Лікування діабету у пацієнтів, для яких лікування метформіном є неприйнятним

Реферат: Винахід стосується застосування інгібітору ДПП-4, який являє собою 1-[(4-метилхіназолін-2іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1-іл)ксантин, самого або у комбінації з іншим активним агентом при лікуванні й/або профілактиці метаболічних захворювань, зокрема діабету, у пацієнтів, для яких лікування метформіном є неприйнятним внаслідок непереносимості метформіну або протипоказання до нього, зокрема при лікуванні й/або профілактиці цукрового діабету типу 2 у пацієнтів із захворюванням нирок, порушенням ниркової функції або дисфункцією нирок. UA 107182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до певних інгібіторів дипептидилпептидази-4 (ДПП-4), призначених для лікування й/або профілактики метаболічних захворювань, насамперед, діабету (насамперед, цукрового діабету типу 2) і родинних станів у пацієнтів, для яких стандартне лікування метформіном є неприйнятним (внаслідок непереносимості метформіну або протипоказання до нього), а також до застосування зазначених інгібіторів ДПП-4 для зазначеного лікування й/або профілактики. Пропонуються також фармацевтичні композиції й комбінації, призначені для лікування й/або профілактики метаболічних захворювань (насамперед, діабету) у зазначених пацієнтів, що включають інгібітор ДПП-4, як визначено у даному контексті, необов'язково у суміші з однією або більше інших активних сполук. Цукровий діабет типу 2 є загальним захворюванням, поширеність якого в усьому світі постійно зростає, і яке супроводжується макросудинними ускладненнями, такими як серцевосудинне захворювання, і/або мікросудинними ускладненнями, такими як сліпота, невропатія й/або ниркова недостатність або порушення функції нирок. Розвиток порушення функції нирок у людей з діагнозом діабет обумовлений різними причинами. Одним із типових тривалих ускладнень діабету є діабетична нефропатія, яка у деяких випадках прогресує до ниркової недостатності. Хоча інтенсивне лікування гіперглікемії може знизити частоту хронічних порушень, безліч пацієнтів із діагнозом діабет типу 2 не піддаються лікуванню частково через обмежену ефективність тривалого курсу лікування, обмежену переносимість й проблеми при дозуванні існуючих у цей час курсів гіпоглікемічного лікування. Дієтотерапія й лікувальна фізкультура відіграють важливу роль при лікуванні цукрового діабету. Якщо зазначені методи лікування не досить ефективні при лікуванні пацієнтів (насамперед, при контролі рівня цукру у крові), для лікування діабету додатково використовують пероральний або не пероральний протидіабетичний агент. Стандартні протидіабетичні або гіпоглікемічні агенти включають, але не обмежуючись тільки ними, метформін, сульфонілсечовини, тіазолідиндіони, глініди, блокатори αглюкозидаз, глюкагон-подібний пептид1 (ГЛП-1) і аналоги ГЛП-1, а також інсулін і аналоги інсуліну. Однак при застосуванні зазначених стандартних протидіабетичних або гіпоглікемічних агентів можуть спостерігатися різні побічні ефекти. Наприклад, метформін може викликати лактоцидоз або побічні негативні дії на шлунково-кишковий тракт, сульфонілсечовини, глініди й інсулін або аналоги інсуліну можуть викликати гіпоглікемію або збільшення маси тіла, тіазолідиндіони можуть викликати набряк, перелом кістки, збільшення маси тіла або серцеву недостатність/порушення серцевої діяльності, а блокатори αглюкозидаз, а також ГЛП-1 та його аналоги викликають побічні негативні ефекти на шлунково-кишковий тракт (наприклад, диспепсію, метеоризм або діарею, або нудоту або блювоту). Метформін є гіпоглікемічним агентом, що поліпшує толерантність до глюкози у пацієнтів із діагнозом цукровий діабет типу 2. Метформін можна використовувати окремо або у комбінації з іншими гіпоглікемічними лікарськими засобами для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів із діагнозом діабет типу 2, які чутливі до лікування метформіном. Метформін можна також використовувати при лікуванні ожиріння або надлишкової маси тіла у пацієнтів із діагнозом діабет або у пацієнтів із синдромом полікистозу яєчника. Однак лікування метформіном пов'язане з побічними негативними симптомами, такими як, наприклад, шлунковокишкові симптоми або, у ряді випадків, з важкою негативною дією, лактоцидозом (який може привести до летального результату), при якому передбачуваним фактором ризику є зниження ниркової функції. Крім того, у зв'язку з тим, що метформін у значній мірі виводиться нирками у незмінному вигляді за рахунок клубочкової фільтрації й канальцевої секреції, він протипоказаний пацієнтам із захворюванням нирок або порушенням ниркової функції. У зв'язку з цим, стандартне лікування метформіном є неприйнятним для деяких пацієнтів, наприклад, внаслідок непереносимості метформіну або протипоказання до нього. У зв'язку з цим, метформін протипоказаний безлічі пацієнтів, включаючи значний відсоток пацієнтів, на яких інше медикаментозне лікування робить сприятливу дію. У зв'язку з цим, у цей час існує необхідність у розробці ефективних, безпечних і переносимих протидіабетичних способів лікування для пацієнтів із діагнозом діабет, яким протипоказане лікування метформіном. При контролі лікування цукрового діабету рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1c), продукту неферментативного глікозилювання В-ланцюга гемоглобіну, має виняткове значення. У зв'язку з тим, що утворення HbA1c у значній мірі залежить від рівня цукру у крові й періоду життя еритроцитів, рівень HbA1c в якості "запам'ятовувального пристрою вмісту цукру у крові" відображує середній рівень цукру у крові протягом попередніх 4-12 тижнів. Пацієнти із діагнозом діабет, у яких рівень HbA1c ефективно (тобто 90 %) інгібуванні ДПП-4 при терапевтичних пероральних дозах, >80 % інгібуванні протягом 24 год. після введення один раз на день терапевтичної пероральної дози лікарського засобу), значне зниження (≥80 %) зміни рівня глюкози у крові 11 UA 107182 C2 5 10 15 20 25 30 35 протягом 2 год. після прийому їжі (вже у перший день лікування) при терапевтичних дозах, а також виведення загальної кількості незміненої вихідної сполуки із сечею у перший день, що становить менше 1 % введеної дози, і підвищення рівня глюкози не більше приблизно на 3-6 % при стабільному стані. Таким чином, даний винахід відноситься також до застосування інгібітора ДПП-4, призначеного для лікування й/або профілактики метаболічних захворювань (насамперед, цукрового діабету типу 2 у пацієнтів, для яких лікування метформіном є неприйнятним внаслідок непереносимості метформіну або протипоказання до нього, більше конкретно, у пацієнтів із захворюванням нирок, дисфункцією нирок або порушенням ниркової функції), причому зазначене застосування характеризується тим, що зазначений інгібітор ДПП-4 виводиться через нирки у незначній або у мінорній ступені (наприклад, 80 %, або, переважно, 90 % радіоактивності), причому зазначений інгібітор ДПП-4 виводиться у незначній або тільки у мінорній ступені за рахунок метаболізму, і/або основний метаболіт зазначеного інгібітора ДПП-4 є фармакологічно неактивним або характеризується відносно широким терапевтичним вікном. У першому варіанті здійснення даного винаходу (варіанті A) інгібітор ДПП-4 за даним винаходом включає будь-який інгібітор ДПП-4 формули (I) O R1 R2 N O 40 N N (I) N або формули (II) O R1 N N N R2 N або формули (III) 12 (II) UA 107182 C2 O R1 N N R2 (III) R2 (IV) N O CN або формули (IV) O R1 N N N CN 5 10 15 20 25 30 35 40 , де R1 означає ([1,5]нафтиридин-2-іл)метил, (хіназолін-2-іл)метил, (хіназолін-6-іл)метил, (4метилхіназолін-2-іл)метил, 2-ціанобензил, (3ціанохінолін-2-іл)метил, (3-ціанопіридин-2-іл)метил, (4-метилпіримідин-2-іл)метил або (4,6-диметилпіримідин-2-іл)метил, а R2 означає 3(R)амінопіперидин-1-іл, (2-аміно-2-метилпропіл)метиламіногрупу або (2(S)амінопропіл)метиламіногрупу, або фармацевтично прийнятну сіль зазначених сполук. У другому варіанті здійснення даного винаходу (варіанті B) інгібітор ДПП-4 за даним винаходом включає інгібітор ДПП-4, вибраний з групи, що включає ситагліптин, вілдагліптин, саксагліптин, алогліптин, (2S)-1-{[2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етиламіно]ацетил}піролідин-2-карбонітрил, (2S)-1-{[1,1-диметил-3-(4-піридин-3-ілімідазол-1-іл)пропіламіно]ацетил}піролідин-2карбонітрил, (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-аміно-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2H-піридо[2,1a]ізохінолін-3-іл)-4-фторметилпіролідин-2-он, (3,3-дифторпіролідин-1-іл)-((2S,4S)-4-(4-(піримідин-2-іл)піперазин-1-іл)піролідин-2іл)метанон, (1-((3S,4S)-4-аміно-1-(4-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-1,3,5-триазин-2-іл)піролідин-3-іл)-5,5дифторпіперидин-2-он, (2S,4S)-1-{2-[(3S,1R)-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ілметил)циклопентиламіно]ацетил}-4фторпіролідин-2-карбонітрил, (R)-2-[6-(3-амінопіперидин-1-іл)-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2H-піримідин-1-ілметил]-4фторбензонітрил, біс-диметиламід 5-{(S)-2-[2-((S)-2-ціанопіролідин-1-іл)-2-оксоетиламіно]пропіл}-5-(1Hтетразол-5-іл)-10,11-дигідро-5H-дибензо[a,d]циклогептен-2,8-дикарбонової кислоти, 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-метил-1-феніл-1H-піразол-5-іл)піперазин-1-іл]піролідин-2ілкарбоніл}тіазолідин, [(2R)-1-{[(3R)-піролідин-3-іламіно]ацетил}піролідин-2-іл]боронову кислоту, (2S,4S)-1-[2-[(4-етоксикарбонілбіцикло[2.2.2]окт-1-ил)аміно]ацетил]-4-фторпіролідин-2карбонітрил, 2-({6-[(3R)-3-аміно-3-метилпіперидин-1-іл]-1,3-диметил-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-5Hпіроло[3,2-d]піримідин-5-іл}метил)-4-фторбензонітрил і 6-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]-5-(2-хлор-5-фторбензил)-1,3-диметил-1,5-дигідропіроло[3,2d]піримідин-2,4-діон, або фармацевтично прийнятну сіль зазначених сполук. У першому варіанті здійснення даного винаходу (варіанті A) кращі інгібітори ДПП-4 включають будь-яку з наступних сполук або всі наступні сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі: 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1іл)ксантин (див. заявку WO 2004/018468, приклад 2(142)): 13 UA 107182 C2 O N N N N N N O N NH2 , 1-[([1,5]нафтиридин-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1іл)ксантин (див. заявку WO 2004/018468, приклад 2(252)): O N N N N N N O N NH2 5 , - 1-[(хіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин (див. WO 2004/018468, приклад 2(80)): O N N N N N N O N NH2 2-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)-3-(бут-2-иніл)-5-(4-метилхіназолін-2-ілметил)-3,5дигідроімідазо[4,5-d]піридазин-4-он (див. заявку WO 2004/050658, приклад 136): O N N N N N N N NH2 10 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-[(2-аміно-2метилпропіл)метиламіно]ксантин (див. заявку WO 2006/029769, приклад 2(1)): O N N 15 N N O N N NH2 N - 1-[(3-ціанохінолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин (див. заявку WO 2005/085246, приклад 1(30)): 14 UA 107182 C2 N O N N N O N N N NH2 1-(2-ціанобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин заявку WO 2005/085246, приклад 1(39)): (див. N O N N N N N O NH2 5 1-[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-[(S)-(2амінопропіл)метиламіно]ксантин (див. заявку WO 2006/029769, приклад 2(4)): O N N N N N N N O NH2 - 1-[(3-ціанопіридин-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин (див. заявку WO 2005/085246, приклад 1(52)): N O N N N 10 N N N O NH2 1-[(4-метилпіримідин-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1іл)ксантин (див. заявку WO 2005/085246, приклад 1(81)): O N N N N O N N N NH2 15 1-[(4,6-диметилпіримідин-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1іл)ксантин (див. заявку WO 2005/085246, приклад 1(82)): 15 UA 107182 C2 O N N N N N N O N NH2 1-[(хіноксалін-6-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-((R)-3-амінопіперидин-1-іл)ксантин (див. заявку WO 2005/085246, приклад 1(83)): O N N N N O N N N NH2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 . Зазначені інгібітори ДПП-4 відрізняються від структурно порівнянних інгібіторів ДПП-4 тим, що вони характеризуються винятково високою ефективністю й тривалою дією, а також сприятливими фармакологічними властивостями, селективністю відносно рецепторів і сприятливим профілем побічних дій, або при їхньому комбінуванні з іншими фармацевтично активними сполуками спостерігаються несподіване підвищення ефективності або терапевтичні переваги. Одержання зазначених сполук описане у згаданих публікаціях. Більше кращим інгібітором ДПП-4 серед згаданих вище інгібіторів ДПП-4 за варіантом A є 1[(4-метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1-іл)ксантин, насамперед, вільна основа зазначеної сполуки (інша назва BI 1356). Якщо не зазначене інше, варто розуміти, що визначення згаданих у даному контексті активних сполук (включаючи інгібітори ДПП-4) також включають фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук, а також їхні гідрати, сольвати й поліморфні форми. Якщо зазначені солі, гідрати й поліморфні форми зазначених сполук, насамперед, маються на увазі сполуки, зазначені у даному контексті. У варіанті A способи одержання інгібіторів ДПП-4 відомі фахівцеві у даній області. Переважно, інгібітори ДПП-4 за варіантом A одержують за описаними у літературі методами синтезу. Так, наприклад, пуринові похідні формули (I) можна одержати, як описано у заявках WO 2002/068420, WO 2004/018468, WO 2005/085246, WO 2006/029769 або WO 2006/048427, зміст яких включений у даний опис як посилання. Пуринові похідні формули (II) можна одержати, як описано, наприклад, у заявці WO 2004/050658 або WO 2005/110999, зміст яких включений у даний опис як посилання. Пуринові похідні формули (III) і (IV) можна одержати, як описано, наприклад, у заявках WO 2006/068163, WO 2007/071738 або WO 2008/017670, зміст яких включений у даний опис як посилання. Одержання інгібіторів ДПП-4, які спеціально зазначені вище, описано у згаданих в їх зв'язку публікаціях. Поліморфні кристалічні модифікації й композиції конкретних інгібіторів ДПП4 описані у заявці WO 2007/128721 і WO 2007/128724, відповідно, зміст яких у повному обсязі включений у даний опис як посилання. Композиції конкретних інгібіторів ДПП-4 з метформіном або іншими компонентами комбінацій описані у патенті PCT/EP2009053978, зміст якого у повному обсязі включений у даний опис як посилання. Приклади дозувань подвійної комбінації BI 1356/метформін становлять 2,5 мг/500 мг, 2,5 мг/850 мг і 2,5 мг/1000 мг. У варіанті B способи одержання інгібіторів ДПП-4 описані у науковій літературі й/або у публікаціях, насамперед, у цитованих у даному контексті. При фармацевтичному застосуванні теплокровним хребетним, насамперед, людині, сполуки за даним винаходом звичайно вводять у дозі від 0,001 г до 100 мг/кг маси тіла, переважно у дозі 0,1-15 мг/кг, у кожному випадку від 1 до 4 разів на день. Для зазначеної мети сполуки, необов'язково у комбінації з іншими активними сполуками, можна включати поряд з одним або більше інертних стандартних носіїв і/або розріджувачів, наприклад, з кукурудзяним крохмалем, лактозою, глюкозою, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, полівінілпіролідоном, лимонною кислотою, винною кислотою, водою, сумішшю вода/етанол, сумішшю вода/гліцерин, сумішшю вода/сорбіт, сумішшю вода/поліетиленгліколь, пропіленгліколем, цетилстеариловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою або жирними сполуками, такими як твердий жир або його 16 UA 107182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 придатні суміші, у стандартні галенові препарати, такі як плоскі таблетки або таблетки з покриттям, капсули, порошки, суспензії або супозиторії. Таким чином, фармацевтичні композиції за даним винаходом, що включають інгібітори ДПП4, як визначено у даному контексті, можна одержати за відомими фахівцеві у даній області методиками з використанням фармацевтично прийнятних ексципієнтів для композицій. Приклади зазначених ексципієнтів включають, але не обмежуючись тільки ними, розріджувачі, сполучні, носії, наповнювачі, змазуючі речовини, агенти, що підвищують плинність, сповільнювачі кристалізації, дезінтегруючі агенти, солюбілізатори, барвники, агенти, що регулюють pH, ПАР й емульгатори. Приклади придатних розріджувачів для сполук відповідно до варіанта A за даним винаходом включають порошкоподібну целюлозу, гідрофосфат кальцію, еритрит, гідроксипропілцелюлозу з низьким ступенем заміщення, маніт, попередньо желатинізований крохмаль або ксиліт. Серед зазначених розріджувачів кращими є маніт, гідроксипропілцелюлоза з низьким ступенем заміщення й попередньо желатинізований крохмаль. Приклади придатних змазуючих речовин для сполук за варіантом A включають тальк, поліетиленгліколь, бегенат кальцію, стеарат кальцію, гідроване касторове масло або стеарат магнію. Серед зазначених змазуючих речовин кращим є стеарат магнію. Приклади придатних сполучних для сполук за варіантом A включають коповідон (співполімери вінілпіролідону з іншими вініловими похідними), гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ), гідроксипропілцелюлозу (ГПЦ), полівінілпіролідон (повідон), попередньо желатинізований крохмаль, або гідроксипропілцелюлозу з низьким ступенем заміщення (НСГПЦ). Серед зазначених сполучних кращими є коповідон і попередньо желатинізований крохмаль. Приклади придатних дезінтегруючих агентів для сполук за варіантом A включають кукурудзяний крохмаль або кросповідон. Серед зазначених дезінтегруючих агентів кращим є кукурудзяний крохмаль. Придатні способи одержання фармацевтичних композицій інгібіторів ДПП-4 за варіантом A включають - пряму переробку активної сполуки у порошкоподібні суміші з придатними ексципієнтами для таблетування, - грануляцію у суміші з придатними ексципієнтами, наступне змішування з придатними ексципієнтами й наступне таблетування, а також нанесення плівкового покриття, або - упакування порошкоподібних сумішей або гранул у капсули. Придатні способи грануляції включають наступні методи: - волога грануляція у змішувачі з високою швидкістю перемішування з наступним висушуванням у псевдозрідженому шарі, - грануляція в одній ємності, - грануляція у псевдозрідженому шарі, або - суха грануляція (наприклад, ротаційне ущільнення) у суміші з придатними ексципієнтами й наступне таблетування або упакування у капсули. Приклад композиції інгібітора ДПП-4 за варіантом A включає перший розріджувач - маніт, попередньо желатинізований крохмаль як другий розріджувач із додатковими властивостями сполучного, сполучне - коповідон, дезінтегруючий агент - кукурудзяний крохмаль, і стеарат магнію як змазувальна речовина, при цьому коповідон і/або кукурудзяний крохмаль є необов'язковими. Більше докладний опис лікарських форм, композицій і способів введення інгібіторів ДПП-4 за даним винаходом наведено у науковій літературі й/або в опублікованих патентних документах, насамперед, цитованих у даному контексті. У першому варіанті здійснення даного винаходу (варіанті A) дозування, які звичайно потрібні для інгібіторів ДПП-4, згаданих у даному контексті у варіанті A, при внутрішньовенному введенні становлять від 0,1 мг до 10 мг, переважно від 0,25 мг до 5 мг, а при пероральному введенні становлять від 0,5 мг до 100 мг, переважно від 2,5 мг до 50 мг або від 0,5 мг до 10 мг, більше переважно від 2,5 мг до 10 мг або від 1 мг до 5 мг, у кожному випадку дози вводять від 1 до 4 разів на день. Таким чином, наприклад, доза 1[(4метилхіназолін-2-іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1-іл)ксантину при пероральному введенні становить від 0,5 мг до 10 мг одному пацієнтові на день, переважно від 2,5 мг до 10 мг або від 1 мг до 5 мг одному пацієнтові на день. Лікарська форма, отримана з фармацевтичної композиції, що включає інгібітор ДПП-4, згаданий у даному контексті у варіанті A даного винаходу, містить активний інгредієнт у діапазоні доз 0,1-100 мг. Таким чином, наприклад, конкретні дози 1-[(4-метилхіназолін-2 17 UA 107182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іл)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-іл)-8-(3-(R)-амінопіперидин-1-іл)ксантину становлять 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг, 5 мг і 10 мг. У другому варіанті здійснення даного винаходу (варіанті B) дози інгібіторів ДПП-4, згаданих у даному контексті у варіанті B, які вводять ссавцям, наприклад, людині з масою тіла, наприклад, приблизно 70 кг, в основному становлять від приблизно 0,5 мг до приблизно 350 мг, наприклад, від приблизно 10 мг до приблизно 250 мг, переважно 20-200 мг, більше переважно 20-100 мг активного агента одному суб'єктові на день, або від приблизно 0,5 мг до приблизно 20 мг, переважно 2,5-10 мг одному суб'єктові на день, розділені переважно на 1-4 однократні дози, які, наприклад, є однаковими. Однократні дози включають, наприклад, 10 мг, 25 мг, 40 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг і 200 мг активного інгібітора ДПП-4. Доза інгібітора ДПП-4, ситагліптину, звичайно становить від 25 мг до 200 мг активного агента. Рекомендована доза ситагліптину, розрахована на активний агент (безводна вільна основа), становить 100 мг один раз на день. Стандартні дози безводної вільної основи (активного агента) ситагліптину становлять 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 150 мг і 200 мг. Конкретні стандартні дози ситагліптину (наприклад, у розрахунку на таблетку) становлять 25 мг, 50 мг і 100 мг. У фармацевтичних композиціях використовують кількість моногідрату фосфату ситагліптину, еквівалентну безводній вільній основі ситагліптину, а саме, 32,13 мг, 64,25 мг, 96,38 мг, 128,5 мг, 192,75 мг і 257 мг, відповідно. Для пацієнтів із нирковою недостатністю використовують оптимізовані дози ситагліптину, 25 мг і 50 мг. Типові дози подвійної комбінації ситагліптин/метформін становлять 50 мг/500 мг і 50 мг/1000 мг. Діапазон доз інгібітора ДПП-4, вілдагліптину, звичайно становить від 10 мг до 150 мг на день, насамперед, від 25 мг до 150 мг, від 25 до 100 мг або від 25 мг до 50 мг або від 50 мг до 100 мг на день. Конкретні приклади добових пероральних доз становлять 25 мг, 30 мг, 35 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 80 мг, 100 мг або 150 мг. У більше конкретному об'єкті добова доза вілдагліптину становить від 25 мг до 150 мг або від 50 мг до 100 мг. В іншому більше конкретному об'єкті добова доза вілдагліптину становить 50 мг або 100 мг. Активний інгредієнт можна вводити аж до трьох разів на день, переважно один або два рази на день. Конкретні дози становлять 50 мг або 100 мг вілдагліптину. Типові дози подвійної комбінації вілдагліптин/метформін становлять 50 мг/850 мг і 50 мг/1000 мг. Алогліптин можна вводити пацієнтові у добовій дозі від 5 мг/день до 250 мг/день, необов'язково від 10 мг до 200 мг, необов'язково від 10 мг до 150 мг, а також необов'язково від 10 мг до 100 мг алогліптину (у кожному випадку у розрахунку на молекулярну масу алогліптину у формі вільної основи). Таким чином, конкретні дози, які можна використовувати, включають, але не обмежуючись тільки ними, 10 мг, 12,5 мг, 20 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг і 100 мг алогліптину на день. Алогліптин можна вводити у формі вільної основи або у вигляді фармацевтично прийнятної солі. Саксагліптин можна вводити пацієнтові у добовій дозі від 2,5 мг/день до 100 мг/день, необов'язково від 2,5 мг до 50 мг. Конкретні дози, які можна використовувати, включають, але не обмежуючись тільки ними, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг і 100 мг саксагліптину на день. Типові дози подвійної комбінації саксагліптин/метформін становлять 2,5 мг/500 мг і 2,5 мг/1000 мг. Конкретний варіант здійснення інгібіторів ДПП-4 за даним винаходом відноситься до таких інгібіторів ДПП-4, що перорально вводяться, які є терапевтично ефективними при низьких рівнях доз, наприклад, у дозі