Лікування діабету у пацієнтів, у яких спостерігається недостатній глікемічний контроль, незважаючи на лікування пероральним або непероральним протидіабетичним лікарським засобом

Реферат: У заявці описані деякі інгібітори ДПП-4, які насамперед можна використовувати для лікування й/або профілактики метаболічних захворювань, насамперед діабету, у пацієнтів із недостатнім глікемічним контролем, незважаючи на лікування пероральним і/або непероральним протидіабетичним лікарським засобом. UA 106357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У даному винаході пропонуються деякі інгібітори ДПП-4 для лікування й/або профілактики метаболічних захворювань, насамперед діабету (насамперед цукрового діабету типу 2), і пов'язаних із ним станів у пацієнтів, у яких спостерігається недостатній глікемічний контроль незважаючи на лікування пероральним або непероральним протидіабетичним лікарським засобом (насамперед засобами, що підвищують секрецію інсуліну, такими як сульфонілсечовина або глінід), а також пропонується застосування зазначених інгібіторів ДПП-4 для зазначеного лікування й/або профілактики. У даному винаході пропонуються також фармацевтичні композиції, призначені для лікування й/або профілактики метаболічних захворювань (насамперед діабету) у зазначених пацієнтів, і включають інгібітор ДПП-4, як описано вище, необов'язково у комбінації з одним або більше іншими активними речовинами. Цукровий діабет типу 2 є розповсюдженим хронічним і прогресуючим захворюванням, викликаним комплексною патофізіологією, що включає подвійні ендокринні ефекти резистентності до інсуліну й зниженої секреції інсуліну. Лікування діабету типу 2 звичайно починається з дієти й фізичних вправ з наступним пероральним протидіабетичним лікуванням у режимі монотерапії й, незважаючи на те, що при стандартному лікуванні у режимі монотерапії у деяких пацієнтів спочатку контролюють вміст глюкози у крові, таке лікування пов'язане з високим рівнем неефективності вторинного курсу лікування. Обмеження лікування одним лікарським засобом для забезпечення глікемічного контролю можна виключити, принаймні для деяких пацієнтів і протягом обмеженого періоду часу, при використанні декількох лікарських засобів для зниження рівня глюкози у крові, що не можна забезпечити при тривалому лікуванні одним лікарським засобом. Сучасні дані підтверджують висновок про те, що для більшості пацієнтів, які страждають від діабету типу 2, монотерапія є неефективною й потрібне лікування декількома лікарськими засобами. Але оскільки діабет типу 2 є прогресуючим захворюванням, то навіть пацієнти з первинною позитивною відповідною реакцією на комбіноване лікування згодом мають потребу у підвищенні дози або додатковому лікуванні інсуліном, оскільки протягом тривалого періоду часу дуже важко забезпечувати стабільність рівня глюкози у крові. Таким чином, незважаючи на те, що з використанням сучасних методів комбінованого лікування можна підсилити глікемічний контроль, такі методи лікування також обмежені (насамперед стосовно ефективності протягом тривалого періоду часу). Крім того, численні дані вказують на те, що ризик розвитку гіпоглікемії може збільшуватися у результаті традиційного комбінованого лікування, а необхідність використовувати декілька лікарських засобів може також знизити згоду пацієнта з курсом лікування. Крім того, застосування декількох гіпоглікемічних лікарських засобів також збільшує можливість фармакокінетичних взаємодій з іншими лікарськими засобами, які приймає пацієнт. Таким чином, сучасні методи лікування приводять до прогресуючого погіршення глікемічного контролю незважаючи на лікування й недостатній контроль глікемії, насамперед протягом тривалого періоду часу й, отже, не забезпечують і не підтримують метаболічний контроль на запущеній або пізній стадії діабету типу 2, включаючи діабет з недостатнім глікемічним контролем незважаючи на лікування стандартними пероральними або не пероральними протидіабетичними засобами, діабет із вторинною неефективністю лікарського засобу й/або з показанням для використання інсуліну. Таким чином, незважаючи на те, що при інтенсивному лікуванні гіперглікемії можна знизити рівень хронічних ушкоджень, лікування багатьох пацієнтів, що страждають від діабету типу 2, залишається неефективним частково за рахунок обмежень, пов'язаних зі зниженням ефективності лікування протягом тривалого часу, переносимістю й дискомфортом після введення стандартних протигіперглікемічних лікарських засобів. Зазначений високий рівень неефективності лікування відіграє основну роль у більшості випадків ускладнень, пов'язаних із тривалою гіперглікемією, або хронічних ушкоджень (включаючи мікро- і макросудинні ускладнення, такі як, наприклад, діабетична нефропатія, ретинопатія або нейропатія, або серцево-судинні ускладнення) у пацієнтів, що страждають від діабету типу 2. Пероральні протидіабетичні лікарські засоби, які звичайно застосовуються при лікуванні (такому як, наприклад, терапія першої або другої лінії й/або моно- або (вихідна або додаткова) комбінована терапія) включають, але не обмежуючись тільки ними, метформін, сульфонілсечовини, тіазолідиндіони, глініди й інгібітори α-глікозидаз. Непероральні протидіабетичні лікарські засоби, які звичайно застосовуються при лікуванні (такому як, наприклад, терапія першої або другої лінії й/або моно- або (вихідна або додаткова) комбінована терапія) включають, але не обмежуючись тільки ними, ГЛП-1 або аналоги ГЛП-1, та інсулін або аналоги інсуліну. 1 UA 106357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Однак, застосування зазначених стандартних протидіабетичних або протигіперглікемічних агентів пов'язане з різними негативними ефектами. Наприклад, метформін пов'язаний з лактатацитозом або побічними ефектами у шлунково-кишковому тракті, сульфонілсечовини, глініди та інсулін або аналоги інсуліну пов'язані з гіпоглікемією і збільшенням маси тіла, тіазолідиндіони пов'язані з набряками, ламкістю костей, збільшенням маси тіла, серцевою недостатністю й серцевими явищами, і блокатори α-глюкозидаз, ГЛП-1 або аналоги ГЛП-1 пов'язані з негативними явищами у шлунково-кишковому тракті (наприклад, диспепсія, метеоризм, діарея, нудота або блювота). Сульфонілсечовини (СС) і глініди стимулюють секрецію інсуліну у β-клітинах підшлункової залози не залежним від рівня глюкози способом, та їх часто використовують при терапії першої або другої лінії (моно- або комбінованої терапії) діабету типу 2 (насамперед показаної для пацієнтів без ожиріння й/або пацієнтів, що не піддаються терапії метформіном). Однак, як згадувалося вище, у деяких пацієнтів не спостерігається позитивної відповідної реакції на стандартні пероральні протидіабетичні агенти, насамперед при тривалому лікуванні, і спостерігається недостатність або погіршення глікемічного контролю, незважаючи на лікування лікарським засобом на основі сульфонілсечовини (вторинна неефективність СС). Крім того, у пацієнтів, що проходять довгостроковий курс лікування сульфонілсечовиною, спостерігається зниження або ослаблення функцій β-клітин підшлункової залози з часом. Пацієнтам, які піддаються монотерапії сульфонілсечовинами й у яких спостерігається неефективний контроль рівнів глюкози у крові, призначають лікування іншим пероральним засобом (наприклад, метформіном/ тіазолідиндіоном) або комбіновану терапію СС (включаючи додаткову або вихідну подвійну й потрійну комбіновану терапію СС), насамперед з використанням комбінації сульфонілсечовини з метформіном і/або тіазолідиндіоном залежно від стадії захворювання, і/або комбінації з інсуліном або тільки інсуліном (таке як, наприклад, у залежності від стадії захворювання, введення інсуліну 1 раз на добу, дворазове введення інсуліну на добу або багаторазове введення інсуліну на добу). Однак навіть при комбінованій терапії у деяких пацієнтів спостерігається недостатність або погіршення глікемічного контролю незважаючи на лікування, насамперед із часом. Таким чином, безперервне зниження ефективності з часом є основною причиною використання стимуляторів секреції інсуліну, включаючи глініди й сульфонілсечовини (вторинне зниження ефективності СС). Крім того, сульфонілсечовини підвищують рівні інсуліну у плазмі й можуть викликати гіпоглікемію, що, крім збільшенні маси тіла, є одним з основних негативних ефектів, частково у комбінації з ушкодженням нирок у літніх пацієнтів. Таким чином, при лікуванні СС з одного боку, з погляду ефективності, іноді потрібно підвищувати дози сульфонілсечовини, у той час як з іншого боку, з погляду безпеки/переносимості, іноді потрібне зниження доз сульфонілсечовини, що часто приводить до незадовільного компромісу при лікуванні СС. Отже, у даній області техніки існує необхідність у розробці ефективних, безпечних і переносимих способів лікування пацієнтів у запущеній або пізній стадії цукрового діабету типу 2, включаючи пацієнтів із незадовільним глікемічним контролем при лікуванні стандартними пероральними й/або непероральними протидіабетичними лікарськими засобами, такими як, наприклад, метформін, сульфонілсечовини, тіазолідиндіони, глініди і/або інгібітори αглюкозидаз і/або ГЛП-1 або аналоги ГЛП-1, і/або інсулін або аналоги інсуліну. Крім того, у даній області техніки існує необхідність у забезпеченні задовільного глікемічного контролю пацієнтів, у яких виявлена вторинна неефективність пероральних протидіабетичних лікарських засобів. Крім того, у даній області техніки існує необхідність у забезпеченні профілактики (включаючи профілактику або вповільнення розвитку) вторинної неефективності пероральних протидіабетичних лікарських засобів. Крім того, у даній області техніки існує необхідність у забезпеченні профілактики або зниження ризику розвитку негативних ефектів, пов'язаних із (стандартною) протидіабетичною терапією. При контролі лікування цукрового діабету рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1c), продукту неферментативного глікозилування В-ланцюга гемоглобіну, має виняткове значення. У зв'язку з тим, що утворення HbA1c у значній мірі залежить від рівня цукру у крові й періоду життя еритроцитів, рівень HbA1c в якості "запам'ятовувального пристрою вмісту цукру у крові" відбиває середній рівень цукру у крові протягом попередніх 4-12 тижнів. Пацієнти з діагнозом діабет, у яких рівень HbA1c ефективно (тобто