапевтичний засіб включає медроксипрогестеронацетат; другий полімер, якщо присутній, включає полівінілацетат, етилцелюлозу, поліметакрилат або полівініловий спирт; і пластифікатор, якщо присутній, включає поліетиленгліколь. 32. Тверда лікарська форма за п.30, яка відрізняється тим, що покриття включає: від приблизно 35 мас. % до приблизно 55 мас. % принаймні одного цукру; від приблизно 5,5 мас. % до приблизно 9 мас. % принаймні одного зв'язувального компонента; від приблизно 4 мас. % до приблизно 7 мас. % принаймні однієї гідроксіалкілцелюлози; від приблизно 25 мас. % до приблизно 40 мас. % принаймні одного розчинного у воді полімеру; необов'язково, від приблизно 3 мас. % до приблизно 20 мас. % другого полімеру, який є водорозчинним або піддається диспергуванню у воді; і від приблизно 2 мас. % до приблизно 4 мас. % принаймні одного пластифікатора. 33. Тверда лікарська форма за п.32, яка відрізняється тим, що в покритті: цукор включає цукрозу; зв'язувальний компонент включає мікрокристалічну целюлозу; гідроксіалкілцелюлоза включає гідроксипропілцелюлозу; розчинний у воді полімер включає гідроксипропілметилцелюлозу; терапевтичний засіб включає медроксипрогестеронацетат; другий полімер, якщо присутній, включає полівінілацетат, етилцелюлозу, поліметакрилат або полівініловий спирт; і пластифікатор включає поліетиленгліколь. 34. Тверда лікарська форма за п.30, яка відрізняється тим, що покриття включає: від приблизно 35 мас. % до приблизно 45 мас. % принаймні одного цукру; від приблизно 5,5 мас. % до приблизно 7,5 мас. % принаймні одного зв'язувального компонента; від приблизно 4 мас. % до приблизно 5,5 мас. % принаймні однієї гідроксіалкілцелюлози; від приблизно 20 мас. % до приблизно 30 мас. % принаймні одного розчинного у воді полімеру; необов'язково, від приблизно 3 мас. % до приблизно 20 мас. % другого полімеру, який є водорозчинним або піддається диспергуванню у воді; і від приблизно 2,5 мас. % до приблизно 3,5 мас. % принаймні одного пластифікатора. 35. Тверда лікарська форма за п.34, яка відрізняється тим, що в покритті: цукор включає цукрозу; зв'язувальний компонент включає мікрокристалічну целюлозу; гідроксіалкілцелюлоза включає гідроксипропілцелюлозу; розчинний у воді полімер включає гідроксипропілметилцелюлозу; терапевтичний засіб включає медроксипрогестеронацетат; 86413 6 другий полімер, якщо присутній, включає полівінілацетат, етилцелюлозу, поліметакрилат або полівініловий спирт; і пластифікатор включає поліетиленгліколь. 36. Тверда лікарська форма за будь-яким з пп.3035, яка відрізняється тим, що другий полімер покриття включає полівінілацетат, етилцелюлозу, поліметакрилат або полівініловий спирт. 37. Тверда лікарська форма за будь-яким з пп.3036, яка відрізняється тим, що другий полімер покриття включає поліметакрилат. 38. Тверда лікарська форма за п.37, яка відрізняється тим, що поліметакрилат включає нейтральні естери метакрилової кислоти. 39. Тверда лікарська форма за п.38, яка відрізняється тим, що нейтральні естери метакрилової кислоти включають хлорид триметиламонійетилметакрилату в молярному відношенні груп четвертинного амонію до нейтральних естерних груп 1:20. 40. Тверда лікарська форма за п.38, яка відрізняється тим, що нейтральні естери метакрилової кислоти включають хлорид триметиламонійетилметакрилату в молярному відношенні груп четвертинного амонію до нейтральних естерних груп 1:40. 41. Тверда лікарська форма за п.38, яка відрізняється тим, що нейтральні естери метакрилової кислоти не мають будь-яких функціональних груп. 42. Тверда лікарська форма за будь-яким з пп.3041, яка відрізняється тим, що другий полімер покриття міститься в кількості від приблизно 3 мас. % до приблизно 20 мас. %. 43. Тверда лікарська форма за будь-яким з пп.3042, яка відрізняється тим, що має форму таблетки, вкритої оболонкою. 44. Тверда лікарська форма за п.43, яка відрізняється тим, що додатково включає кольорову оболонку, поліровану оболонку або кольорову оболонку і поліровану оболонку. 45. Тверда лікарська форма за п.43 або 44, яка відрізняється тим, що покриття нанесено прямо на матеріал ядра. 46. Тверда лікарська форма за будь-яким з пп.3045, яка відрізняється тим, що: матеріал ядра включає від приблизно 30 мас. % до приблизно 70 мас. % лікарської форми; і покриття включає від приблизно 30 мас. % до приблизно 70 мас. % лікарської форми. 47. Тверда лікарська форма за будь-яким з пп.3045, яка відрізняється тим, що: матеріал ядра включає від приблизно 40 мас. % до приблизно 60 мас. % лікарської форми; і покриття включає від приблизно 40 мас. % до приблизно 60 мас. % лікарської форми. 48. Тверда лікарська форма за п.46, яка відрізняється тим, що додатково включає: від приблизно 0,5 мас. % до приблизно 10 мас. % кольорової оболонки; і від приблизно 0,1 мас. % до приблизно 5 мас. % полірованої оболонки. 49. Тверда лікарська форма за п.47, яка відрізняється тим, що додатково включає: від приблизно 0,5 мас. % до приблизно 10 мас. % кольорової оболонки; і 7 від приблизно 0,1 мас. % до приблизно 5 мас. % полірованої оболонки. 50. Тверда лікарська форма за будь-яким з пп.3043, яка відрізняється тим, що матеріал ядра включає терапевтичний засіб. 51. Тверда лікарська форма за п.50, яка відрізняється тим, що матеріал ядра додатково включає принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач. 52. Тверда лікарська форма за п.51, яка відрізняється тим, що наповнювач матеріалу ядра включає целюлозний матеріал, цукор або їх суміш. 53. Тверда лікарська форма за п.52, яка відрізняється тим, що целюлозний матеріал наповнювача матеріалу ядра присутній у кількості від приблизно 15 мас. % до приблизно 50 мас. % від загальної маси твердої лікарської форми. 54. Тверда лікарська форма за п.52, яка відрізняється тим, що целюлозний матеріал наповнювача матеріалу ядра присутній у кількості від приблизно 18 мас. % до приблизно 40 мас. % від загальної маси твердої лікарської форми. 55. Тверда лікарська форма за п.52, яка відрізняється тим, що целюлозний матеріал наповнювача матеріалу ядра присутній у кількості від приблизно 40 мас. % до приблизно 45 мас. % від загальної маси твердої лікарської форми. 56. Тверда лікарська форма за будь-яким з пп.5255, яка відрізняється тим, що цукор наповнювача матеріалу ядра включає моногідрат лактози або лактозу. 57. Тверда лікарська форма за будь-яким з пп.5356, яка відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний наповнювач матеріалу ядра включає суміш моногідрату лактози й один або більшу кількість гідроксипропілметилцелюлози, мікрокристалічної целюлози або натрійкарбоксиметилцелюлози. 58. Тверда лікарська форма за п.57, яка відрізняється тим, що суміш наповнювача матеріалу ядра включає від приблизно 4 мас. % до приблизно 35 мас. % моногідрату лактози і від приблизно 20 мас. % до приблизно 40 мас. % целюлозних похідних, виходячи з загальної маси твердої лікарської форми. 59. Тверда лікарська форма за будь-яким з пп.5058, яка відрізняється тим, що терапевтичний засіб матеріалу ядра є кон'югованим естрогеном або комбінацією кон'югованих естрогенів. 60. Тверда лікарська форма за п.59, яка відрізняється тим, що кон'юговані естрогени забезпечені як зневоднені кон'юговані естрогени з лактозою. 61. Тверда лікарська форма за п.60, яка відрізняється тим, що кон'юговані естрогени присутні в зневоднених кон'югованих естрогенах з лактозою у концентрації приблизно 4,3 мас. %. 62. Тверда лікарська форма за будь-яким з пп.5961, яка відрізняється тим, що кон'юговані естрогени присутні у кількості: від приблизно 0,1 мг до приблизно 5 мг; або від приблизно 0,3 мг до приблизно 2 мг. 63. Тверда лікарська форма за будь-яким з пп.5962, яка відрізняється тим, що кон'юговані естрогени присутні, від загальної маси твердої лікарської форми, в сухій масі, у кількості: 86413 8 від приблизно 0,05 мас. % до приблизно 1,0 мас. %; або від приблизно 0,1 мас. % до приблизно 0,3 мас. %. 64. Тверда лікарська форма за п.59, яка відрізняється тим, що від загальної маси твердої лікарської форми, в сухій масі, матеріал ядра включає: від приблизно 0,1 мас. % до приблизно 0,3 мас. % кон'югованих естрогенів; від приблизно 4 мас. % до приблизно 35 мас. % моногідрату лактози; від приблизно 5 мас. % до приблизно 10 мас. % мікрокристалічної целюлози; від приблизно 10 мас. % до приблизно 35 мас. % гідроксипропілметилцелюлози; і від приблизно 0 до приблизно 1 мас. % мастильного матеріалу. 65. Тверда лікарська форма за п.64, яка відрізняється тим, що покриття включає за масою як відсоток від твердих частинок у покритті: від приблизно 35 мас. % до приблизно 55 мас. % цукрози; від приблизно 5,5 мас. % до приблизно 9 мас. % мікрокристалічної целюлози; від приблизно 4 мас. % до приблизно 7 мас. % гідроксипропілцелюлози; від приблизно 25 мас. % до приблизно 40 мас. % гідроксипропілметилцелюлози; необов'язково, від приблизно 3 мас. % до приблизно 20 мас. % другого полімеру, який є водорозчинним або піддається диспергуванню у воді; і від приблизно 2 мас. % до приблизно 4 мас. % поліетиленгліколю. 66. Тверда лікарська форма, що включає матеріал ядра і принаймні одне покриття, нанесене на нього, де на основі сухої маси від загальної маси твердої лікарської форми матеріал ядра включає: від приблизно 0,1 мас. % до приблизно 0,3 мас. % кон'югованих естрогенів; від приблизно 4 мас. % до приблизно 35 мас. % принаймні одного цукру; від приблизно 5 мас. % до приблизно 10 мас. % принаймні одного зв'язувального компонента; від приблизно 10 мас. % до приблизно 35 мас. % принаймні одного розчинного у воді полімеру; і від приблизно 0 до приблизно 1 мас. % принаймні одного мастильного матеріалу; і покриття включає: від приблизно 30 мас. % до приблизно 60 мас. % принаймні одного цукру; від приблизно 5 мас. % до приблизно 10 мас. % принаймні одного зв'язувального компонента; від приблизно 3 мас. % до приблизно 10 мас. % принаймні однієї гідроксіалкілцелюлози; від приблизно 15 мас. % до приблизно 50 мас. % принаймні одного розчинного у воді полімеру; терапевтичний засіб у кількості до приблизно 3 мас. %; необов'язково, другий полімер, який є водорозчинним або піддається диспергуванню у воді, у кількості до приблизно 20 мас. %; і необов'язково, принаймні один пластифікатор у кількості до приблизно 8 мас. %. 67. Тверда лікарська форма за п.66, яка відрізняється тим, що в матеріалі ядра: 9 цукор включає моногідрат лактози; зв'язувальний компонент включає мікрокристалічну целюлозу; і розчинний у воді полімер включає гідроксипропілметилцелюлозу. 68. Тверда лікарська форма за п.66 або 67, яка відрізняється тим, що в покритті: цукор включає цукрозу; зв'язувальний компонент включає мікрокристалічну целюлозу; гідроксіалкілцелюлоза включає гідроксипропілцелюлозу; розчинний у воді полімер включає гідроксипропілметилцелюлозу; терапевтичний засіб включає медроксипрогестеронацетат; другий полімер, якщо присутній, включає полівінілацетат, етилцелюлозу, поліметакрилат або полівініловий спирт; і пластифікатор, якщо присутній, включає поліетиленгліколь. 69. Тверда лікарська форма за п.66, яка відрізняється тим, що покриття включає: від приблизно 35 мас. % до приблизно 55 мас. % принаймні одного цукру; від приблизно 5,5 мас. % до приблизно 9 мас. % принаймні одного зв'язувального компонента; від приблизно 4 мас. % до приблизно 7 мас. % принаймні однієї гідроксіалкілцелюлози; від приблизно 25 мас. % до приблизно 40 мас. % принаймні одного розчинного у воді полімеру; необов'язково, від приблизно 3 мас. % до приблизно 20 мас. % другого полімеру, який є водорозчинним або піддається диспергуванню у воді; і від приблизно 2 мас. % до приблизно 4 мас. % принаймні одного пластифікатора. 70. Тверда лікарська форма за п.69, яка відрізняється тим, що в покритті: цукор включає цукрозу; зв'язувальний компонент включає мікрокристалічну целюлозу; гідроксіалкілцелюлоза включає гідроксипропілцелюлозу; розчинний у воді полімер включає гідроксипропілметилцелюлозу; терапевтичний засіб включає медроксипрогестеронацетат; другий полімер, якщо присутній, включає полівінілацетат, етилцелюлозу, поліметакрилат або полівініловий спирт; і пластифікатор включає пропіленгліколь. 71. Тверда лікарська форма за п.66, яка відрізняється тим, що покриття включає: від приблизно 35 мас. % до приблизно 45 мас. % принаймні одного цукру; від приблизно 5,5 мас. % до приблизно 7,5 мас. % принаймні одного зв'язувального компонента; від приблизно 4 мас. % до приблизно 5,5 мас. % принаймні однієї гідроксіалкілцелюлози; від приблизно 20 мас. % до приблизно 30 мас. % принаймні одного розчинного у воді полімеру; необов'язково, від приблизно 3 мас. % до приблизно 20 мас. % другого полімеру, який є водорозчинним або піддається диспергуванню у воді; і 86413 10 від приблизно 2,5 мас. % до приблизно 3,5 мас. % принаймні одного пластифікатора. 72. Тверда лікарська форма за п.71, яка відрізняється тим, що в покритті: цукор включає цукрозу; зв'язувальний компонент включає мікрокристалічну целюлозу; гідроксіалкілцелюлоза включає гідроксипропілцелюлозу; розчинний у воді полімер включає гідроксипропілметилцелюлозу; терапевтичний засіб включає медроксипрогестеронацетат; другий полімер, якщо присутній, включає полівінілацетат, етилцелюлозу, поліметакрилат або полівініловий спирт; і пластифікатор включає пропіленгліколь. 73. Тверда лікарська форма за будь-яким з пп.3072, яка відрізняється тим, що покриття не містить другий полімер. 74. Тверда лікарська форма за будь-яким з пп.3072, яка відрізняється тим, що другий полімер поліметакрилат. 75. Тверда лікарська форма за п.66, яка відрізняється тим, що додатково включає кольорову оболонку, поліровану оболонку і/або кольорову оболонку і поліровану оболонку. 76. Тверда лікарська форма, яка включає: ядро таблетки, що включає: приблизно 11 мг зневоднених кон'югованих естрогенів з лактозою, що містять приблизно 4,3 мас. % кон'югованих естрогенів; приблизно 58 мг моногідрату лактози; приблизно 18 мг мікрокристалічної целюлози; приблизно 33 мг гідроксипропілметилцелюлози; і менше, ніж приблизно 1 мг мастильного матеріалу; покриття, що включає: приблизно 1,5 мг терапевтичного засобу, де вказаний терапевтичний засіб включає медроксипрогестеронацетат; приблизно 37 мг цукрози; приблизно 6 мг мікрокристалічної целюлози; приблизно 4,5 мг гідроксипропілцелюлози; приблизно 25 мг гідроксипропілметилцелюлози; приблизно 3 мг поліетиленгліколю 400; і приблизно 47 мг поліметакрилату; кольорова оболонка включає приблизно 0,2 мг барвника; і полірована оболонка включає приблизно 2 мг полірувального засобу. 77. Спосіб, що включає: одержання ядра таблетки; нанесення на ядро таблетки композиції цукрової глазурі, що включає воду і тверді компоненти, як визначено в будь-якому з пунктів від 1 до 29. 78. Спосіб за п.77, який відрізняється тим, що компонент твердих частинок цукрової глазурі включає другий полімер, який є водорозчинним або піддається диспергуванню у воді. 79. Спосіб за п.78, який відрізняється тим, що другий полімер компонента твердих частинок цукрової глазурі включає полівінілацетат, етилцелюлозу, поліметакрилат або полівініловий спирт. 11 80. Спосіб за п.78, який відрізняється тим, що другий полімер компонента твердих частинок цукрової глазурі включає поліметакрилат. 81. Спосіб за будь-яким з пп.77-80, який відрізняється тим, що додатково включає стадію нанесення кольорової оболонки, полірованої оболонки і/або кольорової оболонки і полірованої оболонки на ядро таблетки, вкритої оболонкою. 82. Спосіб за будь-яким з пп.77-81, який відрізняється тим, що ядро таблетки включає терапевтичний засіб і один або більше целюлозний матеріал, де целюлозний матеріал складає від приблизно 30 мас. % до приблизно 50 мас. % від ядра таблетки. 83. Спосіб за п.82, який відрізняється тим, що ядро таблетки додатково включає від приблизно 10 мас. % до приблизно 65 мас. % моногідрату лактози від маси ядра таблетки. 84. Спосіб за п.77, який відрізняється тим, що ядро таблетки включає, від маси ядра таблетки: від приблизно 5 мас. % до приблизно 15 мас. % зневоднених кон'югованих естрогенів з лактозою, що містить приблизно 4,3 мас. % кон'югованого естрогену, від приблизно 10 мас. % до приблизно 65 мас. % принаймні одного цукру; від приблизно 10 мас. % до приблизно 20 мас. % принаймні одного зв'язувального компонента; від приблизно 15 мас. % до приблизно 70 мас. % принаймні одного розчинного у воді полімеру; і від приблизно 0 до приблизно 1 мас. % принаймні одного мастильного матеріалу. 85. Спосіб за п.84, який відрізняється тим, що в ядрі таблетки: цукор включає моногідрат лактози; зв'язувальний компонент включає мікрокристалічну целюлозу; і розчинний у воді полімер включає гідроксипропілметилцелюлозу. 86. Спосіб за п.84, який відрізняється тим, що твердий компонент композиції цукрової глазурі включає: від приблизно 35 мас. % до приблизно 55 мас. % принаймні одного цукру, від приблизно 5,5 мас. % до приблизно 9 мас. % принаймні одного зв'язувального компонента; від приблизно 4 мас. % до приблизно 7 мас. % принаймні однієї гідроксіалкілцелюлози; від приблизно 25 мас. % до приблизно 40 мас. % принаймні одного розчинного у воді полімеру; необов'язково, від приблизно 3 мас. % до приблизно 20 мас. % другого полімеру, який є водорозчинним або піддається диспергуванню у воді; і від приблизно 2 мас. % до приблизно 4 мас. % принаймні одного пластифікатора. 87. Спосіб за п.86, який відрізняється тим, що в компоненті твердих частинок цукрової глазурі: цукор включає цукрозу; зв'язувальний компонент включає мікрокристалічну целюлозу; гідроксіалкілцелюлоза включає гідроксипропілцелюлозу; розчинний у воді полімер включає гідроксипропілметилцелюлозу; 86413 12 терапевтичний засіб включає медроксипрогестеронацетат; другий полімер, якщо присутній, включає полівінілацетат, етилцелюлозу, поліметакрилат або полівініловий спирт; і пластифікатор включає поліетиленгліколь. 88. Спосіб за будь-яким з пп.84-87, який відрізняється тим, що додатково включає стадію нанесення кольорової оболонки, полірованої оболонки і/або кольорової оболонки і полірованої оболонки на ядро таблетки, вкритої оболонкою. 89. Спосіб за п.81 або 88, який відрізняється тим, що ядра таблеток розміщені на барабані, в якому послідовно розпилюються композиції цукрової глазурі, кольорової оболонки і полірованої оболонки. 90. Спосіб за п.89, який відрізняється тим, що зазначений барабан є перфорованим барабаном. 91. Спосіб за п.90, який відрізняється тим, що зазначений перфорований барабан має бічні отвори. 92. Спосіб за будь-яким з пп.89-91, який відрізняється тим, що композиція цукрової глазурі розпилюється зі швидкістю потоку повітря від приблизно 500 кубічних футів на хвилину до приблизно 9000 кубічних футів на хвилину. 93. Спосіб за будь-яким з пп.89-91, який відрізняється тим, що композиція цукрової глазурі розпилюється зі швидкістю потоку повітря від приблизно 1000 кубічних футів на хвилину до приблизно 5000 кубічних футів на хвилину. 94. Спосіб за п.92 або 93, який відрізняється тим, що температура ядра таблетки становить від приблизно 35 °С до приблизно 50 °С з температурою притічного повітря від приблизно 50 °С до приблизно 80 °С. 95. Спосіб за п.77, який відрізняється тим, що ядро таблетки додатково включає кон'югований естроген або комбінацію кон'югованих естрогенів. 96. Спосіб, що складається по суті з: розміщення стиснутого ядра таблетки, що включає принаймні один терапевтичний засіб і принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач у перфорованому барабані для нанесення покриття; розпилення на ядро таблетки композиції цукрової глазурі, що включає воду і тверді компоненти: від приблизно 30 мас. % до приблизно 60 мас. % принаймні одного цукру; від приблизно 5 мас. % до приблизно 10 мас. % принаймні одного зв'язувального компонента; від приблизно 3 мас. % до приблизно 10 мас. % принаймні однієї гідроксіалкілцелюлози; від приблизно 15 мас. % до приблизно 50 мас. % принаймні одного розчинного у воді полімеру; терапевтичний засіб у кількості до приблизно 3 мас. %; необов'язково, другий полімер, який є водорозчинним або піддається диспергуванню у воді, у кількості до приблизно 20 мас. %; і необов'язково, принаймні один пластифікатор у кількості до приблизно 8 мас. %; розпилення кольорової оболонки на цукрову глазур; і розпилення полірованої оболонки на кольорову оболонку, 13 86413 14 де всі етапи розпилення виконуються в одному барабані. 97. Спосіб за п.96, який відрізняється тим, що ядро таблетки включає: від приблизно 5 мас. % до приблизно 15 мас. % зневоднених кон'югованих естрогенів з лактозою, що містить приблизно 4,3 мас. % кон'югованого естрогену; від приблизно 10 мас. % до приблизно 65 мас. % принаймні одного цукру; від приблизно 10 мас. % до приблизно 20 мас. % принаймні одного зв'язувального компонента; від приблизно 15 мас. % до приблизно 70 мас. % принаймні одного розчинного у воді полімеру; і від приблизно 0 до приблизно 1 мас. % принаймні одного мастильного матеріалу. 98. Спосіб за п.97, який відрізняється тим, що терапевтичний засіб присутній в композиції цукрової глазурі включає медроксипрогестеронацетат. 99. Таблетка, вкрита оболонкою, підготовлена за допомогою способу за будь-яким із пп 96-98. 100. Таблетка, вкрита оболонкою, підготовлена за допомогою способу за будь-яким із пп.77-95. 101. Таблетка, вкрита оболонкою, за п 99 або 100, яка відрізняється тим, що співвідношення цукрової глазурі з ядром таблетки становить від приблизно 3:1 до приблизно 1:3. 102. Таблетка, вкрита оболонкою, за п.99 або 100, яка відрізняється тим, що співвідношення цукрової глазурі з ядром таблетки становить від приблизно 2:1 до приблизно 1:2. 103. Таблетка, вкрита оболонкою, за п.99 або 100, яка відрізняється тим, що співвідношення цукрової глазурі з ядром таблетки становить від приблизно 1.25:1 до приблизно 1:1.25. 104. Множина таблеток, вкритих оболонкою, за будь-яким з пп.99-103, які відрізняються тим, що відсоток тріщин у цукровій глазурі є меншим ніж 6 відсотків. 105. Множина таблеток, вкритих оболонкою, за будь-яким з пп.99-103, які відрізняються тим, що відсоток тріщин у зазначеній цукровій глазурі становить від приблизно 1 до приблизно 5 відсотків. 106. Множина таблеток, вкритих оболонкою, за будь-яким з пп.99-103, які відрізняються тим, що відсоток тріщин у зазначеній цукровій глазурі становить менше ніж 1 відсоток. Винахід загалом стосується галузі фармацевтичних композицій. Зокрема, винахід стосується цукровмісних композицій, придатних для застосування в покриттях твердих лікарських форм, таких як таблетки, пігулки, гранули і зерна. Забезпечуються способи застосування таких покрить для твердих лікарських форм, вкритих композиціями. Для нанесення покрить на тверді фармацевтичні лікарські форми, зокрема, таблетки, використовують велику кількість різних матеріалів і процесів. Це пов'язано як з естетичними, так і з практичними вимогами. Наприклад, покриття таблеток можуть маскувати неприємний смак або запах, забезпечувати легкість їхнього ковтання пацієнтами, а також можуть служити для поліпшення кінцевого зовнішнього вигляду лікарської форми. Аналогічним чином покриття можуть захищати препарат від впливу повітря, вологи та світла, можуть покращувати ідентифікацію препарату, а також полегшувати обробку при упакуванні в автоматичних лініях у ході виготовлення лікарських препаратів. Як правило, фармацевтичні лікарські форми можуть мати цукрове або плівкове покриття. Традиційні цукрові композиції готують у вигляді водних розчинів цукру (сиропів), найчастіше цукрози, при цьому таблетки мають чудові герметичні властивості та гладку поверхню, отриману завдяки формуванню щільних блокових структур цукрових кристалів. Додаткові компоненти, які можуть бути входити до складу таблеток з цукровим покриттям, включають тальк (використовуваний як диспергуючий агент цукрового покриття), перекристалізований вуглекислий кальцій (використовуваний як суспендуючий агент цукрового покриття), желатин, аравійська камедь і пулулан (використовувані як зв'язувальні компоненти цукрового покриття), і карнаубський віск (часто застосовуваний як полірувальний засіб для цукрового покриття). На жаль, нанесення цукрових покрить - багатостадійний і стомливий процес, який сильно залежить від кваліфікації персоналу. Типовий процес нанесення цукрових покрить можна розділити на шість головних стадій: (1) ущільнення; (2) нанесення ґрунтового покриття; (3) шліфування; (4) нанесення кольорових покрить; (5) полірування; і (6) друкування. Якщо нанесення покрить виконано кваліфікованим персоналом, то вироби з нанесеним цукровим покриттям мають вишуканий зовнішній вигляд, однак у процесі нанесення цукрових покрить виникають певні проблеми, що впливають на якість готового продукту. Наприклад, у процесі нанесення цукрових покрить необхідно, щоб таблетки не руйнувалися при постійному перемішуванні, таким чином, можуть мати місце труднощі, пов'язані з видаленням фрагментів тих таблеток, які виявилися недостатньо міцними і зруйнувалися через тиск. Крім цього, неоднорідність кольорового покриття, його шорсткість, надмірна м'якість і/або поява мармурового малюнка може становити додаткові проблеми, які потребують вирішення. Перші спроби подолати деякі з цих труднощів призвели до впровадження плівкових покрить у фармацевтичній промисловості в 1950-их роках. Нанесення плівкових покрить включає осадження на субстрат тонких, однорідних, зазвичай полімерних мембран, як правило, способом розпилення. Перевагами процесу нанесення плівкових покрить є мінімальне збільшення кінцевої маси лікарської форми, скорочення часу обробки і поліпшена стійкість до фрагментації. Плівкові покриття також використовують для того, щоб забезпечити розчинення складових частин таблетки у певному місці, як наприклад, покриття для розчинення в тонкому кишечнику, у 15 яких полімер, застосований у покритті, є непроникним при рН шлункового соку, але розчинний при більш високому рН кишечника. Подальше вдосконалення застосування плівкових покрить - це створення покрить для препаратів пролонгованої дії, що забезпечують багаторазовий режим дії дози певного терапевтичного засобу. Відомі різні підходи при створенні препаратів пролонгованої дії. Одним із таких підходів є створення дифузійного покриття, яке включає нанесення покриття (зазвичай з органічного розчинника) на розчинну серцевину субстрату, який має властивості пористої мембрани, яка є водопроникною, але нерозчинною в воді. Профіль виділення терапевтичного засобу може бути змінений включенням розчинних у воді речовин у мембрану. Ці речовини розчиняються шлунково-кишковими соками, таким чином, створюючи пори в плівці. Ці пори дозволяють шлунково-кишковим сокам проникати крізь мембрану і розчиняти терапевтичний засіб у ядрі таблетки. Швидкість дифузії може регулюватися товщиною і композицією дифузійної мембрани. Для забезпечення функціонування належним чином такої системи складові частини композиції дифузійного покриття повинні мати добру механічну міцність і гнучкість. Однак, на жаль, механічна міцність і гнучкість таких композицій покрить, нанесених на субстрат, часто є недостатньою, що призводить до руйнування нанесеної плівки під час розчинення в шлунково-кишковому тракті. Це, у свою чергу, призводить до раптового виділення всього об'єму субстрату, який містить терапевтичний засіб, у явищі, що називається "викид дози". Очевидно, що така ситуація небажана при застосуванні лікарських засобів пролонгованої дії через збільшення концентрації терапевтичного засобу в них у порівнянні з застосуванням звичайних композицій. Незважаючи на переваги, які забезпечують плівкові покриття, в процесі їх нанесення виникають деякі труднощі, включаючи тенденцію до розшарування, якщо таблетки, що покриваються, не мають достатньої міцності, нездатність приховати дефекти ядра таблетки, крапчастість і т. ін. Як не дивно, використання органічних розчинників при нанесенні плівок, яке дає ряд переваг процесу, також створює деякі незручності. Через летючість органічних розчинників їхнє використання в процесі нанесення покриття може приводять до загоряння і забруднення навколишнього середовища. Крім того, органічні розчинники можуть бути токсичними і спричиняти шкоду операторам. Органічні розчинники також збільшують загальну вартість процесу через витрати на їхнє придбання і витрати на забезпечення безпеки. Крім того, плівкові покриття не підходять для таблеток з ядром, яке містить гігроскопічні речовини. Це пов'язано з тем, що вони можуть розбухнути протягом обробки або збереження. Наприклад, таблетки з плівковим покриттям з ядром з гідрогелю, яка містить відносно високі кількості розчинної у воді целюлози, мають тенденцію до розколювання. Таблетки з покриттями, що мають тріщини неприпустимі, і з естетичної і з функціональної точки зору; тому що порушується їхній зовнішній вигляд, легкість ковтання, маскування аромату, 86413 16 зменшується вміст активного інгредієнта в ядрі таблетки. Крім того, під впливом навколишнього середовища активний інгредієнт може виявитися нестійким. Даний винахід призначений для вирішення однієї або більшої кількості цих проблем, забезпечуючи одержання покрить, які мають добру механічну міцність, гнучкість після нанесення на субстрат, таким чином, запобігаючи можливості розколювання таблеток. У композиції покриття згідно з даним винаходом застосовують водні розчини, що дозволяючи принаймні зменшити використання органічних розчинників у процесі нанесення покриття. У той же час пропоновані композиції можуть застосовуватися, з використанням традиційного обладнання для нанесення покриття і, таким чином, можуть використовуватися в більш простих і менш трудомістких процесах, ніж у випадку попередніх виробництв таблеток з цукровим покриттям. У першому випадку винахід призначений для одержання композицій, що складаються з води і твердих компонентів, які включають: приблизно від 30 масових відсотків (%) до приблизно 60% за масою принаймні одного цукру; від приблизно 5% за масою до приблизно 10% за масою принаймні одного зв'язувального компонента; від приблизно 3% за масою до приблизно 10% за масою принаймні однієї гідроксіалкілцелюлози; від приблизно 15% за масою до приблизно 50% за масою принаймні одного розчинного у воді полімеру; необов'язково, терапевтичний засіб у кількості до приблизно 3% за масою; необов'язково, другий полімер, який є розчинним або диспергованим у воді, в кількості до приблизно 20% за масою; і необов'язково, принаймні один пластифікатор у кількості до приблизно 8% за масою. Винахід також призначений для твердих лікарських форм, що включають матеріал ядра й одне або більшу кількість покрить, нанесених на ядро, причому покриття включає: приблизно від 30 масових відсотків (%) до приблизно 60% за масою принаймні одного цукру; від приблизно 5% за масою до приблизно 10% за масою принаймні одного зв'язувального компонента; від приблизно 3% за масою до приблизно 10% за масою принаймні однієї гідроксіалкілцелюлози; від приблизно 15% за масою до приблизно 50% за масою принаймні одного розчинного у воді полімеру; необов'язково, терапевтичний засіб у кількості до приблизно 3% за масою; необов'язково, другий полімер, який є розчинним або диспергованим у воді, у кількості до приблизно 20% за масою; і необов'язково, принаймні один пластифікатор у кількості до приблизно 8% за масою. У деяких подальших прикладах, покриття може включати один або більше терапевтичних засобів. У деяких з таких випадків покриття включає один або більшу кількість полімерів, які регулюють швидкість вивільнення терапевтичного засобу з покриття. Іншим напрямком винаходу є реалізація процесів, що включають: нанесення цукрових покрить на ядро таблетки, з використанням напилення або інших способів нанесення композицій, які складаються з води і твердих компонентів, який включає: 17 приблизно від 30 масових відсотків (%) до приблизно 60% за масою принаймні одного цукру; від приблизно 5% за масою до приблизно 10% за масою принаймні одного зв'язувального компонента; від приблизно 3% за масою до приблизно 10% за масою принаймні однієї гідроксіалкілцелюлози; від приблизно 15% за масою до приблизно 50% за масою принаймні одного розчинного у воді полімеру; необов'язково, терапевтичний засіб у кількості до приблизно 3% за масою; необов'язково, другий полімер, який є розчинним або диспергованим у воді, у кількості приблизно до 20% за масою; і необов'язково, принаймні один пластифікатор у кількості до приблизно 8% за масою . Кінцевим продуктом після виконання цих процесів є таблетки, вкриті оболонкою. У подальших прикладах винахід призначений для одержання продуктів з використанням процесів, описаних у попередніх прикладах. На кресленні (Фіг.) зображені рівні плазми МПА у шести собак гончої породи після перорального прийому препарату, описаного в прикладі 3. Концентрації, кількості, відсотки та інші числові значення можуть бути виражені або представлені авторами у вигляді інтервалів. Зрозуміло, що такий формат використовується просто для зручності та стислості. Він повинен інтерпретуватися гнучко, включаючи не тільки числові позначення, представлені як граничні значення для інтервалів, але також включати кожне з індивідуальних числових значень або субінтервалів, які знаходяться в межах цього інтервалу. Як ілюстрація, інтервал концентрації "приблизно від 1% за масою до приблизно 10% за масою " повинен інтерпретуватися не тільки як концентрації від приблизно 1% за масою до приблизно 10% за масою, але також і індивідуальні концентрації та субінтервали в межах зазначеного інтервалу. Таким чином, у цей числовий інтервал необхідно включати індивідуальні концентрації на зразок 2% за масою, 5% за масою і 8% за масою, і субінтервали типу від 1% за масою до 3% за масою, від 5% за масою до 9% за масою і т.д. Той самий принцип застосовується до інтервалів, що вказують тільки одне числове позначення. Точно так само відкритий інтервал, зазначений як "менше, ніж приблизно 10% за масою" повинен включати всі значення і субінтервали, як зазначено вище. Крім того, розуміється, що функціональні обмеження можуть існувати для меж, представлених відкритим інтервалом, і що такі обмеження невід'ємно включені і є частиною формули винаходу. Така інтерпретація повинна застосовуватися незалежно від величини інтервалу або описуваних характеристик. У першому варіанті втілення заявленого матеріалу винахід стосується композицій, використовуваних для нанесення покрить на тверді об'єкти, а саме таблетки, пігулки, гранули, тощо. Композиції включають воду і тверді компоненти, а також (необов'язково) можуть включати терапевтичні засоби. Приблизно до 50% за масою води може бути замінено іншим розчинником, наприклад, спиртом. Оптимально композиція повинна перебувати у формі водної суспензії, отриманої змішуванням від 86413 18 приблизно 30% за масою до приблизно 98% за масою води і від приблизно 2% за масою до приблизно 70% за масою твердих компонентів. У деяких прикладах композиція включає приблизно від 75% за масою до приблизно 85% за масою води і від приблизно 15% за масою до приблизно 25% за масою твердих компонентів. У першому такому варіанті втілення заявленого матеріалу композиція включає приблизно 82% за масою води. Тверді компоненти містять, серед іншого, один або більшу кількість цукрів. Авторами, термін "цукор" стосується будь-якого типу вуглеводів - моноабо дисахаридів, отриманих з натуральної сировини, виділених із природних продуктів або отриманих штучно. Він включає, без обмежень, цукрозу, декстрозу, солодовий цукор, глюкозу, фруктозу, галактозу, манозу, лактозу, трегалозу, лактулозу, фруктозу, рафінозу, рибозу і ксилозу. Термін "цукор", використовуваний авторами, також включає різні широко відомі спеціалістам з приготування твердих лікарських форм замінники цукру, до яких належать багатоатомні спирти, (які іноді називаються "цукрові спирти" або гідрогенізовані сахариди), наприклад, сорбіт, маніт, ксиліт, еритрит, і цукрові похідні багатоатомних спиртів, наприклад, малітол, лактит, ізомальт і поліальдитол. Відповідно, термін "цукор", загалом, повинен включати зазначені речовини, а також інші цукри, не наведені авторами. У деяких випадках, наведених у даному винаході, до складу твердих компонентів включений, принаймні, один цукор, який є моноабо дисахаридом, наприклад, цукроза, декстроза, солодовий цукор, глюкоза, фруктоза, галактоза, маноза, лактоза. У деяких інших прикладах цукор є цукрозою. На відміну від традиційних цукрових покрить, одержуваних з використанням сиропів, що містять у сухому стані більше 80% цукру за масою, композиції даного винаходу містять твердий компонент, який включає приблизно від 30% за масою до приблизно 60% за масою принаймні одного цукру, наприклад, цукрози. У деяких випадках твердий компонент містить приблизно від 35% за масою до приблизно 55% цукру за масою. В інших прикладах твердий компонент містить приблизно від 35% до приблизно 45% цукру за масою. Твердий компонент, крім того, містить таку зв'язувальну речовину, як, наприклад, мікрокристалічну або подрібнену в порошок целюлозу, у кількості приблизно від 5% за масою до приблизно 10% за масою. У деяких випадках зв'язувальний компонент присутній у кількості приблизно від 5,5% за масою до приблизно 9% за масою, або в подальших прикладах у кількості від приблизно 5,5% до приблизно 7,5% за масою. Твердий компонент далі містить приблизно від 3% за масою до приблизно 10% за масою принаймні однієї гідроксіалкілцелюлози, в якій алкільна група має від одного до десяти вуглецевих атомів. Типовими представниками гідроксіалкілцелюлоз, є гідроксіетилцелюлоза (НЕС) і гідроксипропілцелюлоза (НРС). У деяких випадках гідроксіалкілцелюлозою є НРС. У деяких випадках твердий компонент включає приблизно від 4% за масою до приблизно 7% за масою гідроксіалкілцелюлози; і в 19 подальших прикладах, від приблизно 4% до приблизно 5,5% за масою гідроксіалкілцелюлози. Крім того, твердий компонент оптимально містить приблизно від 15% за масою до приблизно 50% за масою принаймні одного розчинного у воді полімеру. Розчинні у воді полімери, використовувані в покриттях, а також як наповнювачі у фармацевтичних лікарських формах широко відомі. До таких відносяться, серед іншого, гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза), гуміарабік, натрієва похідна карбоксиметилцелюлози, декстрин, альгінова кислота, желатин, метилцелюлоза, альгінат натрію, зеїн, полівінілпіролідон, співполімер вінілпіролідину-вінілацетату, співполімер вінілацетатукротонової кислоти і співполімер метакрилової кислоти-етилакрилату. У деяких прикладах розчинний у воді полімер є гіпромелозою. В інших випадках полімер є натрієвою похідною карбоксиметилцелюлози; в інших випадках - метилцелюлозою. Кількість розчинного у воді полімеру, використовуваного при одержанні твердого компонента, змінюється в залежності від обраного полімеру. У деяких варіантах втілення розчинний у воді полімер присутній у кількості від приблизно 25% за масою до приблизно 40% за масою, в інших - у кількості від приблизно 20% за масою до приблизно 30% за масою. Твердий компонент містить принаймні один пластифікатор. Як пластифікатори використовуються, наприклад, пропіленгліколі, гліцерин, триметилпропан, поліетиленгліколь (PEG), дибутилсебацинат, ацетиловані моногліцериди, діетилфталат, триацетин, гліцерилтриацетат, ацетилтриетилцитрат і триетилцитрат. У деяких варіантах втілення використовується PEG. Існують комерційно доступні марки поліетиленгліколів із середньою молекулярною масою, наприклад, від PEG 100 до PEG 4000. У деяких варіантах втілення використовується PEG 400. Пластифікатор зазвичай присутній у твердих виробах у кількості від приблизно 0% за масою до приблизно 8% за масою. У деяких варіантах втілення пластифікатор присутній у кількості від приблизно 5% за масою до приблизно 7% за масою, або від приблизно 2% за масою до приблизно 4% за масою, або від приблизно 2,5 до приблизно 3,5% за масою. Твердий компонент також може містити другий полімер, який є розчинним або диспергованим у воді. Придатними полімерами, які можуть використовуватися в якості другого полімеру, без обмежень, є полівінілацетати, як, наприклад, Kollicoat® SR30D (BASF Corp., Mt. Olive, NJ), етилцелюлози, як, наприклад, Aquacoat® ECD (FMC Corp., Philadelphia, PA), поліметакрилати як, наприклад, Eudragit ® NE30D, NE40D, RS30D і RL30D (Degussa Corp., Parsippany, NJ) і Kollicoat ® MAE30DP (BASF Corp.) і полівінілові спирти як, наприклад, Opadry® AMB (Colorcon, West Point, PA). У деяких варіантах втілення другий полімер може бути сумішшю одного або декількох полімерів, наприклад, суміш RS30D і RL30D; і таким чином, композиція твердого компонента складається щонайменше з двох додаткових полімерів. У де 86413 20 яких варіантах втілення другий полімер є поліметакрилатом. У деяких варіантах втілення поліметакрилат містить нейтральні етери метакрилової кислоти. Зокрема, у деяких з цих варіантів втілення, поліметакрилат містить нейтральні етери метакрилової кислоти з добавкою хлориду триметиламонійетилметакрилату в молярному співвідношенні амонієвих четвертинних груп до нейтральних естерних груп 1:20; або в наступних прикладах 1:40. У деяких випадках поліметакрилат містить нейтральні естери метакрилової кислоти без функціональних груп.Термін "функціональні групи," використовуваний авторами, стосується атомів або малих груп атомів (наприклад, від двох до чотирьох атомів), які виявляють характерну реакційну здатність при взаємодії з деякими реагентами; наприклад, термін включає, крім інших, алкани, алкени, алкіни, алкілгалоїдні похідні, бензол, аміни, амоній, етери, спіти, альдегіди, кетони та карбонові кислоти. У деяких варіантах втілення другий полімер, який є розчинним або диспергованим у воді, перебуває в кількості від приблизно 3% за масою до приблизно 20% за масою стосовно маси твердого компонента. Композиції також можуть включати необов'язкові інгредієнти (наповнювачі), як, наприклад, ароматизатори, штучні підсолоджувальні речовини, пігменти, мастила, сурфактанти. Добір таких альтернативних інгредієнтів - у межах кваліфікації фахівців. Як відзначалося раніше, композиції також можуть включати один або більше терапевтичних засобів. Термін "терапевтичний засіб", використовуваний авторами, стосується речовин, які здатні до прояву терапевтичного біологічного ефекту in vivo. Терапевтичні засоби можуть бути нейтральними, позитивно або негативно зарядженими. Приклади відповідних фармацевтичних засобів включають, серед іншого, діагностичні засоби, фармацевтичні препарати, ліки, синтетичні органічні молекули, білки, пептиди, вітаміни і стероїди. Наприклад, композиція може включати один або більше гормональних стероїдів, як, наприклад, медроксипрогестерон ацетат, левонолгестрел, гестоден, медрогестон, естрадіол, естріол, етинілестрадіол, местранол, фолікулін, діенестрол, гексестрол, діетилстильбестрол, прогестерон, дезогестрел, норгестимат, гідроксипрогестерон, норетиндрон, норетиндон ацетат, норгестрел, мегестрол ацетат, метилтестостерон, етилестренол, метандієнон, оксандролон, тримегестон, діоногест і т. ін. Крім того, прогестерони, що селективно накопичуються в певних тканинах, і/або антагоністи прогестерону, які можуть або не можуть мати типові стероїдальні функціональні можливості. Вони включають, крім інших: RU-486 (міфепристон), ΖΚ 98 299 (онапристон), ZK-137316 (Schering AG, Berlin), ZK-230211 (Schering AG, Berlin), і HRP-2000 (17-ацетокси-[11В-(4-N,N-диметиламінофеніл)]-19норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон). Де бажано, може використовуватися комбінація естрогенних і прогестогенних стероїдів. Композиція, що розглядається в даному винаході, особливо підходить для нанесення покрить 21 на матеріал ядра таблетки при виробництві твердих лікарських форм. Термін "матеріал ядра" стосується будь-якої таблетки, частинки, тонко подрібненої частинки, пігулки, серцевини, ядра, порошку, гранули, грануляту, малої маси, зерна, сфер, кристалів, кульок, агломератів, сумішей цих форм і т. ін. Як правило, перевага надається формам з достатньою фізичною і хімічною стійкістю, тому що ефективне нанесення покрить здійснюється в системі, яка включає рух таблетки, наприклад, у перфорованому барабані для нанесення покриття. У заявленому матеріалі перевага віддається ядрам у формі таблеток. Термін "таблетка," використовуваний авторами, стосується твердої фармацевтичної лікарської форми, що містить терапевтичний засіб у присутності придатних розріджувачів або без них, отриманій пресуванням, або литтям під тиском, як прийнято у фармацевтичній промисловості. Способи формування таблеток описані, наприклад, [у посібниках Edward M Rudnick, et al., "Oral Solid Dosage Forms," in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed, Chap. 45, Alfonso R. Gennaro, ed., Philadelphia College of Pharmacy and Science, Philadelphia, PA (2000)]; видання включаються авторами шляхом посилання. У більш оптимальних варіантах втілення ядро є таблеткою, сформованою шляхом штампування. Найчастіше матеріал ядра включає принаймні один терапевтичний засіб, як зазначено раніше, і, принаймні один наповнювач, придатний з точки зору фармацевтики. Застосовуваний авторами термін "придатний з точки зору фармацевтики" стосується матеріалів, які не є отруйними або шкідливими для пацієнтів, при використанні в композиціях даного винаходу, включаючи випадки, коли композиції призначаються перорально. Термін "пацієнт", використовуваний авторами, стосується тварин, включаючи ссавців, в оптимальному варіанті - людей. Термін "наповнювачі", використовуваний авторами, стосується інгредієнтів, які забезпечують об'єм таблеток, сприяють обробці й пресуванню, нормують розчинення і/або, якщо це необхідно, надають додаткових фізичних характеристик матеріалові ядра. Цей термін включає відомі компоненти, наприклад, розріджувачі, зв'язувальні речовини, мастила та інгібітори розкладання, застосовувані у фармацевтичній промисловості, як описано, наприклад, у публікації [Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C. and The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England (1986)]; видання включаються авторами шляхом посилання. Перелік наповнювачів включає матеріали на основі целюлози, як, наприклад, гіпромелозу, НРС, НЕС, карбоксиметилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, етилцелюлозу, метилцелюлозу, їхні похідні та солі; інші органічні композиції, як, наприклад, PEG, тальк, лактозу й інші цукри (як описано вище), декстрин, альгінову кислоту, смолу з етилцелюлози, желатин, гуарову камедь, метилцелюлозу, крохмаль, желатинізований крохмаль, альгінат натрію, зеїн, полівінілпіролідон, співполімер вінілпіролідину - вінілацетату, 86413 22 співполімер вінілацетату - кротонової кислоти, співполімер етилакрилату - метакрилової кислоти; пластифікатори, як, наприклад, пропіленгліколь, гліцерин, триметилолпропан, PEG - полімери, дибутилсебацинат, ацетильовані моногліцериди, діетилфталат, триацетин, гліцерилтриацетат, ацетилтриетилцитрат, триетилцитрат; мастила, як, наприклад, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеаринова кислота, гідрогенізовані рослинні олії, лаурилсульфат магнію, бензоат натрію, суміш бензоату натрію й ацетату натрію, хлористий натрій, лейцин, Carbowax ® 4000. Ядро таблетки містить терапевтичні засоби, при цьому може використовуватися їхнє широке розмаїття. Нижче наводяться окремі приклади лікарських засобів: ацетазоламід, ацетогексамід, акривастин, алатрофлоксацин, альбутерол, алклофенак, алоксиприн, альпростадил, амодіахін, амфотерицин, амілобарбітал, аспірин, аторвастатин, атоваквон, баклофен, веронал, беназеприл, безафібрат, бромфенак, буметадин, бутобарбітал, кандесартан, капсаїцин, каптоприл, цефазолін, целекоксиб, сефадрин, цефалексин, церивастатин, цетризин, хлорамбуцил, хлоротіазид, хлорпромамід, хлорталідон, циноксацин, ципрофлоксацин, клінофібрат, клоксацилін, хромоглікат, хромолін, дантрлен дихлрофен, диклофенак, диклоксацилін, дикумарол, дифлунізал, дименгідринат, дивальпрокс, докузат, дронабінол, еноксимон, еналаприн, еноксацин, енрофлаксацин, епальрестат, епосартан, незамінні жирні кислоти, естрамустин, етакринова кислота, етотоїн, етодолак, етопосид, фенбуфен, фенопрофен, фексофенадин, флуконазол, флурбіпрофен, флувостатин, фозиноприл, фосфенітоїн, фумагілін, фуросемід, глібенкламід, глібурид, глімепірид, грепафлоксацин, ібуфенак, ібупрофен, іміпенем, індометацин, ірбесартан, ізотретиноїн, кетопрофен, кеторолак, ламотригін, левофлоксацин, лізиноприл, ломефлоксацин, лозартан, ловастатин, меклофенамінова кислота, мефенамінова кислота, мезаламін, метотриксат, метолазон, монтелукаст, налідиксинова кислота, напроксен, натаміцин, німесулід, нітрофурантоїн, замінні жирні кислоти, норфлоксацин, ністатин, офлоксацин, ооксацилін, оксапрозин, оксифенбутазон, пеніциліни, фенобарбітал, перфлоксацин, фенілетилбарбітурова кислота, фнітоїн, піоглітазол, піроксикам, праміпексол, пранлукаст, правастатин, пробенецид, пробукол, пропофол, пропілтіоурацил, хінаприл, рабепразол, репаглінід, рифампін, рифапентин, спарфлоксацин, сульфабензамід, сульфацетамід, сульфадіазин, сульфадоксин сульфамеразин, сульфаметоксазол, сульфафуразол, сульфапіридин, сульфасалазин, суліндак, сультіамін, тельмісартан, теніпозид, тербуталін, тетрагідроканнабінол, тирофібан, толазамід, толбутамід, толкапон, толметин, третиноїн, троглітазон, тровафлоксацин, ундеценова кислота, урсодеоксихолева кислота, вальпроїнова кислота, вальсартан, ванкоміцин, вертепорфін, вігабатрин, вітамін K-S (II) і зафірлукаст. До додаткових терапевтичних засобів належать: абакавір, ацебутолол, акривастин, алатрфлоксацин, альбутерол, альбендазол, альфенаніл, альпразолам, альпренолол, амантадин, амілорид, 23 аміноглутетимід, аміодарон, амітриптилін, амлодипін, амодіахін, амоксапін, амфетамін, амфотерицин, ампренавір, амринон, амсакрин, апоморфін, астемізол, атенолол, атропін, азатіоприн, азеластин, азитроміцин, баклофен, бенетамін, бенідипін, бензексол, бензнідазол, бензтропін, біпериден, бісакодил, бізантрен, бромазепам, бромокриптин, бромперидол, бромфенірамін, бротизолам, бурпропіон, бутенафін, бутоконазол, камбендазол, камптотецин, карбіноксамін, цефадрин, цефалексин, цетризин, цинаризин, хлорамбуцил, хлорфенірамін, хлорпрогуаніл, хлордіазепоксид, хлорпромазин, хлорпротиксен, хлорохін, циметидин, ципрофлоксацин, цизаприд, циталопрам, кларитроміцин, клемістин, клемізол, кленбутерол, клофазимін, кломіфен, клоназепам, клоридогрел, клозапін, клотіазепам, клотримазол, кодеїн, циклізин, ципрфетадин, декарбазин, дародипін, декоквінат, делавірдин, демеклоциклін, дексамфетамін, дексхлорфенірамін, дексфенфлурамін, діаморфін, діазепам, діетилпропіон, дигідрокодеїн, дигідроерготамін, дилтіазем, дименгідринат, дифенгідрамін, дифеноксилат, дифенілімідазол, дифенілпіралін, дипіридамол, диритроміцин, дизопірамід, долазетрон, домперидон, донепезил, доксазосин, доксициклін, дроперидол, екозанол, ефавіренц, еліптицин, еналаприн, еноксацин, енрофлоксацин, еперизон, ефедрин, ерготамін, еритроміцин, етамбутол, етіонамід, етопропазин, етоперидон, фамотидин, фелодипін, фенбедазол, фенфлурамін, фенолдопам, фентаніл, фексофенадин, флеціанід, фамотидин, фелодипін, фенбендазол, фенфлурамін, фенолдопам, фентаніл, фексофенадин, флекаїнід, флуктозин, флунаризин, флунітрозепам, флуопромазин, флуоксетин, флуфентиксол, флуфентиксол деканоат, флуфеназин, флуфеназин деканоат, флуразепам, флуритроміцин, фроватриптан, габапентин, гранізетрон, грепафлоксацин, гуанабенз, галофатрин, галоперидол, гіоціамін, іміпенем, індинавір, іринотекан ізоксазол, ізрадипін, ітраконазол, кетоконазол, кетотифен, лабеталол, ламівудин, ланоспразол, лефлуномід, левофлоксацин, лізиноприл, ломефлоксацин, лоперамід, лоратадин, лоразепам, лорметазепам, лузирид, мепакін мапротилін, мазиндол, мебендазол, парахлорамін, медазепам, мефлоквін, мелонікам, мептазинол, меркаптопурин, мезаламін, мезоридазин, метформін, метадон, метаквалон, метилфенідат, метилфенобарбітал, метизергід, метохлопрамід, метопрлол, метронідазол, міанзерин, міконазол, мідазолам, міглітол, міноксидил, мітоміцини, мітоксантрон, модафиніл, моліндон, монтелукаст, морфін, моксифлоксацин, надолол, налбуфін, наратриптан, натаміцин, нефазодон, нельфінавір, невірапін, нікардипін, нікотин, ніфедипін, німодипін, німоразол, нізолдипін, нітразепам, нітрофуразон, нізатидин, норфлоксацин, нортриптилін, ністатин, офлоксацин, оланзапін, омепразол, онданзетрон, оміазол, оксамніхін, оксантел, оксатомід, оксазепам, оксфендазол, оксиконазол, окспренолол, оксибутинін, оксифенциклімін, пароксетин, пентазоцин, пентоксифілін, перхлорперазин, перфлоксацин, перфеназин, фенбензамін, фенірамін, феноксибензамін, фентермін, фізостигмін, 86413 24 пімозид, піндолол, пізотифен, праміпексол, пранлукаст, празиквантел, празоцин, прокарбазин, прохлорперазин, прогуаніл, пропранолол, псевдоефедрин, пірантел, піриметамін, хіетіапін, хінідин, хінін, ралоксифен, ранітидин, реміфентаніл, репаглінід, резерпін, рикобендазол, рифабутин, рифампін, рифапентин, римантадин, рисперидон, ритонавір, ризатриптан, ропінірол, розиглітазон, роксатидин, рокситроміцин, салбутанол, саквінавір, селегілін, серталін, сибутрамін, силденафіл, спарфлоксацин, спіраміцини, ставудин, суфентаніл, сульконазол, сульфасалазин, сульпірид, суматриптан, такрин, тамоксифен, тамсулозин, темазепам, теразосин, тербінафін, тербуталін, терконазол, терфенадин, тетрамізол, тіабендазол, тіогуанін, тіоридазин, тіагабін, тихлопідин, тимолол, тинідазол, тіоконазол, тирофібан, тизанідин, толтеродин, топотекан, тореміфен, трамадол, тразодон, триамтерен, триазолам, трифлуоперазин, триметоприм, триміпрамін, трометамін, тропікамід, тровафлоксацин, ванкоміцин, венлафаксин, вігабатрин, вінбластин, вінкристин, вінорелбін, вітамін K5, вітамін K6, вітамін K7, зафірлукаст, зольмітриптан, зольпідем, зопіклон. Зазвичай, будь-який з вищенаведених терапевтичних агентів може бути включений до композиції покриття, як обговорювалося вище, і будь-який з терапевтичних агентів, які обговорювалися вище по відношенню до композиції покриття, в альтернативному варіанті може бути включений до матеріалу ядра. Матеріал ядра може бути розроблений таким чином, щоб швидкість вивільнення терапевтичного засобу регулювалася в часі. Нижче наводяться представники таких терапевтичних засобів, а саме: протизапальні, жарознижуючі, спазмолітичні, аналгезуючі засоби як, наприклад, індометацин, диклофенак, диклофенак натрію, кодеїн, ібупрофен, фенілбутазон, оксифенбутазон, мепіризол, аспірин, етензамід, параоксіацетанілід, амінопірин, фенацетин, бутилскополамін бромід, морфін, етомідолін, пентазоцин, фенопрофен кальцию, напрксен, селесксип, вальдесксип, толамадол, протиревматичні препарати: етодолак, протитуберкульозні препарати: ізоніазид, етамбутол хлоргідрат, серцево-судинні препарати: ізосорбід-динітрат, нітрогліцерин, ніфедипін, бамідипін-хлоргідрат, нікардипін хлоргідрат, дипіридамол, амринон, інденолол хлоргідрат, гідрлазин хлоргідрат, метилдопа, фуросемід, спіронолактон, гуанетидину нітрат, резерпін, амосулалолоа хлоргідрат, лізиноприл, метопролол пілокарпін, тальцетин; нейролептичні препарати: хлорпромазин хлоргідрат, амітриптилін хлоргідрат, немонаприд, галоперидол, моперон хлоргідрат, перфеназин, діазепам, лоразепам, хлородіазепоксид, адиназолам, альпразолам, метилфенідат, мірназипрам, пероксетин, рисперидон, вальпроат натрію, протиблювотні засоби: метоклопрамід, ламоцетрон хлоргідрат, гранізетрон хлоргідрат, онданзетрон хлоргідрат, азацетрон хлоргідрат, антигістаміни: хлорфеніраміну малеат, дифенгідрамін хлоргідрат, вітаміни: нітрат тіаміну, ацетат токоферолу, цикотіамін, фосфат піридоксалю, кобарнамід, аскорбінова кислота, нікотинамід, препарати проти подагри: алопуринол, колхіцин, пробенецид, препарати, 25 призначувані у випадку хвороби Паркінсона. леводопа, селегрин, седативні та снодійні засоби: амобарбітал, бромуралілсечовина, мідазолам, гідрат хлоралю, протипухлинні засоби: фтороурацил, камофур, акралвідин хлоргідрат, циклофосфамід, тіодепа, протиалергічні препарати: псевдоефедрин, терфенадин; деконгестанти: фенілпропаноламін, ефелорин; антидіабетичні препарати: ацетогексамід, інсулін, толбутамід, десмопресин, гліпізид; сечогінні засоби: гідрохлортіазид, політіазид, триамтерен; бронхолітичні засоби: амінофілін, формотеролу фумарат, теофілін; засоби проти кашлю: кодеїн фосфат, носкапін, диморфан фосфат, декстрометорфан, протиаритмічні засоби: хінідин нітрат, дигітоксин, пропафенон хлоргідрат, прокаїнамід; місцеві анестетики: етиламінобензоат, лідокаїн, дибукаїн хлоргідрат, протисудомні засоби: фенітоїн, етосукцимід, примідон; синтетичні глюкокортикоїди: гідрокортизон, преднізолон, триамцинолон, бетаметазон; противиразкові препарати: фамотидин, ранітидин хлоргідрат, циметидин, сукальфат, сульпірид, терфенон, плаунотол, 5-аміносаліцилова кислота, сульфасалазин, омепразол, лансопразол; лікарські засоби, що регулюють функції центральної нервової системи: інделоксазин, ідебенон, тіаприд хлоргідрат, біфемелану гідроцид, кальцію гомопантоненат; антигіперлшопротеїнові препарати: правастатинат натрій, симвастатин, ловастарин, аторвастатин; антибіотики: ампіцилін хлоргідрат, фтавлілсуфоацетамід, цефотетан, йосаміцин; ВРН терапевтичні засоби: тамсулозин хлоргідрат, доксазоцин мезилат, теразоцин хлоргідрат, препарати, що впливають на тонус і мускулатуру матки: бранілкаст, зафілкаст, альбутерол, амброксол, будезонід, репротерол; лікарські засоби, що впливають на периферійний кровообіг: похідні простагландину, наприклад, берапростат натрію; антикоагулянти, гіпотензивні засоби; засоби, застосовувані при ускладненнях діабету, терапевтичні засоби для лікування виразкової хвороби, лікарські засоби, застосовувані в дерматології; лікарські засоби, застосовувані при гіперліпемії, лікарські засоби, застосовувані в акушерстві і т.д. Терапевтичний засіб може перебувати у вільній формі або у вигляді солі. Крім того, у ядрі може бути присутнім один лікарський засіб або комбінація двох або більше терапевтичних засобів. У деяких варіантах втілення терапевтичний засіб у матеріалі ядра включає кон'юговані естрогени. "Кон'юговані естрогени" (СЕ), як розуміється авторами, включають, природні та синтетичні кон'юговані естрогени, композиції, описані [у Фармакопеї Сполучених Штатів (USP 23)], а також інші естрогени. Крім того, до "кон'югованих естрогенів" належать естери таких композицій, наприклад, сульфатовані естери, солі таких композицій, наприклад, натрієві солі складних етерів таких композицій, наприклад, естери з сульфатом натрію, а також інші похідні, застосовувані в цій галузі. Деякі приклади включають: 17-альфа і бетадигідроеквілін, еквіленін, 17-альфа і бетадигідроеквіленін, естрон (фолікулін), 17-бетаестрадіол, їхні естери з сульфатом натрію. 86413 26 Хоча СЕ зазвичай є сумішшю естрогенних компонентів, таких, як естрон (фолікулін) і еквілін, ядро таблетки може містити як цю суміш, так і лише окремі естрогенні компоненти. СЕ можуть мати синтетичне або натуральне походження. Приклади естрогенів, отриманих синтетично, серед іншого, є такими: сульфатнонатрієва похідна естрону, сульфатнотрієва похідна еквіліну, сульфатнотрієва похідна 17а-дигідроеквіліну, сульфатнонатрієва похідна 7/3-дигідроеквіліну, естропіпат і етинілестрадіол. Солі лужних металів 8,9-дегідроестрону і солі лужних металів сульфатованого естеру 8,9дегідроестрону, як описано в [патенті США №5,210,081], (наводиться авторами як посилання). Естрогени натурального походження зазвичай одержують із сечі вагітних кобил, після виділення їх (естрогени) обробляють і стабілізують за необхідності. Приклади таких процесів наводяться в [патентах США №№2,565,115 та 2,720,483], кожен з яких наводиться авторами як посилання. Багато СЕ засобів є комерційно доступними. Оптимальними серед них є засоби, отримані з натуральної сировини, як, наприклад, препарат премарин® [Premarin® (Wyeth, Madison, NJ)]. Інший комерційно доступний СЕ засіб, отриманий із синтетичних естрогенів - ценестин® [Cenestin® (Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, Ohio)]. Доза СЕ, що входить у матеріал ядра, може бути будь-якою, необхідною для досягнення потрібного терапевтичного ефекту; вона може змінюватися в залежності від ходу лікування і певної композиції СЕ, включеної до складу таблетки. Однак зазвичай дози СЕ, що включаються до таблетки, можуть становити від приблизно, 0,1мг препарату СЕ/дозовану форму до приблизно 5,0мг препарату СЕ/дозовану форму, з оптимальними дозами від приблизно 0,3мг препарату СЕ/дозовану форму до приблизно 2мг. У деяких варіантах втілення доза СЕ становить приблизно 0,3мг препарату СЕ/дозовану форму, приблизно, 0,45мг препарату СЕ/дозовану форму, приблизно, 0,625мг препарату СЕ/дозовану форму, приблизно, 0,9мг препарату СЕ/дозовану форму або приблизно 1,25мг препарату СЕ/дозовану форму. В альтернативному варіанті на основі загальної маси твердої лікарської форми (суха маса) кількість препарату СЕ/дозовану форму може становити від приблизно 0,05% маси до приблизно 1,0% маси, з кількостями від 0,1% від маси до приблизно 0,3% в оптимальних випадках. Таким чином, додатково до композицій захисного покриття, описаних раніше, даний винахід також призначений для твердих лікарських форм, включених у ядро і в одне або більшу кількість покрить, розташованих одне за одним; оскільки кожен з елементів було описано вище. У деяких варіантах втілення лікарською формою є таблетка, вкрита оболонкою. У деяких варіантах втілення тверді лікарські форми включають від приблизно 30% маси до приблизно 70% маси матеріалу ядра, і від приблизно 30% маси до приблизно 70% маси покриття. В інших варіантах втілення - від приблизно 40% маси до приблизно 60% маси матеріалу ядра і від приблизно 40% маси до приблизно 60% маси покриття. Тверді лікарські форми також мо 27 жуть довільно включати одну або більше додаткових оболонок. Наприклад, наступне цукрове покриття, як описано авторами, розташовується на поверхні попереднього покриття або між ядром і покриттям. Тверда лікарська форма також може включати кольорову оболонку і/або поліровану оболонку. У деяких варіантах втілення кольорова оболонка складає від приблизно 0,5% маси до приблизно 10% маси лікарської форми, і/або полірованої оболонки, яка складає від приблизно 0,1% маси до приблизно 5% маси лікарської форми. У деяких варіантах втілення тверда лікарська форма має форму таблетки, вкритої оболонкою, причому матеріал ядра включає принаймні один терапевтичний засіб і принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач. У деяких таких варіантах втілення наповнювач у матеріалі ядра може включати один або більше целюлозних матеріалів у кількості від приблизно 15% за масою до приблизно 50% за масою твердої лікарської форми; від приблизно 18 масових % до приблизно 40 масових % твердої лікарська форми; або від приблизно 40 масових % до приблизно 45 масових % твердої лікарська форми. У деяких таких варіантах втілення целюлозний матеріал включає гіпромелозу, мікрокристалічну целюлозу, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, а також їхні суміші. Крім целюлози, у деяких варіантах втілення матеріал ядра також включає цукровий наповнювач на зразок лактози. Оптимальною формою лактози є моногідрат лактози, який є загальновідомим у галузі фармацевтичної промисловості. У деяких варіантах втілення лікарська форма винаходу є таблеткою, вкритою оболонкою, яка включає ядро таблетки, що містить від приблизно 4 масових % до приблизно 35 масових % моногідрату лактози і від приблизно 20 масових % до приблизно 40 масових % целюлозного матеріалу, відносно загальної маси твердої лікарської форми. Іншим целюлозним матеріалом є суміш мікрокристалічної целюлози і гіпромелози. Мастильний компонент, наприклад, стеарат магнію, також може використовуватися в ядрі таблетки, зазвичай у кількості до приблизно 1 масового % відносно загальної маси твердої лікарської форми. Композиції згідно з винаходом можуть використовуватися з будь-яким з вищезгаданих терапевтичних засобів, але особливо придатними є для таблеток, вкритих оболонкою, в яких використовуються естрогени, наприклад, кон'юговані з лактозою. У деяких варіантах втілення від приблизно 3 масових % до приблизно 15 масових % зневоднених кон'югованих естрогенів з лактозою (приблизно 4,3 масових % кон'югованого естрогену), відносно загальної маси твердої лікарської форми включають до ядра таблетки. В інших варіантах втілення від приблизно 4 масових % до приблизно 10 масових % зневоднених кон'югованих естрогенів з лактозою (приблизно 4,3 масових % кон'югованого естрогену) включають до ядра таблетки. У деяких варіантах втілення кон'юговані естрогени є присутніми в кількості від приблизно 0,1мг СЕ/дозовану форму до приблизно 5,0мг СЕ/дозовану форму, або від приблизно 0,3мг 86413 28 СЕ/дозовану форму до приблизно 2мг СЕ/дозовану форму. У деяких варіантах втілення дозування СЕ від приблизно 0,3мг СЕ/дозовану форму, приблизно 0,45мг СЕ/дозовану форму, приблизно 0,625мг СЕ/дозовану форму, приблизно 0,9мг СЕ/дозовану форму або приблизно 1,25мг СЕ/дозовану форму. У таких варіантах втілення кількість СЕ/дозовану форму, відносно загальної маси твердої лікарської форми (на основі сухої маси) становить від приблизно 0,05 масових % до приблизно 1,0 масового%, або від 0,1 масових % до приблизно 0,3 масових %. Ядро таблетки може бути вкрите композицією захисного покриття, описаною вище, у кількості від приблизно 30 масових % до приблизно 75 масових % відносно загальної маси твердої лікарської форми, у вигляді таблетки, вкритої оболонкою. Кольорова оболонка або полірована оболонка також можуть застосовуватися, як описано вище. Однією з першорядних переваг даного винаходу є те, що широке різноманіття ядер таблеток, отриманих у ході різних процесів, відомих у фармакології, може бути вкрито захисною композицією, пропонованою в даному винаході, з застосуванням простих способів напилення, зазвичай при нанесенні плівкових покрить. Таким чином, у ще одному варіанті втілення даний винахід є спрямованим на реалізацію процесів, які включають забезпечення захисту ядра таблетки і застосування напилення на ядро композицій цукрової глазурі, як було описано вище. Винахід також є призначеним для продуктів, одержуваних у таких процесах, наприклад, ядра таблетки, покритої оболонкою. Необхідно відзначити, однак, що при використанні таких способів напилення забезпечує деякі переваги, але це ні в якому разі не вимагає, щоб композиція застосовувалася тільки для напилювання. Інші способи покриття фармацевтичних лікарських форм, наприклад, використання киплячого шару, є відомими і можуть застосовуватися. У деяких варіантах втілення композиції цукрової глазурі, використовувані в процесах, пропонованих у винаході, включають воду і тверді компоненти, які включають: від приблизно 30 масових % до приблизно 60 масових % принаймні одного цукру; від приблизно 5 масових % до приблизно 10 масових % принаймні одного цукру; від приблизно 5 масових % до приблизно 10 масових % принаймні одного зв'язувального компонента; від приблизно 3 масових % до приблизно 10 масових % принаймні однієї гідроксіалкілцелюлози; від приблизно 15 масових % до приблизно 50 масових % принаймні одного розчинного у воді полімеру; необов'язково, терапевтичний засіб у кількості до приблизно 3 масових %; необов'язково, другий полімер, який є розчинним або диспергованим у воді, у кількості до приблизно 20 масових %; і, необов'язково, принаймні один пластифікатор у кількості до приблизно 8 масових %. У деяких варіантах втілення другий полімер присутній у кількості від приблизно 3 масових % до приблизно 20 масових %. У деяких варіантах втілення твердий компонент композиції цукрової глазурі включає: від приблизно 30 масових % до приблизно 60 масових % цукрози; від приблизно 5 масових % до прибли 29 зно 10 масових % мікрокристалічної целюлози; від приблизно З масових % до приблизно 10 масових % гідроксипропілцелюлози; від приблизно 15 масових % до приблизно 50 масових % гідроксипропілметилцелюлози; необов'язково, до приблизно 3 масових % ацетату медроксипрогестерону; необов'язково, до приблизно 20 масових % поліметакрилату; і, необов'язково, до приблизно 8 масових % поліетиленгліколю. У подальших варіантах втілення твердий компонент композиції цукрової глазурі включає: від приблизно 35 масових % до приблизно 55 масових % цукрози; від приблизно 5,5 масових % до приблизно 9 масових % мікрокристалічної целюлози; від приблизно 4 масових % до приблизно 7 масових % гідроксипропілцелюлози; від приблизно 25 масових % до приблизно 40 масових % гідроксипропілметилцелюлози; необов'язково, до приблизно 3 масових % ацетату медроксипрогестерону; необов'язково, до приблизно 20 масових % поліметакрилату; і від приблизно 2 масових % до приблизно 4 масових % поліетиленгліколю. В усіх подальших варіантах втілення твердий компонент композиції цукрової глазурі включає: від приблизно 35 масових % до приблизно 45 масових % цукрози; від приблизно 5,5 масових % до приблизно 7,5 масових % мікрокристалічної целюлози; від приблизно 4 масових % до приблизно 5,5 масових % гідроксипропілцелюлози; від приблизно 20 масових % до приблизно 30 масових % гідроксипропілметилцелюлози; необов'язково, до приблизно З масових % ацетату медроксипрогестерону; необов'язково, до приблизно 20 масових % поліметакрилату; і від приблизно 2,5 масових % до приблизно 3,5 масових % PEG 400. У деяких варіантах втілення використовується матеріал ядра, описаний раніше. У деяких варіантах втілення, відношення кількості цукрової глазурі до кількості матеріалу ядра таблетки складає від приблизно 3:1 до приблизно 1:3, або від приблизно 2:1 до приблизно 1:2, або від приблизно 1,25:1 до приблизно 1:1,25; і таким чином, забезпечує нанесення на таблетку оболонки. У деяких варіантах втілення, композиція цукрової глазурі розпорошується потоком повітря з наступними нормами витрати від приблизно 500 кубічних футів на хвилину до приблизно 9000 кубічних футів на хвилину; і крім того, з наступними нормами витрати повітря від приблизно 1000 кубічних футів на хвилину до приблизно 5000 кубічних футів на хвилину. У деяких варіантах втілення температура таблетки становить від приблизно 35°С до приблизно 50°С, у той час як температура подаваного повітря - приблизно від 50°С до приблизно 80°С. Хоча заявлені процеси даного винаходу далі можуть включати стадії напилення на цукрову оболонку кольорової оболонки і/або полірованої оболонки, такі стадії не є обов'язковими. Усі стадії покриття можуть бути виконані в одному пристрої для нанесення покрить. Крім того, стадії нанесення друкованих емблем, марок виробника, слів, символів і т.ін. необов'язково включаються у процеси, які заявляються в даному винаході. Друкування може бути виконане будь-яким зі способів, відомих у фармацевтичній промисловості. 86413 30 Таким чином, процеси, що заявляються в даному винаході, можуть включати етапи забезпечення ядер таблеток, поміщення ядер таблеток у пристрій для нанесення покрить, який являє собою перфорований барабан з бічними отворами, зазвичай використовуваний при нанесенні плівкових покрить, з наступним напиленням композиції цукрового покриття на ядро таблетки, напилення кольорового і/або полірованого покриття (якщо необхідно). Способи напилення покрить на таблетки відомі й описані, наприклад, у публікаціях [Stuart С. Porter, "Coating of Pharmaceutical Dosage Forms," Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed, Chap. 46, Alfonso R. Gennaro, ed., Philadelphia College of Pharmacy and Science, Philadelphia, PA (2000), видання включаються авторами шляхом посилання. Процеси, заявлені в даному винаході, є більш простими й менш трудомісткими, ніж традиційні способи нанесення цукрової глазурі, відомі раніше. Крім того, через унікальну комбінацію компонентів, використовуваних у композиції цукрової глазурі та кількість застосовуваної цукрової глазурі, таблетки, вкриті оболонкою, завдяки процесам даного винаходу, є винятково твердими, міцними й стійкими до розколювання, навіть коли використовуються дуже гігроскопічні ядра таблеток. У деяких варіантах втілення частка розколотих таблеток від загальної кількості таблеток, вкритих композиціями цукрової глазурі, пропонованими в даному винаході, складає менше, ніж 6 відсотків. В інших варіантах втілення відсоток тріщин складає приблизно від 1 до приблизно 5 відсотків; у найкращих варіантах втілення - менше, ніж 1 відсоток. Крім того, покриття забезпечує чудову герметизацію, яка запобігає поширенню запахів із ядра таблетки, а також запобігає дії атмосферних чинників, здатних у деяких випадках призводити до розкладання терапевтичних засобів ядра таблетки. Таким чином, композиції захисного покриття і процеси, описані авторами, становлять особливий інтерес для одержання твердих лікарських форм, в яких використовуються терапевтичні засоби або інші матеріали, що мають сильний запах, наприклад, композиції, що містять сірку. Крім того, як вказувалося раніше, композиція самої цукрової глазурі може включати один або кілька терапевтичних засобів, на додаток до терапевтичних засобів, які є присутніми в ядрі таблетки. Таким чином, терапевтичні засоби можуть бути відокремлені один від одного, перебуваючи в ядрі або в оболонці таблетки, що дозволяє мінімізувати небажану хімічну взаємодію між компонентами лікарського засобу. Крім того, покриття і ядро таблетки можуть бути розроблені таким чином, щоб швидкість вивільнення інгредієнтів була різною. Тобто, даний винахід може застосовуватися для забезпечення в єдиній лікарській формі швидкої і пролонгованої дії різних терапевтичних засобів. Також було несподівано виявлено, що використання в цукровому покритті, яке містить терапевтичний засіб, реагенту, який традиційно використовувався для контролю дифузії препарату з ядра, дозволяє ефективно контролювати дифузію терапевтичного засобу безпосередньо в цукровому 31 покритті. Наприклад, у деяких варіантах втілення другий полімер, що входить до складу цукрового покриття, використовується для контролю дифузії препарату з оболонки. У деяких варіантах втілення до складу покриття входить ще один полімер, розчинний або диспергований у воді, а саме: полівінілацетат, етилцелюлоза, поліметакрилат або полівініловий спирт, функцією якого є уповільнення вивільнення активного терапевтичного засобу з покриття. У деяких оптимальних варіантах втілення другий полімер, розчинний або диспергований у воді, є поліметакрилатом на зразок Eudragit ® NE30D. Особливо композиції захисних покрить даного винаходу є корисними при створенні гормональних препаратів, в яких швидке вивільнення одного гормону, розташованого в покритті, може супроводжуватися повільним, пролонгованим вивільненням другого гормону із ядра таблетки. Зазвичай ця особливість твердих лікарських форм також може використовуватися для забезпечення швидкого і пролонгованого вивільнення того самого терапевтичного засобу, де ядро та покриття таблетки містять той самий терапевтичний засіб. Приклади Зміст винаходу демонструється на наступних прикладах. Приклади є призначеними для пояснення, але не для обмеження обсягу даного винаходу. Приклад 1 Oдержання вкритих оболонкою таблеток, що містять 1,25мг кон'югованого естрогену Кількість/ Ядро таблетки таблетка (мг) СЕ висушений з лактозою @ 42,9мг/г 29,14 Моногідрат лактози, (висушений 120,3 розпиленням) Мікрокристалічна целюлоза, 36,0 Гіпромелоза, USP, 2208, К100М (100,000) 54,0 Стеарат магнію, 0,600 Загальна кількість 240,0 13,80 Цукрова суспензія для оболонки (А) Гідроксипропілцелюлоза, 59,8 Гіпромелоза, USP, 2910, Е5 15,00 Гіпромелоза, USP, 2910, Е15 18,40 Поліетиленгліколь 400, 8,05 Цукроза, 115,0 Загальна кількість 230 Суспензія для нанесення забарвлення (Б) Opadry® II, жовтий, 40L12916 15,00 Полірувальний розчин (С) Opagios ® 2, прозорий, 98Z19173 10,00 Загальна маса таблетки 495 Ядро таблетки 1. Висушені моногідрат лактози, лактозу, мікрокристалічну целюлозу і гіпромелозу, USP, 2208 (K100М Premium, CR) завантажують у змішувач. Змішують усі компоненти. 2. Гранулюють суміш у грануляторі. 3. Доводять гранули до необхідного розміру, використовуючи дробарку. 4. Висушують гранули в сушарці киплячого шару. 86413 32 5. Доводять до необхідного розміру висушені гранули, використовуючи дробарку. 6. Переміщують гранули у змішувач. Змішують. 7. Додають стеарат магнію в змішувач. Змішують. 8. Формують овальні таблетки з визначеною масою, твердістю і товщиною, використовуючи роторний прес. Подібні композиції і виробничі методики були використані для таблеток, що містять СЕ в кількостях 0,3мг, 0,45мг, 0,625мг і 0,9мг. Цукрова суспензія для оболонки (А) 1. Наповнюють очищеною водою контейнер з нержавіючої сталі. 2. При перемішуванні додають гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, 2910, Е5, гідроксипропілметилцелюлозу, 2910, Е15 і поліетиленгліколь 400. 3. При перемішуванні додають цукрозу і перемішують доти, поки усі компоненти не розчиняться. 4. При перемішуванні додають мікрокристалічну целюлозу. 5. Чекають, доки на стадії №4 не відбудеться деаерація композиції, приводять масу композиції до теоретичної маси й охолоджують до кімнатної температури, якщо необхідно. 6. Продовжують перемішування до досягнення необхідної консистенції. Кольорова суспензія (В) 1. Наповнюють очищеною водою контейнер з нержавіючої сталі. 2. При перемішуванні додають Opadry® II, Жовтий (Colorcon, West Point, PA). Продовжують перемішування до одержання стійкої суспензії. 3. Приводять масу композиції до теоретичної маси, якщо необхідно. 4. Продовжують перемішування до досягнення необхідної консистенції. Полірувальний розчин (С) 1. Наповнюють очищеною водою контейнер з нержавіючої сталі. 2. При перемішуванні додають Opaglos® 2, Прозорий (Colorcon, West Point, PA). Продовжують перемішування до одержання гомогенного розчину. Чекають, доки на стадії №2 не відбудеться деаерація композиції, приводять масу композиції до теоретичного, перемішуючи, якщо необхідно. У ході застосування немає необхідності в перемішуванні. Нанесення покриття на таблетки. 1. Завантажують ядра таблеток у перфорований барабан. 2. Наносять цукрову суспензію оболонки (А) на ядро таблетки, щоб маса вкритих таблеток була більше середньої маси ядра таблетки. 3. Наносять суспензію барвника (В) на вкриті таблетки, щоб маса таблеток була більше середньої маси вкритих таблеток. 4. Наносять полірувальний розчин (С), щоб маса полірованих таблеток була більше середньої маси забарвлених таблеток. Приклад 2 33 86413 Композиція ядра таблетки, використовувана в прикладі 1, містить полімери, що належать до гідрогелів (гіпромелоза), які застосовуються для того, щоб змінювати / контролювати вивільнення активного компонента. Однак цей тип ядер таблеток є пружним і схильним до набрякання. Звичайна цукрова оболонка часто буває ламкою і схильною до розколювання, розщеплення і розшаровування через режим обробки і/або, якщо в покритті виникають механічні напруги [Pharmaceutical Coating Technology, Cole E, Hogan J., Aulton M., 1995, page 62, section 3.5]. Цей приклад показує здатність захисного покриття згідно з даним винаходом до уникнення розколювання. Як контрольні зразки, таблетки, що містять полімерні гідрогелі і 1,25мг/таблетку розчинних у воді естрогенів, подібних до ядер таблеток, описаних у 34 прикладі 1, вкривали звичайною цукровою оболонкою. Коли до таблеток, вкритих оболонкою, застосовували збільшене фізичне навантаження, в оболонках більшості таблеток виникали тріщини. Коли ті самі таблетки вкривали цукровою композицією оболонок згідно з даним винаходом, подібною до суспензії цукрової глазурі, використовуваної в Прикладі 1, при досягненні того самого збільшення маси покриття, ніяких тріщин у покритті не спостерігалося. Ці дані представлено в таблиці 1. Також включено дані, що стосуються традиційних ядер таблеток, що не розбухають, вкритих звичайною цукровою оболонкою. Ці дані також показують, що в деяких випадках розколювання оболонки може спостерігатися навіть на більш стійких ядрах таблеток зі звичайною цукровою оболонкою. Таблиця 1 Нова форма таблетки Вкрита оболонкою таблетка, що розколюється при застосуванні збільшеного фізичного навантаження Форма Число перевірених Загальна кількість пе- Середній % партій ревірених таблеток тріщин Ядро з гідрогелю і композиція цукрової глазурі згідно з даним винаходом Традиційне ядро і звичайна цукрова оболонка Гідрогелеве ядро і звичайна цукрова оболонка Приклад 3 Одержання вкритих оболонкою таблеток, що містять 0,45мг СЕ/1,5мг ацетату медроксипрогестерону (ΜΠΑ) У цьому прикладі виготовляли таблетки з ядром, що містить 0,45мг СЕ і вкриті оболонкою з цукрової суспензії відповідно до композиції і виробничого процесу, наведеного у прикладі 1, за винятком того, що маса ядра таблетки в прикладі 1 складала 120мг, а загальна кількість сухих речо 7 7´100=700 0 5 7 5´100=500 7´100=700 14 95 вин в оболонці - 90мг. При цьому застосовували суспензію активного наповнювача, яка містить медроксипрогестерон ацетат (ΜΠΑ). Процес супроводжували нанесенням кольорових і полірованих оболонок, як описано нижче. В альтернативному варіанті суспензія активного наповнювача могла напилюватися прямо на ядра таблеток без проміжного покриття (наприклад, як зазначено нижче, у прикладі 4). Одержання таблеток, що містять 0,45мг/таблетку СЕ і 1,50мг/таблетку ΜΠΑ Компонент Ядро таблетки, вкрите цукром Суспензія активного наповнювача, що містить ΜΠΑ (D) Медроксипрогестерон ацетат, USP Цукроза, Мікрокристалічна целюлоза, Гідроксипропілцелюлоза, Гшромелоза, 2910, USP, E6 (6) Гіпромелоза, 2910, USP, E15 (15) Поліетиленгліколь 400, Очищена вода, USP* Суспензія для нанесення забарвлення (Е) Гшромелоза, 2910, USP, Е3 (3) Поліетиленгліколь 400, Оксид титану, USP Окис заліза, жовтий Очищена вода, USP Суспензія для полірування (F) Opaglos® 2, прозорий, 97W19196 Очищена вода, USP* Кількість, що вводиться/Одиниця Кількість, що вводиться Одиниця 210 мг 1,5 50,5 8,31 6,23 27,1 6,75 3,63 474 мг мг мг мг мг мг мг мг 7,79 0,780 2,86 0,571 69,6 мг мг мг мг мг 6,0 114 мг мг 35 86413 Загальна маса таблетки USP- Фармакопея США 36 332 мг ** Видаляється протягом обробки. Ядро таблетки і цукрову суспензію для оболонки виготовляли таким чином, як зазначено в прикладі 1. Активна суспензія наповнювача, що містить ΜΠΑ (D) 1. Наповнюють очищеною водою контейнер з нержавіючої сталі. 2. Додають порошок ΜΠΑ, перемішуючи доти, поки не буде досягнута однорідна композиція. 3. При перемішуванні додають гіпромелозу, 2910, Е6, гіпромелозу, 2910, Е15, гідроксипропілцелюлозу, поліетиленгліколь 400 і цукрозу; перемішують доти, поки усі компоненти не розчиняться. 4. Деаерують суспензію. 5. При перемішуванні додають мікрокристалічну целюлозу. 6. Приводять суспензію до теоретичної маси і продовжують перемішувати до досягнення необхідної консистенції. Кольорова суспензія (Е) 1.1. Наповнюють очищеною водою контейнер з нержавіючої сталі. 2. При перемішуванні додають окис заліза й оксид титану; доводять суміш до однорідності. 3. Додають необхідну кількість очищеної води в контейнер з нержавіючої сталі. 4. При перемішуванні додають гіпромелозу Е3, і PEG 400 і перемішують до повного розчинення. 5. Додають кольорову суміш, отриману на стадії №2. Продовжують перемішування до одержання стійкої суспензії. 6. Чекають, доки відбудеться деаерація композиції, приводять масу композиції до теоретичної маси, додаючи воду, і перемішуючи, якщо необхідно, до досягнення необхідної консистенції композиції для забарвлення. Полірувальний розчин (F) 1. Наповнюють очищеною водою контейнер з нержавіючої сталі. 2. При перемішуванні додають Opaglos® 2, прозорий (Colorcon, West Point, PA). Продовжують перемішування до одержання гомогенного розчину. Чекають, доки відбудеться деаерація композиції, приводять масу композиції до теоретичної, перемішуючи, якщо необхідно. Нанесення покриття на таблетки. 1. Завантажують ядра таблеток у перфорований барабан. 2. Наносять цукрову суспензію оболонки (А) на ядро таблетки (стадія №1), щоб маса вкритих таблеток була більше на 90мг (±5мг) середньої маси ядра таблетки. 3. Наносять суспензію активного наповнювача (D) на вкриті таблетки (стадія №2), щоб маса таблеток була більше на 104мг (±5мг) середньої маси таблеток, вкритих інертною оболонкою. 4. Наносять суспензію барвника (Е) на покриті активним наповнювачем ΜΠΑ таблетки (стадія №3), щоб маса таблеток була більше на 12мг (±2мг) середньої маси таблеток, вкритих активною оболонкою. 5. Наносять полірувальний розчин (F), щоб маса полірованих таблеток була більше на 6мг (±1мг) середньої маси забарвлених таблеток. Ефект 0,45мг/1,5мг СЕ/ΜΠΑ таблеток перевіряли in vivo в експериментальних дослідженнях на собаках. На Фіг. показано рівень ΜΠΑ в плазмі 6 собак гончої породи після перорального введення таблеток. Ці дані підтверджують, що цей тип лікарської форми може забезпечити відтворювані рівні препарату в крові, і що вона є прийнятною системою застосування цього класу препаратів. Приклад 4 Одержання вкритих оболонкою таблеток, що містять 0,45мг СЕ/1,5μγ (ΜΠΑ), 3 нанесенням оболонки прямо на ядро таблетки У цьому прикладі виготовляли таблетки з ядром, що містить 0,45мг СЕ, і вкриті оболонкою з активним наповнювачем відповідно до композиції і виробничого процесу, наведеного у прикладі 3, крім того, що суспензія з активним наповнювачем розпиляється прямо на ядро таблетки. Тобто таблетка, вкрита оболонкою, містила тільки одну цукрову оболонку, що містить ΜΠΑ, без нанесення проміжних оболонок або ізолюючих шарів. Одержання таблеток, що містять 0,45мг/таблетку СЕ і 1,50мг/таблетку ΜΠΑ Компонент Ядро таблетки СЕ висушений з лактозою @ 42,9мг/г Моногідрат лактози, (висушений розпиленням) Мікрокристалічна целюлоза, Гіпромелоза, USP, 2208, K100М (100,000) Стеарат магнію, Суспензія активного наповнювача, що містить ΜΠΑ (D) Медроксипрогестерон ацетат, USP Цукроза, Кількість, що вводиться/Одиниця Кількість, що вводиться Одиниця 210 мг 10,5 мг 58,2 мг 18,0 мг 33,0 мг 0,300 мг 1,5 36,5 мг мг 37 Мікрокристалічна целюлоза, Гідроксипропілцелюлоза, Klucel® EF Pharma, Гіпромелоза, 2910, USP, E6 Гіпромелоза, 2910, USP, E15 Поліетиленгліколь 400, Дисперсія поліакрилату 30% (Eudragit® NE30D), ЕР Очищена вода, USP*** Суспензія барвника (Н) Суспензія для нанесення забарвлення (E) Гшромелоза, 2910, USP, Е3 (3) Поліетиленгліколь 400, Оксид титану, USP Окис заліза, жовтий Очищена вода, USP** Суспензія для полірування (F) Opaglos® 2, прозорий, 97W19196 Загальна маса таблетки 86413 38 6,09 4,57 19,8 4,95 2,66 46,5* мг мг мг мг мг мг 300 мг 3,40 0,340 1,07 0,187 30,7 мг мг мг мг мг 2,0 38 217 мг мг мг *13,9мг твердої речовини **Видаляється протягом обробки Ядро таблетки виготовляли, головним чином, як зазначено в прикладі 1. Активна суспензія наповнювача, що містить ΜΠΑ (G) 1. Наповнюють очищеною водою контейнер з нержавіючої сталі. 2. Додають порошок МЛА, перемішуючи до досягнення однорідної композиції. 3. При перемішуванні додають обидві гіпромелози, гідроксипропілцелюлозу, поліетиленгліколь 400 і цукрозу; перемішують доти, поки усі компоненти не розчиняться. 4. При перемішуванні додають мікрокристалічну целюлозу, перемішуючи до досягнення однорідної композиції. Охолоджують суспензію до кімнатної температури. 5. При перемішуванні додають дисперсію поліакрилату 30% (Eudragit® NE 30 D) ЕР крізь сито з нержавіючої сталі. Перемішують до досягнення однорідної композиції. 6. Приводять суспензію, отриману на стадії №5, до теоретичної маси, додаючи очищену воду, і продовжують перемішувати до досягнення необхідної консистенції. 7. Продовжують перемішування до рівномірного розподілу ΜΠΑ. Кольорова суспензія (Н) 1. Додають очищену воду в контейнер з нержавіючої сталі. 2. При перемішуванні додають окис заліза й оксид титану; перемішують до досягнення однорідної композиції. 3. Додають гіпромелозу, 2910, USP, E6, і PEG 400; продовжують перемішування до одержання стійкої суспензії. 4. Чекають, доки відбудеться деаерація композиції, приводять масу композиції до теоретичної маси, додаючи воду і перемішуючи, якщо необхідно, до досягнення необхідної консистенції композиції для забарвлення. 5. Продовжують перемішування до рівномірного розподілу барвників. Полірувальний розчин (І) 1. Додають очищену воду в контейнер з нержавіючої сталі. 2. При перемішуванні додають Opaglos® 2, прозорий (Colorcon, West Point, PA). Продовжують перемішування до одержання гомогенного розчину. Чекають, доки відбудеться деаерація композиції, приводять масу композиції до теоретичної маси, перемішуючи, якщо необхідно. Нанесення покриття на таблетки. 1. Завантажують ядра таблеток у перфорований барабан. 2. Наносять суспензію активного наповнювача (G) на ядро таблетки (стадія №1), щоб маса вкритих таблеток була більше на 90мг (± 2 мг) середньої маси ядра таблетки. 3. Термічно обробляють таблетки при температурі 45-50 °С протягом приблизно 1 години. 4. Наносять суспензію барвника (Н) на вкриті активним наповнювачем ΜΠΑ таблетки (стадія №3), щоб маса таблеток була більше на 5мг (±1мг) середньої маси таблеток, вкритих активною оболонкою. 5. Наносять полірувальний розчин (І), щоб маса полірованих таблеток була більше на 2мг (±1мг) середньої маси забарвлених таблеток, отриманих на стадії №4. Подібні лікарські форми, що містять активну цукрову оболонку з ΜΠΑ, у кількості від приблизно 0,5 до 10мг можуть бути підготовлені, як описано в будь-якому з попередніх прикладів. Приклад 5 Наступний приклад описує виробництво таблеток, вкритих оболонкою, заявленою в даному винаході, яка містить суміш синтетичних кон'югованих естрогенів: естрон-сульфат натрію, еквілінсульфат натрію, 17α-дигідроеквілін-сульфат натрію, 17β-дигідроеквілін-сульфат натрію, 17α 39 86413 естрадіол-сульфат натрію, 17β-естрадіол-сульфат натрію та ін. З застосуванням способів, відомих у фармакології кон'юговані естрогени можуть бути змішані з зазвичай використовуваними наповнювачами і спресовані у вигляді ядер таблеток з різним вмістом активного компонента, наприклад, 0,3мг, 0,45мг, 0,625мг, 0,9мг, і 1,25мг СЕ. Ядра таблеток після цього можуть бути вкриті, як описано в будь-якому з попередніх прикладів. Приклад 6 Дослідження розчинення препарату: 0,45мг/таблетку СЕ/1,50мг/таблетку ΜΠΑ Покриття і ядро таблетки можуть бути розроблені таким чином, щоб швидкість вивільнення інгредієнтів була різною. Тобто, даний винахід може застосовуватися для того, щоб забезпечити в єдиній лікарській формі швидку і пролонговану дію різних терапевтичних засобів. На час вивільнення активного компонента з покриття можна впливати, наприклад, змінюючи загальну кількість сухих активних речовин у ядрі, змінюючи товщину цукрової оболонки, що містить активний наповнювач. Крім того, можливе уповільнення вивільнення активного терапевтичного засобу з покриття завдяки присутності агента, який контролює вивільнення. У цьому прикладі вимірювали профілі розчинення МПА трьох зразків 0,45мг/таблетку СЕ і 1,50мг/таблетку МПА. Препарати приготовляли, як описано в попередніх прикладах. Усі три зразки мали цукрову оболонку, що містить МПА, нанесену прямо на ядро таблетки. Оболонка містила другий полімер, як описано вище - поліметакрилат (15% Eudragit ® NE30D). Загальна кількість сухої речовини МПА в цукровій оболонці складала 90мг, як у прикладі 4. Цукрова оболонка інших двох зразків була подібна за композицією до сполуки активної цукрової суспензії наповнювача (D) і (S); приклади 3 і 11, відповідно. Тобто, з одним розчинним у воді полімером і з загальною кількістю сухих речовин МПА в цукровій оболонці, рівними 90мг і 200мг, відповідно. Усі три зразки були відполіровані. Відсоток розчиненого ΜΠΑ# Час (хв.) 15 30 45 60 1,5мг ΜΠΑ+15% NE30D @90мг 2 4 7 10 1,5мг ΜΠΑ 1,5мг ΜΠΑ @ 200мг @90мг 10 12 27 42 44 67 60 83 # Розчинення виконували в стандартній судині при перемішуванні зі швидкістю 50об/хв, у розчині, що містить 0,54%, 0,02Μ оцтовокислого натрію, рН4,5. Отримані дані підтверджують, що покриття, яке містить другий полімер, який традиційно застосовують для затримки вивільнення терапевтичних засобів з ядра таблетки, може ефективно затримувати вивільнення терапевтичного засобу з покриття. Дані також підтверджують, що збільшення товщини оболонки, нанесеної на ядро таблетки, 40 може ефективно сповільнювати вивільнення терапевтичного засобу. Приклади 7-10 показують композиції таблеток, вкритих оболонкою, що містять 0,3мг, 0,45мг, 0,625мг, 0,9мг кон'югованих естрогенів відповідно. Ядро таблетки і цукрова суспензія наповнювача оболонки приготовляли, як правило, таким чином, як сформульовано в будь-якому з попередніх прикладів. Приклад 7 Композиція вкритої оболонкою таблетки, що містить 0,3мг кон'югованого естрогену Кількість/ Ядро таблетки таблетку, мг СЕ висушений з лактозою @ 42,9мг/г 6,993 Моногідрат лактози, (висушений розпиленням) 61,7 Мікрокристалічна целюлоза, 18,0 Гіпромелоза, USP, 2208, K100М (100,000) 33,0 Стеарат магнію, 0,300 Загальна кількість 120мг Цукрова суспензія для оболонки (J) Цукроза 45,0 Мікрокристалічна целюлоза 7,20 Гідроксипропілцелюлоза 5,40 Гіпромелоза, 2910, Е6 (6) 23,4 Гіпромелоза, 2910, Е15 (15) 5,85 Поліетиленгліколь 400 3,15 Загальна кількість 90 Суспензія для нанесення забарвлення (Б) Opadry® II, жовтий, 40L12916 5,00 Полірувальний розчин (С) Opaglos ® 2, прозорий, 98Z19173 3,00 Загальна маса таблетки 218 Приклад 8 Композиція вкритої оболонкою таблетки, що містить 0,45мг кон'югованого естрогену Кількість/ Ядро таблетки таблетку, мг СЕ висушений з лактозою @ 42,9мг/г 10,4895 Моногідрат лактози, (висушений 58,2 розпиленням) Мікрокристалічна целюлоза, 18,0 Гіпромелоза, USP, 2208, К100М (100,000) 33,0 Стеарат магнію, 0,300 Загальна кількість 120 мг Цукрова суспензія для оболонки (J) Цукроза 45,0 Мікрокристалічна целюлоза 7,20 Гідроксипропілцелюлоза 5,40 Гіпромелоза, 2910, Е6 (6) 23,4 Гіпромелоза, 2910, Е15 (15) 5,85 Поліетиленгліколь 400 3,15 Загальна кількість 90 Суспензія для нанесення забарвлення (Б) Opadry® II, жовтий, 40L12916 5,00 Полірувальний розчин (С) Opaglos ® 2, прозорий, 98Z19173 3,00 Загальна маса таблетки 218 41 Приклад 9 Композиція вкритої оболонкою таблетки, що містить 0,625мг кон'югованого естрогену Ядро таблетки Кількість/ таблетку, мг СЕ висушений з лактозою @ 42,9мг/г 14,5688 Моногідрат лактози, (висушений 54,1 розпиленням) Мікрокристалічна целюлоза, 18,0 Гіпромелоза, USP, 2208, K100М 33,0 (100,000) Стеарат магнію, 0,300 Загальна кількість 120мг Цукрова суспензія для оболонки (J) Цукроза 45,0 Мікрокристалічна целюлоза 7,20 Гідроксипропілцелюлоза 5,40 Гіпромелоза, 2910, Е6 (6) 23,4 Гіпромелоза, 2910, Е15 (15) 5,85 Поліетиленгліколь 400 3,15 Загальна кількість 90 Суспензія для нанесення забарвлення (Б) Opadry® II, жовтий, 40L12916 5,00 Полірувальний розчин (С) Opaglos ® 2, прозорий, 98Z19173 3,00 Загальна маса таблетки 218 Приклад 10 Композиція вкритої оболонкою таблетки, що містить 0,9мг кон'югованого естрогену Кількість/ Ядро таблетки таблетку, мг СЕ висушений з лактозою @ 42,9мг/г 20,979 Моногідрат лактози, (висушений розпиленням) 78,0 Мікрокристалічна целюлоза, 26,0 Гіпромелоза, USP, 2208, К100М (100,000) 47,6 Стеарат магнію, 0,433 Загальна кількість 173мг Цукрова суспензія для оболонки (J) Цукроза 65,0 Мікрокристалічна целюлоза 10,4 Гідроксипропілцелюлоза 7,80 Гіпромелоза, 2910, Е6 (6) 33,8 Гіпромелоза, 2910, Е15 (15) 8,45 Поліетиленгліколь 400 4,55 Загальна кількість 130 Суспензія для нанесення забарвлення (Б) Opadry® II, жовтий, 40L12916 7,00 Полірувальний розчин (С) 86413 42 Opaglos ® 2, прозорий, 98Z19173 3,00 Загальна маса таблетки 313 У прикладі 11 наводиться композиція таблетки, вкритої оболонкою, що містить 0,45мг кон'югованих естрогенів і 1,50мг МПА. Приклад 11 Композиція вкритої оболонкою таблетки, що містить 0,45мг СЕ/1,5мг МПА-ІІ, з оболонкою, нанесеною безпосередньо на ядро. Кількість/ таблетку, Ядро таблетки мг СЕ висушений з лактозою мг/г 4,29% СЕ 10,49 Моногідрат лактози, /ЕР (порошок) 58,21 Мікрокристалічна целюлоза, /ЕР 18,0 Гіпромелоза, USP, 2208 (100000) (K100М Prem, CR) 33,0 Стеарат магнію, Загальна кількість 0,300 Активне, містить ΜΠΑ, суспензійне покриття (S) 120мг Медроксипрогестерон ацетат, USP Цукроза, 1,500 Мікрокристалічна целюлоза, 98,50 Гідроксипропілцелюлоза, 16,00 Гіпромелоза, 2910, USP, E6 (6) 12,00 Гіпромелоза, 2910, USP, E15 (15) 52,00 Поліетиленгліколь 400, 13,00 Очищена вода, USP * 7,000 Суспензія для нанесення забарвлення (Т) 200 Спектрабленд жовтий Суспензія для полірування (U) Opaglos® 2, прозорий, 97W19196 6,00 Загальна маса таблетки 1,50 СЕ висушений з лактозою мг/г 4,29% СЕ 328 Розкриття кожного патенту, патентної заявки і публікації, включаючи книги, цитовані або описані в цьому документі, є включені до цього документа шляхом посилання у повному обсязі. Ця заявка заявляє пріоритет Попередньої [заявки США №60/577,668, поданої 7 червня 2004p.], яка є включеною до цього документа шляхом посилання у повному обсязі. Різні модифікації винаходу, на додаток до тих, що описані в цьому документі, будуть зрозумілі фахівцям у даній галузі на основі попереднього опису. Такі модифікації також входять до обсягу формули винаходу, що додається. 43 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 86413 Підписне 44 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601