Тверда форма дозування, що містить інгібітор протонних насосів, та отримана з неї суспензія

1. Пероральна фармацевтична форма дозування, якою є тверда швидкозагущувана гранулятна суміш, придатна для отримання суспензії, яка містить І) як активний інгредієнт чутливий до кислоти інгібітор протонного насосу, розподілений у безлічі гранул з ентеросолюбільним покриттям, та II) гранулят, яка відрізняється тим, що гранулят є суспензійним модифікованим гранулятом, що містить швидкорозчинний розріджувач, вибраний з моно- та дисахаридів та їх гідратів, за винятком маніту, випадково розподілених в індивідуальних частинках гранул та на них, загущувальний засіб, вибраний з ксантанових камедей, кислотний рНрегулювальний засіб, зв'язувальний засіб та довільний дезінтегрант, а гранулят не містить гідрокарбонатів та карбонатів, і де мас-співвідношення між зв'язувальним та загущувальним засобом у 2 (19) 1 3 87341 4 12. Форма дозування за будь-яким з пп.1-9, де чутливим до кислоти інгібітором протонного насосу є тенатопразол, його фармацевтично прийнятна сіль або індивідуальний енантіомер будь-якого з них. 13. Форма дозування за будь-яким з пп.1-12, де гранули з ентеросолюбільним покриттям складаються зі структурних компонентів: матеріал серцевини, що містить активний інгредієнт, підшаровуючий прошарок, прошарок ентеросолюбільного покриття та не містить додаткового прошарку на ентеросолюбільному покритті. 14. Форма дозування за будь-яким з пп.1-13, де гранули з ентеросолюбільним покриттям мають середній діаметр 0,2-1,8мм. 15. Форма дозування за будь-яким з пп.1-13, де гранули з ентеросолюбільним покриттям мають середній діаметр 0,4-1,0мм. 16. Пакетик, що містить форму дозування за будьяким з пп.1-15. 17. Пакетик за п.16, в якому кількість активного інгредієнта складає 1мг-100мг. 18. Пакетик за п.16, в якому кількість активного інгредієнта складає 1мг-40мг. 19. Рідка композиція, готова для застосування, що містить водну рідину та форму дозування за будьяким з пп.1-18. 20. Рідка композиція за п.19, де кількість водної рідини є у 2,5-7,5 разів більше кількості суспензійного модифікованого грануляту. 21. Рідка композиція за п.19, де суспензійний модифікований гранулят при суспендуванні та перемішуванні у водній рідині, утворює суспензію, що досягає більше 75% від максимально отримуваної в'язкості у межах 13 хвилин. 22. Рідка композиція за п.19, де суспензійний модифікований гранулят при суспендуванні та перемішуванні у водній рідині утворює суспензію, що досягає більше 75% від максимально отримуваної в'язкості у межах 10 хвилин. 23. Рідка композиція за п.19, де суспензійний модифікований гранулят при суспендуванні та перемішуванні у водній рідині утворює суспензію, що досягає більше 90% від максимально отримуваної в'язкості у межах 30 хвилин. 24. Рідка композиція за п.19, де суспензійний модифікований гранулят при суспендуванні та перемішуванні у водній рідині утворює суспензію, що досягає більше 90% від максимально отримуваної в'язкості у межах 25 хвилин. 25. Рідка композиція за будь-яким з пп.19-24, де водною рідиною є вода. 26. Спосіб отримання суспензійного модифікованого грануляту, застосовуваного у формі дозування за будь-яким з пп.1-15, який включає етап змішування та гранулювання разом швидкорозчинного розріджувача та загущувального засобу, а після цього їх сушки, в результаті чого швидкорозчинний розріджувач є випадково розподіленим в отриманих індивідуальних частинках гранул та на них. 27. Спосіб виробництва суспензійного модифікованого грануляту, застосовуваного у формі дозування за будь-яким з пп.1-15, який включає наступні етапи у такому порядку, але не виключаючи альтернативи, що етапи І та ІІ можуть бути взаємно замінюваними: I) змішування загущувального засобу із рНрегулювальним засобом, швидкорозчинним розріджувачем та довільним дезінтегрантом, II) розчинення зв'язувального засобу в етанолі, III) змочування суміші, отриманої на етапі І (альтернативно на етапі II, якщо порядок є зміненим), розчином, отриманим на етапі II (альтернативно на етапі І, якщо порядок є зміненим), IV) перемішування вологої суміші, отриманої на етапі ІІІ, для того, щоб майже кожна частинка загущувального засобу була у тісному контакті із вищезгаданим швидкорозчинним розріджувачем, V) сушка перемішаної вологої суміші з етапу IV, щоб кінцевий вміст вологи у суспензійному модифікованому грануляті, виміряний як втрата при сушці, був менше 3мас.%, VI) подрібнення або розмелення сухих гранул, отриманих на етапі V, доки більше 95мас.% гранул не проходитимуть через сито, що має отвори 1,0 мм. 28. Спосіб за п.27, де етапи І) та II) виконують у зворотному порядку. 29. Спосіб лікування пов'язаних зі шлунковою кислотою хвороб людини, який полягає у призначенні пацієнту, який потребує цього, пероральної фармацевтичної форми дозування за будь-яким з пп.1-15 або пакетику за будь-яким з пп.16-18, або рідкої композиції за будь-яким з пп.19-25. 30. Спосіб за п.29, де пацієнтами, які потребують цього, є діти або особи похилого віку. 31. Застосування фармацевтичної форми дозування за будь-яким з пп.1-15 або пакетику за будьяким з пп.16-18 або рідкої композиції за будь-яким з пп.19-25 у лікуванні шлунково-кишкових хвороб. Цей винахід стосується твердої швидкозагущуваної перорапьної фармацевтичної форм дозування, а також водної суспензії, отриманої з неї, що містить як активний інгредієнт уражуваний кислотою інгібітор протонних насосів, розподілений у багатьох гранулах з ентеросолюбільним покриттям, та гранулят для модифікації суспензії. Крім того винахід стосується поліпшеного способу їх виробництва та застосування такої композиції у лікуванні, у т.ч. попередженні шлунково-кишкових розладів у людей. Інгібіторами протонних насосів (далі "IΠΗ"), що діють як інгібітори Н+К+-АТФази є, наприклад, сполуки, відомі як омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, тенатопразол та есомепразол. Ці активні речовини корисні для інгібування секреції шлункової кислоти у ссавців та людини. У більше загальному сенсі їх можна застосовувати для попередження та лікування пов'язаних зі шлунковою кислотою хвороб у ссавців та людини, якто стравохідний рефлюкс, гастрит, дуоденіт, виразка шлунка та виразка дванадцятипалої кишки. 5 Крім того, їх можна застосовувати для лікування інших шлунково-кишкових розладів, де є бажаною інгібіторна дія стосовно шлункової кислоти, наприклад, у пацієнтів при NSAID-терапії, у пацієнтів з невиразковою диспепсією, у пацієнтів з симптоматичною хворобою шлунково-стравохідний рефлюкс, та у пацієнтів з гастриномами. їх можна також застосовувати у пацієнтів при інтенсивному лікарняному уході, у пацієнтів із гострою верхньою шлунково-кишковою кровотечею, до та після операції для попередження аспірації шлункової кислоти та для попередження та лікування появ стресових виразок. Крім того, вони можуть бути корисними для попередження та лікування синдрому подразненого кишківнику (IBS), запальної хвороби кишківнику (ІВО), виразкового коліту, хвороби Крона, астми, ларингіту, синдрому Баррета, синдрому апное, порушення сну, псоріазу, а також бути корисними для попередження та лікування інфекцій Helicobacter та хвороб, пов'язаних з цим. Ці активні сполуки є, однак, уразливими стосовно розкладання/перетворення у кислотному та нейтральному середовищах. Розкладання каталізується кислотами та є стабілізованим у суміші із лужними сполуками. Стабільність активних речовин є також залежною від вологи, тепла, вмісту органічних розчинників та деякою мірою світла. Пероральні форми дозування залишаються значною проблемою для багатьох пацієнтів, з яких багато нездатні або несхильні ковтати тверді форми дозування. Ця проблема існує перш за все у дітей та осіб похилого віку. Це впливає на поступливість пацієнта, а тому є проблемою у терапії. Потреба у формі для перорального застосування, котра позбавляє труднощів ковтання, пов'язаних з традиційними таблетками, вже існує багато років. Розроблено сиропи, еліксири, мікрокапсули, що містять кашки та інші нові форми дозування таблеток або капсул. Серед альтернативних форм для перорального застосування фармакологічно активних речовин є застосування розчину або суспензії активного інгредієнту у водному середовищі. Крім того, що готовність до споживання суспензій (або розчинів) має недоліки, пов'язані з більшим об'ємом зберігання та часто обмеженим періодом напіврозкладання або потребою зберігання у холодильнику, особлива проблема, що іноді з'являється для водних суспензій є тою, що деякі тверді частинки мають сильну тенденцію осідання на дно застосовуваної для застосування посудини. Це може викликати те, що частина дози залишатиметься у посудині та не уся доза піде пероральним шляхом застосування. Ще одною проблемою, що іноді виникає, є те, що при застосуванні суспензії частинок у рідкому середовищі для застосування через назогастральний зонд, частинки можуть мати тенденцію до агрегації чи агломерації, унеможливлюючи їх проходження через застосовуваний зонд. Ще одною проблемою є те, що коли рідке середовище має дуже висок в'язкість/в'язкопружність, це унеможливлює його застосування через назогастральний зонд при практичному тиску. 87341 6 Дуже бажано, особливо при застосуванні кислото-нестабільних сполук типу інгібіторів протонних насосів, як-то омепразол, есомепразол, пантопразол та лансопразол, для легко та швидко отриманої, придатної для легкого ковтання гомогенної суспензії, що містить інгібітор протонних насосів у формі, що захищає її від контакту із кислотним оточенням, (наприклад, кислотними рідинами шлунку). На додаток, бажано, щоб суспензія мала в'язкопружні властивості та в'язкість, придатні для можливості її застосування через шлунковий зонд або ковтанням. Також композиція рідкої суспензії потребує деяку в'язкість, щоб бути стабільною у часі. З отриманням ліків, що зберігатимуть як суху порошкову суміш, що містить водо-нерозчинні компоненти, та призначена для імпровізовано отриманої гомогенної суспензії, виникають інші виклики/проблеми. Для деякого рівня техніки композицій є проблема із тим, що максимальний рівень в'язкості є отриманим тільки після довгого часу, тобто в'язкість не є постійною протягом короткого часу, від котрого суспензію зроблено до застосування пацієнтом. Можуть також бути проблеми із варіаціями від партії до партії стосовно часу, потрібного для отримання стабільного максимального рівня в'язкості у суспензії, отриманій з сухої порошкової суміші. Нетерпимість до їжі з вмістом лактози є загальною проблемою. Таким чином, медикаменти, що містять лактозу, можуть створювати проблему для таких людей. У рівні техніки запропоновано композиції, що містять інгібітор протонних насосів, та способи швидкого диспергування та/або розчинення композиції. [US 5,731,002] описує стабільну перорапьну фармацевтичну композицію, що містить інгібітор протонних насосів у пастоподібному гелі, призначеному для лікування пов'язаних зі шлунковою кислотою хвороб у тваринах. [US 5,840,737] розкриває спосіб лікування шлунково-кислотних розладів композиціями, що містять омепразол або лансопразол разом з гідрокарбонатами. Проблеми пов'язані із застосуванням гідрокарбонатів, як-то натрій або калій гідрокарбонату до серед іншого людей охоплюють те, що коли карбонат нейтралізується у шлунку, може бути відрижка. У пацієнта зі шлунково-стравохідним рефлюксом може загострюватися або погіршуватися його хвороба, яку може викликати відрижку при спрямуванні шлункової кислоти уверх [Brunton, Agents for the control of gastric acidity and treatment of peptic ulcers. In: Goodman A G,et al. The pharmacologic basis of therapeutics, p.907. (New York, 1990.)]. Більш того є можливість, що поглинання натрій гідрокарбонату може викликати метаболічний алкалоз. Крім того, опубліковано заявки на патент у тій же родині патентів, як-то [US 2002/0045646 А1], що розкриває композиції твердої форми дозування без ентеросолюбільного покриття, що містять інгібітор протонних насосів та буфер. Інші заявки у 7 родині [US2003/118669, US2003/144306, US2003/191159, US2003/215527, US2004/048896 та US2004/171646] розкривають, наприклад, рідкі пероральні фармацевтичні композиції, що містять інгібітор протонних насосів та буферувальний засіб, і спосіб збільшення абсорбції інгібітору протонних насосів. [US 2004/0005362 А1 (Taneja) та US 2004/0082618 А1 (Taneja)] описують фармацевтичну композицію, що містить кислото-нестабільні ліки, покриті ентеросолюбільним покриттям та рідкий наповнювач з рН менше, ніж 6,0. Інші опубліковані заявки від того ж заявника описують наприклад, рідкий наповнювач з в'язкістю, достатньою для суспендування мікрогранул, що містять ІПН [US 2004/0081700 А1] або [US 2004/0006109 А1 та US 2004/0081671 А1] принципово того ж складу, де рН рідкого наповнювачу більше, ніж 6,5. [WO 2004/004690 А1 (Taneja)] розкриває рідку форму дозування, що має мікрогранули з ентеросолюбільним покриттям, що містять кислотонестабільні ліки, та рідку суспензію, що має рН менше 6,0 та в'язкість, достатню для суспендування мікрогранул. Карбонати або гідрокарбонати можна застосовувати у формах дозування. [US 2004/0022854 А1] розкриває форму для перорального застосування для кислотонестабільних активних сполук, де допоміжні засоби не придатні для утворення ентеросолюбільних прошарків (ентеросолюбільного покриття). Отримані елементи активних сполук можна формувати у пакетики, наприклад, разом із лактозою, або формувати разом із карбонатом, що містить наповнювачі для шипучої композиції. [ЕР 1,232,746] описує легко суспендовувану суху порошкову композицію, що містить огелювальний засіб або згущувач, що містить принаймні одну ксантанову камедь, що має певний розподіл частинок за розміром, наповнювач, змочувальний засіб або сурфактант та фармакологічно активну речовину. [US 4,886,669] описує водо-дисперговану таблетку, що містить фармацевтично активний засіб, принаймні один дезінтегратор та здатний до розбухання матеріал. Встановлено, що таблетка дезінтегрує швидко у воді, утворюючи гомогенну суспензію з високою в'язкістю, що можна легко ковтати. [US 5008117] стосується способу отримання композиції згущувачів або суспендувальних засобів та інших наповнювачів для швидкого диспергування та розчинення, у котрій ліки мікрокапсули є легко диспергованими. Інгібітори протонних насосів не згадані. [ЕР 0491910 В1] розкриває тверду фармацевтичну композицію для додавання до води для створення суспензії ліків. Композиція містить згущувач або суспендувальний засіб, кислоту та карбонат або гідрокарбонат. [US 6,261,602] описує гранульовану композицію, корисну як фармацевтичний носій, котру можна застосовувати для отримання фармацевтичних композицій, що здатні до швидкого суспендування у воді або водних середовищах. Композицію можна отримувати способом, котрий полягає у підда 87341 8 ванні суміші згущувачу та дезінтегратор вологій грануляції із водним середовищем як змочувальним засобом або сухій грануляції для вироблення гранульованого продукту. Заявлений винахід позбавляє вище обговорених недоліків композицій із рівня техніки та представляє розв'язання раніше згаданої проблеми. Це крім того стосується середовища для вироблення наповнювачу ліки, котрий є придатним для застосування через шлунковий зонд, внаслідок гарної в'язкості та в'язкопружності отриманого наповнювачу (суспензії). Наприклад, у значенні, що він є, наприклад, достатньо стійким, щоб забезпечити приблизно таку ж в'язкість, навіть якщо застосовувана кількість води варіює у межах 50% до 150% встановленої кількості. Заявлений винахід стосується твердої швидкозагущуваної пероральної фармацевтичної форми дозування, що містить уражуваний кислотою інгібітор протонних насосів як активний інгредієнт, розподілений у безлічі гранул з ентеросолюбільним покриттям, та гранулят для модифікації суспензії. Крім того, неочікувано виявлено перевагу застосування особливого скомпонованого грануляту для змішування з безліччю гранул з ентеросолюбільним покриттям, що містить інгібітор протонних насосів, цей гранулят при суспендуванні у воді, швидко та відтворювано створюватиме водний наповнювач, що має потрібний рН, потрібний стабільний рівень в'язкості та задовільну в'язкопружність. Цей гранулят далі також позначено як "гранулят для модифікації суспензії". Крім того, цей гранулят буде позбавленим гідрокарбонатів та карбонатів. Згідно з одним втіленням винаходу, можливе вироблення цього грануляту без лактози, тобто стерпним для людей, що мають нетерпимість до лактози. Форми дозування винаходу уможливлюють швидке утворення в'язкої стабільної суспензії. Для застосування, твердий сухий гранулят для модифікації суспензії та гранули з ентеросолюбільним покриттям розчиняють/суспендують у водній рідині, як-то водопровідна вода, забезпечуючи в'язку рідку композицію для перорального застосування. Коли форму дозування винаходу застосовують до пацієнта, важливо, щоб препарат розчинявся/суспендувався так швидко, як можливо та у той же час забезпечував гомогенну суспензію стосовно розподілу твердих частинок, що містять фармакологічно активний інгредієнт. Тому кінцева рідка композиція повинна гарантувати, що практично усі дози, навіть якщо доза міститься у формі суспендованих частинок, буде доставленою у ротову порожнину безпечним, надійним та відтворюваним шляхом. Коли активний інгредієнт міститься у гранулах з ентеросолюбільним покриттям, необхідно, щоб середовище суспензії мало рН, що не викликає передчасного розчинення прошарку ентеросолюбільного покриття гранул, що містять активний інгредієнт. Також застосування через назогастральні зонди потребує від кінцевої рідкої композиції придатної та стабільної в'язкості, в'язкопружних властивостей та відсутності тенденції до агломерації суспендованих частинок. 9 Наступною ознакою є те, що суспензія є придатною для застосування із тонкими зондами для педіатричного застосування. Вираз шлунковий зонд охоплює назогастральні зонди, а також інші зонди або шприці для доставки суспензії або дисперсії у шлунок пацієнта. Властивості в'язкопружності та в'язкості стають особливо важливими, оскільки зонди, застосовувані у педіатричному лікуванні можуть мати малий внутрішній діаметр, а тому чутливі до рідин, що мають непридатні властивості, що дає високий зворотний тиск при застосуванні. Одним таким прикладом зонду із малим внутрішнім діаметром є "зонд для харчування дітей, FT 1606/105 (CH/FG 62,0мм зовнішній діаметр, 1,4мм внутрішній діаметр), Pennine Healthcare." Форми дозування винаходу є швидше загущуваними у воді при кімнатній температурі, ніж композиції рівня техніки для отримання гомогенної стабільної дисперсії. Таким чином, вони дають стабільну в'язкість у коротший час, ніж у рівні техніки, а крім того вони є стійкими відносно отриманих властивостей в'язкості. Коротше, форми дозування винаходу містять два принципові компоненти; гранулят для модифікації суспензії та безліч гранул з ентеросолюбільним покриттям, що містять активний інгредієнт. Гранулят для модифікації суспензії містить: - швидкорозчинний розріджувач - загущувальний засіб - кислотний рН-регулювальний засіб - зв'язуюче та - довільний дезінтегратор, та крім того, гранулят без гідрокарбонатів та/або карбонатів. Згідно з одною ознакою вищеописаний гранулят для модифікації суспензії не містить лактози. Ця наступна перевага робить його придатним для людей, потерпаючих від нетерпимості до лактози, і їх можна лікувати згідно з втіленнями винаходу. Одною з ознак винаходу є те, що швидкорозчинний розріджувач знаходиться у тісному контакті із загущувальним засобом. Це не тільки дає дуже швидке загущування порівняно із загущувальним засобом самим по собі, але також дуже швидко стабільний гель. Вибір розріджувачу, котрий також може функціонувати як засіб підсолоджування, є одним втіленням винаходу. Згідно з одною ознакою винаходу швидкої дезинтеграції та швидкого загущування до стабільного та відтворюваного рівня в'язкості, коли гранулят для модифікації суспензії суспендують у воді, досягають особливим способом. Згідно з цією ознакою процес полягає у тому, що загущувальний засіб та розріджувач/засіб підсолоджування змішують та гранулюють разом, а після цього сушать для отримання низького вмісту вологи та/або розчиннику. Виробництво гранул з ентеросолюбільним покриттям описано далі, але їх можна загалом виготовляти згідно з вказівками у [WO 9601624 А1], звертаючи особливу увагу на розмір. Крім того, нема потреби у будь-якому "зовнішньому покритті" на гранулах з ентеросолюбільним покриттям. 87341 10 Заявлений винахід стосується безпечних та надійних форм дозування для застосування гранул з ентеросолюбільним покриттям, що містять кислото-нестабільні інгібітори протонних насосів, як-то омепразол, есомепразол, пантопразол та лансопразол, диспергованими у водному рідкому середовищі, а також через шлункові зонди. Це є особливо придатним та корисним у лікуванні старих або дітей. Композиції заявленого винаходу також дозволяють широкі межі рівнів дозування та додаткові засоби типу засоби маскування/поліпшення смаку та засоби тонічності. Фіг.1 показує в'язкість залежно від часу для втілення винаходу. (5 зразків) Фіг.2 показує в'язкість залежно від часу для втілення з рівня техніки (Lanzo™, 4 зразки). Одним аспектом заявленого винаходу є форма дозування як суміш одного компоненту (І), який є безліччю гранул з ентеросолюбільним покриттям та ще одного компоненту (II), який є гранулятом для модифікації суспензії, суміш розподілено в упаковку типу, наприклад, пакетику. Суміш є швидко дезинтегруючою та загущуваною при суспендуванні у водному середовищі, як-то водопровідна вода, таким чином утворюючи гомогенну стабільну та стійку суспензію, що має відтворювану та стабільну в'язкість, суспензію, що може легко ковтати або застосовувати через, наприклад, назогастральний зонд пацієнт. Рідка композиція, готова до застосування, є наступним аспектом заявленого винаходу, тобто вона містить три компоненти, два компоненти (І) та (II) згадані вище, а на додаток, рідке середовище (III). Швидке загущування, тобто отриманий згущування короткий час, заявленого винаходу, можна серед іншого спостерігати як вплив на час, потрібний для того, щоб по суті усі гранули з ентеросолюбільним покриттям в отриманій суспензії залишалися суспендованими у рідкому середовищі та не осідали на дно посудини, застосовуваної для її отримання. Час загущування, потрібний для втілень винаходу є загалом коротше 3 хвилин, а переважно менше 2 хвилин при тестуванні, як описано у прикладі 5. Форма дозування не має гідрокарбонатів та/або карбонатів. Одне втілення винаходу крім того не має лактози. "Не має" означає, що такої сполуки нема у композиції. Слідові кількості, присутні в іншій сировині застосовуваній у композиції та супроводжуючі її, не враховано цим виразом. Гранули з ентеросолюбільним покриттям Гранули з ентеросолюбільним покриттям, що містять активний інгредієнт виробляють із крайнім прошарком, яким є прошарок ентеросолюбільного покриття. Такі гранули можна виробляти способами, відомими у рівні техніки, наприклад, як описано у [WO 9601624 А1], звертаючи особливу увагу на розмір гранул. Крім того, нема потреби у будьякому "зовнішньому покритті" отриманих гранул з ентеросолюбільним покриттям. Згідно з одним аспектом винаходу, середній діаметр гранул з ентеросолюбільним покриттям є 0,2-1,8мм, переважно 0,4-1,0мм, а більш переважно 0,5-0,8мм. 11 Згідно з ще одним аспектом винаходу гранули з ентеросолюбільним покриттям є у межах 1,01,4мм у діаметрі. Гранули з ентеросолюбільним покриттям складаються наступних структурних компонентів; - матеріал серцевини, що містить активний інгредієнт, - довільний розділювальний або підшаровуючий прошарок, та - прошарок ентеросолюбільного покриття, але без додаткового прошарку покриття на прошарку ентеросолюбільного покриття. Матеріал серцевини. Матеріал серцевини виробляють способами, відомими у рівні техніки, як-то способи екструзіїсферонізації, нашарування, як-то нашарування порошку або розчину/суспензії, сушка розпилюванням, грудкування, способи виморожування або способи виморожування розпилюванням. Матеріал серцевини містить активний інгредієнт та може також містити затравки, зв'язуючі, сурфактанти, наповнювачі, дезінтегратори, лужні добавки або інші фармацевтично прийнятні інгредієнти, поодинці або у суміші. Активний інгредієнт Фармацевтичні композиції винаходу містять уражуваний кислотою інгібітор протонних насосів або його лужну сіль, або одиничний енантіомер чи лужну сіль його енантіомеру як активний інгредієнт. Одиничні енантіомери, рацемічні суміші (50% кожного енантіомеру) та нерівні суміші двох енантіомерів є придатними для фармацевтичної композиції заявленого винаходу. Активний інгредієнт міститься, як варіант, разом із наповнювачами, у невеликих гранулах/кульках з ентеросолюбільним покриттям. Сполуки/активні інгредієнти, що представляють інтерес для нових фармацевтичних композицій заявленого винаходу є сполуками загальної формули І, її лужною сіллю, одним з її одиничних енантіомерів або лужною сіллю одного з енантіомерів де 87341 12 де N у бензимідазольній частині означає, що один з кільцевих атомів карбону, заміщений R6-R9, як варіант, може бути заміненим на атом нітрогену без будь-яких замісників; R1, R2 та R3 є однаковими або відмінними та вибрані з гідрогену, алкілу, алкоксилу, що як варіант, заміщено флуором, алкілтіо, алкоксіалкоксилом, діалкіламіно, піперидино, мофоліно, галогеном, фенілом та фенілалкоксилом; R4 та R5 є однаковими або відмінними та вибрані з гідрогену, алкілу та арилалкілу; R6' - гідроген, галоген, трифлуорметил, алкіл або алкоксил; R6-R9 є однаковими або відмінними та вибрані з гідрогену, алкілу, алкоксилу, галогену, галогеналкоксилу, алкілкарбонілу, алкоксикарбонілу, оксазолінілу, піролілу та трифлуоралкілу, або сусідні групи R6-R9 утворюють кільцеві структури, котрі можуть бути крім того заміщеними; R10 - гідроген або утворює разом із R3 алкіленовий ланцюг, а R11 та R12 є однаковими або відмінними та вибрані з гідрогену, галогену та алкілу. У вищенаведених визначення алкіли, алкоксигрупи та їх частини може бути розгалуженими або лінійними C1-C9-ланцюгами або містити циклічні алкіли, наприклад циклоалкілалкіл. Приклади особливо інтересних сполук формули І є 13 у т. ч. їх таутомерні форми. Кращими сполуками для перорального фармацевтичного препарату заявленого винаходу є омепразол, сіль магнію з омепразолом або сіль магнію з (-)-енантіомером омепразолу. Останній має родову назву есомепразол. Згідно з одним втіленням активним інгредієнтом є есомепразол-магній тригідрат. Згідно з ще одним втіленням винаходу активними ліками є тенатопразол або його фармацевтично прийнятна сіль, або одиничний енантіомер будь-чого з цього. Згідно з ще одним аспектом винаходу сполукою/ активним інгредієнтом є гідратована форма будь-чого вищезгаданих сполук/активних інгредієнтів. Згідно з одним аспектом винаходу, кількість активного інгредієнту у препараті є у межах 1мг100мг, 2мг-80мг або 5мг-50мг. Затравки Затравками, котрі є нашарованими із активною речовиною, можуть бути водо-нерозчинні затравки, що містять різні оксиди, целюлози, органічні 87341 14 полімери та інші матеріали, поодинці або у суміші, або водорозчинні затравки, що містять різні неорганічні солі, цукри (крім лактози), дрібні бусинки кольорового цукру та інші матеріали, поодинці або у суміші. Крім того, затравки можуть містити активну речовину у формі агломератів, компактів тощо. Зв'язуючі Зв'язуючими є наприклад целюлози, як-то гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза та натрій-карбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідон, поліетиленгліколі, полівінілові спирти, цукри (крім лактози), крохмалі та інші фармацевтично прийнятні речовини із когезійними властивостями і. Сурфактанти Сурфактанти можна застосовувати у формі дозування. Придатні сурфактанти знаходять групах фармацевтично прийнятних неіоногенних сурфактантів, як-то наприклад, Полісорбат 80 або іоногенних сурфактантів, як-то наприклад, натрій лаурилсульфат. Наповнювачі Наповнювачі можна застосовувати у формі дозування. Приклади наповнювачів охоплюють наприклад, маніт та дикальцій фосфат. Дезінтегратори Дезінтегратор можна застосовувати у формі дозування. Прикладами дезінтеграторів, що можна застосовувати, є наприклад, перехресно-зшитий полівінілпіролідон, пептизований крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, та перехресно-зшита натрій карбоксиметилцелюлоза. Лужні добавки Згідно з одним втіленням винаходу, активна речовина може також бути змішаною із лужною фармацевтично прийнятною речовиною (або речовинами). Такі речовини можна за винятком гідрокарбонатів або карбонатів вибрати, але без обмеження, серед речовин, як-то солі натрію, калію, кальцію, магнію та алюмінію фосфатної кислоти, лимонної кислоти або інших придатних слабких неорганічних або органічних кислот; речовин звичайно застосовуваних у антацидних препаратах, як-то гідроксиди кальцію, магнію та алюмінію; магній оксид; органічні рН-буферувальні речовини, якто тригідроксиметиламінометан, основні аміни або амінокислоти та їх солі або інші подібні, фармацевтично прийнятні рН-буферувапьні речовини. Розділювальний або підшаровуючий прошарок Розділювальний або підшаровуючий прошарок можна наносити на матеріал серцевини способами покриття або нашарування у придатному обладнанні, як-то покривальний піддон, покривальний гранулятор, або в апараті з псевдозрідженим шаром, застосовуючи водні та/або органічні розчинники для покриття. Як альтернатива, розділювальний прошарок можна наносити на матеріал серцевини способом покриття порошком. Матеріалами для розділювальних прошарків є фармацевтично прийнятні сполуки, як-то, наприклад, цукор, поліетиленгліколь, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, полівінілацетат, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза та інші, застосовувані поодинці або у суміші. До 15 бавки, як-то пластифікатор, барвники, пігменти, наповнювачі, антилипучі засоби та антистатики, як-то наприклад, магній стеарат, титан діоксид, аеросил, тальк та інші добавки можуть також бути уведені у розділювальний прошарок. Розділювальний прошарок може бути дифузійним бар'єром та може діяти як рНбуферувальна зона. рН-буферувальні властивості розділювального прошарку може бути крім того посиленою уведенням у прошарок речовин, за винятком гідрокарбонатів або карбонатів, вибраних з групи сполук, звичайно застосовуваних в антацидних композиціях, як-то, наприклад, магнію оксид, гідроксид, алюмінію або кальцію гідроксид або силікат; композит сполук алюмінію/магнію, якто, наприклад, MgO.AI2O3,2SiO2.nH2O, або інших фармацевтично прийнятних рН-буферувальних сполук, як-то, солі натрію, калію, кальцію, магнію та алюмінію фосфатної кислоти, лимонної кислоти або інших придатних слабких неорганічних або органічних кислот; або придатних органічних основи, у т. ч. основних амінокислот або амінів та їх солей. Тальк або інші сполуки можна додавати для збільшення товщини прошарку та тим посилення дифузійного бар'єру. Прошарок ентеросолюбільного покриття Один або більше прошарків ентеросолюбільного покриття наносять на матеріал серцевини або на матеріал серцевини, покритий розділювальним прошарком застосуванням придатного способу покриття. Матеріал прошарку ентеросолюбільного покриття може бути, диспергованим або розчиненим у воді або у придатних органічних розчинниках. Як прошарок ентеросолюбільного покриття можна застосовувати один або більше полімерів, окремо або у комбінації, послідовно; наприклад, розчини або дисперсії кополімерів метакрилової кислоти, ацетат-фталат целюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, полівінілацетат-фталат, целюлози ацетат-тримелітат, карбоксиметилетилцелюлозу, шелак або інший придатний полімер прошарку ентеросолюбільного покриття. Прошарки ентеросолюбільного покриття містять фармацевтично прийнятний пластифікатор для отримання потрібних механічних властивостей, як-то гнучкість та твердість прошарку ентеросолюбільного покриття. Таким пластифікатором є наприклад, але без обмеження, триацетин, естери лимонної кислоти, естери фталевої кислоти, дибутилсебацинат, цетиловий спирт, поліетиленгліколі, полісорбати або інші пластифікатори. Гранулят для модифікації суспензії. Гранулят для модифікації суспензії містить; - швидкорозчинний розріджувач, - загущувальний засіб, - кислотний рН-регулювапьний засіб, - зв'язуюче, та - довільний дезінтегратор, без гідрокарбонатів або карбонатів, особливо компонентів, що можуть призводити до спінювання. Згідно з одним втіленням, гранулят для модифікації суспензії виробляють способом, у котрому 87341 16 швидкорозчинний розріджувач та загущувальний засіб змішують та гранулюють разом, а після цього сушать. Кінцевий вміст вологи у грануляті для модифікації суспензії, що виміряно як втрату при сушці, є