Комбіноване лікування інгібіторами sglt-2 (натрійзалежний співпереносник глюкози 2) і фармацевтичною композицією, що їх містить

Реферат: Представлений винахід стосується фармацевтичної комбінації, що включає один інгібітор Н3СГ-2 у комбінації з одним терапевтичним засобом, який застосовують для лікування метаболічних порушень, включаючи цукровий діабет типу 1, цукровий діабет типу 2, порушену толерантність до глюкози, гіперглікемію, гіперглікемію після прийому їжі, надлишкову масу тіла, ожиріння, включаючи ожиріння класу І, ожиріння класу II, ожиріння класу III, вісцеральне ожиріння, абдомінальне ожиріння і метаболічний синдром. UA 100008 C2 (12) UA 100008 C2 UA 100008 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД Даний винахід відноситься до інгібіторів натрійзалежного сопереносника глюкози 2 (НЗСГ-2) у комбінації з іншими активними інгредієнтами, до їх фармацевтичних композицій, до способів їх одержання й до їхнього застосування для лікування метаболічних захворювань, таких як цукровий діабет типу 1, цукровий діабет типу 2, порушене перенесення глюкози й гіперглікемія й родинні захворювання. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Метаболічні захворювання й пов'язані з ними порушення поширюються в усе більшій ступені. Зокрема, цукровий діабет типу 2 (ЦДТ2) - метаболічне захворювання, що поширюється в усе більшій ступені, що обумовлено високою частотою ускладнень, що приводять до значного зменшення середньої тривалості життя. Внаслідок пов'язаних з діабетом ускладнень, що впливають на капіляри, у цей час у промислово-розвинених країнах діабет типу 2 є найчастішою причиною погіршення зору в дорослих, ниркової недостатності й ампутації. Крім того, наявність діабету типу 2 зв'язують із 2-5-кратним збільшенням небезпеки серцево-судинних захворювань. Більшість наявних пероральних антидіабетичних засобів, які є зараз у продажу або проходять останню стадію клінічних досліджень, переважно призначені для одного з наступних типів впливу: (зниження ендогенного вироблення глюкози в печінці: бігуаніди (наприклад, метформін) (стимулювання вироблення інсуліну β-клітками, які ще продовжують функціонувати: сульфонілсечовини, меглітиніди (зменшення периферичної резистентності до інсуліну: тіазолідіндіони (ТАД) (затримка усмоктування глюкози в кишечнику: інгібітори α-глюкозидази (стимулювання залежного від глюкози вироблення інсуліну, подавлення підвищених рівнів глюкагона й затримку спорожнювання шлунка: міметики інкретина (наприклад, екзенатид), аналоги аміліна (наприклад, прамлінтид), інгібітори дипептиділпептидази IV (наприклад, сітагліптин) Незважаючи на різні типи впливу перші три класи речовин у значній мірі подібні по ефективності глікемічному контролю (рівне ~1,0-1,5 % абсолютне зменшення вмісту Hb1c, якщо середнє базове значення становить ≥ 8,0 %). Однак, оскільки типи їхнього впливу різні, вони придатні для комбінованого лікування. Ефективність специфічних інгібіторів усмоктування глюкози (інгібітори кишкової αглюкозидази, прототип - акарбоза) для глікемічного контролю менша, ніж при впливі засобів інших типів. Ниркова фільтрація й повторне поглинання глюкози поряд з іншими механізмами сприяють підтримці стаціонарної концентрації глюкози в плазмі й тому можуть бути об'єктами антидіабетичного впливу. Повторне поглинання фільтрованої глюкози через клітки епітелію бруньок протікає за допомогою натрійзалежних сопереносників глюкози (НЗСГ), розташованих (1) на кісточковій облямівці мембран у проксимальних канальцях уздовж градієнта натрію . Існують щонайменше 3 ізоформи НЗСГ, які відрізняються по своїх характеристиках експресії, а (2) (3) також по фізико-хімічним характеристикам . НЗСГ2 експресується тільки в бруньках , тоді як НЗСГ1 додатково експресується в інших тканинах, таких як кишечник, обвідкова кишка, кістякові (4;5) й серцеві м'язи . Виявлено, що НЗСГ3 є сенсором глюкози в інтерстиціальних клітках (6) кишечнику й не беруть участь у перенесенні . Повторному поглинанню глюкози в нирках (7, 8, 9) можуть сприяти інші родинні, але поки не охарактеризовані гени . При нормоглікемії глюкоза повністю повторно поглинається в нирках за допомогою НЗСГ і здатність нирок повторно поглинати насичується при концентраціях глюкози, що перевищують 10 мМ, що приводить до глюкозурії ("цукровий діабет"). Цю граничну концентрацію можна підвищити шляхом інгібування НЗСГ2. В експериментах з інгібітором НЗСГ флорізином показано, що інгібування НЗСГ частково подавлює зворотне поглинання глюкози із гломерулярного фільтрату (10;11) в кров, що приводить до зниження концентрації глюкози в крові й до глюкозурії . (1) Wright, E.M. (2001) Am. J. Renal Physiol. 280, F10-F18; (2) Wright, E.M. etal. (2004) Pflugers Arch. 447(5):510-8; (3) You, G. et al. (1995) J. Biol. Chem. 270 (49) 29365-29371; (4) Pajor AM, Wright EM (1992) J Biol. Chem. 267(6):3557-3560; (5) Zhou, L. et al. (2003) J. Cell. Biochem. 90:339-346; (6) Diez-Sampedro, A. et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(20), 11753-11758; (7) Tabatabai, N.M. (2003) Kidney Int. 64, 1320-1330; (8) Curtis, R.A.J. (2003) US Patent Appl. 2003/0054453; (9) Bruss, M. and Bonisch, H. (2001) Cloning and functional characterization of a new human sugar transporter in kidney (Genbank Acc. No. AJ305237); 1 UA 100008 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (10) Rossetti, L. Et al. (987) J. Clin. Invest. 79, 1510-1515; (11) Gouvea, W.L. (1989) Kidney Int. 35(4):1041-1048. Діабет типу 2 є захворюванням, що все частіше зустрічається, яке внаслідок дуже частих ускладнень приводить до значного зменшення середньої тривалості життя. Внаслідок пов'язаних з діабетом ускладнень, що впливають на капіляри, у цей час у промисловорозвинених країнах діабет типу 2 є найчастішою причиною погіршення зору в дорослих, ниркової недостатності й ампутації. Крім того, наявність діабету типу 2 зв'язують із 2-5-кратним збільшенням небезпеки серцево-судинних захворювань. При тривалому протіканні захворювання для більшості пацієнтів, що страждають діабетом типу 2, пероральне лікування стає недостатнім і вони стають залежними від інсуліну і їм необхідно щодня робити ін'єкції й кілька разів на добу визначати концентрацію глюкози для підбирання дози інсуліну. Проведене у Великобританії проспективне дослідження діабету показало, що інтенсивне лікування метформіном, сульфонілсечовинами або інсуліном приводить лише до обмеженого поліпшення глікемічного контролю (розходження змісту Hb1c ~0,9 %). Крім того, навіть у пацієнтів, що піддаються інтенсивному лікуванню, глікемічний контроль значно погіршується в часі й це було приписано порушенню функцій -кліток. Істотно, що інтенсивне лікування не приводить до значного зменшення кількості ускладнень, що впливають на великі судини, тобто серцево-судинні порушення. В US 20050209166 (№ 11/080150) описані нові глюкопіранозілзаміщені фенілпохідні. Глюкопіранозілзаміщені похідні застосовні для лікування метаболічних захворювань. Глюкопіранозілоксизаміщені ароматичні групи і їх одержання, і можлива активність як інгібітори НЗСГ-2 відомі з опублікованих міжнародних заявок WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 2004/063209, WO 2004/080990, WO 2004/013118, WO 2004/052902, WO 2004/052903 і заявки US 2003/0114390, зміст яких включений в даний винахід в якості посилання. Тому спостерігається недостатність способів, лікарських засобів і фармацевтичних композицій, ефективних для глікемічного контролю, що поліпшують протікання захворювання й знижують захворюваність і смертність від серцево-судинних захворювань. КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТНОСТІ ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що включає один або більшу кількість інгібіторів НЗСГ-2 у комбінації з одним або більшою кількістю терапевтичних засобів, які застосовуються для лікування метаболічних порушень. У більше кращому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, у якій інгібітором є активний інгредієнт A, описаний у даному винаході, у комбінації з активним інгредієнтом B, описаному у даному винаході, призначеної для лікування метаболічних порушень. В іншому варіанті здійснення даного винаходу метаболічне порушення вибране із групи, що включає цукровий діабет типу 1, цукровий діабет типу 2, порушене перенесення глюкози, гіперглікемію, гіперглікемію після прийому їжі, надлишкову масу тіла, ожиріння, включаючи ожиріння класу I, ожиріння класу II, ожиріння класу III, вісцеральне ожиріння й абдомінальне ожиріння, і метаболічний синдром. Активні інгредієнти можна вводити в одній фармацевтичній композиції або вводити окремо. В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція, запропонована в даному винаході, застосовна для комбінованого, або одночасного, або послідовного застосування одного або більшої кількості інгібіторів НЗСГ-2 і одного або більшої кількості додаткових терапевтичних засобів. В одному варіанті здійснення один або більша кількість інгібіторів НЗСГ-2 і один або більша кількість додаткових терапевтичних засобів утримуються в одній дозованій формі. В іншому варіанті здійснення один або більша кількість інгібіторів НЗСГ-2 і один або більша кількість додаткових терапевтичних засобів утримуються кожне в окремій дозованій формі. Даний винахід також відноситься до композиції, що включає глюкопіранозілзаміщені фенілпохідні, вибрані із групи сполук 1-17: (1) 1-хлор-2-(4-циклопентилоксибензил)-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-бензол (2) 1-хлор-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-[4-((R)-тетрагідрофуран-3-ілокси)-бензил]-бензол (3) 1-хлор-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-[4-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)-бензил]-бензол (4) 1-хлор-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-[4-(тетрагідрофуран-2-он-3-ілокси)-бензил]-бензол (5) 1-хлор-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-(4-циклобутилоксибензил)-бензол (6) 1-хлор-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-(4-циклогексилоксибензил)-бензол (7) 1-хлор-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-[4-(тетрагідропіран-4-ілокси)-бензил]-бензол (8) 1-хлор-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-[4-(1-ацетил-піперидин-4-ілокси)-бензил]-бензол 2 UA 100008 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (10) 1-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-4-метил-3-[4-(тетрагідрофуран-3-ілокси)-бензил]-бензол (11) 1-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-4-метил-3-[4-(2-триметилсилілетил)-бензил]-бензол (12) 1-хлор-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-(4-етинілбензил)-бензол (13) 1-хлор-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-[4-(піперидин-4-ілокси)-бензил]-бензол (14) 1-фтор-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-(4-етинілбензил)-бензол (15) 1-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-3-(4-етинілбензил)-бензол (16) 1-етиніл-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-(4-етоксибензил)-бензол (17) 1-метокси-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-(4-етинілбензил)-бензол або їх проліки, у якому одна або більша кількість гідроксигруп β-D-глюкопіранозильної групи ациловані групами, вибраними із групи, що включає (C 1-C3-алкіл)карбоніл, (C1-C6алкіл)оксикарбоніл, фенілкарбоніл, феніл-(C1-C3-алкіл)-карбоніл, фенілоксикарбоніл і феніл-(C1C3-алкіл)-оксикарбоніл, або їх фармацевтично прийнятна сіль; у комбінації щонайменше з одним додатковим терапевтичним засобом, що застосовується для лікування або попередження одного або більшої кількості порушень, вибраних із групи, що включає цукровий діабет типу 1, цукровий діабет типу 2, порушене перенесення глюкози й гіперглікемію. Даний винахід також відноситься до способів лікування й попередження метаболічних порушень із застосуванням фармацевтичних композицій, запропонованих у даному винаході. Даний винахід також відноситься до способу лікування метаболічного захворювання, вибраного із групи, що включає цукровий діабет типу 1, цукровий діабет типу 2, порушене перенесення глюкози, гіперглікемію, гіперглікемію після прийому їжі, надлишкову масу тіла, ожиріння, включаючи ожиріння класу I, ожиріння класу II, ожиріння класу III, вісцеральне ожиріння й абдомінальне ожиріння, і метаболічний синдром, зазначений спосіб включає введення пацієнтові, що потребує його, комбінації активного інгредієнта A з активним інгредієнтом B у терапевтичній кількості, яка необхідна пацієнтові. Даний винахід також відноситься до застосування фармацевтичної композиції, запропонованої в даному винаході, для готування лікарського засобу, призначеного для терапевтичного або попереджувального способу, розкритого в даному винаході. В одному варіанті здійснення даний винахід також відноситься до застосування глюкопіранозілзаміщеного похідного бензолу, розкритого в даному винаході, для готування лікарського засобу, призначеного для застосування в способі, розкритому в даному винаході. В іншому варіанті здійснення даний винахід також відноситься до застосування додаткового терапевтичного засобу, розкритого в даному винаході, для готування лікарського засобу, призначеного для застосування в способі, розкритому в даному винаході. ДОКЛАДНИЙ ОПИС КРАЩИХ ВАРІАНТІВ ЗДІЙСНЕННЯ Внаслідок низької спорідненості НЗСГ-2 до глюкози інгібування цього переносника при гіпоглікемічних станах буде ефективним і це обмежує небезпеку гіпоглікемії в пацієнтів, що піддаються лікуванню, оскільки вона попереджена активністю залишеного НЗСГ-1 (володіючого високою спорідненістю). Про це свідчить той факт, що в пацієнтів, у яких є гомозиготний дефект у гені НЗСГ-2, виявляється ниркова глюкозурія, але вміст глюкози в плазмі є нормальним й в іншому вони являються здоровими. Тому передбачається, що інгібітори НЗСГ-2 внаслідок свого специфічного впливу будуть зменшувати вміст глюкози й Hb1c у крові й у зв'язку із цим буде нижчою небезпека гіпоглікемії. Крім того, з урахуванням того, що виведення глюкози із сечею внаслідок інгібування НЗСГ-2 може привести до слабкого діурезу (що спостерігається в осіб з уродженим дефіцитом НЗСГ-2), може надати особливий інтерес застосування глюкопіранозілзаміщених фенілпохідних у комбінації з інсуліном і ТАД, тобто лікарськими засобами, для яких відомо, що вони приводять до утримання рідини. Ця потенційна особливість може бути особливо важливою при лікуванні страждаючим діабетом у гострій фазі інфаркту міокарда. Такі пацієнти піддаються гострій серцевій недостатності після утримання рідини внаслідок інсулінової терапії, яку в даний час рекомендують для цих пацієнтів у керівництвах щодо лікування. Чудовий терапевтичний ефект, особливо адитивний або перевищуючий адитивний ефект або загальне ослаблення побічних ефектів лікування, бажаний для лікування метаболічних захворювань і особливо цукрового діабету в пацієнтів, у яких глікемічний контроль є поганим або меншим оптимального при використанні одного антидіабетичного засобу, у пацієнтів, у яких спостерігається метаболічний синдром, переддіабет/порушене перенесення глюкози, ожиріння й метаболічні патологічні стани, пов'язані з ожирінням і резистентністю до інсуліну, такі як синдром полікістозних яєчників (СПКЯ). 3 UA 100008 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Введення одного або більшої кількості активних інгредієнтів A і активних інгредієнтів B може привести до адитивного або перевищуючий адитивний ефекту відповідної фармацевтичної комбінацій і забезпечити зниження дози, ослаблення побічного ефекту й/або збільшення інтервалу між введеннями в порівнянні з окремим активним інгредієнтом A і активним інгредієнтом B, що застосовуються в монотерапії звичайним чином. Зазначені ефекти спостерігаються, коли ці дві активні речовини вводять одночасно в одній композиції активних речовин, і коли їх уводять послідовно в окремих композиціях. У випадку, коли активний інгредієнт B призначений для ін'єкції, особливо якщо він є біологічним засобом, можуть спостерігатися інші переваги додатка активного інгредієнта A. Наприклад, зменшення вартості внаслідок збільшення інтервалу між введеннями й/або зниження дози. Визначення Термін "ожиріння" визначається, як стан, у якому індивідуум володіє ІМТ, більшим, ніж 30 кг/м². Відповідно до норм ВОЗ (Всесвітня організація охорони здоров'я) визначення терміна ожиріння можна підрозділити в такий спосіб: термін "ожиріння I ступеня" визначається, як стан, у якому ІМТ більше або дорівнює 30 кг/м², але менше 35 кг/м²; термін "ожиріння II ступеня" визначається, як стан, у якому ІМТ більше або дорівнює 35 кг/м², але менше 40 кг/м²; термін "ожиріння III ступеня" визначається, як стан, у якому ІМТ більше або дорівнює 40 кг/м². Термін "гіперглікемія" визначається, як патологічний стан, у якому в суб'єкта концентрація глюкози в крові натще перевищує відповідному нормальному діапазону, становить більше 110 мг/дл (6,11 ммоль/л). Термін "натще" має звичайне значення, прийняте у медицині. Термін "резистентність до інсуліну" визначається, як стан, у якому для підтримки еуглікемічного статусу необхідні концентрації інсуліну в кровотоці, що перевищують нормальні, що утворюються у відповідь на введення глюкози (Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9). Методикою встановлення резистентності до інсуліну є методика фіксації стану еуглікеміїгіперінсулінемії. Відношення кількості інсуліну до кількості глюкози визначають за методикою комбінованого вливання інсуліну-глюкози. Резистентність до інсуліну вважається встановленою, якщо поглинання глюкози нижче 25-го процентиля від нормального значення для дослідженої популяції (визначення, установлене ВОЗ). Істотно менш трудомісткими, чим методики фіксації стану, є так звані мінімальні моделі, у яких при дослідженні перенесення глюкози за допомогою внутрішньовенного введення концентрації інсуліну й глюкози в крові вимірюють через установлені проміжки часу й по них розраховують резистентність до інсуліну. У цій методиці неможливо встановити розходження між гепатичною і периферичною резистентністю до інсуліну. Термін "діабет типу 2" визначається, як стан, у якому суб'єкт має концентрацію глюкози в крові або концентрацію глюкози в сироватці натще, рівної більше 125 мг/дл (6,94 ммоль/л). Визначення концентрації глюкози в крові є стандартною методикою звичайного медичного дослідження. При дослідженні перенесення глюкози концентрація цукру в крові діабетиків перевищує 200 мг глюкози в 1 дл плазми через 2 год. після прийому 75 г глюкози на порожній шлунок. При дослідженні перенесення глюкози 75 г глюкози вводять пацієнтові перорально після голодування протягом 10-12 год. і концентрацію цукру в крові визначають безпосередньо перед прийомом глюкози й через 1 і 2 год. після її прийому. У здорових суб'єктів концентрація цукру в крові перед прийомом глюкози повинна становити від 60 до 110 мг в 1 дл плазми, менше 200 мг в 1 дл через 1 год. після прийому глюкози й менше 140 мг в 1 дл через 2 год. Якщо через 2 год. це значення становить від 140 до 200 мг, то це вважається свідченням порушеного перенесення глюкози. Термін "пізня стадія цукрового діабету типу 2" відноситься до пацієнтів, яким недостатньо приймати вторинний лікарський засіб, для яких існують показання до інсулінової терапії й у яких спостерігається прогресування ускладнень, пов'язаних з капілярами й великими посудинами, наприклад, діабетична нефропатія, ішемічна хвороба серця (ІХС). Термін "Hb1c" означає продукт неферментативного глікозілування ланцюга гемоглобіну бета. Визначення його концентрації добре відомо фахівцеві в даній області техніки. При моніторингу лікування цукрового діабету значення концентрації Hb1c є досить важливим. Оскільки його продукування в основному залежить від концентрації цукру в крові й часу життя еритроцитів, концентрація Hb1c у вмісті "пам'яті концентрації цукру в крові" характеризує середні концентрації цукру в крові за попередні 4-6 тижнів. Діабетики, у яких концентрації Hb1c постійно регулюється шляхом інтенсивного лікування діабету (тобто становить < 6,5 %, переважно < 6,0 % від повної концентрації гемоглобіну в пробі), значно краще захищені від діабетичної мікроангіопатії. Наприклад, сам по собі метформін забезпечує середнє зниження концентрації Hb1c у діабетиків на величину порядку 1,0-1,5 %. Це зниження концентрації Hb1C 4 UA 100008 C2 5 10 15 20 25 не є достатнім для того, щоб у всіх діабетиків концентрація Hb1c досягла необхідного значення в діапазоні < 6,5 % і переважно 40 дюймів або 102 см у чоловіків і > 35 дюймів або 94 см у жінок; або для японців, обумовлене, як обсяг талії, що становить ≥ 85 см у чоловіків і ≥ 90 см у жінок; 2. Концентрація тригліцеридів: ≥ 150 мг/дл; 3. Концентрація ЛВЩ-холестерину (ЛВЩ - ліпопротеїни високої щільності) < 40 мг/дл у чоловіків; 4. Артеріальний тиск ≥ 130/85 мм рт. ст. (САТ ≥ 130 або ДАТ ≥ 85); 5. Концентрація глюкози в крові натще ≥ 110 мг/дл. Визначення NCEP пройшло валідацію (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:10707). Концентрації тригліцеридів і ЛВЩ-холестерину в крові також можна визначити за стандартними методиками медичного аналізу й вони описані, наприклад, у публікації Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mb, Frankfurt/Main, 2000. A) Активні інгредієнти A, які можна застосовувати в контексті даного винаходу Активні інгредієнти A звичайно являють собою інгібітор НЗСГ-2. Підходящі активні інгредієнти A включають сполуки, вибрані із числа розкритих у заявці US20050209166, зміст якої у всій його повноті включений в даний винахід у якості посилання. Фармацевтичні композиції, запропоновані в даному винаході, можуть містити інгібітори НЗСГ-2 формули I: R2 R1 6 RO R4 R3 O I R5 7a R O OR OR 7c 7b 30 35 40 45 50 у якій 1 R вибраний із числа визначень групи A і 3 1 якщо R вибраний із числа визначень групи B, то R також додатково може бути вибраний із групи значень, що включає водень, фтор, хлор, бром, йод, C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл-C1-C4алкіл, C2-C4-алкініл-C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл-C1-C4-алкоксигрупу, C2-C4-алкініл-C1-C4алкоксигрупу, C3-C7-циклоалкіл-C1-C4-алкіл, C5-C7-циклоалкеніл-C1-C4-алкіл, метильну групу, заміщену 1-3 атомами фтору, етильну групу, заміщену 1-5 атомами фтору, C1-C4-алкоксигрупу, метоксигрупу, заміщену 1-3 атомами фтору, етоксигрупу, заміщену 1-5 атомами фтору, C1-C4алкільну групу, заміщену гідроксигрупою, або C 1-C3-алкілоксигрупою, C2-C4-алкоксигрупу, заміщену гідроксигрупою або C1-C3-алкоксигрупою, C3-C6-циклоалкіл-C1-C3-алкоксигрупу гідроксигрупу, де в зазначених вище циклоалкільних і циклоалкенільних кільцях одна або дві метиленові групи незалежно одна від іншої можуть бути замінені на O або CO, і 2 R означає водень, фтор, хлор, бром, гідроксигрупу, C1-C4-алкіл, C1-C4-алкоксигрупу, ціаногрупу або нітрогрупу, де алкільна або алкоксигрупа можуть бути моно- або полізаміщеними фтором, і 3 R вибраний із числа визначень групи B і 1 3 якщо R вибраний із числа визначень групи A, то R також додатково може бути вибраний із групи значень, що включає водень, фтор, хлор, бром, йод, C 1-C6-алкіл, C2-C4-алкеніл-C1-C4алкіл, C2-C4-алкініл-C1-C4-алкіл, C2-C4-алкеніл-C1-C4-алкоксигрупу, C2-C4-алкініл-C1-C4алкоксигрупу, C3-C7-циклоалкіл, C5-C7-циклоалкеніл, C3-C7-циклоалкіл-C1-C4-алкіл, C5-C7циклоалкеніл-C1-C4-алкіл, C3-C6-циклоалкіліденметил, гідроксигрупу, C1-C6-алкоксигрупу, C3-C6 5 UA 100008 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 циклоалкіл-C1-C3-алкоксигрупу, арил, арил-C1-C3-алкіл, гетероарил, гетероарил-C1-C3-алкіл, арилоксигрупу, арил-C1-C3-алкілоксигрупу, метильну або метоксигрупу, заміщену 1-3 атомами фтору, C2-C4-алкільну або C2-C4-алкоксигрупу, заміщену 1-5 атомами фтору, C1-C4-алкільну групу, заміщену ціаногрупою, C 1-C4-алкільну групу, заміщену гідроксигрупою або C1-C3алкілоксигрупою, ціаногрупу, карбоксигрупу, C 1-C3-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, (C1-C3алкіламіно)карбоніл, ди-(C1-C3-алкіл)амінокарбоніл, піролідин-1-ілкарбоніл, піперидин-1ілкарбоніл, морфолін-4-ілкарбоніл, піперазин-1-іл-карбоніл, 4-(C1-C3-алкіл)-піперазин-1ілкарбоніл, (C1-C4-алкіл)карбоніламіногрупу, C1-C4-алкілсульфоніламіногрупу, C1-C4алкілсульфаніл, C1-C4-алкілсульфініл, C1-C4-алкілсульфоніл, арилсульфоніламіногрупу, арилC1-C3-алкілсульфоніламіногрупу або арилсульфоніл, 4 5 R , R незалежно один від одного означають водень, фтор, хлор, бром, йод, ціаногрупу, нітрогрупу, C1-C3-алкіл, C1-C3-алкоксигрупу, метильну або метоксигрупу, заміщену 1-3 атомами фтору, A означає C2-C6-алкін-1-іл, C2-C6-алкен-1-іл, C3-C7-циклоалкіл, C5-C7-циклоалкеніл, арил, гетероарил, C1-C4-алкілкарбоніл, арилкарбоніл, гетероарилкарбоніл, амінокарбоніл, C 1-C4алкіламінокарбоніл, ди-(C1-C3-алкіл)амінокарбоніл, піролідин-1-ілкарбоніл, піперидин-1ілкарбоніл, морфолін-4-ілкарбоніл, піперазин-1-ілкарбоніл, 4-(C1-C4-алкіл)піперазин-1ілкарбоніл, ариламінокарбоніл, гетероариламінокарбоніл, C 1-C4-алкоксикарбоніл, арил-C1-C3алкоксикарбоніл, гетероарил-C1-C3-алкоксикарбоніл, аміногрупу, C1-C4-алкіламіногрупу, ди-(C1C3-алкіл)аміногрупу, піролідин-1-іл, піролідин-2-он-1-іл, піперидин-1-іл, піперидин-2-он-1-іл, морфолін-4-іл, морфолін-3-он-4-іл, піперазин-1-іл, 4-(C1-C3-алкіл)піперазин-1-іл, C1-C4алкілкарбоніламіногрупу, арилкарбоніламіногрупу, гетероарилкарбоніламіногрупу, C 3-C7циклоалкілоксигрупу, C5-C7-циклоалкенілоксигрупу, арилоксигрупу, гетероарилоксигрупу, C1-C4алкілсульфініл, C1-C4-алкілсульфоніл, C3-C7-циклоалкілсульфаніл, C3-C7-циклоалкілсульфініл, C3-C7-циклоалкілсульфоніл, C5-C7-циклоалкенілсульфаніл, C5-C7-циклоалкенілсульфініл, C5-C7циклоалкенілсульфоніл, арилсульфаніл, арилсульфініл, арилсульфоніл, гетероарилсульфаніл, гетероарилсульфініл, гетероарилсульфоніл, ціаногрупу або нітрогрупу, де зазначені вище алкінільна й алкенільна групи можуть бути моно- або полізаміщеними фтором або хлором, і зазначені вище алкінільна й алкенільна групи можуть бути моно- або дизаміщеними однаковими або різними групами L1, і зазначені вище циклоалкільні й циклоалкенільні кільця незалежно один від одного можуть бути моно- або дизаміщеними замісниками, вибраними із групи, що включає фтор і C1-C3-алкіл, і у зазначених вище циклоалкільних і циклоалкенільних кільцях одна або дві метиленові групи N незалежно одна від іншої можуть бути замінені на O, S, CO, SO, SO 2 або NR , B означає три-(C1-C4-алкіл)силіл-C1-C6-алкіл, C2-C6-алкін-1-іл, C2-C6-алкен-1-іл, аміногрупу, C1-C3-алкіламіногрупу, ди-(C1-C3-алкіл)аміногрупу, піролідин-1-іл, піролідин-2-он-1-іл, піперидин1-іл, піперидин-2-он-1-іл, морфолін-4-іл, морфолін-3-он-4-іл, піперазин-1-іл, 4-(C1-C3алкіл)піперазин-1-іл, арилкарбоніламіногрупу, гетероарилкарбоніламіногрупу, нітрогрупу, C3-C10циклоалкілоксигрупу, C5-C10-циклоалкенілоксигрупу, C3-C10-циклоалкілсульфаніл, C3-C10циклоалкілсульфініл, C3-C10-циклоалкілсульфоніл, C5-C10-циклоалкенілсульфаніл, C5-C10циклоалкенілсульфініл, C5-C10-циклоалкенілсульфоніл, арилсульфаніл, арилсульфініл, гетероарилсульфаніл або гетероарилсульфініл, де зазначені вище алкінільна й алкенільна групи можуть бути моно- або полізаміщеними фтором або хлором, і зазначені вище алкінільна й алкенільна групи можуть бути моно- або дизаміщеними однаковими або різними групами L1; де зазначені вище циклоалкільні й циклоалкенільні кільця незалежно один від одного можуть бути моно- або дизаміщеними замісниками, вибраними із групи, що включає фтор і C 1C3-алкіл, і у зазначених вище циклоалкільних і циклоалкенільних кільцях одна або дві метиленові групи N незалежно одна від іншої можуть бути замінені на O, S, CO, SO, SO 2 або NR , N R означає H, C1-C4-алкіл, C1-C4-алкілкарбоніл або C1-C4-алкілсульфоніл, L1 незалежно одна від іншої вибрані із групи, що включає гідроксигрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, C3-C7-циклоалкіл, арил, гетероарил, C1-C4-алкілкарбоніл, арилкарбоніл, гетероарилкарбоніл, амінокарбоніл, C1-C4-алкіламінокарбоніл, ди-(C1-C3-алкіл)амінокарбоніл, піролідин-1-ілкарбоніл, піперидин-1-ілкарбоніл, морфолін-4-ілкарбоніл, ариламінокарбоніл, гетероариламінокарбоніл, C1-C4-алкоксикарбоніл, арил-C1-C3-алкоксикарбоніл, гетероарил-C1C3-алкоксикарбоніл, C1-C4-алкілоксигрупу, арилоксигрупу, гетероарилоксигрупу, C 1-C4 6 UA 100008 C2 5 10 15 20 25 алкілсульфаніл, арилсульфаніл, гетероарилсульфаніл, C 1-C4-алкілсульфініл, арилсульфініл, гетероарилсульфініл, C1-C4-алкілсульфоніл, арилсульфоніл і гетероарилсульфоніл; і L2 незалежно одна від іншої вибрані із групи, що включає фтор, хлор, бром, йод, C 1-C3алкіл, дифторметил, трифторметил, C1-C3-алкоксигрупу, дифторметоксигрупу, трифторметоксигрупу й ціаногрупу; і 6 7a 7b 7c R , R , R , R незалежно один від одного мають значення, вибрані із групи, що включає водень, (C1-C18-алкіл)карбоніл, (C1-C18-алкіл)оксикарбоніл, арилкарбоніл і арил-(C1-C3-алкіл)карбоніл, де арильні групи, зазначені у визначенні наведених вище груп, означають фенільні або нафтильні групи, які незалежно одна від іншої можуть бути моно- або дизаміщеними однаковими або різними групами L2; і гетероарильні групи, зазначені у визначенні наведених вище груп, означають піролільну, фуранільну, тієнільну, піридильну, індолільну, бензофуранільну, бензотіофенільну, хінолінільну, ізохінолінільну або тетразолільну групу, або означають піролільну, фуранільну, тієнільну або піридильну групу, у якій одна або дві метинові групи замінені на атоми азоту, або означають індолільну, бензофуранільну, бензотіофенільну, хінолінільну або ізохінолінільну групу, у якій від однієї до трьох метинових груп замінені на атоми азоту, де зазначені вище гетероарильні групи незалежно одна від іншої можуть бути моно- або дизаміщеними однаковими або різними групами L2; де, якщо не зазначене інше, зазначені вище алкільні групи можуть мати лінійний або розгалужений ланцюг, їх таутомери, їх стереоізомери, їх суміші і їх солі. В іншому варіанті здійснення активний інгредієнт A являє собою: глюкопіранозілзаміщений феніл загальної формули I.2 R2 R1 R4 R 6 RO I.2 O R5 7a R O OR OR 1 30 3 6 7c 7b 7a 7b 7c у якій групи R -R і R , R і R є такими, як визначено безпосередньо перед цим. Більш переважно, якщо активний інгредієнт A можна вибрати із групи, що включає: (1) 1-хлор-2-(4-циклопентилоксибензил)-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-бензол (2) 1-хлор-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-[4-((R)-тетрагідрофуран-3-ілокси)-бензил]-бензол (3) 1-хлор-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-[4-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)-бензил]-бензол (4) 1-хлор-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-[4-(тетрагідрофуран-2-он-3-ілокси)-бензил]-бензол (5) 1-хлор-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-(4-циклобутилоксибензил)-бензол (6) 1-хлор-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-(4-циклогексилоксибензил)-бензол (7) 1-хлор-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-[4-(тетрагідропіран-4-ілокси)-бензил]-бензол (8) 1-хлор-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-[4-(1-ацетил-піперидин-4-ілокси)-бензил]-бензол (10) 1-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-4-метил-3-[4-(тетрагідрофуран-3-ілокси)-бензил]-бензол (11) 1-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-4-метил-3-[4-(2-триметилсилілетил)-бензил]-бензол (12) 1-хлор-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-(4-етинілбензил)-бензол (13) 1-хлор-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-[4-(піперидин-4-ілокси)-бензил]-бензол (14) 1-фтор-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-(4-етинілбензил)-бензол (15) 1-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-3-(4-етинілбензил)-бензол (16) 1-етиніл-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-(4-етоксибензил)-бензол (17) 1-метокси-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-2-(4-етинілбензил)-бензол В іншому варіанті здійснення активний інгредієнт A являє собою 1-хлор-4- (ß-Dглюкопіраноз-1-іл)-2-[4-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)-бензил]-бензол (далі називається "сполука 1.a") і описаний у міжнародній заявці WO 2005/092877 і має хімічну структуру формули 1.a: 35 7 UA 100008 C2 Cl O O 1.a O HO HO OH OH 5 В іншому варіанті здійснення активний інгредієнт A являє собою 1-хлор-2-(4циклопентилоксибензил)-4-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-бензол (далі називається "сполука 1.b") і описаний у міжнародній заявці WO 2005/092877 і має хімічну структуру формули 1.b: Cl O O O O O O 10 1.b В іншому варіанті здійснення активний інгредієнт A являє собою 1-хлор-4-(ß-D-глюкопіраноз1-іл)-2-[4-((R)-тетрагідрофуран-3-ілокси)-бензил]-бензол (далі називається "сполука 1.c") і описаний у міжнародній заявці WO 2005/092877 і має хімічну структуру формули 1.c: Cl O O O O O O O 15 1.c В іншому варіанті здійснення активний інгредієнт A являє собою 1-(ß-D-глюкопіраноз-1-іл)-4метил-3-[4-(тетрагідрофуран-3-ілокси)-бензил]-бензол (далі називається "сполука 1.d") і описаний у міжнародній заявці WO 2005/092877 і має хімічну структуру формули 1.d: O O O O O O O 1.d 20 В іншому варіанті здійснення активний інгредієнт A являє собою 1-хлор-4-(ß-D-глюкопіраноз1-іл)-2-(4-етинілбензил)-бензол (далі називається "сполука 1.e") і описаний у міжнародній заявці WO 2005/092877 і має хімічну структуру формули 1.e: 8 UA 100008 C2 Cl O O O O O 5 1.e В іншому варіанті здійснення активний інгредієнт A являє собою 1-фтор-4-(ß-Dглюкопіраноз-1-іл)-2-(4-етинілбензил)-бензол (далі називається "сполука 1.f") і описаний у міжнародній заявці WO 2005/092877 і має хімічну структуру формули 1.f: F O O O O O 10 1.f В іншому варіанті здійснення активний інгредієнт A являє собою 1-етиніл-4-(ß-Dглюкопіраноз-1-іл)-2-(4-етоксибензил)-бензол (далі називається "сполука 1.g") і описаний у міжнародній заявці WO 2005/092877 і має хімічну структуру формули 1.g: O O O O O O 15 20 25 30 1.g B) Інгібітори - активні інгредієнти B, які можна застосовувати в контексті даного винаходу. Активні інгредієнти B, які придатні для таких комбінацій, включають, наприклад, такі, які підсилюють терапевтичні інгібіторів НЗСГ-2, таких як активні інгредієнти A. Терапевтичні засоби, які придатні для таких комбінацій, включають, наприклад, антидіабетичні засоби, такі як метформін, сульфонілсечовини (наприклад, глібенкламід, толбутамід, глімепірид), меглітиніди (наприклад, натеглінід, репаглінід), агоністи (наприклад, розіглітазон, піоглітазон) і антагоністи АПРП-гамма (активований проліфератором рецептор пероксісом) (наприклад, SR-202), модулятори АПРП-гамма/альфа (наприклад, KRP 297), інгібітори альфа-глюкозидази (наприклад, акарбоза, воглібоза). Переважно, якщо активний інгредієнт B вибраний із групи активних інгредієнтів B, що включає: a) бігуаніди, b) сульфонілсечовини (СС) c) тіазолідіндіони (ТАД, агоністи АПРП-гамма) d) блокатори альфа-глюкозидази, e) інсулін і аналоги інсуліну, f) аналоги GLP1 і GLP1, g) модулятори АПРП-гамма, включаючи антагоністи АПРП-гамма й часткові агоністи АПРПгамма (наприклад, метаглідазен), 9 UA 100008 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 h) модулятори АПРП-гамма/альфа, i) агоністи залежного від глюкози інсулінотропного поліпептиду, j) агоністи бета-3, і k) активатори глюкокінази. Прикладами (a) бігуанідів є метформін, фенформін і буформін. Інгібітори НЗСГ-2 у комбінації з метформін можуть поліпшувати глікемічний контроль і можуть діяти синергетично з метформіном для зниження маси, що робить загальний сприятливий вплив при метаболічному синдромі, що звичайно зв'язують зі ЦДТ2. Прикладами (b) сульфонілсечовин є глібенкламід, толбутамід, глімепірид, гліпізид, глібурид, гліклазид. Оскільки ефективність СС знижується протягом лікування, додаток інгібітору НЗСГ-2 до СС може бути корисним для поліпшення глікемічного контролю. Крім того, лікування за допомогою СС звичайно супроводжується поступовим збільшенням маси тіла під час лікування й здатність інгібітору НЗСГ-2 знижувати масу тіла, що встановлена в доклінічних дослідженнях, може звести до мінімуму цей побічний ефект лікування за допомогою СС і полегшити метаболічний синдром. Ця комбінація також може забезпечити зниження дози СС, що може привести до меншої гіпоглікемії, що є небажаним побічним ефектом лікування за допомогою СС. Прикладами (c) тіазолідіндіонів є піоглітазон, розіглітазон, троглітазон і циглітазон, переважно - піоглітазон і розіглітазон. Прикладом додаткових переваг використання комбінації інгібітору НЗСГ-2 і ТАД є синергетичне зниження вмісту глюкози в крові (кращий глікемічний контроль), поліпшення втримання рідини, викликане ТАД, і припинення збільшення маси, пов'язаного із застосуванням ТАД. Прикладами (d) блокаторів альфа-глюкозидази є міглітол, акарбоза й воглібоза. Сполучення інгібітору НЗСГ-2 із блокаторами альфа-глюкозидази сприяє їх здатності знижувати глюкози в крові й може сприяти зниженню дози блокатора альфа-глюкозидази, які звичайно пов'язані з неприємними побічними ефектами з боку шлунково-кишкового тракту, що робить їх краще стерпними й поліпшує дотримання режиму лікування пацієнтами. Прикладами (e) інсулінів і аналогів інсулінів є інсулін людини, інсулін ліспро, інсулін глулізин, рекомбінантні інсуліни, такі як інсулін аспарт, NPH інсулін, інсулін детемір, інсулін цинк суспензія й інсулін гларгін. Застосування інсуліну звичайно пов'язане зі збільшенням маси тіла внаслідок анаболічних ефектів інсуліну, а також утримання рідини. Сполучення інгібування НЗСГ-2 з інсуліном забезпечить кращий глікемічний контроль при менших дозах інсуліну. З урахуванням механізму дії інгібіторів НЗСГ-2, імовірно, що вони зменшать утримання рідини й набряк, пов'язані із застосуванням інсуліну. Прикладом (f) аналогів GLP1 і GLP1 є ексендин-4 (екзенатид). Сполучення інгібітору НЗСГ-2 з аналогом GLP-1 приблизно поліпшить глікемічний контроль і додаток аналога GLP-1 приведе до зниження маси тіла. Прикладом (g) модуляторів АПРП-гамма є метаглідазен. Сполучення інгібітору НЗСГ-2 з модулятором АПРП-гамма приблизно поліпшить глікемічний контроль. Прикладами (h) АПРП-гамма/альфа є тезаглітазар, мураглітазар і KRP297. Сполучення інгібітору НЗСГ-2 з модулятором АПРП-гамма/альфа приблизно поліпшить глікемічний контроль. Прикладами (i) агоністів залежного від глюкози інсулінотропного поліпептиду є прамлінтид і анілін. Сполучення інгібітору НЗСГ-2 із цими сполуками приблизно поліпшить глікемічний контроль. Прикладами (j) агоністів бета-3 є рітобегрон, YM 178, солабегрон, талібегрон, N-5984, GRC1087, рафабегрон і FMP825. Сполучення інгібітору НЗСГ-2 з агоністом бета-3 приблизно поліпшить глікемічний контроль. Прикладом (k) активаторів глюкокінази є PSN010 (OSI Pharmaceuticals). Сполучення інгібітору НЗСГ-2 з активатором глюкокінази приблизно поліпшить глікемічний контроль. Іншими прикладами підходящих активних інгредієнтів B, які можна використати в комбінації з активними інгредієнтами A, є інгібітори протеїнтірозінфосфатази 1, речовини, які впливають на порушену регуляцію вироблення глюкози в печінці, такі як наприклад, інгібітори глюкози-6фосфатази або фруктоза-1,6-біфосфатази, глікогенфосфорилази, антагоністи глюкагонового рецептора й інгібітори фосфоенолпіруваткарбоксикінази, глікогенсінтазикінази або піруватдегідрокінази, засоби, що знижують вміст ліпідів, такі як наприклад, інгібітори HMG-CoAредуктази (наприклад, сімвастатін, аторвастатін), фібрати (наприклад, безафібрат, фенофібрат), нікотинова кислота і її похідні, агоністи АПРП-альфа, агоністи АПРП-дельта, інгібітори ACAT (наприклад, авасіміб) або інгібітори усмоктування холестерину, такі як, наприклад, езетіміб, речовини, що зв'язують жовчні кислоти, такі як, наприклад, холестірамін, 10 UA 100008 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгібітори переносу жовчної кислоти клубової кишки, сполуки, що підвищують вміст ліпопротеїнів високої щільності, такі як інгібітори CETP або регулятори ABC1, або активні речовини, призначені для лікування ожиріння, такі як сібутрамін або тетрагідроліпостатин, орлістат, дексфенфлурамін, аксокін, антагоністи канабіноїдного рецептора 1, антагоністи рецептора MCH-1, агоністи рецептора MC4, антагоністи NPY5 або NPY2 або ß3-агоністи, такі як SB-418790 або AD-9677 і агоністи рецептора 5HT2c. Інші характеристики комбінацій Даний винахід також відноситься до фармацевтичних препаратів, що містять один або більшу кількість активних інгредієнтів A і активних інгредієнтів B або їх фармацевтично прийнятних похідних, необов'язково в комбінації зі звичайними інертними наповнювачами й/або носіями. Будь-яка вказівка на зазначений вище НЗСГ-2 і/або активний інгредієнт A і B включає вказівку на будь-які їх "фармацевтично прийнятні похідні", що означає вказівку на будь-яку фармацевтично прийнятну сіль або складний ефір сполуки, запропонованого в даному винаході, або будь-яку іншу сполуку, що після введення пацієнтові здатна утворити (прямо або побічно) його фармакологічно активний метаболіт або фармакологічно активний залишок. Фармакологічно активний метаболіт означає будь-який активний інгредієнт A або B, запропонований у даному винаході, здатний ферментативним або хімічним шляхом піддаватися метаболізму. Фармацевтично прийнятні солі сполук, запропоновані у даному винаході, включають солі, отримані з фармацевтично прийнятних неорганічних і органічних кислот і основ. Приклади придатних кислот включають хлористоводневу, бромистоводневу, сірчану, азотну, хлорну, фумарову, малеїнову, фосфорну, гліколеву, молочну, саліцилову, бурштинову, толуол-псульфонову, винну, оцтову, лимонну, метансульфонову, мурашину, бензойну, малонову, нафталін-2-сульфонову, і бензолсульфонову кислоти. Інші кислоти, такі як щавлеву кислоту, які самі по собі не є фармацевтично прийнятними, можна використати при одержанні солей, що використовуються як проміжні продукти при одержанні сполук, запропонованих у даному винаході, і їх фармацевтично прийнятних солей приєднання з кислотами. Солі, отримані з підходящих основ, включають солі лужного металу (наприклад, натрію), лужноземельного 4+ металу (наприклад, магнію), амонію й N-(C1-C4 алкілу) . Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, включають проліки НЗСГ-2 і активні інгредієнти A і B. Проліки включають такі сполуки, які після простого хімічного перетворення змінюються з утворенням сполук, запропонованих у даному винаході. Прості хімічні перетворення включають гідроліз, окислювання й відновлення. Точніше, якщо проліки вводяться пацієнтові, то проліки можуть перетворитися в сполуку B, запропоновану в даному винаході, і тим самим забезпечити необхідний фармакологічний вплив. При терапевтичному застосуванні фармацевтичні комбінації одного або більшої кількості активних інгредієнтів A і активних інгредієнтів B у контексті даного винаходу можна вводити в будь-якій звичайній дозованій формі будь-яким загальноприйнятим чином. Шляхи введення включають, але не обмежуються тільки ними, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, підшкірний, внутрішньосуглобовий, шляхом вливання, сублінгвальний, черезшкірний, пероральний, місцевий і інгаляційний. Кращими шляхами введення є пероральний, місцевий або внутрішньовенний. Фармацевтичні комбінації активного інгредієнта A і активного інгредієнта B у контексті даного винаходу можна вводити окремо або в комбінованому препараті разом з допоміжними речовинами, які підвищують стабільність інгібіторів, полегшують введення утримуючих їхніх фармацевтичних композицій у деяких варіантах здійснення, забезпечують поліпшене розчинення або диспергування, підвищують інгібуючу активність, забезпечують допоміжне лікування й т.п., включаючи інші активні інгредієнти. При таких комбінованих методиках лікування використають менші дози звичайних терапевтичних засобів, що усуває можливу токсичність і несприятливі побічні ефекти, що спостерігаються при використанні цих засобів у вигляді монотерапії. Тому фармацевтичні комбінації активного інгредієнта A і активного інгредієнта B можна механічно поєднувати зі звичайними терапевтичними засобами або іншими допоміжними речовинами в одній фармацевтичній композиції. Оптимальний вміст (мас./мас.) сполуки, запропонованої в даному винаході, може мінятися і його вибирають фахівці в даній області техніки. Як відзначено вище, дозовані форми сполук, описаних у даному винаході, включають фармацевтично прийнятні носії й допоміжні речовини, відомі фахівцям із загальною підготовкою в даній області техніки. Ці носії й допоміжні речовини включають, наприклад, іонообмінники, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові білки, буферні речовини, воду, солі електролітів і речовини на основі целюлози. Кращі дозовані форми 11 UA 100008 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включають таблетки, капсули, таблетки у формі капсул, рідини, розчини, суспензії, емульсії, ромбовидні таблетки, сиропи, порошки, що відновлюються, гранули, супозіторії й черезшкірні пластирі. Методики виготовлення таких дозованих форм є відомими (див., наприклад, публікацію C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)). Дозування й вимоги добре відомі в даній області техніки й для конкретного пацієнта можуть бути обрані фахівцем із загальною підготовкою в даній області техніки із числа наявних методик і підходів. Для активного інгредієнта A у деяких варіантах здійснення, дози перебувають у діапазоні приблизно від 1 до 1000 мг/дозу, або, переважно, від 10 до 500 мг для пацієнта масою 70 кг. Хоча може бути достатньою одна доза на добу, можна вводити до 5 доз на добу. При пероральному введенні може знадобитися доза, що становить до 2000 мг/добу. У зв'язку із цим можна дати посилання на US20050209166. Доза активного інгредієнта A, необхідна для забезпечення відповідної активності для лікування або попередження, звичайно залежить від сполуки, яку необхідно ввести, пацієнта, характеру й ваги захворювання або патологічного стану й шляхів й частоти введення й її призначає лікар пацієнта. Підходяща доза може становити від 1 до 100 мг, переважно - від 1 до 30 мг при внутрішньовенному введенні й від 1 до 1000 мг, переважно - від 1 до 100 мг при пероральному введенні, у кожному випадку вводиться від 1 до 4 разів на добу. Для цього сполуки формули I, отримані в контексті даного винаходу, можна приготувати у вигляді препарату, необов'язково разом з іншими активними речовинами, разом з одним або більшою кількістю звичайних інертних носіїв і/або розріджувачів, наприклад, з кукурудзяним крохмалем, лактозою, глюкозою, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, полівінілпіролідоном, лимонною кислотою, винною кислотою, водою, сумішами вода/етанол, вода/гліцерин, вода/сорбіт, вода/поліетиленгліколь, пропіленгліколем, цетилстеариловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою або жировими речовинами, такими як твердий жир, або їхніми сумішами й одержати звичайні галенові препарати, такі як звичайні або утримуючі покриття таблетки, капсули, порошки, суспензії або супозіторії. Як повинен розуміти фахівець у даній області техніки, залежно від конкретних факторів можуть знадобитися менші або більші значні дози. Наприклад, конкретні режими дозування й лікування залежать від таких факторів, як загальний стан здоров'я пацієнта, важкості й протікання порушення в пацієнта або його схильності й рішення лікаря. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, придатної для інгаляції, що містить одну або більшу кількість солей і одну або більшу кількість сполук, необов'язково у формі їх сольватів або гідратів. Активні речовини можна поєднувати в одному препараті або включати у два окремих препарати. Фармацевтичні композиції, які містять активні речовини A і B в одному препараті є кращими в контексті даного винаходу. Даний винахід також відноситься до застосування активного інгредієнта A і активного інгредієнта B для готування фармацевтичних комбінацій, що містять терапевтично ефективні кількості активного інгредієнта A і активного інгредієнта B, призначених для лікування діабету шляхом одночасного або послідовного введення, за умови, що лікування інгібіторами не протипоказано з терапевтичної точки зору. В містячих активну речовину комбінаціях активного інгредієнта A і активного інгредієнта B, запропонованих у даному винаході, інгредієнти A і B можуть міститися у формі їх енантіомерів, сумішей енантіомерів або у формі рацематів. Співвідношення, у яких ці два активних інгредієнти A і B можна використовувати в комбінаціях активних речовин, запропонованих у даному винаході, міняються в певних межах. Активні інгредієнти A і B можуть міститися у формі їх сольватів або гідратів. Залежно від вибору активних інгредієнтів A і B масові співвідношення, які можна використовувати в обсязі даного винаходу, міняються залежно від молекулярних мас різних сполук і розходжень їхньої активності. Вибір масових співвідношень залежить від конкретних активних інгредієнтів A і B, і їх вибирають фахівці в даній області техніки. Активну речовину комбінації активних інгредієнтів A і B, запропонованої в даному винаході, можна вводити шляхом інгаляції або шляхом введення в ніс. Для цього активні інгредієнти A і B необхідно приготувати в придатні для інгаляції формах. Препарати для інгаляції включають порошки для інгаляції, що містять пропелент дозуючі аерозольні впакування або не містячі пропелент розчини для інгаляції. Порошки для інгаляції, запропоновані в даному винаході, що містять комбінацію активних речовин A і B, можуть включати чисті активні речовини або суміші активних речовин з фізіологічно прийнятними інертними наповнювачами. В обсязі даного винаходу термін "не містячий пропелент розчин для інгаляції" також включає концентрати й стерильні розчини для інгаляції, готові до застосування. Препарати, запропоновані в даному винаході, можуть містити комбінацію активних інгредієнтів A і B разом в одному препараті або у 12 UA 100008 C2 5 двох окремих препаратах. Ці препарати, які можна застосовувати в обсязі даного винаходу, більш докладно описані в наступному розділі заявки. Наведені нижче приклади призначені для більше докладної ілюстрації даного винаходу без обмеження обсягу даного винаходу варіантами здійснення, наведеними як приклади. Вихідні речовини Активний інгредієнт A, інгібітор НЗСГ-2: Cl O O HO O HO 1.a OH OH 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Зазначений вище інгібітор НЗСГ-2, активний інгредієнт A, що використовується в наведених нижче прикладах, можна одержати так, як описано в US 11/406971 і US № 13/416683. Активний інгредієнт A також може являти собою будь-яку із сполук 1.b, 1.c, 1.d, 1.e, 1.f або 1.g, описаних вище в даному винаході. В одному варіанті здійснення даного винаходу активний інгредієнт B вибраний із групи, що включає метформін, глібенкламід, толбутамід, глімепірид, гліпізид, гліхідон, гліборнурид, гліклазид, натеглінид, репаглінид, піоглітазон, розіглітазон, міглітол, інсулін, метаглідазен і прамлінтид. В іншому варіанті здійснення даного винаходу щонайменше один активний інгредієнт B вибраний із групи, що включає метформін, глімепірид, піоглітазон, розіглітазон, міглітол і інсулін. Активний інгредієнт B також може являти собою біологічний агент, що означає будь-яку природну або штучну/біологічну молекулу або її фрагмент, відомий у даній області техніки, такий як антитіла, білки, білки злиття, рецептори, нуклеїнові кислоти, ліпіди, вуглеводи й т.п. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до одного або більшої кількості активних інгредієнтів A у комбінації з одним або більшою кількістю лікарських засобів, які є підходящими для впливу на високий артеріальний тиск, хронічну серцеву недостатність або атеросклероз, таких як наприклад, антагоністи A-II або інгібітори ACE, інгібітори ECE, діуретики, ß-блокатори, антагоністи Ca, гіпотензивні засоби центральної дії, антагоністи альфа-2адренергічного рецептора, інгібітори нейтральної ендопептидази, інгібітори агрегації тромбоцитів і інші або їх комбінації. Прикладами антагоністів агніотензинового рецептора II є кандесартан цилексетил, лосартан калію, епросартанмезілат, валсартан, телмісартан, ірбесартан, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, олмесартан, медоксоміл, тазосартан, KT-3-671, GA0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 і т.п. Антагоністи агніотензинового рецептора II переважно застосовують для лікування або попередження високого артеріального тиску й ускладнень при діабеті, часто разом з діуретиком, таким як гідрохлортіазид. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до одного або більшої кількості активних інгредієнтів A у комбінації з активними інгредієнтами B, такими як інгібітори синтезу сечової кислоти, або засобу, що сприяють виведенню сечової кислоти, які є підходящими для лікування або попередження подагри. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до одного або більшої кількості активних інгредієнтів A у комбінації з антагоністами рецептора ГАМК (гамма-аміномасляна кислота), блокаторами Na-каналів, топіраматом, інгібіторами протеїнкінази C, інгібіторами кінцевих продуктів глікозілування або інгібіторами альдозоредуктази, які можна застосовувати для лікування або попередження ускладнень при діабеті. Звичайна кількість активного інгредієнта B, що застосовується в композиції, запропонованої в даному винаході, переважно становить від 1/5 від звичайної мінімальної дози, що рекомендується, до 1/1 від звичайної дози, що рекомендується. Кращий діапазон доз метформіна становить від 100 до 3000 мг, переважно - від 250 до 3000 мг або 200 до 2000 мг, переважно - від 500 до 2000 мг, найбільше переважно - від 500 до 1000 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 100 до 3000 мг, 50 до 1500 мг і 35 до 1000 мг відповідно. 13 UA 100008 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Прикладами є 500 або 850 мг один, два або три рази на добу, 1000 мг один або два рази на добу або 2000 мг один раз на добу. Кращий діапазон доз піоглітазона становить від 5 до 50 мг на добу, переважно - від 15 до 45 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 5 до 50 мг, від 2 до 25 мг і від 2 до 20 мг відповідно. Прикладами є 15, 30 або 45 мг один раз на добу. Кращий діапазон доз тіазолідіндіона (не піоглітазона або розіглітазона, описаних вище) становить від 2 до 50 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 2 до 50 мг, від 1 до 25 мг і від 1 до 17 мг відповідно. Кращий діапазон доз міглітола становить від 10 до 300 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 10 до 300 мг, від 5 до 150 мг і від 3 до 100 мг відповідно. Прикладами є 50 або 100 мг один, два або три рази на добу. Кращий діапазон доз глібенкламіда становить від 1 до 20 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 1 до 20 мг, від 0,5 до 10 мг і від 0,5 до 7 мг відповідно. Кращий діапазон доз толбутаміда становить від 100 до 3000 мг, переважно - від 500 до 3000 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 100 до 3000 мг, від 50 до 1500 мг і від 35 до 1000 мг відповідно. Кращий діапазон доз глімепірида становить від 0,5 до 10 мг, переважно - від 1 до 6 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 0,5 до 10 мг, від 0,25 до 5 мг і від 0,2 до 3 мг відповідно. Кращий діапазон доз гліпізида становить від 1 до 50 мг, переважно - від 2,5 до 40 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 1 до 50 мг, від 0,5 до 25 мг і від 0,3 до 17 мг відповідно. Кращий діапазон доз гліхідона становить від 10 до 150 мг, переважно - від 30 до 120 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 10 до 150 мг, від 5 до 75 мг і від 3 до 50 мг відповідно. Кращий діапазон доз гліборнуріда становить від 5 до 75 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 5 до 75 мг, від 3 до 40 мг і від 2 до 25 мг відповідно. Кращий діапазон доз гліклазида становить від 25 до 200 мг, переважно - від 80 до 160 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 25 до 200 мг, від 12 до 100 мг і від 10 до 70 мг відповідно. Кращий діапазон доз натеглінида становить від 15 до 200 мг, переважно - від 60 до 180 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 15 до 200 мг, від 7 до 100 мг і від 5 до 70 мг відповідно. Кращий діапазон доз репаглінида становить від 0,1 до 10 мг, переважно - від 0,5 до 4 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 0,1 до 10 мг, від 0,05 до 5 мг і від 0,03 до 3 мг відповідно. Кращий діапазон доз метаглідазена становить від 40 до 600 мг, переважно - від 200 до 600 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 40 до 600 мг, від 20 до 300 мг і від 15 до 200 мг відповідно. Кращий діапазон доз модулятора АПРП-гамма/альфа становить від 0,5 до 10 мг, переважно - від 2,5 до 5 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 0,5 до 10 мг, від 0,2 до 5 мг і від 0,1 до 3 мг відповідно. Кращий діапазон доз блокатора альфа-глюкозидази становить від 0,1 до 100 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 0,1 до 100 мг, від 0,05 до 50 мг і від 0,03 до 35 мг відповідно. Кращий діапазон доз прамлінтида становить від 15 мкг до 120 мкг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 15 до 120 мкг, від 8 до 60 мкг і від 5 до 40 мкг відповідно. Кращий діапазон доз інсуліну становить від 1 до 250 ІО на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 1 до 250 ІО, від 0,5 до 125 ІО та від 0,3 до 90 ІО відповідно. Термін "ІО" означає інсулінові одиниці. Застосування активних інгредієнтів, запропонованих у даному винаході, або їх фізіологічно прийнятної солі у комбінації з іншою активною речовиною можна проводити одночасно або по 14 UA 100008 C2 5 10 15 20 25 30 35 черзі через певні проміжки часу, але переважно - через невеликі проміжки часу. Якщо їх уводять одночасно, то ці дві активних речовини вводять пацієнтові спільно; якщо їх уводять по черзі через певні проміжки часу, то ці дві активних речовини вводять пацієнтові через проміжки часу, менші або рівні 12 год., але переважно - менші або рівні 6 год. Комбінація активних інгредієнтів, запропонованих у даному винаході, і їх фізіологічно прийнятних солей, може втримуватися в одному препараті, наприклад, таблетці або капсулі, або інгредієнти окремо можуть входити у два однакових або різних препарати, наприклад, у вигляді так званого набору компонентів. Наведені нижче приклади призначені для більше докладної ілюстрації даного винаходу без його обмеження: ПРЕПАРАТИ I. Приклади фармацевтичних препаратів, що містять активний інгредієнт A Приклад A Таблетки, що містять 100 мг активної речовини Склад: 1 таблетка містить: активний інгредієнт A (інгібітор НЗСГ-2) 100,0 мг лактоза 80,0 мг кукурудзяний крохмаль 34,0 мг полівінілпіролідон 4,0 мг стеарат магнію 2,0 мг 220,0 мг Методика готування: Активну речовину, лактозу й крохмаль змішують і рівномірно зволожують водяним розчином полівінілпіролідону. Після пропущення вологої композиції через сито (отвору розміром 2,0 мм) і сушіння в стелажній сушарці при 50 °C її повторно пропускають через сито (отвору розміром 1,5 мм) і додають речовину, що змазує. Готову суміш пресують і одержують таблетки. Маса таблетки: 220 мг Діаметр: 10 мм, біпланарна, з фасками по обидва боки й насічкою з однієї сторони. Приклад B Таблетки, що містять 150 мг активної речовини Склад: 1 таблетка містить: активний інгредієнт A (інгібітор НЗСГ-2) 150,0 мг порошкоподібна лактоза 89,0 мг кукурудзяний крохмаль 40,0 мг колоїдний діоксид кремнію 10,0 мг полівінілпіролідон 10,0 мг стеарат магнію 1,0 мг 300,0 мг Готування: Активну речовину змішують із лактозою, кукурудзяним крохмалем і діоксидом кремнію й зволожують 20 % водяним розчином полівінілпіролідону й пропускають через сито з отворами розміром 1,5 мм. Гранули, висушені при 45 °C, повторно пропускають через те ж сито й змішують зазначеною кількістю стеарата магнію. Таблетки пресують із суміші. Маса таблетки: 300 мг Пуансон: 10 мм, плоский Приклад C Капсули із твердого желатину, що містять 150 мг активної речовини Склад: 1 капсула містить: активний інгредієнт A 150,0 мг кукурудзяний крохмаль (висушений) приблизно 180,0 мг лактоза (порошкоподібна) приблизно 87,0 мг стеарат магнію 3,0 мг приблизно 420,0 мг 15 UA 100008 C2 5 10 15 20 25 Готування: Активну речовину змішують із інертними наповнювачами, пропускають через сито з отворами розміром 0,75 мм і перемішують до однорідного стану в придатному апараті. Готову суміш розфасовують у капсули із твердого желатину розміром 1. Вміст капсули: приблизно 320 мг Оболонка капсули: капсула із твердого желатину розміром 1. Приклад D Супозіторії, що містять 150 мг активної речовини Склад: 1 Супозіторій містить: активний інгредієнт A 150,0 мг поліетиленгліколь 1500 550,0 мг поліетиленгліколь 6000 460,0 мг поліоксіетиленсорбітанмоностеарат 840,0 мг 2000,0 мг Готування: Після плавлення маси супозіторію в ній рівномірно розподіляють активну речовину й розплав виливають в охолоджені форми. Приклад E Ампули, що містять 10 мг активної речовини Склад: активний інгредієнт A 10,0 мг 0,01 н. хлористоводнева кислота скільки потрібно бідистильована вода до 2,0 мл Готування: Активну речовину розчиняють у необхідній кількості 0,01 н. HCl, розчин роблять ізотонічним шляхом додавання хлориду натрію, стерильно фільтрують і поміщають в ампули об'ємом 2 мл. Приклад F Ампули, що містять 50 мг активної речовини Склад: активний інгредієнт A 50,0 мг 0,01 н. хлористоводнева кислота скільки потрібно бідистильована вода до 10,0 мл Готування: Активну речовину розчиняють у необхідній кількості 0,01 н. HCl, розчин роблять ізотонічним шляхом додавання хлориду натрію, стерильно фільтрують і поміщають в ампули об'ємом 10 мл. III. Конкретні приклади фармацевтичних комбінацій A і B 1) Інгредієнти Доза Активний інгредієнт A: Cl O O HO O A HO Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу, наприклад, від 2,5 до 200 мг на добу або від 10 до 50 мг на добу. OH OH Активний інгредієнт B: a) метформін Кращий діапазон доз становить від 500 до 1000 мг на добу, один, два або три рази на добу. Прикладами є 500 або 850 мг один, два або три рази на добу, 1000 мг один або два рази на добу або 2000 мг один раз на добу. 16 UA 100008 C2 2) Інгредієнти Активний інгредієнт A: Доза Cl O O Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до A 500 мг на добу, наприклад, від 2,5 до 200 мг на добу або від 10 до 50 мг на добу. O HO HO OH OH Активний інгредієнт B: b) глімепірид 2 мг, 4 мг або 8 мг на добу. 3) Інгредієнти Активний інгредієнт A: Доза Cl O O Від 1 мг до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу, наприклад, від 2,5 до 200 мг A на добу або від 10 до 50 мг на добу. O HO HO OH OH Від 2 до 50 мг на добу. Введення один, два або три рази на добу в кількості, що становить від 2 до 50 мг, від 1 до 25 мг і від 1 до 17 мг відповідно. Активний інгредієнт B c) тіазолідіндіони 4) 5 Інгредієнти Активний інгредієнт A: Cl Доза O Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу, наприклад, від 2,5 до 200 мг на добу або від 10 до 50 мг на добу. O O HO A HO OH OH Від 10 до 300 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 10 до 300 мг, від 5 до 150 мг і від 3 до 100 мг відповідно. Прикладами є 50 або 100 мг один, два або три рази на добу. Активний інгредієнт B d) міглітол 5) Інгредієнти Активний інгредієнт A: Cl Доза O O O O Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O A Кращий діапазон доз становить від 500 до 1000 мг на добу, один, два або три рази на добу. Прикладами є 500 або 850 мг один, два або три рази на добу, 1000 мг один або два рази на добу або 2000 мг один раз на добу. Активний інгредієнт B: a) метформін 17 UA 100008 C2 6) Інгредієнти Активний інгредієнт A: Cl Доза O Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O O O Активний інгредієнт B: b) глімепірид 2 мг, 4 мг або 8 мг на добу. 7) Інгредієнти Активний інгредієнт A: Доза Cl O Від 1 мг до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O O O Від 2 до 50 мг на добу. Введення один, два або три рази на добу в кількості, що становить від 2 до 50 мг, від 1 до 25 мг і від 1 до 17 мг відповідно. Активний інгредієнт B c) тіазолідіндіони 8) 5 Інгредієнти Активний інгредієнт A: Cl Доза O O O O Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O A Від 10 до 300 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 10 до 300 мг, від 5 до 150 мг і від 3 до 100 мг відповідно. Прикладами є 50 або 100 мг один, два або три рази на добу. Активний інгредієнт B d) міглітол 9) Інгредієнти Активний інгредієнт A: Cl Доза O O Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O O O A Кращий діапазон доз становить від 500 до 1000 мг на добу, один, два або три рази на добу. Прикладами є 500 або 850 мг один, два або три рази на добу, 1000 мг один або два рази на добу або 2000 мг один раз на добу. Активний інгредієнт B: a) метформін 18 UA 100008 C2 10) Інгредієнти Активний інгредієнт A: Cl Доза O O Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O O O A Активний інгредієнт B: b) глімепірид 2 мг, 4 мг або 8 мг на добу. 11) Інгредієнти Активний інгредієнт A: Cl Доза O O Від 1 мг до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O O O A Від 2 до 50 мг на добу. Введення один, два або три рази на добу в кількості, що становить від 2 до 50 мг, від 1 до 25 мг і від 1 до 17 мг відповідно. Активний інгредієнт B c) тіазолідіндіони 12) 5 Інгредієнти Активний інгредієнт A: Cl Доза O O Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O O O A Від 10 до 300 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 10 до 300 мг, від 5 до 150 мг і від 3 до 100 мг відповідно. Прикладами є 50 або 100 мг один, два або три рази на добу. Активний інгредієнт B d) міглітол 13) Інгредієнти Активний інгредієнт A: Доза O O Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O O O A Кращий діапазон доз становить від 500 до 1000 мг на добу, один, два або три рази на добу. Прикладами є 500 або 850 мг один, два або три рази на добу, 1000 мг один або два рази на добу або 2000 мг один раз на добу. Активний інгредієнт B: a) метформін 19 UA 100008 C2 14) Інгредієнти Активний інгредієнт A: Доза O O Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O O O A Активний інгредієнт B: b) глімепірид 15) Інгредієнти Активний інгредієнт A: 2 мг, 4 мг або 8 мг на добу. Доза O O Від 1 мг до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O O O A Від 2 до 50 мг на добу. Введення один, два або три рази на добу в кількості, що становить від 2 до 50 мг, від 1 до 25 мг і від 1 до 17 мг відповідно. Активний інгредієнт B c) тіазолідіндіони 16) Інгредієнти Активний інгредієнт A: Доза O O Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O O O A Від 10 до 300 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 10 до 300 мг, від 5 до 150 мг і від 3 до 100 мг відповідно. Прикладами є 50 або 100 мг один, два або три рази на добу. Активний інгредієнт B d) міглітол 17) Інгредієнти Активний інгредієнт A: Доза Cl Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O O O A Кращий діапазон доз становить від 500 до 1000 мг на добу, один, два або три рази на добу. Прикладами є 500 або 850 мг один, два або три рази на добу, 1000 мг один або два рази на добу або 2000 мг один раз на добу. Активний інгредієнт B: a) метформін 5 20 UA 100008 C2 18) Інгредієнти Активний інгредієнт A: Доза Cl Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O O O A Активний інгредієнт B: b) глімепірид 2 мг, 4 мг або 8 мг на добу. 19) Інгредієнти Активний інгредієнт A: Доза Від 1 мг до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. Cl O O O O O A Активний інгредієнт B c) тіазолідіндіони Від 2 до 50 мг на добу. Введення один, два або три рази на добу в кількості, що становить від 2 до 50 мг, від 1 до 25 мг і від 1 до 17 мг відповідно. 20) 5 Інгредієнти Активний інгредієнт A: Доза Cl Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O O O A Від 10 до 300 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 10 до 300 мг, від 5 до 150 мг і від 3 до 100 мг відповідно. Прикладами є 50 або 100 мг один, два або три рази на добу. Активний інгредієнт B d) міглітол 21 UA 100008 C2 21) Інгредієнти Активний інгредієнт A: Доза F Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O O O A Кращий діапазон доз становить від 500 до 1000 мг на добу, один, два або три рази на добу. Прикладами є 500 або 850 мг один, два або три рази на добу, 1000 мг один або два рази на добу або 2000 мг один раз на добу. Активний інгредієнт B: a) метформін 22) Інгредієнти Активний інгредієнт A: Доза F Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O O O A Активний інгредієнт B: b) глімепірид 2 мг, 4 мг або 8 мг на добу. 23) 5 Інгредієнти Активний інгредієнт A: Доза F Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O O O A Від 2 до 50 мг на добу. Введення один, два або три рази на добу в кількості, що становить від 2 до 50 мг, від 1 до 25 мг і від 1 до 17 мг відповідно. Активний інгредієнт B c) тіазолідіндіони 22 UA 100008 C2 24) Інгредієнти Активний інгредієнт A: Доза F Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O O O A Від 10 до 300 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 10 до 300 мг, від 5 до 150 мг і від 3 до 100 мг відповідно. Прикладами є 50 або 100 мг один, два або три рази на добу. Активний інгредієнт B d) міглітол 25) Інгредієнти Активний інгредієнт A: Доза O O O Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O A Кращий діапазон доз становить від 500 до 1000 мг на добу, один, два або три рази на добу. Прикладами є 500 або 850 мг один, два або три рази на добу, 1000 мг один або два рази на добу або 2000 мг один раз на добу. Активний інгредієнт B: a) метформін 26) 5 Інгредієнти Активний інгредієнт A: O O O Доза Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O A Активний інгредієнт B: b) глімепірид 2 мг, 4 мг або 8 мг на добу. 23 UA 100008 C2 27) Інгредієнти Активний інгредієнт A: O O O Доза Від 1 мг до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O A Від 2 до 50 мг на добу. Введення один, два або три рази на добу в кількості, що становить від 2 до 50 мг, від 1 до 25 мг і від 1 до 17 мг відповідно. Активний інгредієнт B c) тіазолідіндіони 28) Інгредієнти Активний інгредієнт A: O O O Доза Від 1 до 1000 мг на добу, переважно - від 10 до 500 мг на добу. O O O A Від 10 до 300 мг на добу. Кращий діапазон вмісту у фармацевтичній композиції для введення один, два або три рази на добу становить від 10 до 300 мг, від 5 до 150 мг і від 3 до 100 мг відповідно. Прикладами є 50 або 100 мг один, два або три рази на добу. Активний інгредієнт B d) міглітол 5 10 15 20 25 30 Інші препарати, що містять конкретні активні інгредієнти A і B, без проведення надмірної кількості експериментів можна приготувати на основі даних і прикладів, наведених у даному винаході, і з матеріалів і по методиках, відомих у даній області техніки. Ці варіанти входять в обсяг даного винаходу. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ МОДЕЛІ НА ТВАРИНАХ: Будь-яку із зазначених вище комбінацій, що входять в обсяг даного винаходу, можна досліджувати за допомогою експериментальних моделей на тваринах, відомих у даній області техніки. Нижче описані експерименти in vivo, які придатні для оцінки відповідних фармакологічних характеристик фармацевтичних композицій і способів, запропонованих у даному винаході. Фармацевтичні композиції й способи, запропоновані в даному винаході, можна досліджувати за допомогою тварин, що мають генетичну гіперінсулінемію або діабет, таких як миші db/db, миші ob/ob, пацюки, що страждають ожирінням Zucker (fa/fa) або пацюки, що страждають ожирінням і діабетом Zucker (ZDF). Крім того, їх можна досліджувати за допомогою тварин, у яких експериментально викликаний діабет, таких як пацюки HanWistar або Sprague Dawley, на яких впливали стрептозотоцином. Вплив на глікемічний контроль комбінацій, запропонованих у даному винаході, можна досліджувати після введення однієї дози інгібітору (інгібіторів) НЗСГ-2 і додаткового терапевтичного засобу (засобів), що застосовується для лікування метаболічних порушень, окремо або в комбінації за допомогою перорального дослідження перенесення глюкози на експериментальних моделях на тваринах, описаних вище в даному винаході. Після перорального введення глюкози тваринам, що голодували протягом ночі, досліджують залежність вмісту глюкози в крові від часу. За даними про зниження пікових концентрацій глюкози або зниженні площі під кривою для глюкози комбінації, запропонованими в даному винаході, значно поліпшують виведення глюкози в порівнянні з будь-якою монотерапією. Крім того, після введення декількох доз інгібітору (інгібіторів) НЗСГ-2 і додаткового терапевтичного 24 UA 100008 C2 5 10 15 20 25 засобу (засобів), що застосовуються для лікування метаболічних порушень, окремо або в комбінації в експериментальних моделях на тваринах, описаних вище в даному винаході, шляхом виміру вмісту Hb1c у крові можна досліджувати вплив на глікемічний контроль. Можливе зниження дози інгібітору (інгібіторів) НЗСГ-2 і додаткового терапевтичного засобу (засобів), що застосовується для лікування метаболічних порушень або обох активних інгредієнтів можна досліджувати шляхом вивчення впливу на глікемічний контроль менших доз комбінацій і монотерапії експериментальних моделей на тваринах, описаних вище в даному винаході. Зменшення залежності від лікування інсуліном, запропоноване в даному винаході, можна продемонструвати після перорального введення однієї дози за допомогою перорального дослідження перенесення глюкози на експериментальних моделях на тваринах, описаних вище в даному винаході. Після введення глюкози тваринам, що голодували протягом ночі, досліджують залежність вмісту інсуліну в плазмі від часу. Збільшення вмістів активного GLP-1 за допомогою лікування, запропонованого в даному винаході, після введення однієї або декількох доз можна досліджувати шляхом виміру доз у плазмі в експериментальних моделях на тваринах, описаних вище в даному винаході, натще або після прийому їжі. Аналогічним чином, при таких же умовах можна встановити зниження вмісту глюкагона в плазмі. Вплив комбінації інгібітору (інгібіторів) НЗСГ-2 і додаткового терапевтичного засобу (засобів), що застосовується для лікування метаболічних порушень, на відновлення бета-кліток і неогенез можна досліджувати після введення декількох доз в експериментальних моделях на тваринах, описаних вище в даному винаході шляхом визначення збільшення вмісту інсуліну, що надходить із підшлункової залози, або шляхом визначення збільшеної маси бета-кліток за допомогою морфометричного аналізу після імуногістохімічного фарбування зрізів підшлункової залози або шляхом визначення збільшеного вироблення інсуліну, стимульованого глюкозою, в окремих панкреатичних острівцях. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 35 40 45 50 55 60 1. Фармацевтична комбінація, що містить один інгібітор НЗСГ-2 (натрійзалежного співпереносника глюкози 2) у комбінації з одним додатковим терапевтичним засобом, який застосовують для лікування одного або більшої кількості метаболічних порушень, у якій і) зазначений один інгібітор НЗСГ-2 являє собою глюкопіранозилзаміщену похідну бензолу: 1-хлор-4-(-D-глюкопіраноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]бензол; і іі) зазначений один додатковий терапевтичний засіб, який застосовують для лікування одного або більшої кількості метаболічних порушень, являє собою метформін. 2. Фармацевтична комбінація за п. 1, для якої зазначене метаболічне порушення являє собою цукровий діабет типу 2. 3. Фармацевтична комбінація за п. 1 або п. 2, у якій зазначений інгібітор НЗСГ-2 і зазначений додатковий терапевтичний засіб вводять в одній фармацевтичній комбінації або вводять окремо. 4. Фармацевтична комбінація за п. 1 або п. 2, яку застосовують для комбінованого або одночасного, або послідовного застосування інгібітора НЗСГ-2 і додаткового терапевтичного засобу. 5. Фармацевтична комбінація за п. 1 або п. 2, у якій інгібітор НЗСГ-2 і додатковий терапевтичний засіб присутні в одній дозованій формі. 6. Фармацевтична комбінація за п. 1 або п. 2, у якій інгібітор НЗСГ-2 і додатковий терапевтичний засіб присутні кожний в окремій дозованій формі. 7. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що доза метформіну становить 500-1000 мг. 8. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що доза інгібітора НЗСГ-2 становить 1-100 мг. 9. Застосування фармацевтичної комбінації, що містить один інгібітор НЗСГ-2 у комбінації з одним додатковим терапевтичним засобом за будь-яким з пп. 1-8 для отримання лікарського засобу для лікування або попередження метаболічного порушення, вибраного з групи, що включає цукровий діабет типу 1, цукровий діабет типу 2, порушену толерантність до глюкози, гіперглікемію, гіперглікемію після прийому їжі, надлишкову масу тіла, ожиріння, включаючи ожиріння класу І, ожиріння класу II, ожиріння класу III, вісцеральне ожиріння, абдомінальне ожиріння, метаболічний синдром, що включає введення зазначеної фармацевтичної комбінації пацієнту, який цього потребує. 25 UA 100008 C2 10. Застосування за п. 9, у якому зазначене метаболічне порушення є цукровим діабетом типу 2. 11. Застосування за п. 9 або п. 10, у якому зазначений інгібітор НЗСГ-2 і зазначений терапевтичний засіб вводять в одній фармацевтичній комбінації або вводять окремо. 5 Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 26