Офтальмологічна композиція з високою концентрацією олопатадину

Реферат: Винахід стосується офтальмологічної композиції з високою концентрацією олопатадину. Композиція, як правило, являє собою водний офтальмологічний розчин, що містить високі концентрації олопатадину, розчиненого у розчині. Композиція дозволяє більш ефективно зменшувати симптоми алергійного кон'юнктивіту очей, особливо симптоми пізньої фази алергійного кон'юнктивіту очей. UA 114597 C2 (12) UA 114597 C2 UA 114597 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Опис Перехресне посилання на споріднену заявку За даною заявкою заявляється пріоритет на основі попередньої заявки на патент США із серійним № 61/487789, поданої 19 травня 2011 року, та попередньої заявки на патент США із серійним № 61/548957, поданої 19 жовтня 2011 року. Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до офтальмологічної композиції, що містить відносно високу концентрацію олопатадину. Більш конкретно, даний винахід відноситься до офтальмологічного водного розчину, що містить відносно високу концентрацію розчинного олопатадину, де розчин дозволяє забезпечити більш ефективне зменшення симптомів алергійних захворювань очей (наприклад, кон'юнктивіту) при ранній фазі, пізній фазі або переважно при обох фазах. Передумови створення винаходу Суб'єкти, що страждають на алергійний кон'юнктивіт, мають симптоми, такі як подразнення слизової оболонки око, сверблячка, почервоніння тощо. Було виявлено, що зазначені симптоми суттєво знижуються при місцевому використанні офтальмологічних розчинів, що містять олопатадин. Такі розчини продаються під торговельними назвами PATANOL® та PATADAY®, які комерційно доступні від Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, TX. Зазначені представлені на ринку розчини, як правило, вважаються найбільш ефективними продуктами для усунення симптомів алергійного кон'юнктивіту. неочікувано, і як обговорюється нижче, було виявлено, що розчини з відносно високою концентрацією олопатадину дозволяють забезпечити суттєво більш ефективне зменшення симптомів пізньої фази алергійного кон'юнктивіту око на додаток до полегшення симптомів ранньої фази. Ще з більшим здивуванням було виявлено, що такі високі концентрації олопатадину також дозволяють забезпечити значно більш ефективне зменшення почервоніння під час ранньої фази. Крім того, було виявлено, що більш ефективне зменшення зазначених симптомів ранньої та пізньої фази можна досягти шляхом введення один раз на день дози розчину з відносно високою концентрацією олопатадину, у порівнянні з більш високими показниками частоти дозування лікарського засобу. Розкриття більш ефективного зменшення симптомів ранньої та пізньої фази є дуже важливим і затребуваним серед суб'єктів, що страждають на алергійний кон'юнктивіт. Як правило, зазначені розкриття можуть надати пацієнтам більш ефективне зменшення сверблячки очей та поліпшити естетичний вигляд. Крім того, усунення необхідності частого дозування більш зручне для пацієнтів та сприяє кращому дотриманню режиму терапії. Крім того, більш ефективне раннє запобігання та/або зменшення почервоніння є особливо бажаним, оскільки пацієнти звичайно прагнуть наскільки можливо уникнути почервоніння очей. Виявлення того, що розчини з відносно високою концентрацією олопатадину можуть усувати симптоми пізньої фази алергійного кон'юнктивіту очей, дозволяє сподіватися пацієнтам з алергійним кон'юнктивітом очей, що за допомогою однієї дози олопатадину на день можна буде забезпечити зменшення зазначених симптомів у достатньому ступені протягом цілого дня. Однак створення багатодозового офтальмологічного розчину, який містить високі концентрації олопатадину, необхідні для досягнення бажаних рівнів ефективності, є вкрай скрутним та складним. Стійке розчинення високих концентрацій олопатадину, як встановлено, є складним саме по собі. Олопатадин сам по собі розчинний тільки у воді (pН близько 7,0) при кімнатній температурі до концентрації приблизно 0,18 % мас./об. Однак бажано досягти розчинення олопатадину у значно більш високих концентраціях з метою лікування пізньої фази алергійного кон'юнктивіту. Відомо, що розчинення таких більш високих концентрацій олопатадину є складним. Наприклад, такі ексципієнти як поліетиленгліколь (PEG) 400 та полівінілпіролідон (PVP), при використанні у припустимих бажаних концентраціях, як показано, є непридатними, окремо або у комбінації, для розчинення належних концентрацій олопатадину у композиціях, що мають приблизно нейтральне значення pН. Таким чином, необхідне нововведення для розчинення належної концентрації олопатадину. При впровадженні зазначеного нововведення було виявлено, що поліетиленгліколі з більш високою молекулярною масою, такі як PEG 6000, можуть суттєво підвищити розчинність олопатадину. Однак зазначені поліетиленгліколі (PEG) викликають ризик розвитку дискомфорту при введенні людині. Також було виявлено, що циклодекстрини, такі як гідроксипропіл-γциклодекстрин, гідроксипропіл-β-циклодекстрин та простий сульфоалкіловий ефір-βциклодекстрину, мають здатність розчиняти значно більш високі концентрації олопатадину. Однак було виявлено, що застосування небажаних високих концентрацій циклодекстринів зменшує ефективність олопатадину та/або ефективність консервації розчинів. Більше того, 1 UA 114597 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нововведення необхідне по суті для створення бажаного препарату олопатадину, який не тільки розчиняє достатні кількості олопатадину, але також передбачає одержання препарату з іншими бажаними фармацевтичними характеристиками. Таким чином, даний винахід відноситься до офтальмологічної композиції, яка дозволяє забезпечити високі концентрації олопатадину місцево у оці. Крім того, даний винахід відноситься до такої композиції, у якій олопатадин розчинений у розчині стабільно, композиція проявляє стійку ефективність проти симптомів пізньої фази алергійного кон'юнктивіту, композиція проявляє достатню протимікробну активність для забезпечення бажаних рівнів ефективності консервації, або до будь-якої їх комбінації. Суть винаходу Даний винахід відноситься до офтальмологічної композиції для лікування алергійного кон'юнктивіту. Композиція буде містити відносно високу концентрацію олопатадину, переважно щонайменше 0,67 % мас./ об. олопатадину, переважно розчиненого у розчині. Композиція, як правило, буде містити циклодекстрин, та більш конкретно, похідну γ-циклодекстрину та/або похідну β-циклодекстрину для полегшення розчинення олопатадину. Похідна циклодекстрину переважно являє собою гідроксипропіл-γ-циклодекстрин (HP-γ-CD), гідроксипропіл-βциклодекстрин (HP-β-CD), простий сульфоалкіловий ефір β- циклодекстрину (SAE-β-CDX), (наприклад, простий сульфобутиловий ефір β-циклодекстрину (SBE-β-CD)) або їх комбінацію. Композиція, як правило, буде включати полімер лактаму (наприклад, полівінілпіролідон (PVP)), для полегшення розчинення олопатадину. Композиція звичайно буде включати також поліефір (наприклад, поліетиленгліколь (PEG)) для збільшення розчинності та/або полегшення досягнення бажаної тонічності. У цілому бажано, щоб композиція, яку поміщають у дозатор для очних крапель, мала pН 5,5-8,0, мала осмоляльність 200-450, мала в'язкість 10-200 сП або мала їх комбінацію. Композиція звичайно буде містити також консервант, щоб композиція могла відповідати стандартам зберігання Фармакопеї США та/або Європейської Фармакопеї. Кращі консерванти включають полімерну сполуку четвертинного амонію, таку як полікватерній-1 та бензалконійхлорид. Композиція також звичайно містить борат та/або поліол, щоб сприяти досягненню бажаної консервації. Даний винахід також пропонує спосіб лікування симптомів алергії очей. Спосіб включає місцеве нанесення композиції, що має певну комбінацію, характеристик, описаних вище, на око людини. Зазначена стадія місцевого нанесення композиції переважно включає дозування очної краплі із краплинного дозатору. Короткий опис фігур На Фіг. 1 представлений графік зміни середнього значення показника кон'юнктивального почервоніння, визначеного при кон'юнктивальній провокаційній пробі (CAC) протягом 27 хвилин. На Фіг. 2 представлений графік зміни середнього значення показника кон'юнктивального почервоніння, визначеного при кон'юнктивальній провокаційній пробі (CAC) протягом 16 годин. На Фіг. 3 представлений графік зміни середнього значення показника загального почервоніння, визначеного при кон'юнктивальній провокаційній пробі (CAC) протягом 24 годин. На Фіг. 4 представлений графік зміни середнього значення показника сверблячки ока, визначеного при кон'юнктивальній провокаційній пробі (CAC) протягом 24 годин. На Фіг. 5 представлений графік зміни середнього значення показника кон'юнктивального почервоніння, визначеного при кон'юнктивальній провокаційній пробі (CAC) протягом 24 годин. Докладний опис винаходу Даний винахід оснований на наданні офтальмологічної композиції для лікування алергійного кон'юнктивіту. Офтальмологічна композиція переважно являє собою водний розчин. Офтальмологічна композиція включає відносно високу концентрацію олопатадину, розчиненого у водному розчині. Офтальмологічна композиція також включає унікальний набір ексципієнтів для розчинення олопатадину при збереженні зручності застосування композиції та/або ефективності композиції при лікуванні симптомів, пов'язаних з алергійним кон'юнктивітом, особливо симптомів, пов'язаних з пізньою фазою алергійного кон'юнктивіту. Переважно, композиція проявляє підвищену ефективність під час пізньої фази у зменшенні сверблячки ока, почервоніння або обидві властивості. Композиція також переважно проявляє підвищену ефективність під час ранньої фази у зменшенні почервоніння ока у порівнянні з носієм та/або у порівнянні з більш низькими концентраціями олопатадину. У кращому варіанті здійснення офтальмологічна композиція являє собою багатодозову офтальмологічну композицію, яка проявляє необхідний ступінь ефективності консервації. Якщо не зазначене інше, усі кількості компонентів (тобто концентрації) представлені на основі масово-об'ємного відсотку (% мас./ об.), та всі посилання на концентрації олопатадину являють собою посилання на концентрацію вільної основи олопатадину. 2 UA 114597 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Олопатадин є відомою сполукою, яка може бути отримана за способами, розкритими у патенті США 5116863, повний зміст якого включено за допомогою посилання у даний опис для всіх цілей. Препарат даного винаходу містить щонайменше 0,50 %, звичайно щонайменше 0,55 %, конкретно щонайменше 0,6 % або 0,65 %, більш конкретно щонайменше 0,67 % або 0,68 %, ще більш конкретно щонайменше 0,7 %, можливо щонайменше 0,75 % та навіть можливо щонайменше 0,85 %, але звичайно не більше, ніж 1,5 %, більш конкретно не більше, ніж 1,0 %, ще більш конкретно не більше, ніж 0,8 %, можливо не більше, ніж 0,75 % та навіть можливо не більше, ніж 0,72 % олопатадину, де концентрації олопатадину звичайно являють собою концентрації олопатадину у формі вільної основи, якщо олопатадин додають у композицію у вигляді солі. Зазначені нижні межі концентрацій олопатадину є особливо важливими, оскільки було виявлено, що ефективність олопатадину у водних офтальмологічних розчинах у зменшенні симптомів пізньої фази алергії та більш ефективне зменшення почервоніння під час ранньої фази починає зростати при концентраціях вище, ніж 0,5 % мас./ об. олопатадину та починає проявляти статистично значимі поліпшення у зменшенні симптомів пізньої фази алергії при концентраціях приблизно 0,7 % мас./ об. олопатадину та вище (наприклад, щонайменше 0,65 % мас./ об., щонайменше 0,67 % мас./ об. або щонайменше 0,68 % мас./ об.). Найбільше переважно, концентрація олопатадину у композиції становить 0,7 % мас./об. Як правило, олопатадин додають у формі фармацевтично прийнятної солі. Приклади фармацевтично прийнятних солей олопатадину включають солі неорганічних кислот, такі як гідрохлорид, гідробромід, сульфат та фосфат; солі органічних кислот, такі як ацетат, малеат, фумарат, тартрат та цитрат; солі лужних металів, такі як сіль натрію та сіль калію; солі лужноземельних металів, такі як сіль магнію та сіль кальцію; солі металів, такі як сіль алюмінію та сіль цинку; та органічні солі приєднання аміну, такі як адитивна сіль триетиламіну (також відома як трометамін), адитивна сіль морфоліну та адитивна сіль пиіперидину. Найбільш краща форма олопатадину для застосування у композиціях розчинів даного винаходу являє собою гідрохлоридну сіль (Z)-11-(3-диметиламінопропіліден)-6,11-дигідродибензо[b, e]оксепін-2оцтової кислоти. Якщо олопатадин додають у композиції даного винаходу у формі зазначеної солі, 0,77 % гідрохлориду олопатадину еквівалентні 0,7 % вільної основи олопатадину, 0,88 % гідрохлориду олопатадину еквівалентні 0,8 % вільної основи олопатадину, та 0,99 % гідрохлориду олопатадину еквівалентні 0,9 % вільної основи олопатадину. Як правило, переважно, щоб повна концентрація олопатадину розчинялася у композиції у вигляді водного розчину або розчину на водній основі. Однак передбачається, що олопатадин може бути розчинений тільки частково. Наприклад, частина олопатадину може бути у розчині, при цьому залишок може бути у суспензії. Композиція даного винаходу також переважно містить похідну циклодекстрину та більш переважно похідну β-циклодекстрину, похідну γ-циклодекстрину або обидві похідні для полегшення розчинення олопатадину (тобто як солюбілізатору). Похідна γ-циклодекстрину, похідна γ-циклодекстрину або їх комбінація звичайно представлені у композиції у концентрації, яка становить щонайменше 0,5 % мас./ об., більш конкретно щонайменше 1,0 % мас./ об. та навіть можливо щонайменше 1,3 % мас./ об., але звичайно становить не більше, ніж 4,0% мас./ об., звичайно не більше, ніж 3,2 % мас./ об. та навіть можливо не більше, ніж 2,8 % мас./ об. Переважно, загальна концентрація циклодекстрину становить від 0,9 % мас./ об. до 3,2 % мас./ об. Конкретна кількість похідної β-циклодекстрину, похідної γ-циклодекстрину або їх комбінації у певній композиції звичайно залежить від типу або від комбінації типів використаних похідних. Одна особливо бажана похідна β-циклодекстрину являє собою гідроксиалкіл-β-циклодекстрин, такий як гідроксипропіл-β-циклодекстрин (HP-β-CD). Одна особливо бажана похідна γциклодекстрину являє собою гідроксиалкіл-γ-циклодекстрин, такий як гідроксипропіл-γциклодекстрин (HP-γ-CD). Інша особливо бажана похідна β-циклодекстрину являє собою простий сульфоалкіловий ефір β- циклодекстрину (SAE-β-CD), особливо простий сульфобутиловий ефір β-циклодекстрину (SBE-β-CD). Передбачається, що комбінацію гідроксипропіл-β-циклодекстрину, гідроксипропіл-γ-циклодекстрину та/або простого сульфоалкілового ефіру похідної β- циклодекстрину можна використовувати у одній композиції, але звичайно бажано використовувати тільки одну з трьох похідних як єдину або по суті єдину (тобто щонайменше 90 % по масі компоненту циклодекстрину) похідну циклодекстрину. Якщо HP-β-CD використовують як єдину або по суті єдину похідну β-циклодекстрину, звичайно він представлений у композиції у концентрації, яка становить щонайменше 0,5 % мас./ об., більш конкретно щонайменше 1,0 % мас./ об. та ще більш конкретно щонайменше 1,3 % мас./ об., але звичайно не більше, ніж 3,0 % мас./ об., звичайно не більше, ніж 2,2 % мас./ об. та 3 UA 114597 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 звичайно становить не більше, ніж 1,7 % мас./ об. Якщо HP-γ-CD використовують як єдину або по суті єдину похідну γ-циклодекстрину, звичайно він представлений у композиції у концентрації, яка становить щонайменше 0,5 % мас./ об., більш конкретно щонайменше 1,0 % мас./ об. та ще більш конкретно щонайменше 1,3 % мас./ об., але звичайно становить не більше, ніж 3,0 % мас./ об., звичайно не більше, ніж 2,2 % мас./ об. та звичайно становить не більше, ніж 1,7 % мас./ об. Якщо SAE-β-CD використовують як єдину або по суті єдину похідну β-циклодекстрину, звичайно він представлений у композиції у концентрації, яка становить щонайменше 0,3 % мас./ об., більш конкретно щонайменше 0,7 % мас./ об. і ще більш конкретно щонайменше 0,9 % мас./ об., але звичайно становить не більше, ніж 2,4 % мас./ об., звичайно не більше, ніж 1,5 % мас./ об. і звичайно становить не більше, ніж 1,1 % мас./ об. HP-β-CD являє собою товарний продукт, та HP-β-CD фармацевтичного ступеню чистоти можна придбати з різних джерел, наприклад, у SIGMA ALDICH, центральний офіс якої знаходиться у St. Louis, Missouri, або у ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS зі штаб-квартирою у Wayne, New Jersey. HP-γ-CD являє собою товарний продукт, та HP-γ-CD фармацевтичного ступеню чистоти можна придбати з різних джерел, наприклад, у SIGMA ALDRICH, центральний офіс якої знаходиться у St. Louis, Missouri, або у ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS зі штабквартирою Wayne, New Jersey. SAE-β-CD можна одержати на основі відомостей, представлених у патентах США 5134127 і 5376645, які включені у даний опис за допомогою посилання для будь-яких цілей. Як правило, однак, краще застосування очищеного SAE-β-CD. Очищений SAEβ-CD переважно одержують у відповідності з відомостями, представленими у патентах США 6153746 та 7635773. Очищений SAE-β-CD комерційно доступний під торговельною назвою CAPTISOL®в CyDex Pharmaceuticals, Inc., Lenexa, KS. Що стосується похідної γ-циклодекстрину та похідної β-циклодекстрину у композиції даного винаходу, виявлено, що небажані високі концентрації похідної γ- циклодекстрину та/або похідної γ-циклодекстрину можуть суттєво вплинути на ефективність консервації композицій, особливо коли як консерванти використовують бензалконійхлорид та/або полімерну сполуку четвертинного амонію. Таким чином, більш низькі концентрації похідної γ-циклодекстрину та/або похідної β-циклодекстрину звичайно кращі. Успішно було виявлено, однак, що здатність похідної γ-циклодекстрину та похідної β-циклодекстрину підвищувати розчинність олопатадину є дуже сильною, та відносно низькі концентрації похідної γ-циклодекстрину та/або похідної βциклодекстрину можуть підвищувати розчинність значних концентрацій олопатадину у водному розчині. Відповідно, більш бажані та підходящі концентрації додаткового солюбілізуючого компоненту можна використовувати для полегшення розчинення бажаних кількостей олопатадину. Крім того, було виявлено, що композиція, створена з використанням комбінації солюбілізуючих компонентів, таких як полівінілпіролідон, тилоксапол, поліетиленгліколь та інших, для підвищення розчинності щодо високих концентрацій олопатадину при відсутності похідної γ-циклодекстрину та/або похідної β-циклодекстрину, звичайно характеризуються недостатністю довгострокової стабільності або строку зберігання. Було виявлено, що така композиція звичайно починає випадати у осад після неприйнятно коротких періодів часу. Таким чином, важливо використовувати похідну γ-циклодекстрину та/або похідну β-циклодекстрину у комбінації з одним або більшою кількістю додаткових солюбілізаторів. Відповідно, офтальмологічна композиція даного винаходу містить щонайменше один солюбілізуючий компонент (тобто солюбілізатор), але можливо два або більше солюбілізуючих компонентів, на додаток до циклодекстрину. Додаткові солюбілізуючі компоненти можуть включати поверхнево-активні речовини, такі як касторове масло, полісорбат або інші. Переважно, додатковий солюбілізуючий компонент[и] включає один або більше полімерів. Один кращий полімер, що сприяє розчиненню олопатадину, являє собою полімер лактаму. Інший кращий полімер, що сприяє розчиненню олопатадину, являє собою простий поліефір. Як використано у даному описі, фраза "полімер лактаму" означає будь-який полімер, утворений з більше, ніж одного мономеру лактаму. Полімер лактаму звичайно представлений у композиції у концентрації, яка становить щонайменше 1,0 % мас./ об., більш конкретно щонайменше 3,0 % мас./ об. та ще більш конкретно щонайменше 3,7 % мас./ об., але звичайно не більше, ніж 8,0 % мас./ об., звичайно не більше, ніж 5,0 % мас./ об. і звичайно становить не більше, ніж 4,3 % мас./ об. Полівінілпіролідон (PVP) є найбільш кращим полімером лактаму та може бути єдиним або по суті єдиним полімером лактаму. Таким чином, у кращому варіанті здійснення полімер лактаму складається або по суті складається тільки з PVP. Середня молекулярна маса полімеру лактаму, особливо, якщо він являє собою PVP, становить щонайменше 20000, більш конкретно щонайменше 46000 та ще більш конкретно щонайменше 54000, але звичайно не більше, ніж 90000, більш конкретно не більше, ніж 70000 та ще більш 4 UA 114597 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 конкретно не більше, ніж 62000. Один кращий PVP продається під торговельними назвами PLASDONE®K29/32 або 30, має середню молекулярну масу приблизно 50000 та комерційно доступний від ASHLAND SPECIALTY INGREDIENTS зі штаб-квартирою у Wayne, NJ, USA. Поліефір може сприяти розчинності олопатадину у композиції та/або може додати тонічність композиції (тобто діяти як речовина, що регулює тонічність). Поліефір звичайно представлений у композиції у концентрації, яка становить щонайменше 1,0 % мас./ об., більш конкретно щонайменше 3,0 % мас./ об. та ще більш конкретно щонайменше 3,7 % мас./ об., але звичайно становить не більше, ніж 8,0 % мас./ об., звичайно не більше, ніж 5,0 % мас./ об. та звичайно становить не більше, ніж 4,3 % мас./ об. Поліетиленгліколь (PEG) являє собою найбільш кращий поліефір та може бути єдиним або по суті єдиним поліефірним полімером. Таким чином, у кращому варіанті здійснення поліефір складається або по суті складається тільки з PEG. Середня молекулярна маса PEG, як правило, залежить від конкретних значень розчинності та тонічності, бажаних для композиції. У кращому варіанті здійснення середня молекулярна маса поліефіру, особливо, якщо він являє собою PEG, становить щонайменше 200, більш конкретно щонайменше 320 і ще більш конкретно щонайменше 380, але звичайно становить не більше, ніж 800, більш конкретно не більше, ніж 580 і ще більш конкретно не більше, ніж 420. Один кращий PEG являє собою PEG400. Також може бути бажаним, щоб офтальмологічна композиція даного винаходу містила підсилювач в'язкості з метою збільшення часу утримання композиції у роговиці при місцевому застосуванні композиції. Приклади потенційно підходящого підсилювача в'язкості включають, але без обмеження, карбоксивініловий полімер, галактоманнан, гіалуронову кислоту, целюлозний полімер, будь-яку їхню комбінацію тощо. У кращому варіанті здійснення офтальмологічна композиція містить гідроксиетилцелюлозу (HEC), гідроксипропілметилцелюлозу (HPMC) або обидві сполуки. Одна краща HEC продається під торговельною назвою NASTROSOL® 250HX та комерційно доступна від Hercules Incorporated, Aqualon Division, Argyle, TX. Одна краща HPMC продається під торговельною назвою E4M 2910 та комерційно доступна від Dow Chemical, Midland, MI. Кількості та молекулярні маси HPMC та/або HEC, використовуваних у композиції, будуть залежати від в'язкості, осмоляльності та інших властивостей, які потрібно надати композиції. Як використано у даному описі, в'язкість вимірюють віскозиметром Brookfield (LVDVI+, CP-42, 12 RPM та при температурі 25ºC). У кращому варіанті здійснення в'язкість композиції становить щонайменше 2,0 сантипуаз (сП), більш конкретно щонайменше 15 сП, ще більш конкретно щонайменше 21 сП та навіть можливо щонайменше 27 сП, але звичайно становить не більше, ніж 65 сП, звичайно не більше, ніж 40 сП, більш конкретно не більше, ніж 33 сП та навіть можливо не більше, ніж 30 сП. Переважно і як обговорюється нижче, виявлено, що значення в'язкості у зазначених діапазонах є більш підходящим для одержання крапель бажаних розмірів при місцевому нанесенні композиції даного винаходу з очної піпетки. Краща середня молекулярна маса HEC при використанні звичайно знаходиться в діапазоні від 90000 до 1300000 (наприклад, приблизно 1000000). Краща середня молекулярна маса HPMC звичайно знаходиться в діапазоні від 10000 до 1500000 та більш конкретно в діапазоні від 189000 до 688000. Якщо використовують тільки одну HPMC, звичайно вона представлена у композиції у концентрації, яка становить щонайменше 0,15 % мас./ об., більш конкретно щонайменше 0,3 % мас./ об. та ще більш конкретно щонайменше 0,5 % мас./ об., але звичайно становить не більше, ніж 1,5 % мас./ об., звичайно не більше, ніж 1,0 % мас./ об. і звичайно становить не більше, ніж 0,7 % мас./ об. Якщо використовують тільки одну HEC, звичайно вона представлена у композиції у концентрації, яка становить щонайменше 0,1 % мас./ об., більш конкретно щонайменше 0,25 % мас./ об. і ще більш конкретно щонайменше 0,45 % мас./ об., але звичайно становить не більше, ніж 1,4 % мас./ об., звичайно не більше, ніж 0,9 % мас./ об. і звичайно становить не більше, ніж 0,65 % мас./ об. Переважно, якщо HPMC і HEC використовують спільно, вони можуть робити синергічний ефект підвищення в'язкості, який дозволяє використовувати низькі концентрації зазначених ексципієнтів для одержання бажаної в'язкості композицій. Якщо HPMC та HEC використовують у комбінації, HPMC звичайно представлена у композиції у концентрації, яка становить щонайменше 0,05 % мас./ об., більш конкретно щонайменше 0,1 % мас./ об. і ще більш конкретно щонайменше 0,2 % мас./ об., але звичайно становить не більше, ніж 1,0 % мас./ об., звичайно не більше, ніж 0,55 % мас./ об. і звичайно становить не більше, ніж 0,4 % мас./ об. Якщо HPMC і HEC використовують у комбінації, HEC звичайно представлена у композиції у концентрації, яка становить щонайменше 0,02 % мас./ об., більш конкретно щонайменше 0,06 % мас./ об. і ще більш конкретно щонайменше 0,09 % мас./ об., але звичайно не більше, ніж 0,6 % мас./ об., звичайно не більше, ніж 0,3 % мас./ об., і 5 UA 114597 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 звичайно становить не більше, ніж 0,17 % мас./ об. Причому, щонайменше, у деяких варіантах здійснення даного винаходу HPMC являє собою кращий підсилювач в'язкості, оскільки результати, представлені нижче, показують, що HPMC також може сприяти солюбілізації олопатадину. Композиція також може містити буферуючі агенти та/або агенти, що регулюють тонічність. Підходящі агенти, що регулюють тонічність, та/або буферуючі речовини включають, але без обмеження, маніт, хлорид натрію, гліцерин, сорбіт, фосфати, борати, ацетати тощо. Борат є особливо кращим буферуючим агентом та звичайно входить до складу композицій даного винаходу. Як використано у даному описі, термін "борат" відноситься до борної кислоти, солей борної кислоти, похідних борату та інших фармацевтично прийнятних боратів або їх комбінацій. Найбільш підходящими є борна кислота, борат натрію, борат калію, борат кальцію, борат магнію, борат марганцю та інші подібні солі борату. Звичайно при використанні борат становить щонайменше приблизно 0,05 % мас./об., більш конкретно щонайменше приблизно 0,18 % мас./ об. та навіть можливо щонайменше приблизно 0,27 % мас./ об. офтальмологічної композиції та звичайно менше ніж приблизно 1,0 % мас./ об., більш конкретно менш ніж приблизно 0,75 % мас./ об. і ще більш конкретно менше ніж приблизно 0,4 % мас./ об., та навіть можливо менше ніж приблизно 0,35 % мас./ об. офтальмологічної композиції. Композиція даного винаходу також може містити поліол. Як використано у даному описі, термін "поліол" включає будь-яку сполуку, що містить щонайменше одну гідроксильну групу на кожному із двох сусідніх атомів вуглецю, які не знаходяться у транс-конфігурації відносно один одного. Поліол може бути лінійним або циклічним, заміщеним або незаміщеним, або може являти собою їх суміші, за умови, що комплекс, що утворюється, розчинний у воді та фармацевтично прийнятний. Приклади таких сполук включають: цукри, цукрові спирти, цукрові кислоти та уронові кислоти. Кращі поліоли являють собою цукри, цукрові спирти, цукрові кислоти, включаючи, але без обмеження: маніт, гліцерин, ксиліт, сорбіт та пропіленгліколь. Передбачається, що поліол може складатися із двох або більшої кількості різних поліолів. Якщо у композиції представлені борат та поліол, борат звичайно взаємодіє з поліолом, таким як гліцерин, пропіленгліколь, сорбіт та маніт, або з будь-якою їхньою комбінацією з утворенням борат-поліольних комплексів. Тип та зміст таких комплексів залежать від числа OНгруп поліолу на сусідніх атомах вуглецю, які не знаходяться у транс-положенні відносно один одного. Слід розуміти, що процентний вміст, виражений як маса/об'єм, поліольного та боратного компонентів включає їхній кількості, коли вони є частинами комплексу або без утворення комплексу. Переважно, борат та поліол можуть діяти як буфер та/або агент, що регулює тонічність, а також можуть сприяти збільшенню ефективності консервації композиції. У кращому варіанті здійснення винаходу композиція містить пропіленгліколь, гліцерин або обидві речовини. Виявлено, що похідні γ-циклодекстрину та/або похідні β- циклодекстрину виявляють тенденцію до інгібування ефективності консервації препаратів даного винаходу, однак, пропіленгліколь у присутності борату, очевидно, суттєво обмежує зазначене інгібування. Крім того, виявлено, що часта дія гліцерину дуже схожа на дію пропіленгліколю, коли його використовують, щоб сприяти консервації композиції. При використанні пропіленгліколь, гліцерин або їх комбінація звичайно представлені у композиції у концентрації, яка становить щонайменше 0,4 % мас./ об., більш конкретно щонайменше 0,65 % мас./ об. і навіть можливо щонайменше 0,85 % мас./ об., але звичайно не більше, ніж 5,0 % мас./ об., більш конкретно не більше, ніж 2,2 % мас./ об. і ще більш конкретно не більше, ніж 1,7 % мас./ об. У такому ж або у альтернативному кращому варіанті здійснення винаходу композиція містить маніт, сорбіт або обидві речовини. Маніт також може сприяти збереженню композиції даного винаходу, при використанні у присутності борату. Крім того, виявлено, що часта дія сорбіту дуже схожа на дію маніту, коли його використовують із метою забезпечення консервації композиції. При використанні маніт, сорбіт або їх комбінація звичайно представлені у композиції у концентрації, яка становить щонайменше 0,05 % мас./ об., більш конкретно щонайменше 0,2 % мас./ об. і навіть можливо щонайменше 0,4 % мас./ об., але звичайно не більше, ніж 3,0 % мас./ об., більш конкретно не більше, ніж 1,0 % мас./ об. і ще більш конкретно не більше, ніж 0,5 % мас./ об. Композиція даного винаходу звичайно містить консервант. Можливі консерванти включають, але без обмеження, перекис водню, бензалконійхлорид (BAK), полімерну сполуку четвертинного амонію (PQAM), бігуаніди, сорбінову кислоту, хлоргексидин або інші. З них бензалконійхлорид та полімерна сполука четвертинного амонію, така як полікватерній-1, зарекомендували себе як найбільш підходящі. Полімерні сполуки четвертинного амонію, корисні у композиціях даного винаходу, являють собою сполуки, які мають антибактеріальний ефект та які є офтальмологічно прийнятними. 6 UA 114597 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Кращі сполуки зазначеного типу описані у патентах США 3931319; 4027020; 4407791; 4525346; 4836986; 5037647 і 5300287; та у патентній заявці PCX WO 91/09523 (Dziabo et al.). Найбільш краща полімерна сполука амонію являє собою полікватерній-1, також відомий як POLYQUAD®, із середньою молекулярною масою від 2000 до 30000. Переважно, середня молекулярна маса становить від 3000 до 14000. При використанні полімерну сполуку четвертинного амонію звичайно застосовують у композиції даного винаходу у кількості, яка більше, ніж приблизно 0,00001 % мас./ об., більш конкретно більше, ніж приблизно 0,0003 % мас./ об. і ще більш конкретно більше, ніж приблизно 0,0007 % мас./ об. офтальмологічної композиції. Крім того, полімерну сполуку четвертинного амонію звичайно застосовують у композиції даного винаходу у кількості, яка менше, ніж приблизно 0,01 % мас./ об., більш конкретно менше, ніж приблизно 0,007 % мас./ об., ще більш конкретно менше, ніж 0,003 % мас./ об., ще більш конкретно менше, ніж 0,0022 % мас./ об. та навіть можливо менше, ніж приблизно 0,0015 % мас./ об. офтальмологічної композиції. BAK звичайно застосовують у композиції даного винаходу у кількості, яка більше, ніж приблизно 0,001 % мас./ об., більш конкретно більше, ніж приблизно 0,003 % мас./ об. і ще більш конкретно більше, ніж приблизно 0,007 % мас./ об. офтальмологічної композиції. Крім того, BAK звичайно застосовують у композиції даного винаходу у кількості, яка менше, ніж приблизно 0,1 % мас./ об., більш конкретно менше, ніж приблизно 0,03 % мас./об. і ще більш конкретно менше, ніж приблизно 0,020 або 0,015 % мас./ об. офтальмологічної композиції. Також мається на увазі, що композиція даного винаходу може мати перевагу у результаті застосування двох різні поліолів, борату та консерванту (наприклад, BAK або полімерна сполука четвертинного амонію) для забезпечення підвищеної ефективності консервації. Приклади таких систем розкриті у патентних публікаціях США № 2009/0232763 і № 2010/0324031, які включені у даний опис у всій своїй повноті у всіх відношеннях за допомогою посилання. Зокрема, виявлено, що полімерна сполука амонію є особливо підходящою для консервації композицій, що містять SAE-β-CD, тоді як BAK є особливо підходящим для консервації композицій, що містять похідні гідроксипропіл бета- або гама-циклодекстрину. Було виявлено, що фільтрація (наприклад, мікронна фільтрація) консерванту з наступним асептичним додаванням консерванту до стерильної композиції може сприяти ефективності консервації. Передбачається, що композиція даного винаходу може містити ряд додаткових інгредієнтів. Такі інгредієнти включають, але без обмеження, додаткові терапевтичні агенти, додаткові або альтернативні протимікробні агенти, суспендуючі агенти, поверхнево-активні речовини, додаткові або альтернативні речовини, що регулюють тонічність, додаткові або альтернативні буферуючі агенти, антиоксиданти, додаткові або альтернативні реагенти, що змінюють в'язкість, хелатуючі агенти, будь-які їхні комбінації або т.п. Композиції даного винаходу в основному будуть створені у вигляді стерильних водних розчинів. Композиції даного винаходу також створюють таким чином, щоб вони були сумісні з оком та/або іншими тканинами, які лікують композиціями. Офтальмологічні композиції, призначені для безпосереднього нанесення на око, створюють таким чином, щоб вони мали pН та тонічність, які сумісні з оком. Також передбачається, що композиції можуть являти собою суспензії або інші типи розчинів. Композиція даного винаходу звичайно буде мати pН у діапазоні від 4 до 9, переважно від 5,5 до 8,5, і найбільше переважно від 5,5 до 8,0. Особливо бажаними є діапазони pН від 6,0 до 7,8 та більш конкретно від 6,4 до 7,2. Композиції будуть мати осмоляльність від 200 до 400 або 450 міліосмолів на кілограм (мОсм/кг), більш переважно від 240 до 360 мОсм/кг. Як правило краще, щоб композиція даного винаходу надавалася у очному краплинному дозаторі, який виконаний з можливістю дозування композиції у вигляді очних крапель місцево на рогівку ока. Однак може бути складно досягти бажаного розміру окремої очної краплі (тобто розміру краплі) у випадку офтальмологічної композиції. Було виявлено, що наявність циклодекстрину у композиції надає відносно високу поверхневу енергію композиції. У свою чергу, розмір краплі звичайно буває відносно більшим. Було виявлено, однак, що при дозуванні крапельок через відносно невеликий отвір та/або при підтримці в'язкості композиції у межах діапазонів, обговорюваних вище, можна одержати бажаний розмір краплі. Бажаний розмір краплі звичайно становить щонайменше 10 мкл, більш конкретно щонайменше 18 мкл та ще більш конкретно щонайменше 23 мкл, але звичайно становить не більше, ніж 60 мкл, звичайно не більше, ніж 45 мкл і звичайно становить не більше, ніж 33 мкл. Переважно, зазначений розмір краплі у випадку композиції з концентраціями олопатадину, передбаченими у описі, дозволяє суб'єктові дозувати по одній краплі на око один раз на день та 7 UA 114597 C2 5 в цілому досягати зменшення симптомів алергійного кон'юнктивіту очей, але особливо досягати зменшення симптомів пізньої фази алергійного кон'юнктивіту очей. У кращому варіанті здійснення композиція даного винаходу являє собою багатодозові офтальмологічні композиції, які мають достатню протимікробну активність, щоб дозволити композиціям відповідати вимогам USP до ефективності для консерванту, а також іншим стандартам щодо ефективності консерванту для водних фармацевтичних композицій. Стандарти ефективності консерванту для багатодозових офтальмологічних розчинів у США та у інших країнах/регіонах наведені у наступній таблиці: Критерії тесту ефективності консерванту ("PET") (порядок log зменшення мікробного інокуляту з часом) Бактерії Гриби Композиція за весь період проведення Зменшення log на 1 (90 %) на 7 дослідження повинна показувати USP 27 день; log на 3 (99,9 %) до 14 дня; та відсутність збільшення log на 0,5 або без збільшення після 14 дня більше у порівнянні з вихідним інокулятом log 3 на 14 день; та без збільшення Без збільшення по відношенню до Японія починаючи з 14 дня до 28 дня вихідної кількості на 14 та 28 дні Зниження log на 2 (99 %) за 6 годин; Європейська Зниження log на 2 (99 %) на 7 день та без log 3 за 24 години; та без фармакопея А1 наступного збільшення відновлення після 28 днів Зниження log на 1 за 24 години; log Європейська Зниження log на 1 (90 %) на 14 день та без 3 до 7 дня; та без наступного фармакопея В подальшого збільшення збільшення Зниження log на 3 у порівнянні з Без перевищення вихідного значення до вихідним показником контамінації на 14 дня та без перевищення значення після FDA/ISO 14730 14 день; та зниження log на 3 після повторної контамінації на 14 день до 28 повторної контамінації дня 1 Відповідно до європейської фармакопеї існують два стандарти щодо ефективності консервантів: А та B 10 15 20 25 30 35 Стандарти, описані вище для USP 27, по суті ідентичні вимогам, встановленим у попередніх випусках USP, зокрема USP 24, USP 25 та USP 26. Переваги винаходу та вирішення проблем Офтальмологічна композиція олопатадину даного винаходу може забезпечити численні переваги у порівнянні з попередніми їм композиціями олопатадину. Композиція, розкрита у даному описі, надає водну офтальмологічну композицію, що має відносно високу концентрацію олопатадину, яка забезпечує більш ефективне ослаблення пізньої фази алергійного кон'юнктивіту та ранньої фази алергійного кон'юнктивіту. Разюче та успішно, кращі композиції даного винаходу, як показано на Фіг.1-5 та у таблицях K-O, проявляли більш ефективне зменшення почервоніння під час ранньої фази, почервоніння під час пізньої фази та сверблячки під час пізньої фази. Дивно, що підвищена концентрація олопатадину проявляла таке істотне зменшення симптомів пізньої фази. Ще більш дивно, що підвищена концентрація олопатадину показала більш ефективне зменшення почервоніння під час ранньої фази, оскільки в цілому вважалося, що сверблячка та почервоніння будуть показувати подібні відповіді на різні концентрації олопатадину. Крім того, композиція дозволяє розчиняти олопатадин у відносно високій концентрації у формі розчину, застосовуваного у вигляді очних крапель, у тих випадках, коли інші препарати дають незадовільний результат. Крім того, композиція також дозволяє розчиняти більш високі концентрації олопатадину, у той же час, зберігаючи ефективність лікування симптомів алергійного кон'юнктивіту, у тих випадках, коли інші зусилля щодо створення такого розчину виявлялися безуспішними. Більше того, композиції, при використанні у багатодозовій формі, можуть відповідати стандартам ефективності консерванту, у тих випадках, коли інші композиції не відповідають стандартам. Як додаткова перевага розкрито, що у випадку конкретної композиції даного винаходу, композиція, що містить HP-γ-CD, як неочікувано було виявлено, є більш підходящою для консервації. Також неочікувано було виявлено, що така композиція має характеристики розчинності, подібні з характеристиками іншої похідної бета-циклодекстрину, обговорюваної у 8 UA 114597 C2 5 10 15 20 25 30 даному описі. Зазначене розкриття було особливо корисним для надання композиції, яка дозволяє розчиняти відносно високі концентрації олопатадину, здатна залишатися стабільною протягом тривалих періодів часу та стабільно зберігатися у відповідності, як з європейськими, так і американськими стандартами ефективності консервантів. Інша перевага полягає у тому, що циклодекстрин, очевидно, не впливає на ефективність олопатадину. Зокрема було виявлено, що циклодекстрини захоплюють інші лікарські засоби таким чином, що не дозволяє потім зазначеним лікарським засобам вивільнитися та продемонструвати ефективність. Однак цього не відбувалося у випадку олопатадину, та особливо у випадку HP-γ-CD. Автори винаходу особливо відзначають, що всі документи, посилання, які наведені у даному описі, включені у всій своїй повноті. Крім того, якщо кількість, концентрація або інше значення, або параметр зазначені у вигляді діапазону, кращого діапазону або у вигляді перерахування верхніх кращих значень та нижніх кращих значень, тоді це слід розуміти, як конкретне розкриття всіх діапазонів, сформованих з будь-якої пари, що складається з будь-якої верхньої межі діапазону, або кращого значення та будь-якої нижньої межі діапазону, або кращого значення, незалежно від конкретного розкриття діапазону. У випадках, коли приводиться діапазон числових значень, якщо не зазначене інше, тоді мається на увазі, що діапазон включає кінцеві точки та усі цілі та дробові значення, що знаходяться у межах діапазону. Слід розуміти, що обсяг винаходу не обмежується конкретними значеннями, зазначеними при визначенні діапазону. Інші варіанти здійснення даного винаходу будуть очевидні фахівцям у даній галузі, виходячи зі даного опису та експериментальних даних щодо даного винаходу, розкритих у даному описі. Слід розуміти, що даний опис та приклади повинні розглядатися ілюстративно стосовно дійсного охоплення та задуму винаходу, визначеного у наведеній нижче формулі винаходу, та його еквівалентів. У таблиці А нижче наведений приклад складу інгредієнтів, що підходить як приклад кращого препарату офтальмологічної композиції щодо даного винаходу, та бажаний вміст цих інгредієнтів у відсотках, виражених як маса/об'єм. Слід розуміти, що нижченаведена таблиця A є ілюстративною, і що певні інгредієнти можна додавати або вилучити з таблиці, та концентрації певних інгредієнтів можна змінити, у той час як препарат може бути у обсязі даного винаходу, якщо не зазначене інше. Таблиця A Інгредієнт Олопатадин (олопатадин HCl) Поліефір (PEG) Полімер лактаму (PVP) Відсотки мас./об. 0,7 4,0 4,0 0,1 (при використанні з HPMC або іншою речовиною, що регулює в'язкість) Речовина, що регулює в'язкість (HEC) 0,3 (при використанні без HPMC або іншої речовини, що регулює в'язкість) 0,15 (при використанні з HEC або іншою речовиною, що регулює в'язкість) Речовина, що регулює в'язкість (HPMC) 0,35 (при використанні без HEC або іншої речовини, що регулює в'язкість) Хелатуючий агент (динатрію ЕДТА) 0,005 Борат (борна кислота) 0,3 похідні γ-циклодекстрину 1,0 для SAE-β-CD або та/або 1,5 HP-β-CD або похідні β-циклодекстрину 1,5 HP-γ-CD Поліол (маніт) 0,3 Поліол (пропіленгліколь) 1,0 Речовина, що регулює тонічність 0,35 (натрію хлорид) Консервант 0,01 для BAK або 0,0015 PQAM Речовини, що регулюють рН (NaOH Достатнє для досягнення рН 7,0 або HCl) Очищена вода q.s. до 100 9 UA 114597 C2 Наступні приклади представлені для подальшої ілюстрації деяких варіантів здійснення даного винаходу. Композиції, представлені у прикладах, одержували із застосуванням методик, які добре відомі фахівцям у галузі офтальмологічних фармацевтичних композицій. ПРИКЛАДИ 5 Підготовчий приклад 1 Інгредієнти Олопатадину гідрохлорид Гідроксипропіл-βциклодекстрин (HP-β-CD) PEG400 (поліетиленгліколь 400) PVP (полівінілпіролідон К30) HPMC (Methocel E4 Premium) HEC (Натросол 250HX) Динатрій ЕДТА Маніт Борна кислота Бензалконійхлорид NaOH або HCl Очищена вода 10 15 20 Композиція (мас./мас.) 0,77 г 1,5 г 4,0 г 4,0 г 0,6 г 0,3 г 0,01 г 0,6 г 0,3 г 0,01 г q.s. до рН 7,0 q.s. до 100 У підходящу чисту та протаровану скляну пляшку додають та розчиняють HPMC з використанням кількості очищеної води при температурі 90-95ºC, еквівалентної приблизно 15 % необхідного об'єму партії. Перемішують магнітною мішалкою до однорідного стану. Доводять до 35 % кінцевої маси додаванням очищеної води та перемішують пропелерною мішалкою до повного диспергування. Додають HEC та перемішують магнітною мішалкою до однорідного стану. Стерилізують паром розчин (122ºC/20 хвил.) та потім прохолоджують (частина A). У окрему посудину з магнітною мішалкою додають кількість очищеної води, еквівалентну приблизно 40 % необхідного об'єму партії. Додають та розчиняють порційні кількості зважених PEG400, PVP, HP-β-CD, олопатадину HСl, борної кислоти, маніту, EDTA та BAC, даючи кожному компоненту розчинитися до додавання наступного компоненту. Перевіряють pН та доводять до 7,0±0,1 необхідною кількістю 2н. NaОН (частина B). У ламінарній шафі (стерильні умови) відфільтровують частину B розчину у скляну пляшку, що містить автоклавовану фракцію (частина A), з використанням мембрани GV PVDF, фільтр 0,22 мкл, та перемішують магнітною мішалкою до однорідного стану. Перемішують пропелерною мішалкою протягом 15 хвил. Перевіряють pН та доводять до 7,0±0,1 необхідною кількістю 1н. NaОН/1н. HСl, якщо необхідно. Доводять до 35 % кінцевої маси стерильною очищеною водою та перемішують до однорідного стану. Підготовчий приклад 2 Інгредієнти Олопатадину гідрохлорид Гідроксипропіл-βциклодекстрин (HP-β-CD) PVP (полівінілпіролідон К30) PEG400 (поліетиленгліколь 400) HPMC (Methocel E4 Premium) HEC (Натросол 250HX) Динатрій ЕДТА Борна кислота Композиція (мас./мас.) 0,77 г 1,5 г 4,0 г 4,0 г 0,2 г 0,125 г 0,01 г 0,3 г 10 UA 114597 C2 Бензалконійхлорид 1н NaOH 1н HCl HCl/NaOH Очищена вода 5 10 15 20 0,01 або 0,015 г 0,83 мл 0,58 мл q.s. до рН 7,0 q.s. до 100 г У підходящу чисту та протаровану скляну пляшку додають та розчиняють HPMC з використанням кількості очищеної води при температурі 90-95ºC, еквівалентної приблизно 15 % необхідного об'єму партії. Перемішують магнітною мішалкою до однорідного стану. Доводять до 30 % кінцевої маси додаванням очищеної води та перемішують пропелерною мішалкою до повного диспергування. Додають HEC та перемішують магнітною мішалкою до однорідного стану (частина A). У чисту хімічну склянку з магнітною мішалкою відважують кількість очищеної води, еквівалентну приблизно 40 % необхідного об'єму партії. Нагрівають воду приблизно до 70-75ºC та підтримують температуру. Додають 1н. NaОН та перемішують при помірному перемішуванні. Додають PVP та розчиняють при струшуванні протягом 20 хвилин. Додають 1н. HСl, змішують та швидко прохолоджують до 30-40ºC. Додають та розчиняють порційні кількості PEG400, HP-β-CD, олопатадину HСl, борної кислоти, EDTA та BAC, даючи кожному компоненту розчинитися до додавання наступного компоненту. Перевіряють pН розчину та доводять до 6,8±0,1 необхідною кількістю 2н. NaОН (частина B). Переносять частину B у частину A та перемішують партію до однорідного стану. Доводять до 85 % кінцевої маси очищеною водою та перемішують до однорідного стану. Стерилізують паром розчин (122ºC/20 хвил.) та потім охолоджують. У ламінарній шафі (стерильні умови) перевіряють pН та доводять до 7,0±0,1 необхідною кількістю 1н. NaОН/1н. HСl, якщо необхідно. Доводять до кінцевої маси стерильною очищеною водою та перемішують до однорідного стану. Приклади препаратів A-I у таблиці B нижче Приклади препаратів A-I показують розчинність олопатадину у складі різних препаратів. Інгредієнти A B C D PEG 400 4 4 4 4 Двоосновний фосфат натрію безводний 0,15 Гідроксипропіл-β-циклодекстрин 1,5 1,5 1,5 Простий сульфобутиловий ефір β-циклодекстрину 2 PVP K29/32 5 5 3 4 Полісорбат 80 0,1 Тилоксапол Натрозол 250HX 0,3 0,3 0,3 0,3 HPMC 2910 0,6 0,6 0,6 0,6 Борна кислота 0,3 0,3 0,3 Хлорид натрію 0,15 Маніт 0,6 0,6 0,6 Бензалконійхлорид 0,01 0,01 0,01 0,01 Динатрій ЕДТА 0,01 0,01 0,01 0,01 Гідроксид натрію/хлористоводнева кислота у кількості, достатній для досягнення pH 7,4 Очищена вода у достатній кількості до 100 Розчинність олопатадину (%) 1,064 0,901 0,725 0,811 11 E 3,8 0,5 1 1,5 0,01 0,01 0,461 UA 114597 C2 Інгредієнти F G H PEG 400 6 6 6 Двоосновний фосфат натрію безводний 0,5 0,5 0,5 Гідроксипропіл-β- циклодекстрин 1 1 Простий сульфобутиловий ефір β-циклодекстрину PVP K29/32 1,5 1,5 Полісорбат 80 Тилоксапол Натрозол 250HX HPMC 2910 Борна кислота Хлорид натрію Маніт Бензалконійхлорид 0,01 0,01 0,01 Динатрій ЕДТА 0,01 0,01 0,01 Гідроксид натрію/хлористоводнева кислота у кількості, достатній для досягнення pH 7,4 Очищена вода у достатній кількості до 100 Розчинність олопатадину (%) 0,352 0,450 0,513 5 I 6 0,5 1 1,5 0,05 0,01 0,01 0,494 Як можна бачити, циклодекстрин може суттєво збільшити розчинність олопатадину у водному розчині. Крім того, слід розуміти, що препарати з низькою розчинністю, особливо препарати без циклодекстрину, звичайно також проявляють гірші показники характеристик розчинності із часом та мають тенденцію до утворення осадів. Приклад препаратів J-M у таблиці C нижче Приклади препаратів J-M показують ефективність збереження препаратів, що містять олопатадин, як з β-циклодекстрином, так і без нього. 10 Інгредієнти Олопатадин HCl PEG 400 Піруват натрію Двоосновний фосфат натрію безводний Очищений гуар Гідроксипропіл-β- циклодекстрин PVP K30 Тилоксапол Полісорбат 80 Натросол 250HX HPMC 2910 Борна кислота Борат натрію, декагідрат Пропіленгліколь Хлорид натрію Маніт Сорбіт Цитран натрію, дигідрат Бензалконійхлорид Полікватерній-1 Динатрій ЕДТА Гідрохлорид натрію/ хлористоводнева кислота Очищена вода PET S. Aureus, 6 годин/ 24 години/ 7 днів/ 14 днів/28 днів J 0,77 K 0,77 4 L 0,77 M 0,77 0,15 0,15 0,15 0,1 1,5 2 2,5 0,01 0,01 3 0,1 0,3 0,6 0,15 0,01 0,01 3 0,2 0,3 0,6 0,55 0,01 0,01 0,17 5 0,17 0,5 0,1 1 0,35 0,01 q.s. до рН 7,0 q.s. до рН 7,0 q.s. до рН 7,0 q.s. до рН 7,0 q.s. до 100 % q.s. до 100 % q.s. до 100 % Зменшення в одиницях Log10 q.s. до 100 % 0,1/1,9/5,0/ 5,0/5,0 0,0/0,0/0,9/ 3,3/5,0 5,0/5,0/5,0/ 5,0/5,0 12 1,5/5,0/5,0/ 5,0/5,0 UA 114597 C2 Інгредієнти P. Aeruginosa, 6 годин/ 24 години/ 7 днів/ 14 днів/28 днів E. coli, 6 годин/ 24 години/ 7 днів/ 14 днів/28 днів C. albican, 7 днів/ 14 днів/ 28 днів A. niger, 7 днів/ 14 днів/ 28 днів 5 J K L M 4,9/4,9/4,9/ 4,9/4,9 4,9/4,9/4,9/ 4,9/4,9 4,9/4,9/4,9/ 4,9/4,9 0,3/0,5/0,0/ 0,0/0,5 2,8/4,9/4,9/ 4,9/4,9 4,9/4,9/4,9/ 4,9/4,9 4,9/4,9/4,9/ 4,9/4,9 0,1/0,2/1,4/ 3,3/5,0 4,3/5,1/5,1/ 4,1/4,1 5,1/5,1/5,1/ 5,1/5,1 2,5/5,1/5,1 0,7/2,7/3,2 0,8/0,9/1,3 2,1/4,2/4,9 0,7/1,7/2,3 1,2/1,1/1,5 Як можна бачити, похідні циклодекстрину можуть у значній мірі інгібувати здатність консерванту забезпечувати необхідне збереження водного препарату. Як додаткова перевага, також розкрито, що HPMC може сприяти розчиненню олопатадину. Даний ефект представлений у таблиці D нижче. Таблиця D PVP K29/32 % 4 4 4 4 4 PEG 400 % 4 4 4 4 4 HPMC% Концентрація (мг/мл) 6,13 6,74 6,97 7,16 7,34 Кінцевий рН 6,97 6,97 7,01 7,02 6,98 4 4 4 4 4 10 SBE-CD% 1,5 2,0 2,2 2,3 2,5 1,5 2,0 2,2 2,3 2,5 4 4 4 4 4 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 7,46 8,11 8,62 8,66 9,04 6,96 7,06 7,02 7,01 7,04 У таблиці E нижче представлено кілька препаратів (N-Q), які можуть підвищити розчинність високої концентрації олопатадину при використанні PVP у комбінації з відносно низькою кількістю HP-β-CD та які показують бажану консервацію при використанні комбінації BAK та борної кислоти. Причому, вважають, що PEG та HPMC також сприяють розчинності олопатадину. Таблиця E Інгредієнти Олопатадин HCl PEG 400 Гідроксипропіл-β- циклодекстрин PVP K29/32 Натросол 250HX HPMC 2910 Борна кислота Динатрій ЕДТА Бензалконійхлорид Полікватерній-1 Гідрохлорид натрію/ хлористоводнева кислота Очищена вода Результат РЕТ S. aureus, 6 годин/ 24 години/ 7 днів/ 14 днів/ 28 днів P. aeruginosa, N 0,77 4 1,5 4 0,3 0,6 0,3 0,01 0,01 O 0,77 4 1,5 4 0,3 0,6 0,3 0,01 0,01 P 0,77 4 1,5 4 0,3 0,6 0,3 0,01 0,01 Q 0,77 4 1,5 4 0,125 0,2 0,3 0,01 0,01 q.s. до рН 7 q.s. до рН 7 q.s. до рН 7 q.s. до рН 7 q.s. до 100 % q.s. до 100 % q.s. до 100 %% q.s. до 100 % Зменшення у одиницях Log10 0,4/3,6/4,9/ 4,9/4,9 0,2/1,4/5,0/ 5,0/5,0 0,3/2,9/4,9/ 4,9/4,9 0,4/3,2/5,0/ 5,0/5,0 5,0/5,0/5,0/ 5,1/5,1/5,1/ 5,0/5,0/5,0/ 5,2/5,2/5,2/ 13 UA 114597 C2 Таблиця E Інгредієнти 6 годин/ 24 години/ 7 днів/ 14 днів/28 днів E. coli, 6 годин/ 24 години/ 7 днів/ 14 днів/ 28 днів C. albican, 7 днів/ 14 днів/ 28 днів A. niger, 7 днів/ 14 днів/ 28 днів N 5,0/5,0 O 5,1/5,1 P 5,0/5,0 Q 5,2/5,2 4,9/4,9/4,9/ 4,9/4,9 2,7/5,1/5,1/ 5,1/5,1 2,1/5,1/5,1/ 5,1/5,1 2,3/5,1/5,1/ 5,1/5,1 4,9/4,9/4,9 2,5/4,8/4,8 1,6/4,1/5,0 2,4/4,6/4,6 3,8/5,2/5,2 3,6/5,1/5,1 4,3/5,2/5,2 3,9/4,7/5,2 У таблицях F та G нижче показана складність, пов'язана з консервацією препаратів (R-X), що містять SBE-β-CD. Таблиця F Інгредієнти Олопатадин HCl Простий сульфобутиловий ефір βциклодекстрину PVP K29/32 PEG 400 Натросол 250HX HPMC 2910 Борна кислота Маніт Динатрій ЕДТА Полікватерній-1 BAC Бензододецинійбромід Сорбінова кислота Тимеросал Хлоргексидин диглюконат NaOH/HCl Очищена вода РЕЗУЛЬТАТИ PET S. aureus, 6 годин/ 24 години/ 7 днів/ 14 днів/ 28 днів P. aeruginosa, 6 годин/ 24 години/ 7 днів/ 14 днів/ 28 днів E. coli, 6 годин/ 24 години/ 7 днів/ 14 днів/ 28 днів C. albican, 7 днів/ 14 днів/ 28 днів A. niger, 7 днів/ 14 днів/ 28 днів R 0,77 S 0,77 T 0,77 U 0,77 0,75 0,75 0,75 0,75 4 2 0,6 0,3 0,2 0,01 0,02 q.s. до рН 7,0 q.s. до 100 % 4 2 0,6 0,3 0,01 0,2 q.s. до рН 6,0 q.s. до 100 % 0,0/0,5/4,7/ 0,0/0,4/4,7/ 0,1/0,1/4,7/ 5,0/5,0/5,0/ 5,0/5,0/5,0/ 5,0/5,0/5,0/ 1,4/3,1/5,1/ 1,7/3,2/5,1/ 0,2/0,3/5,1/ 0,3/1,5/ 0,7/ 0,6 0,1/ 0,7/0,7/ 2,1/ 1,2 1,1/ 4 2 0,6 0,6 0,001 4 2 0,6 0,3 0,01 0,02 q.s. до рН q.s. до рН 7,0 7,0 q.s. до q.s. до 100 % 100 % 1,8/2,8/5,0/ 5,4/ 0,6/0,8/5,4/ 5,4/ 1,2/3,2/5,4/ 5,4/ 5 14 UA 114597 C2 Таблиця G Інгредієнти Олопатадин HCl Простий сульфобутиловий ефір β-циклодекстрину PVP K29/32 PEG 400 Натросол 250HX HPMC2910 Борна кислота Маніт Динатрій ЕДТА Полікватерній-1 BAC Бензододецинійбромід Сорбінова кислота Тимеросал Хлоргексидин диглюконат NaOH/HCl Очищена вода РЕЗУЛЬТАТИ PET S. aureus, 6 годин/ 24 години/ 7 днів/ 14 днів/ 28 днів P. aeruginosa, 6 годин/ 24 години/ 7 днів/ 14 днів/ 28 днів E. coli, 6 годин/ 24 години/ 7 днів/ 14 днів/ 28 днів C. albican, 7 днів/14 днів/28 днів A. niger, 7 днів/14 днів/28 днів V W X 0,77 0,77 0,77 0,75 0,75 0,75 4 4 4 2 2 2 0,6 0,6 0,6 0,3 0,3 0,3 0,01 0,01 0,01 0,02 0,01 0,01 q.s. до рН 7,0 q.s. до рН 7,0 q.s. до рН 7,0 q.s. до 100 % q.s. до 100 % q.s. до 100 % 0,0/0,1/4,7/ 0,0/0,0/4,7/ 0,0/0,4/4,7/ 5,0/5,0/5,0/ 5,0/5,0/5,0/ 5,0/5,0/5,0/ 0,6/1,3/5,1/ 1,1/5,0/5,0/ 1,0/3,9/5,0/ 0,5/ 5,8/ 3,9/ 1,2/ 5,0/ 1,4 У таблицях H та I показано досягнення суттєво покращеного збереження препаратів (Y-H), які також містять SBE-β-CD. 5 Таблиця H Інгредієнти Y Z Олопатадин HCl Простий сульфобутиловий ефір βциклодекстрину PVP K29/32 PEG 400 Натросол 250HX HPMC 2910 Борна кислота Маніт Бензалконійхлорид Полікватерній-1 0,77 1,5 4 4 0,3 0,6 0,3 0,6 0,001 0,77 AA +++ 0,77 BB ++0,77 CC +-+ 0,77 DD -+0,77 1,5 1 1 1 0,75 4 2 0,6 0,3 1 0,001 4 2 0,6 0,3 0,5 0,002 4 4 4 4 2 2 0,3 0,6 0,6 0,6 0,3 0,3 0,3 1 1 0,5 0,001 0,002 0,002 Гідроксид натрію/хлористоводнева кислота q.s до рН 7,2 Очищена вода q.s. до 100 % Результат РЕТ S aureus, 6 годин/ 24 години/ 0,9/1,7/ 4,9/4,9/ 1,2/1,6/ 4,9/4,9/ 1,6/2,2/ 4,7/4,7/ 1,6/2,4/ 4,7/4,7/ 1,8/2,0/ 2,1/2,9/ 5,05,0/ 7 днів/ 14 днів/ 28 4,9 4,9 4,7 4,7 4,7/4,7/4,7 днів P. aeruginosa, 6 годин/ 24 години/ 3,4/4,9/4,9/4,9/4,9 0,3/1,4/5,2/5,2/5,2 0,0/1,0/4,6/5,1/5,1 0,2/1,2/5,1/5,1/5,1 0,1/1,0/5,1/5,1/5,1 0,6/1,5/5,45,4/ 7 днів/ 14 днів/ 28 днів 15 UA 114597 C2 Таблиця H Інгредієнти Y Z AA BB CC DD E. coli, 6 годин/ 24 години/ 1,9/4,2/4,9/4,9/4,9 1,0/2,7/5,2/5,2/5,2 0,3/1,6/4,8/4,8/4,8 1,7/4,8/4,8/4,8/4,8 0,3/1,2/4,8/4,8/4,8 2,2/4,9/5,4/5,4/ 7 днів/ 14 днів/ 28 днів C. albican, 7 днів/ 14 днів/ 28 0,1/0,4/ 0,4 0,9/1,1/2,1 1,2/2,5/ 1,0/2,2/ 0,8/2,3/ 0,9/2,7/ днів A. niger, 7 днів/ 14 днів/ 28 3,6/3,6/ 3,1 1,0/1,0/1,0 0,6/0,7/ 0,2/0,8/ 0,2/0,8/ 0,6/0,8/ днів Таблиця I Позначення формули EE -++ 0,77 FF --0,77 Олопатадин HCl Простий сульфобутиловий 0,75 0,75 ефір β- циклодекстрину PVP K29/32 4 4 PEG 400 2 2 Натросол 250HX HPMC 2910 0,6 0,6 Борна кислота 0,3 0,3 Маніт Бензалконійхлорид 1 0,5 Полікватерній-1 0,002 0,001 Гідроксид натрію/хлористоводнева кислота q.s до рН 7,2 Очищена вода q.s. до 100 % Результат РЕТ S. aureus, 2,0/3,1/4,7/ 0,7/1,2/4,7/ 6 годин/ 24 години/ 7 днів/ 14 4,7/4,7 4,7/4,7 днів/ 28 днів P. aeruginosa, 0,5/1,4/5,1/ 0,0/0,4/2,0/ 6 годин/ 24 години/ 7 днів/ 14 5,1/5,1 1,2/0,2 днів/ 28 днів E. coli, 1,6/4,6/4,8/ 0,0/0,0/ 6 годин/ 24 години/ 7 днів/ 14 4,8/4,8 0,0/0,0/2,6 днів/ 28 днів C. albican, 1,1/2,7/ 0,6/1,9/ 7 днів/ 14 днів/ 28 днів A. niger, 0,7/0,8/ 0,7/0,9/ 7 днів/ 14 днів/ 28 днів 5 GG +-0,77 HH --+ 0,77 II NA 0,77 1 0,75 0,75 4 2 0,6 0,3 0,5 0,001 4 2 0,6 0,3 1 0,001 4 2 0,6 0,6 0,001 1,5/1,8/4,7/ 4,7/4,7 2,0/2,9/5,0/ 1,8/2,8/5,0/ 5,0/ 5,4/ 0,4/1,1/5,1/ 5,1/5,1 0,6/6,3/ 5,45,4/ 0,6/0,8/ 5,4/5,4/ 0,2/0,8/4,8/ 4,8/4,8 2,4/5,2/ 5,4/5,4/ 1,2/3,2/ 5,4/5,4/ 0,7/1,9/ 0,3/2,4/ 0,3/1,5/ 0,7/0,8/ 0,7/0,8/ 0,7/0,7/ Таблиця J ілюструє, що найкращого збереження складу можна досягти при використанні HP-γ-CD. Зокрема, склади JJ-TT у таблиці J проявляють стійке збереження у порівнянні як з європейськими стандартами збереження, так і стандартами США. Це особливо дивно при порівнянні даних таблиці J з даними таблиць A, B та E, оскільки не існує очевидної причини, через яку препарати, що містять HP-γ-CD, проявляли б більш високу ефективність збереження, у порівнянні із препаратами, що містять HP-β-CD. 10 16 UA 114597 C2 Таблиця J Формула JJ KK LL Партія № 11-63920 11-63921 11-63900 Компонент Олопатадину 0,77 0,77 0,77 гідрохлорид HP-γ-CD 1,5 1,5 1,5 Повідон К29/32 4 4 4 PEG 400 4 4 4 HPMC 2910 E4M 0,4 0,4 0,4 Борна кислота 0,3 0,3 0,3 Маніт 0,2 0,2 0,2 Динатрій ЕДТА Бензолконійхлорид 0,015 0,0125 0,01 Гідроксид натрію та/або хлористоводнева кислота q.s до рН 7,2 Очищена вода q.s. до 100 % Результат РЕТ S. aureus, 4,9/4,9/4,9/ 4,9/4,9/4,9/ 4,8/4,8/4,8/ 6 годин/ 24 години/ 7 4,9/4,9 4,9/4,9 4,8/4,8 днів/ 14 днів/ 28 днів P. aeruginosa, 4,9/4,9/4,9/ 4,9/4,9/4,9/ 4,9/4,8/4,9/ 6 годин/ 24 години/ 7 4,9/4,9 4,9/4,9 4,9/4,9 днів/ 14 днів/ 28 днів E. coli, 5,0/5,0/5,0/ 2,6/5,0/5,0/ 1,1/3,0/4,9/ 6 годин/ 24 години/ 7 5,0/5,0 5,0/5,0 4,9/4,9 днів/ 14 днів/ 28 днів C. albican, 6 годин/ 24 години/ 7 4,8/4,8/4,8 4,8/4,8/4,8 4,9/4,9/4,9 днів/ 14 днів/ 28 днів A. niger, 6 годин/ 24 години/ 7 5,1/5,1/5,1 5,1/5,1/5,1 5,1/5,1/5,1 днів/ 14 днів/ 28 днів Результати тесту Початкове значення рН 7,31 7,25 7,25 17 MM NN OO 11-63901 11-63902 11-63922 0,77 0,77 0,77 1,5 4 4 0,4 0,3 0,2 0,0075 1,5 4 4 0,4 0,3 0,2 0,005 1,5 4 4 0,4 0,3 0,2 0,005 0,015 4,8/4,8/4,8/ 4,8/4,8/4,8/ 4,9/4,9/4,9/ 4,8/4,8 4,8/4,8 4,9/4,9 4,9/4,9/4,9/ 4,9/4,9/4,9/ 4,9/4,9/4,9/ 4,9/4,9 4,9/4,9 4,9/4,9 0,9/1,8/4,9/ 0,4/1,2/4,9/ 5,0/5,0/5,0/ 4,9/4,9 4,9/4,9 5,0/5,0 4,9/4,9/4,9 4,9/4,9/4,9 4,8/4,8/4,8 5,1/5,1/5,1 5,1/5,1/5,1 5,1/5,1/5,1 7,20 7,29 7,25 UA 114597 C2 Таблиця J продовження Формула PP QQ RR Партія № 11-63923 11-63899 11-63905 Компонент Олопатадину гідрохлорид 0,77 0,77 0,77 HP-β-CD 1,5 1,5 1,5 Повідон К29/32 4 4 4 PEG 400 4 4 4 HPMC 2910 E4M 0,4 0,4 0,4 Борна кислота 0,3 0,3 0,3 Маніт 0,2 0,2 0,2 Динатрій ЕДТА 0,005 0,005 0,005 Бензолконійхлорид 0,0125 0,01 0,0075 Гідроксид натрію та/або хлористоводнева кислота q.s до рН 7,2 Очищена вода q.s. до 100 % Результат РЕТ S. aureus, 4,9/4,9/4,9/ 4,8/4,8/4,8/ 4,8/4,8/4,8/ 6 годин/ 24 години/ 7 днів/ 4,9/4,9 4,8/4,8 4,8/4,8 14 днів/ 28 днів P. aeruginosa, 4,9/4,9/4,9/ 4,9/4,9/4,9/ 4,9/4,9/4,9/ 6 годин/ 24 години/ 7 днів/ 4,9/4,9 4,9/4,9 4,9/4,9 14 днів/ 28 днів E. coli, 5,0/5,0/5,0/ 4,9/4,9/4,9/ 4,9/4,9/4,9/ 6 годин/ 24 години/ 7 днів/ 5,0/5,0 4,9/4,9 4,9/4,9 14 днів/ 28 днів C. albican, 6 годин/ 24 години/ 7 днів/ 4,8/4,8/4,8 4,9/4,9/4,9 4,9/4,9/4,9 14 днів/ 28 днів A. niger, 6 годин/ 24 годин/ 7 днів/ 14 4,4/5,1/5,1 5,1/5,1/4,9 5,1/5,1/5,1 днів/ 28 днів Результати тесту Початкове значення рН 7,24 7,24 7,23 5 10 15 20 25 SS 11-63908 TT 11-64011 0,77 1,5 4 4 0,4 0,3 0,2 0,005 0,005 0,77 1,5 4 4 0,4 0,3 0,2 0,005 0,01 4,9/4,9/4,9/ 4,9/4,9 5,0/5,0/5,0/ 5,0/5,0 4,9/4,9/4,9/ 4,9/4,9 5,0/5,0/5,0/ 5,0/5,0 5,0/5,0/5,0/ 5,0/5,0 5,1/5,1/5,1/ 5,1/5,1 4,8/4,8/4,8 4,9/4,9/4,9 4,4/5,1/5,1 5,3/5,3/5,3 7,28 7,29 У таблицях K-O нижче, що відповідають графікам Фіг.1-5, представлені результати дослідження з використанням кон'юнктивальної провокаційної проби (CAC) композиції з високою концентрацією олопатадину, у порівнянні з композицією з низькою концентрацією олопатадину (що поставляється на ринок як PATADAY®, Alcon Laboratories, Inc., Novartis Company). Дослідження CAC здійснювали згідно зі стандартною моделлю CAC, при якій алерген закапують у око (провокаційна проба) та потім проводять вимірювання почервоніння очей та сверблячки очей у певні моменти часу (час проведення вимірювань) після провокаційної проби. Дослідження CAC було проведено компанією ORA, Inc., Andover, Massachusetts, United States, 01810, яка використовує модель, схвалену Управлінням щодо контролю якості харчових продуктів та лікарських засобів (FDA). Слід зазначити, що у таблицях K-O та на Фіг.1-5, посилання на 0,77 % олопатадин являють собою посилання на олопатадин HСl та фактично представляють 0,7 % олопатадин у вигляді основи, та посилання на 0,2 % олопатадин являють собою посилання на 0,22 % олопатадин HСl та 0,2 % олопатадин у вигляді основи. У моделі CAC кожний пацієнт одержує дозу лікарського засобу або середовища для лікарського засобу та зазнає впливу алергену у певні моменти часу проведення провокаційної проби. Моменти часу проведення провокаційної проби для даного дослідження становили 27 хвилин, 16 годин та 24 години після введення дози лікарського засобу. Потім оцінюють сверблячку у очах у моменти часу проведення визначення 3, 5 та 7 хвилин після моментів часу проведення провокаційної проби та оцінюють почервоніння у моменти часу проведення визначення 7, 15 та 20 хвилин після моментів часу проведення провокаційної проби. Таким чином, пацієнти одержували три дози лікарського засобу або розчинник, та кожна доза супроводжувалася проведенням провокаційної проби з алергеном, та потім проводили оцінку 18 UA 114597 C2 5 10 сверблячки та почервоніння, як зазначено вище. Результати, отримані у моменти часу проведення визначення, представлені у таблицях K-O та на графіках Фіг.1-5. Почервоніння визначають у балах по шкалі 0-4 за допомогою візуального спостереження та просять пацієнта оцінити сверблячку у очах по шкалі 0-4 для одержання оцінок сверблячки у балах, та у кожному випадку оцінка 0 є найменшою та 4 є найбільшою оцінкою. Результати зазначених визначень у зазначені моменти часу представлені у таблицях K-O та на графіках Фіг.1-5. У кожній з таблиць K-O представлені середнє значення оцінки (середні), стандартне відхилення (стандартне) для даної оцінки, число (N) пацієнтів, мінімальна оцінка (мінімальне значення), визначена для кожного з пацієнтів, максимальна оцінка (максимальне значення), визначена у кожногоз пацієнтів, та p-значення для показників статистичної значимості, при цьому p-значення менше, ніж 0,05 свідчить про статистичну значимість. У таблиці нижче представлені дані щодо середнього значення почервоніння кон'юнктиви, яке визначають за допомогою дослідження з кон'юнктивальної провокаційної пробій (CAC) через 27 хвилин після провокаційної проби, та зазначені дані представлені у вигляді графіку на Фіг.1. 15 Таблиця K Почервоніння кон'юнктиви (CAC, початок дії лікарського засобу) Середнє Стандартне значення відхилення Олопатадин 0,77 % 7 Олопатадин хвил. 0,2 % Розчинник Олопатадин 0,77 % 15 Олопатадин хвил. 0,2 % Розчинник Олопатадин 0,77 % 20 Олопатадин хвил. 0,2 % Розчинник N рЗагальне Мінімальне Максимальне значення рзначення значення у часі значення 0,8 0,7 63 0 3 1,3 0,8 63 0 3