Система для утворення аерозолю нікотину, одержаного з тютюну

Реферат: Винахід стосується пристроїв та способів вивільнення нікотину та/або інших алкалоїдів з тютюну, інших рослин та/або інших природних джерел. Зокрема, винахід стосується пристроїв та способів доставляння аерозолю нікотину у легені споживача без спалювання нікотинвмісних матеріалів. UA 105038 C2 (12) UA 105038 C2 UA 105038 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0001] Цей винахід стосується пристроїв та способів вивільнення нікотину та/або інших алкалоїдів з тютюну, інших рослин та інших природних джерел. Зокрема, цей винахід стосується пристроїв та способів доставляння аерозолю нікотину у легені споживача без спалювання нікотинвмісних матеріалів. Рівень техніки [0002] Системи для доставляння лікарських засобів у легені протягом десятиліть використовували для доставляння лікарських засобів для лікування респіраторних захворювань. Принципом, на якому побудований спосіб доставляння лікарських засобів у легені, є утворення аерозолю лікарської речовини, який підлягає доставлянню у бронхіоли та альвеоли. Незважаючи на ускладнення, пов'язані з необхідністю оптимізації розміру частинок аерозолю та їхньою деградацією, багато компаній розробляли технології доставляння лікарських засобів для лікування діабету, мігрені, остеопорозу та раку. [0003] В ході багатьох доклінічних та клінічних досліджень було показано, що доставляння лікарських засобів у легені є ефективним методом лікування як респіраторних, так і системних захворювань. Добре відомо багато переваг способу доставляння лікарських засобів у легені, до яких належать швидка дія, можливість для пацієнта самостійно приймати ліки, менш виражені побічні ефекти, легкість доставляння шляхом інгаляції, а також зникнення потреби у використанні голок для ін'єкцій. [0004] Повідомлялося, що для доставляння порошку безпосередньо у нижні ділянки дихальних шляхів розмір частинок порошку, як правило, не повинен перевищувати 5 мкм. Крім того, було виявлено, що порошки з розміром частинок 5-10 мкм не можуть проникати на таку значну глибину, замість цього вони можуть впливати на вищі ділянки дихальних шляхів. [0005] Незважаючи на вищезгадані прийоми застосування у медичній практиці, способи доставляння нікотину, які відрізняються від традиційного куріння тютюну, не набагато відійшли від традиційних способів доставляння трансдермальним та пероральним шляхами, в тому числі способу доставляння у легені шляхом інгаляції. [0006] Нікотин доволі легко одержувати і зберігати у вигляді тютюну (або іншого матеріалу рослинного походження), в складі якого нікотин зберігається у більш стійкій формі, ніж зберігати його в очищеному вигляді (наприклад, як нікотинову основу). Використання тютюну як джерело нікотину також надає змогу доставляти природні ароматизатори, які містить згадане джерело нікотину. Крім того, з'являється можливість доставляння разом із нікотином також інших алкалоїдів, які містить тютюн (таких як норнікотин). [0007] Спалювання тютюну призводить не лише до вивільнення нікотину, але й до утворення складної суміші інших сполук та частинок у вигляді диму. Нагрівання тютюну до високої температури (яка перевищує 150°С і наближається до температури згоряння) для вивільнення з нього нікотину потребує значної енергії та достатньо потужної системи підігріву, щоб забезпечити необхідну температуру. Частка нікотину, яка вивільняється з тютюну при температурі, наближеній до температури згоряння, є незначною порівняно з його загальним вмістом у тютюні під час спалювання. [0008] Таким чином, існує потреба у нових способах одержання аерозолів для доставляння нікотину із застосуванням тютюну або інших продуктів рослинного походження. У цьому описі частково розкритий спосіб поєднання нікотину, одержаного таким чином, зі сполукою для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), для доставляння у струмені газу із утворенням аерозолю для доставляння його в легені. Опис винаходу [0009] Стислий опис винаходу [0010] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу доставляння нікотину суб'єкту шляхом інгаляції, який включає такі операції: a) по-перше, введення газоподібного носія у взаємодію із джерелом нікотину природного походження, яке містить нікотин, b) по-друге, введення згаданого газоподібного носія у взаємодію із джерелом сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), та c) по-третє, надавання газоподібного носія, який містить нікотин, суб'єкту. [0011] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способудоставляння нікотину суб'єкту шляхом інгаляції, який включає такі операції: a) по-перше, введення газоподібного носія у взаємодію із джерелом сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), b) по-друге, введення згаданого газоподібного носія у взаємодію із джерелом нікотину природного походження, яке містить нікотин, та c) по-третє, надавання газоподібного носія, який містить нікотин, суб'єкту. 1 UA 105038 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0012] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу доставляння нікотину суб'єкту шляхом інгаляції, який включає такі операції: a) введення першого газоподібного носія у взаємодію із джерелом сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), b) введення другого газоподібного носія у взаємодію із джерелом нікотину природного походження, яке містить нікотин; c) об'єднання першого і другого газоподібних носіїв для утворення об'єднаного газоподібного носія з частинками нікотину, та d) надання суб'єкту об'єднаного газоподібного носія, який містить частинки нікотину. [0013] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способів, що описані в абзацах [0010], [0011] або [0012], в яких джерело сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), включає множину внутрішніх зон, в яких розміщені дві або більше сполук-попередників. [0014] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0013], в якому сполука для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїди(и), включає хлорид амонію, а згадані дві або більше сполук-попередників включають аміак та хлористий водень. [0015] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способів, що описані в абзацах [0010]-[0013] або [0014], в яких сполука для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), включає кислоту. [0016] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0015], в якому кислота є органічною кислотою. [0017] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0016], в якому органічна кислота має більш високий тиск насиченої пари, ніж нікотинова основа, при певній температурі. [0018] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0017], в якому згадана певна температура становить 25°С, 30°С, 40°С, 45°С, 60°С, 70°С або 100°С. [0019] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способів, що описані в абзацах [0016], [0017] або [0018], в яких кислоту вибирають із групи, яку складають 3-метил-2оксовалеріанова кислота, піровиноградна кислота, 2-оксовалеріанова кислота, 4-метил-2оксовалеріанова кислота, 3-метил-2-оксобутанова кислота, 2-оксооктанова кислота та їх комбінації. [0020] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способів, що описані в абзацах [0010]-[0018] або [0019], в яких мас-медіанний аеродинамічний діаметр утворених частинок нікотину становить менше ніж 6 мкм. [0021] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0020], в якому мас-медіанний аеродинамічний діаметр згаданих частинок нікотину становить менше ніж 1 мкм. [0022] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0020], в якому мас-медіанний аеродинамічний діаметр принаймні деяких зі згаданих частинок нікотину становить від 0,5 мкм до 5 мкм. [0023] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способів, що описані в абзацах [0010]-[0021] або [0022], які додатково включають операцію підвищення температури сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и); джерела сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и); нікотину та/або іншого(-их) алкалоїду(-ів); джерела нікотину природного походження, та/або газоподібного носія. [0024] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0023], в якому температуру підвищують до щонайменше 30°С або щонайменше 60°С. [0025] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способів, що описані в абзацах [0010]-[0023] або [0024], в яких газоподібний носій містить щонайменше 10 мкг нікотину в об'ємі газоподібного носія, який надають суб'єкту. [0026] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0025], в якому об'єм газоподібного носія, який доставляють суб'єкту, надають у вигляді неподільного об'єму. [0027] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу припинення споживання тютюнових виробів із застосуванням одного або декількох способів, що описані в абзацах [0010]-[0025] або [0026], який включає додаткову операцію доставляння суб'єкту терапевтично ефективної кількості нікотину, яка принаймні частково заміщує нікотин, одержаний з виробу, в якому тютюн спалюється (наприклад, сигарет або сигар). 2 UA 105038 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0028] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу лікування хвороб, при лікуванні яких нікотин є корисним як терапевтичний засіб, із застосуванням одного чи декількох способів, що описані в абзацах [0010]-[0025] або [0026], в якому суб'єкту надають терапевтично ефективну кількість нікотину. [0029] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу, що описаний в абзаці [0028], в якому хворобу вибирають із групи захворювань, яку складають нікотинова залежність, ожиріння, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, виразковий коліт, розсіяний склероз та їх комбінації. [0030] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу заміщення споживання тютюнових виробів, який передбачає доставляння нікотину суб'єкту із застосуванням способів, що описані в абзацах [0010]-[0025] або [0026], для заміщення нікотину, одержаного з виробу, в якому тютюн спалюється (наприклад, сигарет або сигар). [0031] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується способу зменшення шкідливого впливу від споживання тютюнових виробів, який передбачає доставляння нікотину суб'єкту із застосуванням способів, що описані в абзацах [0010]-[0027] або [0028], для заміщення нікотину, одержаного з виробу, в якому тютюн спалюється (наприклад, сигарет або сигар). [0032] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристрою, який дозволяє реалізувати способи, описані в абзацах [0010]-[0030] або [0031]. [0033] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристрою для доставляння нікотину суб'єкту, який включає в себе корпус, який має: a) вхідний та вихідний отвори, які сполучаються між собою і виконані так, щоб газоподібний носій міг надходити у корпус крізь вхідний отвір, проходити через корпус і виходити з корпусу крізь вихідний отвір, і пристрій має такі зони, у напрямі від вхідного отвору та вихідного отвору: b) першу внутрішню зону, яка сполучається з вхідним отвором, при цьому у першій внутрішній зоні розміщено одне з таких джерел як джерело сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), або джерело нікотину природного походження, c) другу внутрішню зону, яка сполучається з першою внутрішньою зоною, при цьому в другій внутрішній зоні розміщено друге джерело з джерел, перелічених у пункті b), та d) необов'язкову третю внутрішню зону, яка сполучається з другою внутрішньою зоною та вихідним отвором. [0034] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристрою для доставляння нікотину суб'єкту, який включає в себе корпус, який має: a) вхідний та вихідний отвори, які сполучаються між собою і виконані так, щоб газоподібний носій міг надходити у корпус крізь вхідний отвір, проходити через корпус і виходити з корпусу крізь вихідний отвір, і пристрій має такі зони, у напрямі від вхідного отвору та вихідного отвору: b) першу внутрішню зону, яка сполучається з вхідним отвором, при цьому у першій внутрішній зоні розміщено джерело сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), c) другу внутрішню зону, яка сполучається з першою внутрішньою зоною, при цьому в другій внутрішній зоні розміщено джерело нікотину природного походження, та d) необов'язкову третю внутрішню зону, яка сполучається з першою і другою внутрішніми зонами та вихідним отвором. [0035] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристроїв, що описані в абзацах [0033] або [0034], в яких часткове зниження тиску на вихідному отворі дозволяє прокачувати газоподібний носій через вхідний отвір, першу камеру, другу камеру, третю камеру (при її наявності), а потім через вихідний отвір. [0036] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристроїв, що описані в абзацах [0033], [0034] або [0035], джерело сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), включає в себе адсорбівний елемент із адсорбованою на ньому сполукою для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и). [0037] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристрою, що описаний в абзаці [0036], в якому адсорбівний(-і) елемент(-и) включає(-ють) в себе щонайменше один із таких матеріалів як скло, алюміній, поліетилентерефталат (PET), полібутилентерефталат (РВТ), політетрафторетилен (PTFE або TEFLON®), мікропористий, або спінений політетрафторетилен (ePTFE) (опис ePTFE дивись, наприклад, у патенті США № 4,830,643), а також BAREX®. [0038] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристроїв, що описані в абзацах [0033]-[0036] або [0037], які додатково включають в себе перший резервуар, який сполучається з джерелом сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), при цьому у першому резервуарі розміщена сполука для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и). 3 UA 105038 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0039] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристроїв, що описані в абзацах [0033]-[0037] або [0038], які мають третю внутрішню зону, при цьому третя внутрішня зона факультативно включає в себе засіб турбулізації течії газоподібного носія та/або додатковий засіб-джерело. [0040] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристроїв, що описані в абзацах [0033]-[0038] або [0039], які додатково включають в себе внутрішню зону, яка сполучається з вихідним отвором і факультативно включає в себе очищувальний засіб. [0041] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристрою, що описаний в абзаці [0040], в якому очищувальний засіб являє собою активоване вугілля. [0042] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристроїв, що описані в абзацах [0039], [0040] або [0041], в яких третя внутрішня зона включає в себе ароматизатор. [0043] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристроїв, що описані в абзацах [0039] або [0042], в яких третя внутрішня зона включає в себе лікарський засіб. [0044] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристрою, що описаний в абзаці [0043], в якому лікарський засіб містить нікотин. [0045] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристроїв, що описані в абзацах [0033]-[0043] або [0044], в яких корпус імітує тютюновий курильний виріб. [0046] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується пристрою, що описаний в абзаці [0045], в якому тютюновий курильний виріб являє собою сигарету. [0047] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується будь-якого зі способів або пристроїв, що описані в абзацах [0010]-[0045] або [0046], в яких здійснюють обробку джерела нікотину природного походження для збільшення вивільнення леткого нікотину та/або іншого(их) алкалоїду(-ів)джерела нікотину природного походження із застосуванням однієї чи декількох з таких операцій: - подрібнення джерела нікотину природного походження (наприклад, січення, різання або розтирання); - підвищення рН джерела нікотину природного походження вище рівня нейтрального рН (наприклад, понад рН 8,0, понад рН 9,0 або понад рН 10,0); - змішування або гомогенізація джерела нікотину природного походження для одержання розрідженої суспензії, яку факультативно очищають для видалення певної частки або всіх видимих твердих частинок; - додавання до джерела нікотину природного походження нікотинової основи; - обробка джерела нікотину природного походження ферментами або детергентами для розщеплення целюлози, яку містить це джерело, для того, щоб зробити нікотин більш придатним для вивільнення шляхом випарювання або іншими способами; - застосування молекулярних сит або інших вологовбирачів для зниження вмісту вологи у джерелі нікотину природного походження для підвищення відносного вмісту нікотину; - застосування концентрованого сольового розчину, такого як насичений розчин NaCl, або розсіл, для екстрагування нікотину та інших алкалоїдів. У конкретних варіантах здійснення цього винаходу концентрований сольовий розчин контактує із джерелом нікотину (наприклад, листям тютюну) при температурі >25°С та/або >рН 7,0, що сприяє підвищенню кількості нікотину, який переходить у екстракт. Дивись "Nicotine Extraction Preliminary Study of Methods for High Nicotine Leaf Extraction", http://tobaccodocuments.org/lor/89651655-1665.html. У інших варіантах здійснення цього винаходу нікотин та концентрований сольовий розчин можуть бути доведені до лужної реакції та/або можуть бути піддані нагріванню для згущення екстракту нікотину у вигляді окремої фази для підвищеного випаровування. Перша обробка при температурі >25°С та/або >рН 7,0 може надалі супроводжуватись другою обробкою, для надання екстракту, який утворюється, лужних властивостей та/або для його нагрівання. [0048] У деяких варіантах здійснення цей винахід стосується будь-якого зі способів або пристроїв, що описані в абзацах [0010]-[0045] або [0047], в яких температура а) джерела нікотину; та/або b) джерела сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), та/або с) газоподібного носія нижча ніж 150°С; за варіантом, якому віддається перевага, - нижча ніж 100°С (наприклад, 25°С, 30°С, 40°С, 45°С, 60°С або 80°С±5°С). [0049] Наведений вище опис доволі широко окреслює особливості та технічні переваги цього винаходу для кращого розуміння подальшого детального опису цього винаходу. Нижче будуть описані інші переваги та особливості цього винаходу, які утворюють предмет формули цього винаходу. Фахівцям у цій галузі має бути зрозуміло, що концепція та її конкретне втілення, розкриті в рамках цього винаходу, легко можуть бути використані як підґрунтя для модифікації або розробки інших конструктивних рішень, призначених для здійснення тих самих цілей, що й цей винахід. Фахівці мають також розуміти, що подібні рівноцінні конструктивні рішення не 4 UA 105038 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 суперечать ідеї та не виходять за обсяг цього винаходу, визначеного пунктами формули винаходу. Нові особливості, які вважаються характерними ознаками цього винаходу, як з точки зору побудови пристроїв, так і з точки зору способи?, а також інші об'єкти і переваги будуть краще зрозумілі з подальшого опису, зокрема у поєднанні з супровідними фігурами. Слід, однак, чітко розуміти, що кожна фігура подана лише із метою ілюстрації та використовується для складання опису, будь-яким чином не обмежуючи обсяг цього винаходу. Стислий опис фігур [0050] Більш краще розуміння цього винаходу має надати наведений нижче опис, за допомогою супровідних фігур, на яких: [0051] Фіг. 1 являє собою вид зверху типового пристрою для доставляння препаратів; [0052] Фіг. 2А-2С являють собою добірку спрощених схематичних зображень експериментального пристрою, який застосовують у деяких діючих зразках; на Фіг. 2А показані складові частини зменшеного пристрою для утворення аерозолю, який застосовують у діючих зразках, де: 1 - трубка з тефлону (внутрішній діаметр 8 мм, довжина 10 см); 2 - шайбапрокладка з тефлону (зовнішній діаметр 7 мм); 3 - екранувальна сітка з листової нержавіючої сталі (внутрішній діаметр 4 мм, довжина 6 см); 4 - пробка-патрон освіжувача повітря; 5 - трубка з тефлону (зовнішній діаметр 7 мм); на Фіг 2В показані складові частини пристрою у складеному вигляді, де: 10 - зовнішній корпус для розміщення джерел піровиноградної кислоти та тютюну; 20 - джерело тютюну; 30 - джерело піровиноградної кислоти; на Фіг 2С у складеному вигляді показаний пристрій послідовної конструкції для доставляння лікарських засобів, де: 20 зволожена тютюнова суміш, якою наповнений простір між екранувальною сіткою з листової нержавіючої сталі та зовнішнім корпусом з тефлону; 30 - піровиноградна кислота у пробціпатроні освіжувача повітря; проміжок між джерелом піровиноградної кислоти та джерелом тютюну (2 см); 40 - вхідний отвір для повітря; 50 - вихідний отвір для аерозолю тютюну. [0053] Детальний опис винаходу [0054] Термін "частинка" відповідно до контексту цього опису може стосуватись краплі рідини, частинки твердої речовини або їхньої комбінації, наприклад, рідкої краплі, всередині якої знаходиться частинка твердої речовини. [0055] Термін "терапевтично ефективна кількість" відповідно до контексту цього опису може стосуватись будь-якої концентрації або кількості нікотину, яка забезпечує досягнення терапевтичного ефекту у суб'єкта, як правило, людини. У суб'єкта спостерігається позитивна динаміка захворювання або полегшення стану, якому відповідає медичний діагноз. Позитивна динаміка або полегшення означає будь-яке пом'якшення або зникнення симптомів, пов'язаних із захворюванням. Позитивна динаміка або полегшення є очевидним або вимірним результатом поліпшення стану. Відповідно, фахівцю у цій галузі зрозуміло, що лікування може поліпшити перебіг захворювання, але не забезпечувати повного виліковування хвороби, тобто одужання. Терапевтичний ефект у деяких варіантах здійснення цього винаходу може полягати, наприклад, у зменшенні або усуненні потягу до нікотину у суб'єкта, який страждає на нікотинову залежність, або у суб'єкта, який відчуває симптоми абстиненції в результаті припинення вживання нікотину. [0056] Способи, розкриті в цьому описі, мають відношення до несподіваного виявлення факту, який стосується дози нікотину, отримуваної з пристроїв для доставляння нікотину із застосуванням тютюну як джерела нікотину. Авторами винаходу були несподівано виявлені способи підвищення дози нікотину, яка надходить суб'єкту, на одиницю маси тютюну. Важливість цього факту полягає у підвищеній здатності до імітації відчуттів суб'єктів при доставлянні нікотину під час куріння сигарет та подібних виробів, в яких тютюн спалюють. Завдяки кращій динаміці доставляння нікотину суб'єкти, які застосовують способи, розкриті у цьому описі, одержуватимуть високоякісну заміщувальну терапію нікотином при спробах припинити куріння, із меншою шкодою для здоров'я та/або кращим ефектом заміщення. Ці факти можуть бути в подальшому застосовані до інших алкалоїдів тютюну, а також до нікотину та інших алкалоїдів, при їх одержанні з інших рослин та інших джерел рослинного походження. [0057] У деяких варіантах здійснення цього винаходу згадані методи передбачають стадію введення газоподібного носія у взаємодію із джерелом нікотину та/або іншого(-их) алкалоїду(ів). Газоподібний носій у цих варіантах здійснення винаходу надалі об'єднують зі сполукою для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), і яка здатна сприяти утворенню частинок такого розміру, який потрібен для доставляння лікарського засобу у легені. У деяких варіантах здійснення цього винаходу сполука для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), здатна вступати в реакцію з нікотиновою основою з утворенням солі. У конкретних варіантах здійснення винаходу сполука для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), здатна вступати в реакцію з нікотиновою основою з утворенням солі у вигляді частинок. У варіантах здійснення цього винаходу, яким 5 UA 105038 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 віддається перевага, мас-медіанний аеродинамічний діаметр (Mass Median Aerodynamic Diameter) частинок становить менше ніж 6 мкм, за варіантом, якому віддається більша перевага, - мас-медіанний аеродинамічний діаметр становить менше ніж 1 мкм. (Стосовно визначення мас-медіанного аеродинамічного діаметра дивись Katz I.M., Schroeter J.D., Martonen T.B. Factors affecting the deposition of aerosolized insulin, Diabetes Technology & Therapeutics, vol. 3 (3), 2001, pp. 387-397; зміст зазначеної статті включений до цього документу шляхом посилання). [0058] Газоподібний носій та його джерело [0059] Газоподібний носій може являти собою будь-який газ, здатний містити в собі нікотин у вигляді пари, а також сполуку для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и). Будь-який фахівець у цій галузі легко зможе вибрати прийнятний газоподібний носій, виходячи з його запланованого застосування, форми існування нікотину та конкретних сполук, які утворюють частинки, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и). У варіантах здійснення цього винаходу, яким віддається перевага, газоподібний носій є фактично інертним по відношенню до форми існування нікотину та/або згаданих сполук, які утворюють частинки, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), принаймні на той відрізок часу, протягом якого має відбуватися їхнє доставляння суб'єкту. У деяких варіантах здійснення цього винаходу газоподібним носієм є навколишнє повітря. У інших варіантах здійснення цього винаходу газоподібним носієм є газ у істотно чистому вигляді, такий як газоподібні діоксид вуглецю або азот, або суміш таких газів. У таких варіантах здійснення цього винаходу газоподібний носій постачають із контейнера, конструкція якого дозволяє утримувати і постачати газоподібний носій у такий спосіб, який надає змогу реалізувати способи, розкриті в цьому описі. Наприклад, у тих варіантах здійснення цього винаходу, які передбачають застосування інгаляційних пристроїв із заздалегідь визначеною дозою, газоподібний носій може містити фтористоводневі вуглеці, в тому числі фтористоводневі алкани (HFA), як пропеленти. У деяких зі згаданих варіантів здійснення цього винаходу HFA являють собою одну або більше сполук HFA 134а та HFA 227. [0060] Сполуки, які утворюють частинки, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и) [0061] Сполуки, які утворюють частинки, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), являють собою сполуки, які здатні підвищувати загальну концентрацію частинок нікотину в складі 1) газоподібного носія, насиченого парою нікотину, або 2) газоподібного носія, насиченого сполукою для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), і які потім вводять у взаємодію із джерелом нікотину. Нікотин має тиск насиченої пари 0,04 мм рт.ст. при температурі 25°С. Перевага віддається сполукам, які утворюють частинки, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), які мають тиск насиченої пари більший, ніж у нікотину при тій самій температурі, особливо якщо операції виконують при кімнатній температурі. До необмежувальних прикладів належать неорганічні кислоти, такі як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота або сірчана кислота, а також органічні кислоти, в тому числі насичені та ненасичені - аліфатичні кислоти, насичені та ненасичені аліциклічні кислоти, ароматичні кислоти (в тому числі гетероциклічні ароматичні кислоти), полікарбоксильні кислоти, гідрокси-, алкокси-, кето- та оксокислоти, тіокислоти, амінокислоти, а також кожна зі згаданих вище кислот, факультативно заміщена одним або декількома гетероатомами, в тому числі, але без обмеження, атомами галогену. У деяких варіантах здійснення цього винаходу сполука для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), є карбоновою кислотою. У деяких із цих варіантів здійснення винаходу карбонова кислота належить до класу, який має назву "2-оксокислоти". У деяких із цих варіантів здійснення винаходу карбонова кислота належить до класу -кетокислот, відомих як "2-кетокислоти". У деяких із цих варіантів здійснення винаходу карбонова кислота вибрана з групи, яку складають 3-метил-2оксовалеріанова кислота, піровиноградна кислота, 2-оксовалеріанова кислота, 4-метил-2оксовалеріанова кислота, 3-метил-2-оксобутанова кислота, 2-оксооктанова кислота та їх комбінації. У деяких варіантах здійснення цього винаходу сполука для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), утворює тверді частинки, наприклад, частинки солі. Варіанти здійснення цього винаходу, які передбачають утворення таких частинок солі нікотину, мають перевагу, яка полягає у тому, що нейтралізація дає змогу позбутися різкого неприємного запаху нікотинової основи. У інших варіантах здійснення цього винаходу сполука для утворення частинок, які містять "нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), утворює аерозоль з рідкою дисперсною фазою. [0062] Альтернативно сполука для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), утворює аерозоль з твердою дисперсною фазою, в якому тверді частинки здатні, наприклад, до адсорбції або абсорбції нікотинової основи. У конкретних варіантах здійснення 6 UA 105038 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 цього винаходу аерозоль з твердою дисперсною фазою містить частинки хлориду амонію. У варіантах здійснення цього винаходу, які передбачають утворення частинок нікотину або адсорбцію нікотину поверхнею чи його абсорбцію всередину частинок, утворювані частинки за варіантом, якому віддається перевага, мають розмір менший ніж 6 мкм; за варіантом якому віддається більша перевага, їхній розмір становить менш ніж 1 мкм. [0063] Джерела нікотину та/або інших алкалоїдів [0064] Для використання як джерела нікотину прийнятні будь-які матеріали природного походження, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и). Бажано використовувати матеріали рослинного походження, зокрема тютюн. Для прикладу наведене нижчу обговорення стосуватиметься нікотину, який одержують саме з тютюну. [0065] Для переведення у пароподібний стан достатньої кількості нікотину, який міститься в тютюні, потрібно оптимізувати певну кількість параметрів, зокрема: а) температуру струменя повітря, що надходить до тютюну; b) концентрацію нікотину в тютюні; та/або с) введення домішок інших (за варіантом, якому віддається перевага, - нелетких) сполук лужного характеру (наприклад, оксиду кальцію, гідроксиду кальцію, гідроксиду натрію, бікарбонату натрію, гідроксиду калію або карбонату калію) до тютюну (наприклад, у вигляді водного розчину) для сприяння вивільненню пароподібного нікотину; d) для одержання оптимального виходу нікотину може виявитися доцільним розклад рослинної сировини із застосуванням інших засобів, наприклад, розклад, який здійснюють до операції доведення до лужної реакції. [0066] Джерело сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и) [0067] У деяких варіантах здійснення згаданих методів газоподібний носій використовують у вигляді заздалегідь утвореної комбінації зі сполукою для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и). Інші варіанти здійснення методів, розкритих у цьому описі, передбачають операцію змішування газоподібного носія зі сполукою для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), яку виконують заздалегідь або одночасно з проходженням газоподібного носія над джерелом нікотину. Альтернативно газоподібний носій може бути спочатку заправлений парою нікотину, а потім змішаний зі сполукою для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и). Послідовні схеми реалізації способу на зразок цієї мають перевагу, яка полягає у зведенні до мінімуму загального об'єму повітря, який надходить у легені під час затягування, тобто у максимальному підвищенні концентрації нікотину. Альтернативно можливе застосування паралельної схеми реалізації способу, коли окремі порції газоподібного носія заправляють нікотином та сполукою для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), а потім об'єднують, одержуючи газоподібний носій, який містить частинки нікотину. Паралельна схема реалізації способу дозволяє уникнути можливих перешкод (наприклад, вузьких отворів) на шляху струменя частинок аерозолю, який тече крізь пристрій. Паралельна схема реалізації способу у деяких варіантах здійснення цього винаходу здатна також пом'якшити негативний вплив зменшення виходу нікотину під час подальших затягувань, який інколи спостерігається при послідовній схемі реалізації способу. [0068] У тих варіантах здійснення винаходу, які передбачають операцію заправлення газоподібного носія (який вже містить або ще не містить нікотин) сполукою для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), сполука для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), як правило, використовується у вигляді джерела сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и). Газоподібний носій у цих варіантах здійснення винаходу, як правило, вводять у безпосередню взаємодію із джерелом так, щоб сполука для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), мала змогу змішуватись із газоподібним носієм, вивільняючись із джерела. У інших варіантах здійснення цього винаходу сполуку для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), і нікотин змішують із газоподібним носієм окремо і потім об'єднують дві порції, одержуючи частинки нікотину у газоподібному носії. У деяких варіантах здійснення цього винаходу джерела сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), включають в себе засоби-джерела, які в свою чергу включають в себе матеріали, що адсорбують або абсорбують сполуку для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и). Матеріали засобів-джерел, як правило, мають бути інертними по відношенню до сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд (и). У деяких варіантах здійснення цього винаходу сполука для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), є кислотою, як описано вище. До необмежувальних прикладів матеріалів для виготовлення адсорбційних елементів у таких варіантах здійснення цього винаходу належать скло, нержавіюча сталь, алюміній, PET, PBT, PTFE, ePTFE, BAREX®. 7 UA 105038 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 До необмежувальних прикладів матеріалів для виготовлення абсорбційних елементів у таких варіантах здійснення цього винаходу належать поліетилен (РЕ) та поліпропілен (РР). [0069] Джерело сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), може у деяких варіантах здійснення цього винаходу являти собою резервуар для розміщення сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), або сполучатися з таким резервуаром. У деяких варіантах здійснення цього винаходу резервуар вміщує певний об'єм сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), у вигляді рідини, при цьому резервуар для рідини сполучається з адсорбційним або абсорбційним засобом-джерелом. У інших варіантах здійснення цього винаходу резервуар для нікотину являє собою засіб-джерело або утворює частину засобу-джерела. Одним із необмежувальних прикладів такого поєднання джерела та резервуара може бути матеріал (наприклад, РЕ або РР), насичений розчином сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и). У конкретних варіантах здійснення цього винаходу резервуар вміщує достатню кількість розчину для того, щоб пристрій для доставляння міг забезпечувати доставляння терапевтично ефективної дози нікотину протягом бажаного часу. До необмежувальних прикладів можуть належати пристрої, здатні доставляти достатню кількість сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), для 3 доставляння в легені від 0 мкг до 100 мкг нікотину на одну затяжку об'ємом 35 см газоподібного носія при бажаній кількості затяжок на добу (наприклад, 200) протягом бажаного терміну (наприклад, від 1 доби до 7 діб). У певних варіантах здійснення цього винаходу кількість нікотину, яка надходить у легені, становить від 10 мкг до 110 мкг, від 20 мкг до 100 мкг, від 50 3 мкг до 100 мкг та від 40 мкг до 60 мкг нікотину на одну затяжку об'ємом 35 см . Варіанти здійснення цього винаходу, які передбачають введення 0 мкг нікотину, як правило, призначені бути граничними точками програми поступової відмови від споживання нікотину. [0070] Температура [0071] У деяких варіантах здійснення цього винаходу спосіб передбачає стадію підвищення температури одного або декількох із таких елементів як: газоподібний носій; тютюн або інший продукт рослинного походження, який є джерелом нікотину та/або іншого(-их) алкалоїду(-ів), а також сполука для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и). Подібні операції контролю температури, як правило, застосовують для регулювання або збільшення кількості нікотину, яку доставляють. У деяких варіантах здійснення цього винаходу підвищення температури застосовують лише за умови, якщо в іншому випадку можна очікувати зменшення дози нікотину нижче припустимого мінімального рівня. У деяких варіантах здійснення цього винаходу цей мінімальний рівень може становити 20 мкг; у варіантах здійснення винаходу, яким віддається перевага, він дорівнює 30 мкг і у варіантах здійснення винаходу, яким віддається більша перевага, мінімальний рівень дози нікотину становить 40 мкг на одну затяжку об'ємом 35 3 см . Наприклад, бажана концентрація нікотину становить 40-50 мкг на одну затяжку об'ємом 35 3 см , за даними розповсюджених методів аналізу вмісту нікотину в цій галузі техніки. Дивись The FTC Cigarette Test Method for Determining Tar, Nicotine and Carbon Monoxide Yield of U.S. Cigarettes: Report of the NCI Ad Hoc Committee. Smoking and Tobacco Control Monograph #7). Dr. R. Shopland (Ed.), Darby, PA: Diane Publishing Co, 1996. У деяких варіантах здійснення цього винаходу спочатку, як правило, застосовують нижчу температуру, піднімаючи її згодом, для того, щоб підтримати бажану концентрацію нікотину, який доставляють у легені з джерела нікотину. У інших варіантах здійснення цього винаходу під час роботи підтримують постійну температуру. У деяких варіантах здійснення цього винаходу температуру підвищують до максимального значення 100°С, 70°С, 80°С, або підвищують температуру до 80°С ±5°С. Наприклад, температуру газоподібного носія або матеріалів рослинного походження можна довести до 60°С для сприяння сталому неперервному вивільненню нікотину і його доставлянню протягом багатьох затяжок при збереженні дози і концентрації нікотину в бажаному діапазоні (наприклад, від 20 мкг до 50 мкг на одну затяжку). Контроль температури в деяких варіантах здійснення цього винаходу можна здійснювати із застосуванням елемента регулювання температури. Такими елементами можуть бути будь-які відомі механічні пристрої, здатні забезпечувати досягнення бажаної температури газоподібного носія, нікотину та/або сполук(-и), яка(-і) утворює(-ють) частинки, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и). [0072] У конкретних варіантах здійснення цього винаходу такі самі технічні прийоми, які застосовують для доведення до лужної реакції джерела нікотину (наприклад, тютюну) із застосуванням оксиду кальцію, гідроксиду кальцію, гідроксиду натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію або гідроксиду калію, підсилюючи у такий спосіб перехід нікотину в пароподібний стан, можна також застосовувати для нагрівання тютюну, підвищуючи в такий 8 UA 105038 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 спосіб вивільнення нікотину. Наприклад, при розчиненні гідроксиду натрію в результаті екзотермічної реакції вивільняється теплота. [0073] Цей винахід розкриває способи, які забезпечують вивільнення нікотину та/або інших алкалоїдів із джерела нікотину природного походження, такого як тютюн, при температурі, нижчій за 150°С. Такі варіанти здійснення цього винаходу, які потребують лише порівняно низької температури, як правило, мають перевагу, яка полягає у тому, що з джерела нікотину та/або іншого(-их) алкалоїду(-ів) утворюються менш складні сполуки. Наприклад, нітрозаміни, які містить тютюн, такі як 4-(метилнітрозаміно)-1-(3-піридил)-1-бутанон (NNK) та N'нітрозонорнікотин (NNN), імовірно мають канцерогенні властивості. Дивись Hecht S.S., Hoffman D. Tobacco-specific nitrosamines, an important group of carcinogens in tobacco and tobacco smoke Carcinogenesis. 1988, 9: 875-884. Відомо, що температура кипіння цих сполук перевищує 150°С. Дивись Some Tobacco-specific N-nitrosamines, IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Human, IARC Monographs, Volume 89 (2007); ISBN-13 9789283212898. Варіанти здійснення цього винаходу при низькій температурі, менш ніж 150°С, у варіанті, якому віддається перевага, - менш ніж 100°С, наприклад, 80°С ±5°С, вперше дають змогу забезпечити достатню кількість пароподібного нікотину для доставляння терапевтично ефективних доз 3 нікотину на одну затяжку об'ємом 35 см і водночас уникнути значного випаровування нітрозамінів, які містить тютюн, яке відбувається при температурах, вищих за точку кипіння (наприклад, понад 150°С). Важливість низькотемпературних варіантів здійснення цього винаходу з точки зору зменшення переліку вивільнюваних сполук показана нижче в Експерименті 10. Один із низькотемпературних варіантів здійснення цього винаходу перевіряли на наявність у продуктах азотвмісних сполук. При цьому зазначений низькотемпературний варіант здійснення порівнювали з традиційною сигаретою, яка вільно продається. Як показано і добре відомо, сигаретний дим містить складну суміш азотвмісних сполук, таких як нітрозаміни, які містить тютюн, про які йшлося вище. Перевірений низькотемпературний варіант здійснення цього винаходу дозволяє доставляти нікотин і водночас фактично усуває виділення інших азотвмісних сполук, які були виявлені у сигаретному димі. Важливість низькотемпературних варіантів здійснення цього винаходу також показана шляхом порівняння з високотемпературною системою споживання тютюну без спалювання Accord. В системі Accord застосований електронагрівач, який підвищує температуру тютюну приблизно до 950°F (510°С). Дивись Holzman D. "Safe Cigarette Alternatives? Industry Critics Say 'Not Yet'" Journal of the National Cancer Institute, 1999, 91(6), 502-504; doi: 10.1093/jnci/91.6.502. Згадана температура значно нижча за температуру згоряння тютюну (яка становить приблизно 165O°F). Як можна прогнозувати за підсумками попереднього обговорення стосовно нітрозамінів, які містить тютюн, система Accord попри все утворює складну суміш азотвмісних сполук (хоча і в значно меншій мірі, ніж було виявлено в тютюновому димі). В порівнянні із системою Accord, низькотемпературні варіанти здійснення цього винаходу, розкриті в цьому описі, являють собою істотний прогрес в напрямку меншої складності так званих азотвмісних сполук, які виділяються у системі доставляння нікотину, одержаного з тютюну. Ці варіанти здійснення винаходу також мають перевагу, пов'язану зі зменшенням або усуненням побічних струменів диму та/або пасивного куріння. [0074] Пристрої [0075] Способи, розкриті в цьому описі, як правило, реалізують із застосуванням спеціально пристосованих для цього пристроїв, налаштованих так, щоб реалізовувати під час використання способи, описані у цьому описі. Фахівці в цій галузі, керуючись описаними вище рекомендаціями, спроможні розробити і створити ряд пристроїв для доставляння. Однак авторами винаходу у цьому описі наведений опис багатьох варіантів компоновки пристрою для доставляння, призначений для ілюстрації методів, розкритих у цьому описі, а також їхнього практичного застосування на конкретних прикладах. Газоподібний носій, необхідний для користування пристроєм, може містити терапевтично ефективну дозу нікотину, призначену для відмови від куріння, зменшення шкоди від куріння тютюну та/або заміщувальної терапії. До варіантів виконання пристроїв для доставляння, яким віддається перевага, належать системи для доставляння у легені. Системи для доставляння у легені здатні доставляти у глибокі зони легенів сталі дози аерозолю з частинками дисперсної фази прийнятного середнього розміру і з невеликою варіативністю цього розміру. У порівнянні з різними наявними прийомами і технічними засобами неінвазивного доставляння лікарських засобів, включаючи назальне, трансдермальне, букальне, а також безголкові ін'єкції, спосіб доставляння у легені надає унікальні можливості доставляння нових лікарських засобів і вдосконалення техніки доставляння вже існуючих лікарських засобів, зокрема можливість точного відмірювання дози, швидкого всмоктування і високої біодоступності лікарських засобів тощо. 9 UA 105038 C2 5 10 15 20 25 30 35 Способи здійснення винаходу [0076] Пошук прийнятного експериментального плану для утворення аерозолю нікотину, одержаного з тютюну [0077] Для кількісного оцінювання процесу утворення частинок аерозолю в результаті проведення реакції кислоти з нікотиновою основою в пароподібному стані були перевірені декілька експериментальних планів, які описані нижче. [0078] Експеримент № 1. Взаємодія піровиноградної кислоти з порошком тютюну з доданням нікотинової основи [0079] Мета: Ці експерименти були розроблені для дослідження процесу доставляння нікотину у вигляді аерозолю в умовах, коли піровиноградну кислоту в пароподібному стані пропускають над тютюновою сумішшю, яка збагачена нікотиновою основою (20% (мас.) від сухої маси тютюну). [0080] Матеріали і спосіб: [0081] Тютюнова суміш: Тютюн, одержаний з двох сигарет Marlboro Lights, розтирали товкачем у ступці з утворенням грубого порошку тютюну, і переносили у скляну пробірку з боковим відводом. До порошку, маса якого становила 1,34 г, додавали 268 мкл нікотинової основи (20% від сухої маси порошку). Порошок і нікотинову основу ретельно перемішували із застосуванням шпателя. Оскільки об'єм нікотинової основи був незначним у порівнянні з масою порошку, насичення порошку нікотином не досягалося. [0082] Піровиноградна кислота: Для кожного експерименту відміряли приблизно 2 мл піровиноградної кислоти у скляну пробірку з боковим відводом. Із застосуванням піпетки Пастера всередину пробірки вводили струмінь повітря. [0083] Методика випробування: Для цього експерименту використовували дві однакові скляні пробірки з боковими відводами (пробірки А та В). Пробірка А вміщувала приблизно 2 мл піровиноградної кислоти, а пробірка В вміщувала тютюнову суміш (порошок тютюну, який був збагачений нікотиновою основою, 20% (мас.) від сухої маси тютюну). Пару піровиноградної кислоти (з пробірки А) проганяли над тютюновою сумішшю (в пробірці В), і вихідний отвір пробірки В з'єднували з фільтром ("Cambridge filter"), збираючи продукти реакції за 3 результатами прокачування об'ємів повітря по 35 см кожен, тривалістю по 2 с з інтервалами 5 с між затяжками, 10 разів (10 затяжок) або 20 разів (20 затяжок) із застосуванням автоматичного шприц-насоса. Інтенсивність пароутворення в пробірці А посилювали, пропускаючи повітря у вигляді бульбашок з приєднаної скляної піпетки. [0084] Результати: [0085] Проганяючи пару піровиноградної кислоти над порошкоподібною тютюновою сумішшю, збагаченою 20% (мас.) нікотинової основи, спостерігали утворення густого туману. 3 Середня кількість нікотину, яка виділялася протягом кожних 10 затяжок об'ємом по 35 см , наведена у таблиці 1. [0086] Таблиця 1 Таблиця 1 Результати пропускання пари піровиноградної кислоти над порошком тютюну, збагаченим 20% нікотинової основи, при кімнатній температурі Нікотин, мкг/затяжка Код проби Пропускання пари піровиноградної кислоти над порошком тютюну-1, збагаченим 20% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над порошком тютюну-2, збагаченим 20% (мас.) нікотину 24,88 4,92 Нікотин, мкг/затяжка Код проби Пропускання пари піровиноградної кислоти над порошком тютюну-3, збагаченим 20% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над порошком тютюну-4, збагаченим 20% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над порошком тютюну-5, збагаченим 20% (мас.) нікотину Середнє значення (за 50 затяжок): нікотин, мкг/затяжка =7,67 40 10 3,65 4,01 0,91 UA 105038 C2 Продовження таблиці 1 Нікотин, мкг/затяжка Приблизно 2 мл насиченого розчину карбонату калію додавали у скляну пробірку з боковим відводом, у яку був вміщений порошок тютюну та 268 мкл нікотинової основи Пропускання пари піровиноградної кислоти над тютюновою сумішшю-1, яка 14,13 перебуває у лужному середовищі, збагаченою 20% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над тютюновою суміпшію-2, яка 12,20 перебуває у лужному середовищі, збагаченою 20% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над тютюновою сумішшю-3, яка 12,93 перебуває у лужному середовищі, збагаченою 20% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над тютюновою сумішшю-4, яка 12,26 перебуває у лужному середовищі, збагаченою 20% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над тютюновою сумішшю-5, яка 21,41 перебуває у лужному середовищі, збагаченою 20% (мас.) нікотину Середнє значення (за 50 затяжок): нікотин, мкг/затяжка = 14,59 Код проби 5 10 15 20 25 30 35 40 [0087] Обговорення результатів: [0088] Доставляння нікотину під час перших 10 затяжок (середнє значення 24,88 мкг/затяжка) з утворенням під час експерименту густого туману, видимого неозброєним оком, свідчить про те, що використання порошку тютюну, збагаченого 20% (мас.) нікотинової основи, є перспективним підходом до одержання бажаного (принаймні 10 мкг/затяжка) доставляння нікотину у вигляді аерозолю. Однак при затяжках від 11-ої до 50-ої спостерігали різке зменшення виходу, незважаючи на те, що у пробірці все ще знаходилася значна кількість нікотину (268 мг). Зменшення виходу може виникати тому, що об'єму нікотинової основи (відношення об'єму рідини до маси порошку) недостатньо для цілковитого покриття та/або зволоження всього порошку тютюну, що призводить до недостатньо рівномірного розподілу. Для збільшення поверхні контакту нікотинової основи при утворенні аерозолю з піровиноградною кислотою у пробірку з порошком тютюну, збагаченим 20% (мас.) нікотину, додавали приблизно 2 мл насиченого розчину карбонату калію, і збирали продукт реакції протягом 50 затяжок. Вихід нікотину залишався сталим, без будь-якого різкого зменшення, крім того, середній вихід нікотину збільшився вдвічі (приблизно 14 мкг на одну затяжку порівняно з попередньою величиною у 7 мкг/затяжка). Ці дані свідчать, що одержання сталого виходу нікотину із застосуванням піровиноградної кислоти вимагає зволоження порошку тютюну або його замочування в лужному середовищі. [0089] Експеримент № 2. Взаємодія піровиноградної кислоти з тютюновою сумішшю, збагаченою 20% нікотинової основи і вміщеною в лужне середовище [0090] Мета: [0091] При розробці цих експериментів мали на меті дослідження процесу доставляння нікотину у вигляді аерозолю в умовах, коли піровиноградну кислоту в пароподібному стані пропускають над тютюновою сумішшю, збагаченою нікотиновою основою (20% (мас.) від сухої маси тютюну) і вміщеною в лужне середовище, яке створюють доданням вапна (оксиду кальцію). [0092] Матеріали і спосіб: [0093] Тютюнова суміш: Приблизно 1,5 г тютюну, одержаного із сигарет Marlboro Lights, розтирали товкачем у ступці і змішували з 300 мкл нікотинової основи (20% (мас.) від сухої маси порошку). Після витримування протягом 10 хв суміш переносили у скляну пробірку з боковим відводом, і обробляли 5 мл насиченого розчину оксиду кальцію. Суміш залишали для встановлення рівноваги на 2 год при кімнатній температурі, після чого вимірювали рН. Величина рН тютюнової суміші, збагаченої нікотином, становила 11,91. [0094] Піровиноградна кислота: Для кожного експерименту відміряли приблизно 2 мл піровиноградної кислоти у скляну пробірку з боковим відводом. Із застосуванням піпетки Пастера всередину пробірки вводили струмінь повітря. [0095] Методика випробування: Дотримувалися методики, описаної в Експерименті № 1, за винятком того, що пробірка В вмішувала 1,5 г порошку тютюну, одержаного із сигарет, 300 мкл нікотинової основи і 5 мл насиченого розчину оксиду кальцію. [0096] Результати: 11 UA 105038 C2 [0097] Спостерігали утворення частинок нікотину, видиме неозброєним оком. Середня 3 кількість нікотину, яка вивільнювалася протягом кожних 10 затяжок об'ємом по 35 см , наведена у таблиці 2. [0098] Таблиця 2. 5 Таблиця 2 Результати пропускання пари піровиноградної кислоти над тютюновою сумішшю, яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 20% нікотинової основи, при кімнатній температурі Нікотин, мкг/затяжка Код проби Пропускання пари піровиноградної кислоти над тютюновою сумішшю-1, яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 20% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над тютюновою сумішшю-2, яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 20% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над тютюновою сумішшю-3, яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 20% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над тютюновою сумішшю-4, яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 20% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над тютюновою сумішшю-5, яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 20% (мас.) нікотину Середнє значення (за 50 затяжок): нікотин, мкг/затяжка = 22,64 10 15 20 25 30 35 27,83 28,78 16,90 25,37 14,31 [0099] Обговорення результатів: [0100] Дані щодо вивільнення нікотину з очевидністю свідчать, що доставляння нікотину у вигляді аерозолю посилюється при замочуванні порошку тютюну, збагаченого 20% нікотинової основи, насиченим розчином оксиду кальцію. Більш висока величина рН, ймовірно, сприяє посиленому утворенню аерозолю нікотину. Крім того, доставляння нікотину у вигляді аерозолю виявилося сталим із прийнятною розбіжністю протягом принаймні 50 затяжок. [0101] Експеримент № 3. Взаємодія піровиноградної кислоти з лужними тютюновими сумішами, збагаченими доданням 10% нікотинової основи Мета: [0102] Реакція між водою та гранулами гідроксиду натрію є екзотермічною, тому авторами винаходу зроблено припущення, що підвищення температури в результаті екзотермічної реакції здатне посилити вивільнення нікотину. Тому, автори мали на меті скористатися перевагою виділення теплоти безпосередньо в процесі екзотермічної реакції (in situ) для поліпшення доставляння аерозолю нікотину. У вихідному експерименті автори додали до порошку тютюну 10% (мас.) нікотинової основи. [0103] Матеріали і спосіб: [0104] Тютюнова суміш: Приблизно 750 мг тютюну, одержаного із сигарети Marlboro Lights, розтирали в ступці у грубий порошок і змішували з 10% нікотиновою основою (75 мкл). Приблизно 2 г гранульованого гідроксиду натрію розтирали в ступці у грубий порошок і змішували з порошком тютюну у скляній пробірці з боковим відводом. Потім у скляну пробірку з боковим відводом додавали 3 мл води, і визначали температуру та рН, які становили 60°С та 8,7, відповідно. [0105] Піровиноградна кислота: Для кожного експерименту відміряли приблизно 2 мл піровиноградної кислоти у скляну пробірку з боковим відводом. Із застосуванням піпетки Пастера всередину пробірки вводили струмінь повітря. [0106] Методика випробування: Дотримувалися методики, описаної в Експерименті № 1, за винятком того, що пробірка В вміщувала 750 мг порошку тютюну, одержаного із сигарет, 75 мкл нікотинової основи та 3 мл дистильованої води. [0107] Результати: [0108] Спостерігали утворення частинок нікотину, видиме неозброєним оком. Середня 3 кількість нікотину, яка виділялася протягом кожних 10 затяжок об'ємом по 35 см , наведена у таблиці 3. [0109] Таблиця 3. 40 12 UA 105038 C2 Таблиця 3 Результати пропускання пари піровиноградної кислоти над тютюновою сумішшю, яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 10% нікотинової основи, при кімнатній температурі Код проби Нікотин, мкг/затяжка Пропускання пари піровиноградної кислоти над тютюновою сумішшю-1, 19,35 яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 10% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над тютюновою сумішшю-2, 19,24 яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 10% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над тютюновою сумішшю-3, 17,86 яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 10% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над тютюновою суміпшію-4, 14,75 яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 10% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над тютюновою сумшішю-5, 12,06 яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 10% (мас.) нікотину Середнє значення (за 50 затяжок): нікотин, мкг/затяжка = 16,65 5 10 15 20 25 30 35 40 [0110] Обговорення результатів: [0111] Дані щодо вивільнення нікотину свідчать, що екзотермічна реакція посилює вивільнення нікотину, даючи змогу зменшити кількість збагачувальної домішки нікотинової основи з 20% до 10% від сухої маси тютюну. Інакше кажучи, збагачення тютюну доданням 10% нікотину у поєднанні з підвищеною температурою (завдяки екзотермічній реакції) дозволило одержати вихід нікотину, подібний до виходу в експерименті з тютюном, збагаченим 20% нікотину при кімнатній температурі. Одержані результати дуже обнадійливі, оскільки в листі деяких зразків тютюну, за опублікованими даними, міститься від 8% до 10% нікотину. Таким чином, існує можливість одержання аерозолю нікотину із застосуванням листя природного тютюну замість тютюну, збагаченого доданням 10% нікотину. Лінійний характер зменшення виходу у поточному експерименті може корелювати зі зменшенням температури тютюнової суміші (що означає залежність виходу від температури). Автори винаходу сподіваються, що зазначене зменшення виходу можна компенсувати підвищенням температури в ході експерименту. [0112] Експеримент № 4. Взаємодія піровиноградної кислоти з тютюном, збагаченим доданням 10% нікотинової основи і вміщеним в лужне середовище при високій температурі [0113] Мета: [0114] Цей експеримент розроблений авторами винаходу для дослідження впливу температури на вивільнення нікотину. У цьому експерименті використовували водяну баню, яка була джерелом тепла для підігрівання тютюнової суміші, збагаченої доданням 10% (мас.) нікотинової основи. [0115] Матеріали і спосіб: [0116] Тютюнова суміш: Приблизно 750 мг тютюну, одержаного із сигарети Marlboro Lights, розтирали в ступці у грубий порошок і змішували з 10% нікотиновою основою (75 мкл). Приблизно 2 г гранульованого гідроксиду натрію розтирали в ступці у грубий порошок і змішували з порошком тютюну у скляній пробірці з боковим відводом. Потім у скляну пробірку з боковим відводом додавали 3 мл води, і визначали температуру, яка становила 60°С. Величина рН тютюнової суміші, збагаченої доданням нікотину, становила 8,7. [0117] Піровиноградна кислота: Для кожного експерименту відміряли приблизно 2 мл піровиноградної кислоти у скляну пробірку з боковим відводом. Із застосуванням піпетки Пастера всередину пробірки вводили струмінь повітря. [0118] Методика випробування: Дотримувалися методики, описаної в експерименті № 1, за винятком того, що пробірка В вміщувала 750 мг порошку тютюну, одержаного із сигарет, 75 мкл нікотинової основи та 3 мл дистильованої води, а скляна пробірка з боковим відводом була занурена у водяну баню. Температура водяної бані протягом експерименту становила від 88°С до 96,2°С. [0119] Результати: [0120] Спостерігали утворення частинок нікотину, видиме неозброєним оком. Середня 3 кількість нікотину, яка вивільнювалася протягом кожних 10 затяжок об'ємом по 35 см , наведена у таблиці 4. 13 UA 105038 C2 Таблиця 4 Результати пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю, яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 10% нікотинової основи Нікотин, Температура, мкг/затяжка °С Код проби Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю-1, яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 10% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю-2, яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 10% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю-3, яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 10% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою суміішіію-4, яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 10% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю-5, яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 10% (мас.) нікотину Середнє значення (за 50 затяжок): нікотин, мкг/затяжка = 69,00 5 10 15 20 25 30 88,52 88,5 65,69 88,8 71,79 90,0 64,15 92,8 54,88 96,2 [0121] Обговорення результатів: [0122] Дані щодо вивільнення нікотину свідчать, що підвищення температури значно посилює вивільнення нікотину. Хоча спостерігається певна розбіжність у абсолютних величинах вивільнення, лінійної картини зменшення не виявлено. Таким чином, цілком вірним є припущення, що застосування нагрівання до тютюну, збагаченого нікотином, значно поліпшує доставляння аерозолю нікотину і до того ж сприяє зменшенню ефекту зменшення виходу. [0123] Експеримент № 5. Взаємодія піровиноградної кислоти з тютюном, збагаченим доданням 5% нікотинової основи і вміщеним в лужне середовище при високій температурі [0124] Мета: [0125] Цей експеримент розроблений авторами винаходу для дослідження впливу температури на вивільнення нікотину при пропусканні пароподібної піровиноградної кислоти над тютюном, збагаченим доданням 5% (мас.) нікотинової основи. [0126] Матеріали і спосіб: [0127] Тютюнова суміш: Приблизно 750 мг тютюну, одержаного із сигарети Marlboro Lights, розтирали в ступці у грубий порошок і змішували з 5% нікотиновою основою (37,5 мкл). Приблизно 2 г гранульованого гідроксиду натрію розтирали в ступці у грубий порошок і змішували з порошком тютюну у скляній пробірці з боковим відводом. Потім у скляну пробірку з боковим відводом додавали 3 мл води, і визначали температуру, яка становила 80°С. Величина рН тютюнової суміші, збагаченої доданням нікотину, становила 8,7. [0128] Піровиноградна кислота: Для кожного експерименту відміряли приблизно 2 мл піровиноградної кислоти у скляну пробірку з боковим відводом. Із застосуванням піпетки Пастера всередину пробірки вводили струмінь повітря. [0129] Методика випробування: Дотримувалися методики, описаної в експерименті № 1, за винятком того, що пробірка В вміщувала 750 мг порошку тютюну, одержаного із сигарет, 37,5 мкл нікотинової основи та 3 мл дистильованої води, а скляна пробірка з боковим відводом була занурена у водяну баню. Температура водяної бані протягом експерименту становила від 87,2°С до 88,5°С. [0130] Результати: [0131] Спостерігали утворення частинок нікотину, видиме неозброєним оком. Середня 3 кількість нікотину, яка вивільнювалася протягом кожних 10 затяжок об'ємом по 35 см , наведена у таблиці 5. [0132] Таблиця 5. 14 UA 105038 C2 Таблиця 5 Результати пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю, яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 5% нікотинової основи Нікотин, мкг/затяжка Код проби Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю-1, яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 5% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю-2, яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 5% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю-3, яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 5% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумшшію-4, яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 5% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю-5, яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 5% (мас.) нікотину Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю-6, яка перебуває у лужному середовищі, збагаченою 5% (мас.) нікотину Середнє значення (за 60 затяжок): нікотин, мкг/затяжка = 68,86 5 10 15 20 25 30 Температура, °С 71,02 88,5 81,60 87,9 64,19 87,2 62,84 87,2 59,94 87,4 73,54 87,5 [0133] Обговорення результатів: [0134] Дані щодо вивільнення нікотину свідчать, що підвищення температури значно посилює вивільнення нікотину. Середнє вивільнення аерозолю нікотину в поточному експерименті (з доданням 5% нікотинової основи) порівнянний із вивільненням в експерименті з тютюном, збагаченим 10% нікотину. Хоча спостерігається певна розбіжність у абсолютних величинах вивільнення, лінійної картини зменшення не виявлено. Таким чином, застосування нагріву до тютюну, збагаченого нікотином, значно поліпшує доставляння аерозолю нікотину і до того ж сприяє зменшенню ефекту зменшення виходу. Цей результат є важливим, оскільки в листі деяких зразків тютюну, за опублікованими даними, міститься приблизно 5% нікотину. [0135] Експеримент № 6. Взаємодія піровиноградної кислоти з тютюном, вміщеним в лужне середовище при високій температурі [0136] Мета: [0137] Описані вище експериментальні результати (експеримент № 5) засвідчили, що доставляння аерозолю нікотину значно поліпшується навіть у випадку тютюну, збагаченого доданням 5% (мас.) нікотинової основи. На підставі цього автори винаходу вирішили провести цей експеримент із застосуванням порошку тютюну, не застосовуючи будь-якого збагачення нікотиновою основою, для з'ясування того, чи відбувається і в якій мірі значне утворення аерозолю нікотину. [0138] Матеріали і спосіб: [0139] Тютюнова суміш. Приблизно 750 мг тютюну, одержаного із сигарети Marlboro Lights, розтирали в ступці у грубий порошок і змішували з приблизно 2 г гідроксиду натрію, розтертого в ступці у грубий порошок, у скляній пробірці з боковим відводом. Потім до суміші тютюну і гідроксиду натрію додавали 3 мл води (в результаті екзотермічної реакції між гідроксидом натрію і водою температура досягла 80°С). Величина рН тютюнової суміші становила 8,4. [0140] Піровиноградна кислота: Для кожного експерименту відміряли приблизно 2 мл піровиноградної кислоти у скляну пробірку з боковим відводом. Із застосуванням піпетки Пастера всередину пробірки вводили струмінь повітря. [0141] Методика випробування: Дотримувалися методики, описаної в експерименті № 1, за винятком того, що пробірка В вміщувала 750 мг порошку тютюну, одержаного із сигарет, 2 г гідроксиду натрію та 3 мл дистильованої води, а скляна пробірка з боковим відводом була занурена у водяну баню. Температура водяної бані протягом експерименту становила від 85,5°С до 88,5°С. 15 UA 105038 C2 5 [0142] Результати: [0143] Спостерігали утворення частинок нікотину, видиме неозброєним оком. Середня 3 кількість нікотину, яка вивільнювалася протягом кожних 10 затяжок об'ємом по 35 см , наведена у таблиці 6. [0144] Таблиця 6. Таблиця 6 Результати пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю при рН 8,4 Нікотин, мкг/затяжка Код проби Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю-1 Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю-2 Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю-3 Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю-4 Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю-5 Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю-6 Середнє значення (за 60 затяжок): нікотин, мкг/затяжка = 38,66 10 15 20 25 30 35 Температура, °С 40,73 85,5 36,49 88,5 34,55 88,4 40,64 88,1 39,87 88,4 39,66 88,5 [0145] Обговорення результатів: [0146] Середня величина доставляння аерозолю нікотину в цьому експерименті (без збагачення тютюну нікотиновою основою) виявилася дуже значною; до того ж не спостерігалося картини лінійного зменшення вивільнення нікотину протягом 60 затяжок. Видається імовірним, що підвищення температури сприяє посиленому випаровуванню нікотину, а також дозволяє зменшити ефект зменшення виходу нікотину (який спостерігався при проведенні експерименту в умовах кімнатної температури). [0147] Експеримент № 7. Взаємодія піровиноградної кислоти з тютюном, вміщеним в лужне середовище (рН 10) при високій температурі [0148] Мета: [0149] Цей експеримент розроблений авторами цього винаходу виходячи з тих теоретичних міркувань, що підвищення концентрації нікотину в непротонованій (неіонізованій) формі можна досягти, застосовуючи до тютюнової суміші підвищення рН до 10. Таким чином, перебування нікотину в неіонізованій формі здатне полегшити утворення аерозолю солі нікотину з піровиноградною кислотою. [0150] Матеріали і спосіб: [0151] Тютюнова суміш: Приблизно 750 мг тютюну, одержаного із сигарети Marlboro Lights, розтирали в ступці у грубий порошок і змішували з приблизно 2 г гідроксиду натрію, розтертого в ступці у грубий порошок, у скляній пробірці з боковим відводом. Потім до суміші тютюну і гідроксиду натрію додавали 3 мл води (в результаті екзотермічної реакції між гідроксидом натрію і водою температура досягла 80°С). Величину рН тютюнової суміші доводили до 10, додаючи насичений розчин карбонату калію, при цьому кінцевий об'єм тютюнової суміші збільшився до 11 мл. [0152] Піровиноградна кислота: Для кожного експерименту відміряли приблизно 2 мл піровиноградної кислоти у скляну пробірку з боковим відводом. Із застосуванням піпетки Пастера всередину пробірки вводили струмінь повітря. [0153] Методика випробування: Дотримувалися методики, описаної в експерименті № 1, за винятком того, що пробірка В вмішувала приблизно 3 мл тютюнової суміші (рН 10), а скляна пробірка з боковим відводом була занурена в гарячу водяну баню. Температура бані протягом експерименту становила від 91,3°С до 93,1°С. [0154] Результати: 16 UA 105038 C2 [0155] Спостерігали утворення частинок нікотину, видиме неозброєним оком. Середня 3 кількість нікотину, яка вивільнювалася протягом кожних 10 затяжок об'ємом по 35 см , наведена у таблиці 7. [0156] Таблиця 7. 5 Таблиця 7 Результати пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю при рН 10 Нікотин, мкг/затяжка Код проби Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю-1 Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю-2 Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю-3 Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю-4 Пропускання пари піровиноградної кислоти над нагрітою тютюновою сумішшю-5 Середнє значення (за 50 затяжок): нікотин, мкг/затяжка = 61,76 10 15 20 25 30 35 40 Температура, °С 57,08 92,4 66,42 93,1 65,37 93,1 65,42 92,5 54,33 91,3 [0157] Обговорення результатів: [0158] Вивільнення нікотину в цьому експерименті значно вище, ніж у попередньому експерименті (де величина рН тютюнової суміші становила 8,4). Також цікаво зазначити, що практично таке саме стале вивільнення нікотину одержано за умов, коли проводили реакцію частини тютюнової суміші з пароподібною піровиноградною кислотою. Таким чином, встановлення оптимального рН тютюнової суміші (за варіантом, якому віддається перевага, більш високого) відіграє ключову роль в процесі переведення наявного нікотину у непроторовану (неіонізовану) форму, необхідну для реакції з кислотою і одержання високого вивільнення нікотину в аерозоль. Слушним видається припущення, що поєднання високої температури з підвищенням рН тютюнової суміші (в результаті застосування гідроксиду натрію та/або бікарбонату натрію, або карбонату калію, або гідроксиду калію, або оксиду кальцію, або гідроксиду кальцію) може стати прийнятною основою для підходу, який дозволить поліпшити утворення аерозолю нікотину в результаті реакції з піровиноградною кислотою. [0159] Експеримент № 8. Дослідження утворення аерозолю нікотину з тютюну в результаті реакції з піровиноградною кислотою з використанням мініатюрного пристрою розміром із сигарету (довжина 10 см, внутрішній діаметр 8 мм) [0160] Мета: [0161] Цей експеримент здійснювали для розробки пристрою, який за розміром нагадує сигарету. Таким чином, автори цього винаходу намагалися втілити набутки лабораторних розробок у розміри і форму, прийнятні для потреб споживача. [0162] Матеріали і спосіб: [0163] Матеріали для виготовлення матриці: [0164] Як матрицю для всмоктування і утримання піровиноградної кислоти використовували зразки ґноту з освіжувача повітря (фібра Х-40495 виробництва Porex Technologies), а також застосовували варіант сітчастого екрана, виготовленого з листової нержавіючої сталі (70 меш, виробництва TSI Filtration Technologies, Sanford, NC 27332, із внутрішнім діаметром 4 мм і довжиною 6 см), призначеного бути бар'єром між зволоженою тютюновою сумішшю, яка має лужну реакцію, і струменем повітря із вмістом пари піровиноградної кислоти. [0165] Використовувана тютюнова суміш: [0166] Приблизно 750 мг тютюну, одержаного із сигарети Marlboro Lights, розтирали в ступці у грубий порошок і змішували з приблизно 2 г гідроксиду натрію, розтертого в ступці у грубий порошок, після чого зволожували у скляній лабораторній склянці 1,5 мл дистильованої води. [0167] План експерименту: [0168] Відрізок ґноту з освіжувача повітря насичували 200 мкл піровиноградної кислоти (одержуючи засіб-джерело піровиноградної кислоти). Екранувальну сітку з листової нержавіючої сталі (сітчастий екран з нержавіючої сталі) із шайбами-прокладками з тефлону на обох кінцях, 17 UA 105038 C2 5 10 15 20 вставляли у тефлонову трубку з внутрішнім діаметром 8 мм і довжиною 10 см (зовнішня оболонка). Зволоженою тютюновою сумішшю, яка має лужну реакцію, наповнювали простір між зовнішньою оболонкою та сітчастим екраном із нержавіючої сталі, для чого використовували видовжений отвір довжиною 4 см у зовнішній оболонці з тефлону (засіб-джерело тютюну). Потім видовжений отвір герметично закривали намотуванням стрічки з тефлону і плівки Parafilm. Проміжок між джерелом піровиноградної кислоти та джерелом тютюну становив 2 см. Взаємне розташування засобів-джерел було таким, щоб відмірена порція повітря (затяжка об'ємом 35 3 см і тривалістю 2 с з інтервалом між затяжками у 5 с для 10 затяжок), яку вводили із застосуванням автоматичного шприц-насоса, спочатку проходила крізь засіб-джерело піровиноградної кислоти, а потім крізь засіб-джерело тютюну, утворюючи аерозоль. Найближчий кінець пристрою приєднаний до автоматичного шприц-насоса, спорядженого фільтром ("Cambridge filter"), який збирає продукти у вигляді аерозолю. Для умов експерименту, які передбачають підвищену температуру (65-75°С), пристрій довжиною 6 см (який включає в себе тільки засіб-джерело тютюну), обвивали термострічкою, яку приєднували до термостата. Перш ніж знімати показання, пристрій витримували при певній температурі для встановлення рівноваги протягом 3 хв. [0169] Результати: [0170] Зразки були піддані аналізу на вміст нікотину; результати наведені у таблиці 8 та таблиці 9. [0171] Таблиця 8. Таблиця 8 Вивільнення нікотину в експерименті з використанням мініатюрного пристрою при кімнатній температурі Нікотин, мкг/затяжка Код проби Піровиноградна кислота (у складі ґноту з очищувача повітря), реакція з джерелом тютюну-1 Піровиноградна кислота (у складі ґноту з очищувача повітря), реакція з джерелом тютюну-2 Піровиноградна кислота (у складі ґноту з очищувача повітря), реакція з джерелом тютюну-3 Піровиноградна кислота (у складі ґноту з очищувача повітря), реакція з джерелом тютюну-4 Середнє значення вивільнення нікотину (за 40 затяжок) 7,16 6,57 6,41 6,43 6,64 [0172] Таблиця 9. Таблиця 9 Вивільнення нікотину в експерименті з використанням мініатюрного пристрою при підвищеній температурі Нікотин, мкг/затяжка Код проби Піровиноградна кислота (у складі ґноту з очищувача повітря), реакція з джерелом тютюну-1 Піровиноградна кислота (у складі ґноту з очищувача повітря), реакція з джерелом тютюну-2 Піровиноградна кислота (у складі ґноту з очищувача повітря), реакція з джерелом тютюну-3 Піровиноградна кислота (у складі ґноту з очищувача повітря), реакція з джерелом тютюну-4 Середнє вивільнення нікотину (за 40 затяжок) 25 [0173] Обговорення результатів: 18 43,04 62,69 71,31 70,47 61,88 UA 105038 C2 5 10 15 20 25 [0174] Дані експерименту вказують на те, що в умовах, коли піровиноградна кислота і основа введені у матрицю (зокрема, як джерело кислоти застосовували елемент освіжувала повітря, а як джерело тютюну - сітчастий екран з нержавіючої сталі), одержували вивільнення нікотину, порівнянне із вивільненням, одержаним на лабораторній установці, описаній в експерименті № 7. Крім того, в умовах підвищеної температури (65-75°С), значно зростає вивільнення нікотину (приблизно у 10 разів) у порівнянні з вивільненням нікотину в умовах навколишнього середовища. [0175] Експеримент № 9. Визначення розміру частинок аерозолю, який утворюється з нікотину в складі лужних тютюнових сумішей та піровиноградної кислоти, із застосуванням каскадного імпактора [0176] Приблизно 2 мл піровиноградної кислоти додали у одну зі скляних пробірок із боковим відводом (пробірку з кислотою), а у іншу скляну пробірку додали приблизно 750 мг порошку тютюну, одержаного із сигарети Marlboro Lights, а також 2 г порошку гідроксиду натрію, гідроксиду кальцію або гідроксиду калію; до цієї самої пробірки (пробірки з тютюновою сумішшю) додали приблизно 3 мл води. Пробірку з кислотою з'єднували з пробіркою з тютюновою сумішшю у послідовну систему, в якій пара кислоти проходить повз тютюнову суміш. Пробірку з тютюновою сумішшю приєднували до каскадного імпактора, який має 7 ступенів (тобто ступені 3, 4, 5, 6, 7 та 8, а також фільтр). До вихідного отвору каскадного імпактора приєднували резервний фільтрувальний елемент ("Cambridge filter") для збирання продуктів у вигляді аерозолю, які надходять протягом 100-разового прокачування порцій повітря 3 об'ємом 35 см (100 затяжок тривалістю 2 с кожна, з інтервалами у 5 с між затяжками) із застосуванням автоматичного шприц-насоса. Кожен зі ступенів каскадного імпактора оцінювали на вміст нікотину, і обчислювали мас-медіанний аеродинамічний діаметр частинок аерозолю; результати наведені в таблиці 10. [0177] Таблиця 10. Таблиця 10 Визначення розміру частинок аерозолю, одержаного з тютюну Реагенти Пропускання пари піровиноградної кислоти (з гідроксидом натрію) над тютюновою сумішшю, яка перебуває у лужному середовищі Пропускання пари піровиноградної кислоти (з гідроксидом натрію) над тютюновою сумішшю, яка перебуває у лужному середовищі Пропускання пари піровиноградної кислоти (з гідроксидом натрію) над тютюновою сумішшю, яка перебуває у лужному середовищі 30 Обчислений масНомер ступеня Нікотин, медіанний аеродинамічний каскадного мкг/проба діаметр частинок імпактора аерозолю 3 3,2 4 3,0 5 3,0 6 2,8 0,55 мкм 7 3,1 8 5,0 Фільтри 24,1 3 0,0 4 0,0 5 0,0 6 0,0 0,64 мкм 7 3,7 8 31,0 Фільтри 54,3 3 0,0 4 0,0 5 0,0 6 0,0 0,51 мкм 7 0,0 8 4,4 Фільтри 45,7 [0178] Експеримент № 10. Кількісне дослідження хімічних сполук (азотвмісних сполук) у зразках аерозолю, одержаного з тютюну, сигарети Ruyan e-cigarette, сигари Ruyan Cigar, сигарети Accord, а також сигарети Marlboro Lights 19 UA 105038 C2 5 10 15 20 25 30 [0179] Мета: [0180] Цей експеримент являв собою попередню спробу визначення переліку та ідентифікації окремих хімічних сполук (азотвмісних сполук) у складі аерозолю, одержаного з тютюну, в порівнянні з деякими системами або пристроями для доставляння нікотину, які вільно продаються. [0181] Матеріали і спосіб: [0182] Збирання аерозолю тютюну: Пару піровиноградної кислоти, яку одержували з 2 мл піровиноградної кислоти, вміщеної в скляну пробірку з боковим відводом, пропускали крізь іншу скляну пробірку з боковим відводом, в яку було вміщено приблизно 750 мг порошку тютюну, одержаного із сигарети Marlboro Lights, а також 2 г порошку гідроксиду натрію і 3 мл води. Останню пробірку приєднували до автоматизованого шприц-насоса через проміжний фільтр 3 ("Cambridge filter"), і збирали продукт протягом 10 затяжок (об'ємом 35 см , тривалістю 2 с кожна, з інтервалами у 5 с між затяжками). Фільтр "Cambridge filter" замочували у 5 мл метанолу, і одержували екстракт, який містив аерозольні продукти, одержані з тютюну. [0183] Збирання продуктів зі зразків комерційних пристроїв: Сигарету Accord вставляли у нагрівальну систему Accord і з боку фільтрувального мундштука приєднували до автоматичного шприц-насоса. Подібним чином, кінець пристрою (сигарети Ruyan e-cigarette, сигари Ruyan cigar), який вставляють до рота, а також фільтрувальний мундштук сигарети Marlboro Lights (після її запалення) приєднували до автоматичного шприц-насоса, і збирали продукт від 3 кожного пристрою протягом 10 затяжок (об'ємом 35 см , тривалістю 2 с кожна, з інтервалами у 5 с між затяжками) на фільтрі "Cambridge filter". Фільтр "Cambridge filter" замочували у 5 мл метанолу, і одержували екстракт, який містив продукти, одержані відповідно із сигарети Accord, сигарети Ruyan e-cigarette, сигари Ruyan cigar, а також сигарети Marlboro. [0184] Вимірювальне обладнання: Приблизно 1 мл екстракту аерозолю тютюну, екстракту сигарети Ruyan e-cigarette, екстракту сигари Ruyan cigar, екстракту сигарети Accord, а також екстракту сигарети Marlboro кожен окремо вводили до системи газової хроматографії (модельного ряду Agilent GC-HP6890 з детектором на азот та фосфор (NPD)). Параметри для всіх ін'єкцій проб були однакові. [0185] Результати: [0186] На наведених нижче рисунках показані повні іонні хроматограми (TIC) аналітичних проб (екстракту аерозолю тютюну, екстракту сигарети Ruyan e-cigarette, екстракту сигари Ruyan cigar, екстракту сигарети Accord, a також екстракту сигарети Marlboro). [0187] Рисунок 1. Повна іонна хроматограма екстракту аерозолю тютюну 35 20 UA 105038 C2 [0188] Рисунок 2. Повна іонна хроматограма екстракту сигарети Ruyan e-cigarette 5 [0189] Рисунок 3. Повна іонна хроматограма екстракту сигари Ruyan cigar [0190] Рисунок 4. Повна іонна хроматограма екстракту сигари Accord 10 21 UA 105038 C2 [0191] Рисунок 5. Повна іонна хроматограма екстракту сигарети Marlboro 5 10 15 20 25 30 35 40 45 [0192] Обговорення результатів: [0193] Графічна ілюстрація повної іонної хроматограми (TIC) екстракту аерозолю тютюну (по осі x відкладений час утримання, по осі у - коефіцієнт чутливості) з очевидністю свідчить, що екстракт характеризується двома піками азотвмісних сполук. Авторам було відомо, що пік із часом утримання 3,8 належить нікотину, водночас пік із часом утримання 6,16 не був ідентифікований. З якісного аналізу TIC є цілком очевидним, що екстракт аерозолю тютюну є найчистішим з усіх, в той час як екстракт продуктів сигарети Marlboro являє собою найбільш складну суміш азотвмісних сполук. Крім того, певні азотвмісні сполуки прийнято пов'язувати з канцерогенною дією на курців; аерозоль тютюну позбавлений цих канцерогенних сполук. З одержаних експериментальних даних можна зробити висновок, що аерозоль тютюну є найкращою формою доставляння нікотину, яка несе із собою незначну кількість азотвмісних хімічних сполук порівняно з відомими аналогами. [0194] Приклади типових пристроїв, адаптованих для реалізації способів за цим винаходом [0195] Пристрої для доставляння нікотину в деяких варіантах здійснення цього винаходу включають в себе корпус, який імітує тютюновий виріб. Корпус може імітувати за розміром, формою та/або будовою будь-який тютюновий курильний виріб. До необмежувальних прикладів тютюнових курильних виробів за цим винаходом належать сигарети, сигари, сигарили, а також люльки. [0196] Пристрої для доставляння нікотину в деяких варіантах здійснення цього винаходу включають в себе корпус, який імітує інгалятор медико-фармацевтичного призначення. Корпус може імітувати за розміром, формою та/або будовою будь-який медико-фармацевтичний пристрій, який використовується для інгаляції. До необмежувальних прикладів інгаляторів медико-фармацевтичного призначення за цим винаходом належать інгалятори-дозатори, інгалятори-дозатори підвищеного тиску, інгалятори для порошкоподібних сухих речовин, аерозольні розпилювачі та інгалятори для рідких речовин. [0197] Типові пристрої [0198] На Фіг 1 показана спрощена схема пристрою для використання у паралельній схемі утворення частинок аерозолю. Зовнішню стінку пристрою 90 може утворювати гнучкий матеріал з ізолювальними властивостями, такий як алюмінієва фольга, та/або матеріал, який легко деформується, при цьому одержують дві концентрично розташовані стінки, між якими знаходиться повітря або вакуум. В камерах 100 та 110 розміщені відповідно джерело нікотину природного походження та джерело сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и). Ці камери розділені перегородкою 120. Газоподібний носій надходить у камери 100 та 110 крізь отвори 130 та 140, відповідно, захоплює пару нікотину та сполуку для утворення частинок, і несе їх у камеру змішування 150, в якій можуть бути розташовані, факультативні турбулізатори 160, які створюють турбулентний режим для. кращого змішування. Потім утворені частинки, які містять нікотин, проходять крізь факультативну камеру 170, в якій може бути розміщений фільтр 180, наприклад, для видалення сполуки для утворення частинок, які містять нікотин та/або інший(-і) алкалоїд(-и), що не вступила в реакцію. Потім частинки, які містять нікотин, виносяться з пристрою крізь отвір 185. Засіб 190 являє собою джерело сполуки для утворення частинок, які містять нікотин. Засіб-джерело 190 може, наприклад, бути 22 UA 105038 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фібровим тампоном з ePTFE, насиченим піровиноградною кислотою. Джерело нікотину 200 у цьому варіанті здійснення винаходу являє собою тампон з тонко порізаного або подрібненого тютюну, утримуваного в компактному вигляді гнучкою дірчастою оболонкою 205 із порами у 3-5 мкм. В масі тютюну розпилені сполуки 210 для створення лужної реакції (в цьому прикладі NaOH). Крім того, всередині джерела 200 нікотину розміщена ампула 220 з водою або водним розчином, таким як насичений розчин NaCl. Ампула 220 розрахована на те, щоб бути зруйнованою під тиском, який деформує зовнішню стінку 90 та стискає дірчасту оболонку 205. Це вивільняє воду, яка розчиняє сполуку 210 для створення лужної реакції (NaOH). Зазначена реакція, як правило, є екзотермічною і супроводжується виділенням тепла, яке в подальшому призводить до посиленого вивільнення нікотину. Використання хімічної реакції як джерела нагрівання, як правило, притаманне тим варіантам здійснення винаходу, в яких стінка пристрою 90 виконана з гнучкого матеріалу з ізолювальними властивостями. Температуру можна також факультативно контролювати із застосуванням гнучких листкових нагрівальних елементів 230 та 240, якими обкладені камери 100 та 110, та/або нагрівального елемента, вмонтованого у розмежувальну стінку 120. Живлення нагрівальних елементів, як правило, відбувається від елемента 250 живлення. Для умов довготривалого зберігання (наприклад, понад 90 діб) пристрій може бути оснащений засобами герметизації (одноразової та/або багаторазової) отворів 130, 140 та 185. У альтернативних варіантах виконання пристрою камери 100 та 110 можуть бути розташовані послідовно, щоб газоподібний носій послідовно проходив крізь обидві ці камери, перш ніж потрапити у камеру змішування 150. [0199] На Фіг 2А-2С зображений приклад типового пристрою, який має послідовну будову, коли джерело сполуки для утворення частинок, які містять нікотин (тобто піровиноградної кислоти), передує джерелу нікотину природного походження (тобто тютюну). Деталі, які стосуються цього пристрою, описані вище у обговоренні результатів експерименту № 8 та у написах до фігур. [0200] Придатність до використання у масштабах промисловості [0201] Пристрої і способи, описані в цьому документі, корисні для доставляння нікотину в терапевтичних цілях, а саме для припинення куріння, зменшення шкоди від нього та/або заміщувальної терапії. Крім того, пристрої та способи, розкриті в цьому описі, корисні як альтернативні системи загального призначення для доставляння нікотину замість виробів, в яких тютюн спалюється або піддається дії високої температури (понад 150°С). [0202] Хоча сутність і переваги цього винаходу описані докладно, слід розуміти, що в нього можуть бути внесеш різні зміни, заміщення і модифікації, які не виходять за межі суті та обсягу цього винаходу, визначеного формулою винаходу, яка додається. Більш того, авторами винаходу не передбачено того, щоб обсяг цього винаходу був обмежений рамками певних варіантів технолога, обладнання, виробництва, складу речовини, засобів, способів та операцій, розкритих у цьому описі. Будь-якому фахівцеві у цій галузі, який ознайомився з описом цього винаходу, буде легко зрозуміло, що технологічні процеси, обладнання, умови виробництва, варіанти складу речовини, засоби, способи або операції, як такі, що вже існують, так і такі, що будуть розроблені згодом, і які виконують по суті ту саму функцію або досягають по суті тих самих результатів, що й відповідні варіанти здійснення цього винаходу, розкриті в цьому описі, можуть розглядатися як такі, що використовуються відповідно до цього винаходу. Відповідно, пункти формули цього винаходу, яка додається, охоплюють у повному обсязі такі технологічні процеси, обладнання, умови виробництва, варіанти складу речовини, засоби, способи або операції. [0203] Всі посилання та інша цитована тут інформація, або відомості, використані в інший спосіб, включені в цей опис шляхом посилання у повному обсязі, так само, як і у випадку їхнього окремого спеціального включення. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Пристрій для доставляння нікотину суб'єкту, який включає в себе корпус, який має: a) вхідний та вихідний отвори, які сполучаються між собою і виконані так, щоб газоподібний носій міг надходити у корпус крізь вхідний отвір, проходити через корпус і виходити з корпусу крізь вихідний отвір, і пристрій має такі зони, у напрямі від вхідного отвору та вихідного отвору: b) першу внутрішню зону, яка сполучається з вхідним отвором, при цьому у першій внутрішній зоні розміщено або джерело сполуки для утворення частинок, що містять нікотин, або джерело нікотину природного походження, c) другу внутрішню зону, яка сполучається з першою внутрішньою зоною, при цьому в другій внутрішній зоні розміщено те з зазначених джерел, яке не вибране для підпункта b), та 23 UA 105038 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 d) необов'язкову третю внутрішню зону, яка сполучається з другою внутрішньою зоною та вихідним отвором; причому джерело нікотину природного походження містить тютюн та лужну речовину. 2. Пристрій за п. 1, який відрізняється тим, що у першій внутрішній зоні розміщено джерело сполуки для утворення частинок, що містять нікотин, а у другій внутрішній зоні розміщено джерело нікотину природного походження. 3. Пристрій за будь-яким із п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що джерелом нікотину є будьякий природний матеріал, який містить нікотин, в тому числі рослинні матеріали та інші природні джерела. 4. Пристрій за будь-яким із пп. 1-3, який відрізняється тим, що джерело сполуки для утворення частинок, які містять нікотин, включає в себе адсорбівний елемент із адсорбованою на ньому сполукою для утворення частинок, які містять нікотин. 5. Пристрій за будь-яким із пп. 1-4, який відрізняється тим, що лужна речовина вибрана з групи, яку складають оксид кальцію, гідроксид кальцію, гідроксид натрію, бікарбонат натрію, гідроксид калію або карбонат калію. 6. Пристрій за будь-яким із пп. 1-5, який відрізняється тим, що він додатково включає в себе перший резервуар, який сполучається з джерелом сполуки для утворення частинок, які містять нікотин, і ця сполука для утворення частинок, які містять нікотин, розміщена у згаданому першому резервуарі. 7. Пристрій за будь-яким із пп. 1-6, який відрізняється тим, що джерело сполуки для утворення частинок, які містять нікотин, включає множину внутрішніх зон, в яких розміщені дві або більше сполук-попередників. 8. Пристрій за п. 7, який відрізняється тим, що сполука для утворення частинок, які містять нікотин, включає хлорид амонію, а згадані дві або більше сполук-попередників включають аміак та хлористий водень. 9. Пристрій за будь-яким із пп. 1-8, який відрізняється тим, що сполука для утворення частинок, які містять нікотин, включає кислоту. 10. Пристрій за п. 9, який відрізняється тим, що кислота є органічною кислотою. 11. Пристрій за п. 10, який відрізняється тим, що кислота є 2-кето-кислотою. 12. Пристрій за п. 10, який відрізняється тим, що кислота вибрана з групи, яку складають 3метил-2-оксовалеріанова кислота, піровиноградна кислота, 2-оксовалеріанова кислота, 4метил-2-оксовалеріанова кислота, 3-метил-2-оксобутанова кислота, 2-оксооктанова кислота та їх комбінації. 13. Пристрій за будь-яким із пп. 1-12, який відрізняється тим, що корпус має вигляд тютюнового виробу. 14. Пристрій за будь-яким із пп. 1-13, який відрізняється тим, що має третю внутрішню зону, при цьому третя внутрішня зона факультативно включає в себе засіб турбулізації течії газоподібного носія та/або додатковий засіб-джерело. 15. Пристрій за будь-яким із пп. 1-14, який відрізняється тим, що додатково включає в себе внутрішню зону, яка сполучається з вихідним отвором і факультативно включає в себе очищувальний засіб. 16. Пристрій за будь-яким із пп. 1-15, який відрізняється тим, що він має третю внутрішню зону, і третя внутрішня зона включає в себе ароматизатор. 17. Пристрій за будь-яким із пп. 1-16, який відрізняється тим, що джерело нікотину природного походження є нагріваним. 18. Пристрій за будь-яким із пп. 1-17, який відрізняється тим, що температура а) джерела нікотину природного походження; та/або b) джерела сполуки для утворення частинок, які містять нікотин, та/або с) газоподібного носія нижча ніж 150 °C, за варіантом, якому віддається перевага, - нижча ніж 100 °C. 19. Спосіб доставляння нікотину суб'єкту шляхом інгаляції, який включає такі операції: a) по-перше, введення газоподібного носія у взаємодію або з джерелом сполуки для утворення частинок, що містять нікотин, або з джерелом нікотину природного походження, b) по-друге, введення згаданого газоподібного носія у взаємодію з тим зі згаданих джерел, яке не вибране для операції а), та c) по-третє, надавання суб'єкту згаданого газоподібного носія, який містить нікотин; причому джерело нікотину природного походження містить тютюн та лужну речовину. 20. Спосіб за п. 19, який включає такі операції: a) по-перше, введення газоподібного носія у взаємодію із джерелом сполуки для утворення частинок, які містять нікотин, 24 UA 105038 C2 5 10 15 20 25 30 35 b) по-друге, введення згаданого газоподібного носія у взаємодію із джерелом нікотину природного походження, та c) по-третє, введення суб'єкту згаданого газоподібного носія, який містить нікотин. 21. Спосіб доставляння нікотину суб'єкту шляхом інгаляції, який включає такі операції: a) введення першого газоподібного носія у взаємодію із джерелом сполуки для утворення частинок, які містять нікотин, b) введення другого газоподібного носія у взаємодію із джерелом нікотину природного походження; c) об'єднання першого і другого газоподібних носіїв для утворення об'єднаного газоподібного носія з частинками нікотину, та d) надання суб'єкту об'єднаного газоподібного носія, який містить частинки нікотину; причому джерело нікотину природного походження містить тютюн та лужну речовину. 22. Спосіб за будь-яким із пп. 19-21, який відрізняється тим, що мас-медіанний аеродинамічний діаметр утворених частинок нікотину становить менше ніж 6 мкм. 23. Спосіб за будь-яким із пп. 19-22, який відрізняється тим, що він додатково включає операцію підвищення температури а) джерела нікотину природного походження та/або b) джерела сполуки для утворення частинок, які містять нікотин, та/або с) газоподібного носія. 24. Спосіб за будь-яким із пп. 19-23, який відрізняється тим, що джерело нікотину природного походження обробляють для збільшення вивільнення нікотину зі згаданого джерела природного походження із застосуванням однієї чи декількох з таких операцій: a) подрібнення згаданого джерела нікотину природного походження (наприклад, січення, різання або розтирання); b) підвищення рН згаданого джерела нікотину природного походження вище рівня нейтрального рН; c) змішування або гомогенізація згаданого джерела нікотину природного походження для одержання розрідженої суспензії, яку факультативно очищають для видалення певної частки або всіх видимих твердих частинок; d) додавання нікотинової основи до згаданого джерела нікотину природного походження; e) обробка згаданого джерела нікотину природного походження ферментами або детергентами для розщеплення целюлози, яку містить це джерело, для того, щоб зробити нікотин більш придатним для вивільнення шляхом випарювання або іншими способами; f) застосування молекулярних сит або інших вологовбирачів для зниження вмісту вологи у згаданому джерелі нікотину природного походження для підвищення відносного вмісту нікотину; та/або g) застосування концентрованого сольового розчину для екстрагування нікотину. 25. Спосіб за будь-яким із пп. 19-24, який відрізняється тим, що включає додавання нікотинової основи до згаданого джерела нікотину природного походження. 26. Спосіб заміщення курильних виробів, який включає доставляння нікотину суб'єкту із застосуванням способу за будь-яким із пп. 19-25. 25 UA 105038 C2 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 26