Заміщені оксопіридинові похідні і їх застосування для лікування серцево-судинних порушень

Реферат: Винахід стосується заміщених оксопіридинових похідних формули 3 4 2 5 1 , (I) у якій 1 R являє собою групу формули 6 * 7 8 , у якій * означає точку приєднання до оксопіридинового кільця, 6 R являє собою бром, хлор, фтор, метил, дифторметил, трифторметил, метокси, дифторметокси або трифторметокси, 7 R являє собою бром, хлор, фтор, ціано, нітро, гідрокси, метил, дифторметил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, етиніл, 3,3,3-трифторпроп-1-ін-1-іл або циклопропіл, і способів їх одержання, і їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики захворювань, особливо серцево-судинних порушень, переважно тромботичних або тромбоемболічних порушень, і набряків, а також офтальмологічних порушень. UA 115902 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Заміщені оксопіридинові похідні і їх застосування для лікування серцево-судинних порушень Винахід відноситься до заміщених оксопіридинових похідних і до способів їх одержання, а також до їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики захворювань, зокрема серцево-судинних порушень, переважно тромботичних або тромбоемболічних порушень, і набряків, а також офтальмологічних порушень. Згортання крові є захисним механізмом організму, який допомагає "герметизувати" дефекти в стінці кровоносних судин швидко і надійно. Таким чином, цей механізм дозволяє уникнути або звести до мінімуму втрати крові. Гемостаз після ушкодження кровоносних судин здійснюється головним чином системою згортання, в якій запускається ферментативний каскад складних реакцій білків плазми. До цього процесу залучені численні фактори згортання, кожний з яких перетворює, при активації, відповідний наступний неактивний попередник на його активну форму. Наприкінці каскаду відбувається перетворення розчинного фібриногену на нерозчинний фібрин, що приводить до утворення згустку крові. Звичайно розрізняють внутрішню і зовнішню системи згортання крові, які закінчуються заключним спільним шляхом реакції. У даному випадку ключову роль відіграють фактори Xa і IIa (тромбін): фактор Xa зв'язує разом сигнали обох шляхів згортання, оскільки він формується як за допомогою фактору VIIa/тканинний фактор (зовнішній шлях), так і за допомогою комплексу Tenase (внутрішній шлях) шляхом перетворення фактора X. Активована серин-протеаза Xa розщеплює протромбін до тромбіну, який, через серію реакцій, перетворює імпульси від каскаду у стан згортання крові. Пізніше традиційна теорія двох окремих частин каскаду згортання (зовнішній і внутрішній шлях) була змінена у зв'язку з отриманими новими результатами: у цих моделях, згортання ініціюється шляхом зв'язування активованого фактору VIIa з тканинним фактором (TF). Одержаний в результаті комплекс активує фактор X, що в свою чергу приводить до продукування тромбіну з наступним продукування фібрину і активацію тромбоцитів (через PAR1) як герметизуючих ушкодження кінцевих продуктів гемостазу. У порівнянні з наступною фазою ампліфікації/поширення, швидкість продукування тромбіну є низькою і в результаті наявності TFPI як інгібітору комплексу TF-FVIIa-FX, обмежене за часом. Центральним компонентом переходу від ініціювання до ампліфікації і поширення згортання є фактор XIa. У ланцюзі позитивного зворотного зв'язку, тромбін активує, на додаток до фактору V і фактору VIII, також фактор XI - до фактору XIa, в результаті чого фактор IX перетворюється на фактор IXa, таким чином, за допомогою продукованого зазначеним способом комплексу фактор IXa/фактор VIIIa, швидко продукуючи відносно великі кількості фактора Xa. Це запускає продукування великих кількостей тромбіну, що приводить до сильного росту тромбу і його стабілізації. До того ж, активація системи згортання також може відбутися на окремих негативно заряджених поверхнях, включаючи штучні поверхні, такі як протези судин, стенти і канали приладу екстракорпорального кровообігу. На поверхні спочатку фактор XII активується до фактора XIIa, який потім, за допомогою кініногену або глікопротеїну Ib, активує фактор XI, прикріплений до поверхні клітин. Це приводить до подальшої активізації каскаду згортання. До того ж, фактор XIIa також активує зв'язаний прекалікреїн плазми до калікреїну плазми. Калікреїн плазми, в свою чергу, в петлі потенціації приводить до подальшої активації фактора XII, що загалом приводить до посилення ініціації каскаду згортання. До того ж, калікреїн плазми є важливою протеазою, яка вивільняє брадикінін, що, крім іншого, приводить до збільшення проникності ендотелію. Подальшими субстратами, які вже були описані, є проренін і проурокіназа, активація яких може запускати регуляторні процеси ренін-ангіотензинової системи і фібриноліз. Неконтрольована активація системи згортання або дефекти в інгібуванні процесів активації може(-уть) сприяти утворенню місцевих тромбозів або емболій в судинах (артеріях, венах, лімфатичних судинах) або камерах серця. Це може привести до серйозних тромботичних або тромбоемболічних порушень. До того ж, системна гіперзгортуваність може приводити до коагулопатії споживання у випадку дисемінованого внутрішньосудинного згортання. Під час багатьох серцево-судинних і метаболічних розладів, існує підвищена схильність до згортання і активації тромбоцитів внаслідок системних факторів, таких як гіперліпідемія, цукровий діабет і куріння, внаслідок застійних змін току крові, наприклад, при фібриляції передсердь, або внаслідок патологічних змін в стінках судин, наприклад, ендотеліальних дисфункцій або атеросклерозу. Цей небажаний і надмірний гемостаз шляхом утворення збагачених фібрином і тромбоцитами тромбів може приводити до тромбоемболічних порушень і тромботичних ускладнень з небезпечними для життя станами. У цих випадках також можуть бути залучені запальні процеси. Тромбоемболічні порушення є найбільш частою причиною захворюваності і смертності в 1 UA 115902 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 більшості індустріально розвинених країн [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5-е видання, 1997, W.B. Saunders Company, Філадельфія]. Антикоагулянти, відомі з рівня техніки, наприклад, речовини для інгібування або запобігання згортання крові, мають різні, часто серйозні недоліки. Відповідно, на практиці, ефективні методи лікування або профілактики тромботичних/тромбоемболічних порушень часто виявляються досить складними і незадовільними. Для терапії та профілактики тромбоемболічних порушень застосовують, по-перше, гепарин, який вводять парентерально або підшкірно. У зв'язку з більш сприятливими фармакокінетичними властивостями, перевагу в даний час дедалі більше віддають низькомолекулярному гепарину; однак, відомі недоліки, описані нижче, що зустрічаються при терапії гепарином, не можна усунути цим шляхом. Таким чином, гепарин неефективний при пероральному введенні і має тільки порівняно короткий період напіврозпаду. До того ж, існує високий ризик кровотечі, зокрема, крововиливів у головний мозок і кровотеч в шлунковокишковому тракті, причому терапія може супроводжуватися тромбопенією, медикаментозною алопецією або остеопорозом [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch [клінічний словник], 257-те видання, 1994, Walter de Gruyter Verlag, стор. 610, ключове слово "Гепарин"; Römpp Lexikon Chemie, версія 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, ключове слово "Гепарин"]. Застосування низькомолекулярних гепаринів дозволяє знизити ймовірність виникнення індукованої гепарином тромбоцитопенії; однак, вони можуть бути введені також тільки підшкірно. Те саме стосується й фондапарінуксу, синтетично одержаного селективного інгібітору фактора Xa, що має тривалий період напіврозкладу. Другим класом антикоагулянтів є антагоністи вітаміну K. Вони включають, наприклад, 1,3індандіони і, зокрема, сполуки, такі як варфарин, фенпрокоумон, дикумарол та інші похідні кумарину, які неселективно інгібують синтез в печінці визначених різних продуктів факторів згортання, залежних від вітаміну K. У зв'язку зі специфічним механізмом дії, остання починається дуже повільно (затримка початку дії становить від 36 до 48 годин). Сполуки можна вводити перорально; однак, внаслідок високого ризику кровотеч і вузького терапевтичного індексу, потрібне складне індивідуальне регулювання лікування і спостереження за пацієнтом [J. Hirsch, J. Dalen, D.R. Anderson та ін., "Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsch, J. Dalen та ін., "Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther та ін., "Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676683]. До того ж були описані інші побічні ефекти, такі як шлунково-кишкові проблеми, випадання волосся і некрози шкіри. Пізніші підходи щодо пероральних антикоагулянтів проходять різні фази клінічних досліджень або знайшли місце в клінічному застосуванні; однак, вони також демонструють такі недоліки, як, наприклад, вкрай мінлива біодоступність, ураження печінки і геморагічні ускладнення. Для антитромботичних лікарських засобів діапазон терапевтичної дії має ключове значення. Для того, щоби максимальна терапевтична активність досягалася при мінімальному ризику негативних явищ, інтервал між дозою, терапевтично активною для інгібування згортання, і дозою, при якій можливі кровотечі, має бути якомога більше. На різних in vivo моделях з, наприклад, антитілами як інгібіторами фактора XIa, але також й на моделях з нокаутом фактора XIa, була підтверджена антитромботична дія з невеликим продовженням/без продовження часу кровотечі або збільшенням об'єму крові. У клінічних дослідженнях підвищені концентрації фактора XIa були пов'язані з підвищеною частотою подій. Тим не менш, дефіцит фактора XI (гемофілія C), на відміну від фактора VIIIa або фактора IXa (гемофілія A і B, відповідно), не приводить до мимовільної кровотечі, причому остання була помічена тільки під час хірургічних втручань і травм. Разом з цим, був знайдений захист від визначених тромбоемболічних подій. Крім того, у випадку багатьох порушень, також може бути особливо привабливим комбінування антитромботичних і протизапальних засобів для запобігання взаємного посилення згортання і запалення. Калікреїн плазми пов'язують з порушеннями, що супроводжуються підвищеною проникністю судин, як у випадку, наприклад, діабетичної ретинопатії і макулярного набряку. Діабетична ретинопатія, добре вивчене хронічне порушення очей, є найчастішим мікросудинним ускладненням цукрового діабету типу 1 і типу 2. Її класифікують на дві форми, непроліферативну ретинопатію і проліферативну ретинопатію, що у свою чергу класифікують на форми за ступенем тяжкості. Діабетична ретинопатія в першу чергу викликається дефіцитом мікросудин. Вона спочатку 2 UA 115902 C2 5 10 15 проявляється потовщенням базальної мембрани судин і втратою васкуляризованих перицитів з наступною оклюзією судин та ішемією сітківки. Подальший розвиток хвороби контролюється гіпоксією сітківки, що виникає в результаті вищезазначеного й викликає преретинальну неоваскуляризацію і підвищену проникність судин з наступним утворенням макулярного набряку. Все це в кінцевому результаті приводить до втрати зору пацієнтом. Дані, отримані на тваринних моделях, вказують, що інгібування калікреїну плазми інгібує збільшення судинної проникності і, отже, може запобігти утворенню макулярного набряку і/або діабетичної ретинопатії. У зв'язку з цим задача даного винаходу полягала у забезпеченні нових сполук для лікування серцево-судинних порушень, зокрема, тромботичних або тромбоемболічних, а також набряків і/або офтальмологічних порушень, зокрема, діабетичної ретинопатії і/або макулярного набряку, у людей і тварин, де сполуки мають широке терапевтичне вікно. WO 2006/030032 описує, крім іншого, заміщені піридинони як алостеричні модулятори рецептора mGluR2, і WO 2008/079787 описує заміщені піридин-2-они і їх застосування як активаторів глюкокінази. Винахід забезпечує сполуки формули 4 3 R R 2 R N N 5 R O 1 R O (I), у якій 1 R являє собою групу формули 6 R * 7 8 20 25 30 35 40 45 R R , у якій * означає точку приєднання до оксопіридинового кільця, 6 R являє собою бром, хлор, фтор, метил, дифторметил, трифторметил, метокси, дифторметокси або трифторметокси, 7 R являє собою бром, хлор, фтор, ціано, нітро, гідрокси, метил, дифторметил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, етиніл, 3,3,3-трифторпроп-1ін-1-іл або циклопропіл, 8 R являє собою водень, хлор або фтор, 2 R являє собою водень, бром, хлор, фтор, ціано, C1-C3-алкіл, дифторметил, трифторметил, 1,1-дифторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, C1-C3-алкокси, дифторметокси, трифторметокси, 1,1-дифторетокси, 2,2-дифторетокси, 2,2,2-трифторетокси, метилкарбоніл або циклопропіл, 3 R являє собою водень, C1-C5-алкіл, C1-C4-алкокси, дифторметил, трифторметил, 1,1дифторетил, 1,1,2,2,2-пентадейтероетил, 3,3,3-трифтор-2-гідроксипроп-1-іл, 3,3,3-трифтор-2метоксипроп-1-іл, 3,3,3-трифтор-2-етоксипроп-1-іл, проп-2-ін-1-іл, циклопропілокси або циклобутилокси, де алкіл може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з фтору, ціано, гідрокси, дифторметилу, трифторметилу, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, C 3C6-циклоалкілу, 4-6-членного оксогетероциклілу, 4-6-членного тіогетероциклілу, 1,4-діоксанілу, фенілу і піридилу, де циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з фтору, гідрокси, метилу, етилу, метокси, етокси, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси і трифторметокси, і де оксогетероцикліл і тіогетероцикліл можуть бути заміщені 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо, фтору, метилу, етилу, дифторметилу і трифторметилу, 4 R являє собою водень, 5 R являє собою групу формули 3 UA 115902 C2 F # # 12 R # OH 9 10 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R F 11 13 R O або , в якій # означає точку приєднання до атому азоту, 9 R являє собою гідроксикарбоніл або 5-членний гетероцикліл, де гетероцикліл може бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо, гідрокси, тіоксо, сульфанілу, метилу, дифторметилу, трифторметилу, 2-гідроксикарбоніл-1,1,2,2-тетрафторетилу і 2-метоксикарбоніл-1,1,2,2тетрафторетилу, де метил може бути заміщений метокси-замісником, 10 R являє собою водень, хлор, фтор або метил, 11 12 R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5-членний гетероцикл, де гетероцикл може бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо, хлору, гідрокси, гідроксикарбонілу, метилу, дифторметилу, трифторметилу, 1,1,2,2,2-пентафторетилу, 2-гідроксикарбоніл-1,1,2,2-тетрафторетилу і 2метоксикарбоніл-1,1,2,2-тетрафторетилу, 13 R являє собою водень, хлор, фтор, метил або метокси, і їх солі, їх сольвати і сольвати їх солей. Сполуки відповідно до винаходу являють собою сполуки формули (I) і їх солі, сольвати і сольвати їх солей, а також сполуки, що охоплюються формулою (I) і визначені далі як робочі приклади, і їх солі, сольвати і сольвати їх солей, за умови, що сполуки, що охоплюються формулою (I), і визначені далі, вже не є солями, сольватами і сольватами солей. Сполуки відповідно до винаходу можуть, залежно від їх структури, існувати в різних стереоізомерних формах, тобто у формі конфігураційних ізомерів або ще необов'язково у формі конформаційних ізомерів (енантіомерів і/або діастереомерів, включаючи такі у випадку атропізомерів). Даний винахід тому охоплює енантіомери і діастереомери, і їх відповідні суміші. Стереоізомерно подібні складові можна виділити з таких сумішей енантіомерів і/або діастереомерів відомим способом; для цього переважно застосовують хроматографічні способи, зокрема ВЕРХ хроматографію на ахіральній або хіральній фазі. У випадках, де сполуки відповідно до винаходу можуть зустрічатися в таутомерних формах, даний винахід охоплює всі таутомерні форми. У контексті даного винаходу, термін "енантіомерно чиста" слід розуміти як такий, що означає, що розглянута сполука, щодо абсолютної конфігурації хірального центру, присутня в енантіомнрному надлишку більш ніж 95 %, переважно більш ніж 97 %. Енантіомерний надлишок, ee, розраховують тут шляхом оцінки відповідної ВЕРХ хроматограми на хіральній фазі з використанням формули, наведеної нижче: A B A B ee = [E (площ. %) - E (площ. %)] x 100 % / [E (площ. %) + E (площ. %)] A B (E : головний енантіомер, E : мінорний енантіомер) Даний винахід також охоплює всі придатні ізотопні варіанти сполук відповідно до винаходу. Ізотопний варіант сполуки відповідно до винаходу в даному документі розуміють у значенні сполуки, у якій принаймні один атом в рамках сполуки відповідно до винаходу замінений на інший атом того ж атомного номера, але з атомною масою, іншою, ніж атомна маса, яка звичайно або переважно зустрічається в природі. Прикладами ізотопів, які можуть бути включені до сполуки відповідно до винаходу є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, 2 3 13 14 15 17 18 32 33 сірки, фтору, хлору, брому і йоду, такі як H (дейтерій), H (тритій), C, C, N, O, O, P, P, 33 34 35 36 18 36 82 123 124 129 131 S, S, S, S, F, Cl, Br, I, I, I і I. Окремі ізотопні варіанти сполуки відповідно до винаходу, особливо варіанти, до яких включені один або декілька радіоактивних ізотопів, можуть бути корисними, наприклад, для дослідження механізму дії або розподілення активного інгредієнту в організмі; завдяки порівняній легкості одержання і виявлення, для цієї мети є 3 14 особливо придатними сполуки, мічені ізотопами H або C. Крім того, введення ізотопів, наприклад, дейтерію, може приводити до особливих терапевтичних переваг в результаті більшої метаболічної стабільності сполуки, наприклад, подовження періоду напіврозпаду в організмі або зниження необхідної активної дози; такі модифікації сполук відповідно до винаходу внаслідок цього можуть в деяких випадках також складати кращий варіант здійснення даного винаходу. Ізотопні варіанти сполук відповідно до винаходу можна одержати способами, або R 4 UA 115902 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відомими спеціалістам в даній галузі техніки, наприклад за допомогою методів, описаних нижче, і методів, описаних в демонстраційних прикладах, шляхом використання в них відповідних ізотопних модифікацій окремих реагентів і/або вихідних сполук. У контексті даного винаходу, кращими солями є фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до винаходу. Однак, також включені солі, які самі не є придатними для фармацевтичних застосувань, але які можуть застосовуватися, наприклад, для виділення або очистки сполук відповідно до винаходу. Фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до винаходу включають солі приєднання мінеральних кислот, карбонових кислот і сульфонових кислот, наприклад, солі хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, пропіонової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти і бензойної кислоти. Фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до винаходу також включають солі звичайних основ, як приклад і з перевагою, солі лужних металів (наприклад, солі натрію і калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію і магнію) і солі амонію - похідні аміаку або органічних амінів, що мають від 1 до 16 атомів вуглецю, як приклад і з перевагою, етиламіну, діетиламіну, триетиламіну, етилдіізопропіламіну, моноетаноламіну, діетаноламін, триетаноламіну, дициклогексиламіну, диметиламіноетанолу, прокаїну, дибензиламіну, Nметилморфоліну, аргініну, лізину, етилендіаміну, N-метилпіперидину і холіну. Сольвати у контексті винаходу відносяться до форм сполук відповідно до винаходу, які утворюють комплекс в твердому або рідкому стані шляхом координації з молекулами розчинника. Гідрати є особливою формою сольватів, в яких координація відбувається з водою. Крім того, даний винахід також охоплює проліки сполук відповідно до винаходу. Термін "проліки" включає сполуки, які самі можуть бути біологічно активними або неактивними, але які перетворюються на сполуки відповідно до винаходу під час їх перебування в організмі (наприклад, метаболічно або гідролітично). У контексті даного винаходу, термін "лікування" або "лікувати" включає інгібування, затримку, призупинення, зменшення інтенсивності, послаблення, обмеження, зниження, пригнічення, купірування або виліковування захворювання, стану, порушення, ушкодження або погіршення здоров'я, або розвитку, перебігу або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів. При цьому, термін "терапія" розуміють як синонім терміну "лікування". У контексті даного винаходу, терміни "запобігання", "профілактика" або "попередження" використовуються як синоніми і стосуються усунення або зниження ризику появи, проявлення, страждання від або наявності захворювання, стану, розладу, ушкодження або погіршення здоров'я, або розвитку або прогресування таких станів і/або симптомів таких станів. Лікування або запобігання захворювання, стану, порушення, ушкодження або погіршення здоров'я може бути частковим або повним. У контексті даного винаходу, кожен замісник, якщо не зазначено інше, визначається наступним чином: Алкіл являє собою алкільний радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 5 атомів вуглецю, переважно від 1 до 3 атомів вуглецю, як приклад і з перевагою, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метилпроп-1-іл, н-бутил, трет-бутил і 2,2-диметилпроп-1-іл. Алкокси являє собою алкокси радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, переважно від 1 до 3 атомів вуглецю, як приклад і з перевагою, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, 2-метилпроп-1-окси, н-бутокси і трет-бутокси. Циклоалкіл являє собою моноциклічну циклоалкільну групу, що має від 3 до 6 атомів вуглецю, як приклад і з перевагою, для циклоалкілу можна згадати циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. 9 5-членний гетероцикліл у визначенні радикала R являє собою насичений, частково ненасичений або ароматичний моноциклічний радикал, що має 5 кільцевих атомів і до 4 гетероатомів з групи, що складається з S, O і N, де атом азоту також може утворювати N-оксид, як приклад і з перевагою, тієніл, фурил, піроліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, дигідрооксазоліл і дигідроімідазоліл. 11 12 5-членний гетероцикл у визначенні радикалів R і R являє собою насичений, частково ненасичений або ароматичний моноциклічний радикал, що має 5 кільцевих атомів і до 2 гетероатомів з групи, що складається з S, O і N, де атом азоту також може утворювати N-оксид. Цей 5-членний гетероцикл разом з фенільним кільцем, до якого він приєднаний, являє собою, як приклад і з перевагою, 2,3-дигідро-1-бензотіофен-5-іл, 1,3-дигідро-2-бензотіофен-5-іл, 2,3 5 UA 115902 C2 5 10 15 20 дигідро-1-бензофуран-5-іл, 1,3-дигідро-2-бензофуран-5-іл, індолін-5-іл, ізоіндолін-5-іл, 2,3дигідро-1H-індазол-5-іл, 2,3-дигідро-1H-бензимідазол-5-іл, 1,3-дигідро-2,1-бензоксазол-5-іл, 2,3дигідро-1,3-бензоксазол-5-іл, 1,3-дигідро-2,1-бензотіазол-5-іл, 2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-5-іл, 1H-бензимідазол-5-іл, 1H-індазол-5-іл, 1,2-бензоксазол-5-іл, індол-5-іл, ізоіндол-5-іл, бензофуран-5-іл, бензотіофен-5-іл, 2,3-дигідро-1-бензотіофен-6-іл, 1,3-дигідро-2-бензотіофен-6іл, 2,3-дигідро-1-бензофуран-6-іл, 1,3-дигідро-2-бензофуран-6-іл, індолін-6-іл, ізоіндолін-6-іл, 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл, 2,3-дигідро-1H-бензимідазол-6-іл, 1,3-дигідро-2,1-бензоксазол-6-іл, 2,3-дигідро-1,3-бензоксазол-6-іл, 1,3-дигідро-2,1-бензотіазол-6-іл, 2,3-дигідро-1,3-бензотіазол-6іл, 1H-бензимідазол-6-іл, 1H-індазол-6-іл, 1,2-бензоксазол-6-іл, індол-6-іл, ізоіндол-6-іл, бензофуран-6-іл і бензотіофен-6-іл. 3 4-6-членний оксогетероцикліл у визначенні радикала R являє собою насичений моноциклічний радикал, що має від 4 до 6 кільцевих атомів, у якому один кільцевий атом являє собою атом кисню, як приклад і з перевагою, оксетаніл, тетрагідрофураніл і тетрагідро-2Hпіраніл. 3 4-6-членний тіогетероцикліл у визначенні радикала R являє собою насичений моноциклічний радикал, що має від 4 до 6 кільцевих атомів, у якому один кільцевий атом являє собою атом сірки, як приклад і з перевагою, тієтаніл, тетрагідротієніл і тетрагідро-2H-тіопіраніл. 1 У формулах груп, що можуть являти собою R , кінцева точка лінії, позначена * не є атомом 1 вуглецю або групою CH2, а є частиною зв'язку з атомом, до якого R приєднаний. 5 У формулах груп, що можуть являти собою R , кінцева точка лінії, позначена # не є атом 5 вуглецю або групою CH2, а є частиною зв'язку з атомом до якого R приєднаний. Перевагу віддають сполукам формули (I), у якій 1 R являє собою групу формули 6 R * 7 R 8 R 25 30 35 40 45 , в якій * означає точку приєднання до оксопіридинового кільця, 6 R являє собою хлор, 7 R являє собою бром, хлор, ціано, нітро, метил, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, етиніл або циклопропіл, 8 R являє собою водень, 2 R являє собою водень, хлор, фтор, ціано, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, метокси, етокси, ізопропокси, дифторметокси або 2,2,2-трифторетокси, 3 R являє собою водень, C1-C5-алкіл, етокси, 1,1,2,2,2-пентадейтероетил або проп-2-ін-1-іл, де C1-алкіл може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з дифторметилу, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, циклогексилу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідро-2H-піранілу, тетрагідро-2H-тіопіранілу, 1,4-діоксанілу, фенілу і піридилу, де циклопропіл, циклобутил, циклогексил і оксетаніл можуть бути заміщені 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з фтору, гідрокси, метилу, етилу, метокси і трифторметилу, і де тетрагідрофураніл, тетрагідро-2H-піраніл і тетрагідро-2H-тіопіраніл можуть бути заміщені 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо, метилу і етилу, і де C2-C4-алкіл може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з фтору, гідрокси, трифторметилу, метокси і трифторметокси, 4 R являє собою водень, 5 R являє собою групу формули F # # OH F 9 10 R R або O , 6 UA 115902 C2 5 10 15 20 в якій # означає точку приєднання до атому азоту, 9 R являє собою гідроксикарбоніл, оксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл або дигідрооксазоліл, де оксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл і дигідрооксазоліл можуть бути заміщені 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо, гідрокси, тіоксо, сульфанілу, метилу, трифторметилу і 2-гідроксикарбоніл1,1,2,2-тетрафторетилу, де метил може бути заміщений метокси-замісником, 10 R являє собою водень, хлор, фтор або метил, або 5 R являє собою 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл, 1H-бензимідазол-6-іл, індол-6-іл, 2,3-дигідро-1Hіндазол-5-іл, 2,3-дигідро-1H-бензимідазол-5-іл, індол-5-іл, 1H-індазол-6-іл або 1H-індазол-5-іл, де 5-членний гетероцикл в 2,3-дигідро-1H-індазол-6-ілі, 1H-бензимідазол-6-ілі, індол-6-ілі, 2,3-дигідро-1H-індазол-5-ілі, 2,3-дигідро-1H-бензимідазол-5-ілі, індол-5-ілі, 1H-індазол-6-ілі і 1Hіндазол-5-ілі може бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо, хлору, гідроксикарбонілу, метилу і трифторметилу, і де бензильне кільце в 2,3-дигідро-1H-індазол-6-ілі, 1H-бензимідазол-6-ілі, індол-6-ілі, 2,3дигідро-1H-індазол-5-ілі, 2,3-дигідро-1H-бензимідазол-5-ілі, індол-5-ілі, 1H-індазол-6-ілі і 1Hіндазол-5-ілі може бути заміщене замісником, вибраним з групи, що складається з фтору і метокси, і їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 1 R являє собою групу формули 6 R * 7 8 25 30 35 40 R R , в якій * означає точку приєднання до оксопіридинового кільця, 6 R являє собою хлор, 7 R являє собою ціано або дифторметокси, 8 R являє собою водень, 2 R являє собою хлор, ціано, метокси, етокси або дифторметокси, 3 R являє собою метил, етил, н-пропіл, 2-метилпроп-1-іл або н-бутил, де метил може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з дифторметилу, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, циклогексилу, тетрагідрофуранілу, тетрагідро-2H-піранілу, 1,4-діоксанілу, фенілу і піридилу, де циклопропіл, циклобутил і циклогексил можуть бути заміщені 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з фтору, гідрокси, метилу, метокси і трифторметилу, і де етил, н-пропіл і н-бутил можуть бути заміщені замісником, вибраним з групи, що складається з фтору, метокси і трифторметокси, 4 R являє собою водень, 5 R являє собою групу формули # 9 10 R 45 50 R , в якій # означає точку приєднання до атому азоту, 9 R являє собою гідроксикарбоніл, оксадіазоліл, піразоліл, триазоліл або тетразоліл, де оксадіазоліл і піразоліл можуть бути заміщені 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо, гідрокси і трифторметилу, і де триазоліл може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з трифторметилу і 2-гідроксикарбоніл-1,1,2,2-тетрафторетилу, 10 R являє собою водень або фтор, 7 UA 115902 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 або 5 R являє собою 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл, 1H-бензимідазол-6-іл, 2,3-дигідро-1Hбензимідазол-5-іл або 1H-індазол-5-іл, де 5-членний гетероцикл в 2,3-дигідро-1H-індазол-6-ілі може бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо і метилу, і де бензильне кільце в 2,3-дигідро-1H-індазол-6-ілі може бути заміщене фтор-замісником, і де 5-членний гетероцикл в 1H-бензимідазол-6-ілі може бути заміщений гідроксикарбонільним замісником, і де 5-членний гетероцикл в 2,3-дигідро-1H-бензимідазол-5-ілі може бути заміщений оксозамісником, і де 5-членний гетероцикл в 1H-індазол-5-ілі може бути заміщений хлор-замісником, і їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 3 R являє собою водень, C1-C5-алкіл, етокси, 1,1,2,2,2-пентадейтероетил або проп-2-ін-1-іл, де C1-алкіл може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з дифторметилу, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, циклогексилу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідро-2H-піранілу, тетрагідро-2H-тіопіранілу, 1,4-діоксанілу, фенілу і піридилу, де циклопропіл, циклобутил, циклогексил і оксетаніл можуть бути заміщені 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з фтору, гідрокси, метилу, етилу, метокси і трифторметилу, і де тетрагідрофураніл, тетрагідро-2H-піраніл і тетрагідро-2H-тіопіраніл можуть бути заміщені 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо, метилу і етилу, і де C2-C4-алкіл може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з фтору, гідрокси, трифторметилу, метокси і трифторметокси. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 3 R являє собою метил, етил, н-пропіл, 2-метилпроп-1-іл або н-бутил, де метил може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з дифторметилу, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, циклогексилу, тетрагідрофуранілу, тетрагідро-2H-піранілу, 1,4-діоксанілу, фенілу і піридилу, де циклопропіл, циклобутил і циклогексил можуть бути заміщені 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з фтору, гідрокси, метилу, метокси і трифторметилу, і де етил, н-пропіл і н-бутил можуть бути заміщені замісником, вибраним з групи, що складається з фтору, метокси і трифторметокси. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 5 R являє собою групу формули F # # OH 9 10 R 50 R F O або , в якій # означає точку приєднання до атому азоту, 9 R являє собою гідроксикарбоніл, оксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл або дигідрооксазоліл, де оксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл і дигідрооксазоліл можуть бути заміщені 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо, гідрокси, тіоксо, сульфанілу, метилу, трифторметилу і 2-гідроксикарбоніл1,1,2,2-тетрафторетилу, де метил може бути заміщений метокси-замісником, 8 UA 115902 C2 10 R являє собою водень, хлор, фтор або метил. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 5 R являє собою групу формули F # OH F O 5 10 15 20 25 30 35 40 , в якій # означає точку приєднання до атому азоту. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 5 R являє собою 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл, 1H-бензимідазол-6-іл, індол-6-іл, 2,3-дигідро-1Hіндазол-5-іл, 2,3-дигідро-1H-бензимідазол-5-іл, індол-5-іл, 1H-індазол-6-іл або 1H-індазол-5-іл, де 5-членний гетероцикл в 2,3-дигідро-1H-індазол-6-ілі, 1H-бензимідазол-6-ілі, індол-6-ілі, 2,3-дигідро-1H-індазол-5-ілі, 2,3-дигідро-1H-бензимідазол-5-ілі, індол-5-ілі, 1H-індазол-6-ілі і 1Hіндазол-5-ілі може бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо, хлору, гідроксикарбонілу, метилу і трифторметилу, і де бензильне кільце в 2,3-дигідро-1H-індазол-6-ілі, 1H-бензимідазол-6-ілі, індол-6-ілі, 2,3дигідро-1H-індазол-5-ілі, 2,3-дигідро-1H-бензимідазол-5-ілі, індол-5-ілі, 1H-індазол-6-ілі і 1Hіндазол-5-ілі може бути заміщене замісником, вибраним з групи, що складається з фтору і метокси. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 5 R являє собою 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл, 1H-бензимідазол-6-іл, 2,3-дигідро-1Hбензимідазол-5-іл або 1H-індазол-5-іл, де 5-членний гетероцикл в 2,3-дигідро-1H-індазол-6-ілі може бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо і метилу, і де бензильне кільце в 2,3-дигідро-1H-індазол-6-ілі може бути заміщене фтор-замісником, і де 5-членний гетероцикл в 1H-бензимідазол-6-ілі може бути заміщений гідроксикарбонільним замісником, і де 5-членний гетероцикл в 2,3-дигідро-1H-бензимідазол-5-ілі може бути заміщений оксозамісником, і де 5-членний гетероцикл і 1H-індазол-5-ілі може бути заміщений хлор-замісником. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 5 R являє собою 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл, 1H-бензимідазол-6-іл, індол-6-іл, 2,3-дигідро-1Hіндазол-5-іл, 2,3-дигідро-1H-бензимідазол-5-іл або індол-5-іл, де 5-членний гетероцикл в 2,3-дигідро-1H-індазол-6-ілі, 1H-бензимідазол-6-ілі, індол-6-ілі, 2,3-дигідро-1H-індазол-5-ілі, 2,3-дигідро-1H-бензимідазол-5-ілі і індол-5-ілі може бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо, гідроксикарбонілу, метилу і трифторметилу. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 1 R являє собою групу формули 6 R * 7 8 R 45 R , в якій * означає точку приєднання до оксопіридинового кільця, 6 R являє собою бром, хлор, фтор, метил, дифторметил, трифторметил, метокси, дифторметокси або трифторметокси, 7 R являє собою бром, хлор, фтор, ціано, нітро, гідрокси, метил, дифторметил, трифторметил, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, етиніл, 3,3,3-трифторпроп-1ін-1-іл або циклопропіл, 8 R являє собою водень, хлор або фтор, 9 UA 115902 C2 2 5 10 15 R являє собою водень, бром, хлор, фтор, ціано, C 1-C3-алкіл, дифторметил, трифторметил, 1,1-дифторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, C1-C3-алкокси, дифторметокси, трифторметокси, 1,1-дифторетокси, 2,2-дифторетокси, 2,2,2-трифторетокси, метилкарбоніл або циклопропіл, 3 R являє собою водень, C1-C5-алкіл, C1-C4-алкокси, дифторметил, трифторметил, 1,1дифторетил, 3,3,3-трифтор-2-гідроксипроп-1-іл, 3,3,3-трифтор-2-метоксипроп-1-іл, 3,3,3трифтор-2-етоксипроп-1-іл, проп-2-ін-1-іл, циклопропілокси або циклобутилокси, де алкіл може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з фтору, ціано, гідрокси, дифторметилу, трифторметилу, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, C 3C6-циклоалкілу, 4-6-членного оксогетероциклілу, 1,4-діоксанілу, фенілу і піридилу, де циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з фтору, гідрокси, метилу, етилу, метокси, етокси, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси і трифторметокси, 4 R являє собою водень, 5 R являє собою групу формули # 12 R # 9 R 10 R 20 25 30 11 13 R або R , в якій # означає точку приєднання до атому азоту, 9 R являє собою гідроксикарбоніл або 5-членний гетероцикліл, де гетероцикліл може бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо, гідрокси, метилу, дифторметилу, трифторметилу, 2гідроксикарбоніл-1,1,2,2-тетрафторетилу і 2-метоксикарбоніл-1,1,2,2-тетрафторетилу, де метил може бути заміщений метокси-замісником, 10 R являє собою водень, хлор, фтор або метил, 11 12 R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5-членний гетероцикл, де гетероцикл може бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо, хлору, гідрокси, гідроксикарбонілу, метилу, дифторметилу, трифторметилу, 1,1,2,2,2-пентафторетилу, 2-гідроксикарбоніл-1,1,2,2-тетрафторетилу і 2метоксикарбоніл-1,1,2,2-тетрафторетилу, 13 R являє собою водень, хлор, фтор або метил, і їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 1 R являє собою групу формули 6 R * 7 8 R 35 40 45 50 R , в якій * означає точку приєднання до оксопіридинового кільця, 6 R являє собою хлор, 7 R являє собою бром, хлор, ціано, нітро, метил, дифторметил, трифторметил, дифторметокси, трифторметокси, етиніл або циклопропіл, 8 R являє собою водень, 2 R являє собою водень, хлор, фтор, ціано, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, метокси, етокси, ізопропокси, дифторметокси або 2,2,2-трифторетокси, 3 R являє собою водень, C1-C5-алкіл, етокси або проп-2-ін-1-іл, де C1-алкіл може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з дифторметилу, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, циклогексилу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідро-2H-піранілу, 1,4-діоксанілу, фенілу і піридилу, де циклопропіл, циклобутил, циклогексил і оксетаніл можуть бути заміщені 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з фтору, гідрокси, метилу і етилу, і де C2-C4-алкіл може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з фтору, гідрокси, трифторметилу, метокси і трифторметокси, 10 UA 115902 C2 4 R являє собою водень, 5 R являє собою групу формули # 9 R 10 R 5 10 15 20 , в якій # означає точку приєднання до атому азоту, 9 R являє собою гідроксикарбоніл, оксадіазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл або дигідрооксазоліл, де оксадіазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл і дигідрооксазоліл можуть бути заміщені 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо, гідрокси, метилу, трифторметилу і 2-гідроксикарбоніл-1,1,2,2-тетрафторетилу, де метил може бути заміщений метокси-замісником, 10 R являє собою водень, хлор, фтор або метил, або 5 R являє собою 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл, 1H-бензимідазол-6-іл, індол-6-іл, 2,3-дигідро-1Hіндазол-5-іл, 2,3-дигідро-1H-бензимідазол-5-іл або індол-5-іл, де 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл, 1H-бензимідазол-6-іл, індол-6-іл, 2,3-дигідро-1H-індазол-5-іл, 2,3-дигідро-1H-бензимідазол-5-іл і індол-5-іл може бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо, гідроксикарбонілу, метилу і трифторметилу, і їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 1 R являє собою групу формули 6 R * 7 8 R 25 30 35 R , в якій * означає точку приєднання до оксопіридинового кільця, 6 R являє собою хлор, 7 R являє собою ціано або дифторметокси, 8 R являє собою водень, 2 R являє собою хлор, ціано, метокси, етокси або дифторметокси, 3 R являє собою метил, етил, н-пропіл, 2-метилпроп-1-іл або н-бутил, де метил може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з дифторметилу, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, циклогексилу, тетрагідрофуранілу, тетрагідро-2H-піранілу, 1,4-діоксанілу, фенілу і піридилу, де циклопропіл, циклобутил і циклогексил можуть бути заміщені 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з фтору, гідрокси і метилу, і де етил, н-пропіл і н-бутил можуть бути заміщені замісником, вибраним з групи, що складається з фтору, метокси і трифторметокси, 4 R являє собою водень, 5 R являє собою групу формули # 9 10 R 40 45 R , в якій # означає точку приєднання до атому азоту, 9 R являє собою гідроксикарбоніл, оксадіазоліл, піразоліл, триазоліл або тетразоліл, де оксадіазоліл і піразоліл можуть бути заміщені 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо, гідрокси і трифторметилу, і де триазоліл може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з трифторметилу і 2-гідроксикарбоніл-1,1,2,2-тетрафторетилу, 11 UA 115902 C2 10 5 10 R являє собою водень або фтор, або 5 R являє собою 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл, 1H-бензимідазол-6-іл або 2,3-дигідро-1Hбензимідазол-5-іл, де 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл може бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо і метил, і где 1H-бензимідазол-6-іл може бути заміщений гідроксикарбонільним замісником, і де 2,3-дигідро-1H-бензимідазол-5-іл може бути заміщений оксо-замісником, і їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 1 R являє собою групу формули 6 R * 7 8 R 15 20 25 30 35 40 45 50 R , в якій * означає точку приєднання до оксопіридинового кільця, 6 R являє собою хлор, 7 R являє собою ціано або дифторметокси, 8 R являє собою водень. 2 Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій R являє собою хлор, ціано, метокси, етокси або дифторметокси. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 3 R являє собою C1-C5-алкіл, C1-C4-алкокси, дифторметил, трифторметил, 1,1-дифторетил, 3,3,3-трифтор-2-гідроксипроп-1-іл, 3,3,3-трифтор-2-метоксипроп-1-іл, 3,3,3-трифтор-2етоксипроп-1-іл, проп-2-ін-1-іл, циклопропілокси або циклобутилокси, де алкіл може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з фтору, ціано, гідрокси, дифторметилу, трифторметилу, метокси, етокси, дифторметокси, трифторметокси, C 3C6-циклоалкілу, 4-6-членного оксогетероциклілу, 1,4-діоксанілу, фенілу і піридилу, де циклоалкіл може бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з фтору, гідрокси, метилу, етилу, метокси, етокси, дифторметилу, трифторметилу, дифторметокси і трифторметокси. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 3 R являє собою C1-C5-алкіл, етокси або проп-2-ін-1-іл, де C1-алкіл може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з дифторметилу, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, циклогексилу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідро-2H-піранілу, 1,4-діоксанілу, фенілу і піридилу, де циклопропіл, циклобутил, циклогексил і оксетаніл можуть бути заміщені 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з фтору, гідрокси, метилу і етилу, і де C2-C4-алкіл може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з фтору, гідрокси, трифторметилу, метокси і трифторметокси. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 3 R являє собою метил, етил, н-пропіл, 2-метилпроп-1-іл або н-бутил, де метил може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з дифторметилу, трифторметилу, циклопропілу, циклобутилу, циклогексилу, тетрагідрофуранілу, тетрагідро-2H-піранілу, 1,4-діоксанілу, фенілу і піридилу, де циклопропіл, циклобутил і циклогексил можуть бути заміщені 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з фтору, гідрокси і метилу, і де етил, н-пропіл і н-бутил можуть бути заміщені замісником, вибраним з групи, що складається з фтору, метокси і трифторметокси. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 5 R являє собою групу формули 12 UA 115902 C2 # 9 R 10 R 5 10 15 20 25 30 , в якій # означає точку приєднання до атому азоту, 9 R являє собою гідроксикарбоніл, оксадіазоліл, піразоліл, триазоліл або тетразоліл, де оксадіазоліл і піразоліл можуть бути заміщені 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо, гідрокси і трифторметилу, і де триазоліл може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з трифторметилу і 2-гідроксикарбоніл-1,1,2,2-тетрафторетилу, 10 R являє собою водень або фтор. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 5 R являє собою 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл, 1H-бензимідазол-6-іл або 2,3-дигідро-1Hбензимідазол-5-іл, де 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл може бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо і метилу, і де 1H-бензимідазол-6-іл може бути заміщений гідроксикарбонільним замісником, і де 2,3-дигідро-1H-бензимідазол-5-іл може бути заміщений оксо-замісником. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 5 R являє собою 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл, 1H-бензимідазол-6-іл або 2,3-дигідро-1Hбензимідазол-5-іл, де 5-членний гетероцикл в 2,3-дигідро-1H-індазол-6-ілі може бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, що складається з оксо і метилу, і де 5-членний гетероцикл в 1H-бензимідазол-6-ілі може бути заміщений гідроксикарбонільним замісником, і де 5-членний гетероцикл в 2,3-дигідро-1H-бензимідазол-5-ілі може бути заміщений оксозамісником. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 1 R являє собою групу формули 6 R * 7 8 R 35 40 45 50 R , в якій * означає точку приєднання до оксопіридинового кільця, 6 R являє собою бром, хлор, фтор, метил, дифторметил, трифторметил, метокси, дифторметокси або трифторметокси, 7 R являє собою бром, хлор, фтор, ціано, нітро, гідрокси, метил, дифторметил, трифторметил, метокси, дифторметокси, трифторметокси, етиніл, 3,3,3-трифторпроп-1-ін-1-іл або циклопропіл, 8 R являє собою водень, хлор або фтор, 2 R являє собою водень, бром, хлор, фтор, ціано, C1-C3-алкіл, дифторметил, трифторметил, 1,1-дифторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, C1-C3-алкокси, дифторметокси, трифторметокси, 1,1-дифторетокси, 2,2-дифторетокси, 2,2,2-трифторетокси, метилкарбоніл або циклопропіл, 3 R являє собою C1-C5-алкіл, дифторметил, трифторметил, 1,1-дифторетил або проп-2-ін-1іл, де алкіл може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з фтору, ціано, гідрокси, дифторметилу, трифторметилу, метокси, дифторметокси, трифторметокси, C 3-C6циклоалкілу, 4-6-членного оксогетероциклілу, фенілу і піридилу, 4 R являє собою водень,5 R являє собою групу формули 13 UA 115902 C2 # 12 R # 9 R 10 R 5 10 15 11 13 R або R , в якій # означає точку приєднання до атому азоту, 9 R являє собою гідроксикарбоніл або 5-членний гетероцикліл, де гетероцикліл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з оксо, гідрокси, метилу, дифторметилу і трифторметилу, де метил може бути заміщений метокси-замісником, 10 R являє собою водень, хлор, фтор або метил, 11 12 R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5-членний гетероцикл, де гетероцикл може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з оксо, гідрокси, метилу, дифторметилу, трифторметилу і 1,1,2,2,2-пентафторетилу, 13 R являє собою водень, хлор, фтор або метил, і їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 1 R являє собою групу формули 6 R * 7 8 R 20 25 R , в якій * означає точку приєднання до оксопіридинового кільця, 6 R являє собою хлор, 7 R являє собою бром, хлор, ціано, нітро, дифторметил, трифторметил, трифторметокси, етиніл або циклопропіл, 8 R являє собою водень, 2 R являє собою водень, хлор, фтор, ціано, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, метокси або етокси, 3 R являє собою C1-C5-алкіл або проп-2-ін-1-іл, де C1-алкіл може бути заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з циклопропілу, фенілу і піридилу, 4 R являє собою водень, 5 R являє собою групу формули # 9 10 R 30 35 40 45 R , в якій # означає точку приєднання до атому азоту, 9 R являє собою гідроксикарбоніл, оксадіазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл або тетразоліл, де оксадіазоліл, піразоліл, імідазоліл і триазоліл можуть бути заміщені 1-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з оксо, гідрокси, метилу і трифторметилу, де метил може бути заміщений метокси-замісником, 10 R являє собою водень, хлор, фтор або метил, або 5 R являє собою 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл, 1H-бензимідазол-6-іл або 2,3-дигідро-1Hіндазол-5-іл, де 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл, 1H-бензимідазол-6-іл і 2,3-дигідро-1H-індазол-5-іл можуть бути заміщені 1-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з оксо, метилу і трифторметилу, і їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 1 R являє собою групу формули 14 UA 115902 C2 6 R * 7 8 R R , в якій * означає точку приєднання до оксопіридинового кільця, 6 R являє собою хлор, 7 R являє собою ціано або трифторметил, 8 R являє собою водень, 2 R являє собою водень, хлор, фтор, ціано, 2,2,2-трифторетил, метокси або етокси, 3 R являє собою метил, етил або 2-метилпроп-1-іл, де метил може бути заміщений циклопропільним замісником, 4 R являє собою водень, 5 R являє собою групу формули 5 10 # 9 R 10 R 15 20 25 , в якій # означає точку приєднання до атому азоту, 9 R являє собою гідроксикарбоніл, оксадіазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл або тетразоліл, де оксадіазоліл, піразоліл, імідазоліл і триазоліл можуть бути заміщені 1-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з оксо, гідрокси, метилу і трифторметилу, де метил може бути заміщений метокси-замісником, 10 R являє собою водень, хлор, фтор або метил, або 5 R являє собою 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл і 1H-бензимідазол-6-іл, де 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл і 1H-бензимідазол-6-іл можуть бути заміщені 1-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з оксо, метилу і трифторметилу, і їх солям, їх сольватам і сольватам їх солей. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 1 R являє собою групу формули 6 R * 7 8 R 30 35 R , в якій * означає точку приєднання до оксопіридинового кільця, 6 R являє собою хлор, 7 R являє собою ціано або трифторметокси, 8 R являє собою водень. 2 Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій R являє собою водень, хлор, ціано, 2,2,2-трифторетил, метокси або етокси. 3 Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій R являє собою метил, етил або 2метилпроп-1-іл, де метил може бути заміщений циклопропільним замісником. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 5 R являє собою групу формули # 9 10 R 40 R , в якій # означає точку приєднання до атому азоту, 9 R являє собою гідроксикарбоніл, оксадіазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл або тетразоліл, де оксадіазоліл, піразоліл, імідазоліл і триазоліл можуть бути заміщені 1-2 замісниками, 15 UA 115902 C2 5 10 15 вибраними з групи, що складається з оксо, гідрокси, метилу і трифторметилу, де метил може бути заміщений метокси-замісником, 10 R являє собою водень, хлор, фтор або метил. Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій 5 R являє собою 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл, 1H-бензимідазол-6-іл або 2,3-дигідро-1Hіндазол-5-іл, де 5-членний гетероцикл в 2,3-дигідро-1H-індазол-6-ілі, 1H-бензимідазол-6-ілі і 2,3-дигідро1H-індазол-5-ілі може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з оксо, метилу і трифторметилу. 5 Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій R являє собою 2,3-дигідро-1Hіндазол-6-іл або 1H-бензимідазол-6-іл, де 2,3-дигідро-1H-індазол-6-іл і 1H-бензимідазол-6-іл можуть бути заміщені 1-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з оксо, метилу і трифторметилу. 5 Перевагу також віддають сполукам формули (I), у якій R являє собою 2,3-дигідро-1Hіндазол-6-іл або 1H-бензимідазол-6-іл, де 5-членний гетероцикл в 2,3-дигідро-1H-індазол-6-ілі і 1H-бензимідазол-6-ілі може бути заміщений 1-2 замісниками, вибраними з групи, що складається з оксо, метилу і трифторметилу. Перевагу також віддають сполукам формули (Ia) 4 3 R R 2 R 5 R O 1 R 20 N N O (Ia), 1 2 3 4 5 у якій R , R , R , R і R приймають значення, визначені вище. Винахід також забезпечує спосіб одержання сполук формули (I), або їх солей, їх сольватів і сольватів їх солей, у якому [A] сполуки формули 4 3 R R 2 R N N O O 1 R O 10 R 14 R O 25 (IIa), у якій 1 2 3 4 10 R , R , R , R і R мають значення, зазначені вище і 14 R являє собою трет-бутил, піддають реакції з кислотою з одержанням сполук формули 4 3 R R 2 R 1 R 30 N N O O 9 10 R R (Ib), у якій 1 2 3 4 10 R , R , R , R і R мають значення, зазначені вище і 9 R являє собою гідроксикарбоніл, або [B] сполуки формули 16 UA 115902 C2 4 3 R R 2 R N N O O 1 R O 10 R 14 R O 5 (IIb), у якій 1 2 3 4 10 R , R , R , R і R мають значення, зазначені вище і 14 R являє собою метил або етил, піддають реакції з основою з одержанням сполук формули 4 3 R R 2 R O 1 R 10 N N O 9 R 10 R (Ib), у якій 1 2 3 4 10 R , R , R , R і R мають значення, зазначені вище і 9 R являє собою гідроксикарбоніл, або [C] сполуки формули 3 R 2 R O 1 R 15 OH N O (III), у якій 1 2 3 R , R і R мають значення, зазначені вище, піддають реакції зі сполуками формули 4 R HN 20 5 R (IV), у якій 4 5 R і R мають значення, зазначені вище, за присутності дегідратуючого засобу з одержанням сполук формули (I), або [D] сполуки формули 4 3 R R 2 R O (V), у якій 2 3 4 5 R , R , R і R мають значення, зазначені вище і 1 X являє собою хлор, бром або йод, піддають реакції зі сполуками формули 1 R 30 5 R O 1 X 25 N N Q (VI), у якій 1 R має значення, зазначене вище і Q являє собою –B(OH)2, залишок ефіру боронової кислоти, переважно складного 17 UA 115902 C2 – 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 + пінаколового ефіру боронової кислоти, або -BF3 K , в умовах сполучення Сузукі з одержанням сполук формули (I). Сполуки формули (Ib) являють собою підмножину сполук формули (I). Сполуки формул (IIa) і (IIb) разом утворюють групу сполук формули (II). Реакцію відповідно до способу [A] звичайно проводять в інертних розчинниках, переважно в температурному інтервалі від кімнатної температури до 60 °C при атмосферному тиску. Інертними розчинниками є, наприклад, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, чотирихлористий вуглець або 1,2-дихлоретан, або прості ефіри, такі як тетрагідрофуран або діоксан, перевагу віддають дихлорметану. Кислотами є, наприклад, трифтороцтова кислота або хлороводень в діоксані, перевагу віддають трифтороцтовій кислоті. Реакцію відповідно до способу [B] звичайно проводять в інертних розчинниках, переважно в температурному інтервалі від кімнатної температури до температури, що встановлюється при кип'ятінні розчинників зі зворотним холодильником при атмосферному тиску. Інертними розчинниками є, наприклад, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, чотирихлористий вуглець або 1,2-дихлоретан, спирти, такі як метанол або етанол, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір, 1,2-диметоксіетан, діоксан або тетрагідрофуран, або інші розчинники, такі як диметилформамід, диметилацетамід, ацетонітрил або піридин, або суміші розчинників, або суміші розчинника з водою; перевагу віддають суміші тетрагідрофурану і води або суміші метанолу і води. Основами є, наприклад, гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид натрію, гідроксид літію або гідроксид калію, або карбонати лужних металів, такі як карбонат цезію, карбонат натрію або карбонат калію, або алкоксиди, такі як трет-бутилат калію або трет-бутилат натрію, перевагу віддають гідроксиду літію або карбонату цезію. Реакцію відповідно до способу [C] звичайно проводять в інертних розчинниках, за необхідності, за присутності основи, переважно в температурному інтервалі від 0 °C до кімнатної температури при атмосферному тиску. У даному випадку придатними дегідратуючими засобами є, наприклад, карбодііміди, такі як N, N'-діетил-, N, N'-дипропіл-, N, N'-діізопропіл-, N, N'-дициклогексилкарбодіімід, гідрохлорид N(3-диметиламіноізопропіл)-N'-етилкарбодііміду (EDC) (необов'язково за присутності пентафторфенолу (PFP)), N-циклогексилкарбодіімід-N‘-пропілоксиметилполістирол (PSкарбодіімід) або карбонільні сполуки, такі як карбонілдіімідазол, або сполуки 1,2-оксазолію, такі як 3-сульфат 2-етил-5-феніл-1,2-оксазолію або перхлорат 2-трет-бутил-5-метил-ізоксазолію, або ациламіносполуки, такі як 2-етоксі-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін або ангідрид пропанфосфонової кислоти, або ізобутилхлорформіат, або біс-(2-оксо-3оксазолідиніл)фосфорилхлорид або гексафторфосфат бензотриазолілокситри(диметиламіно)фосфонію, або гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-іл)N, N,N',N'-тетраметилуронію (HBTU), тетрафторборат 2-(2-оксо-1-(2H)-піридил)-1,1,3,3тетраметилуронію (TPTU), фторборат (бензотриазол-1-ілокси)бісдиметиламінометилію (TBTU) або гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N, N,N',N'-тетраметилуронію (HATU), або 1гідроксибензотриазол (HOBt), або гексафторфосфат бензотриазол-1ілокситрис(диметиламіно)фосфонію (BOP), або суміші цих засобів з основами. Конденсацію переважно проводять із застосуванням HATU. Основами є, наприклад, карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію або карбонат калію, або бікарбонат натрію або бікарбонат калію, або органічні основи, такі як триалкіламіни, наприклад, триетиламін, N-метилморфолін, N-метилпіперидин, 4-диметиламінопіридин або діізопропілетиламін. Конденсацію переважно проводять із застосуванням діізопропілетиламіну. Інертними розчинниками є, наприклад, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан або трихлорметан, вуглеводні, такі як бензол, або інші розчинники, такі як нітрометан, діоксан, диметилформамід, диметилсульфоксид або ацетонітрил. Також можливе використання суміші розчинників. Особливу перевагу віддають диметилформаміду. Реакцію відповідно до способу [D] звичайно проводять в інертних розчинниках, за присутності каталізатора, необов'язково за присутності додаткового реагенту, необов'язково в мікрохвильовій печі, переважно в температурному інтервалі від кімнатної температури до 150 °C при атмосферному тиску до 3 бар. Каталізаторами є, наприклад, паладієві каталізатори, звичайні для умов реакції Сузукі; перевагу віддають каталізаторам, таким як дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій, тетракистрифенілфосфінпаладій(0), паладій(II) ацетат/трисциклогексилфосфін, трис(дибензиліденацетон)дипаладій, хлорид біс(дифенілфосфанфероценіл)паладію(II), димер 1,3-біс(2,6-діізопропілфеніл)імідазол-2-іліден(1,4-нафтохінон)паладію, аліл(хлор)(1,3 18 UA 115902 C2 5 10 15 20 димезитил-1,3-дигідро-2H-імідазол-2-іліден)паладій, ацетат паладію(II)/дициклогексил-(2',4',6'триізоропіл-біфеніл-2-іл)фосфін, аддукт хлорид [1,1-біс-(дифенілфосфіно)фероцен]паладію(II) монодихлорметан або передкаталізатор XPhos [(2'-амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладій дициклогексил(2',4',6'-триізоропілбіфеніл-2-іл)фосфан (1:1)], перевагу віддають тетракистрифенілфосфінпаладію(0), аддукту хлорид [1,1-біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладію(II) - монодихлорметан або передкаталізатору XPhos [(2'амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладій - дициклогексил(2',4',6'-триізоропілбіфеніл-2-іл)фосфан (1:1)]. Додатковими реагентами є, наприклад, ацетат калію, карбонат цезію, карбонат калію або карбонат натрію, трет-бутилат калію, фторид цезію або фосфат калію, що може бути присутнім в водному розчині; кращими є додаткові реагенти, такі як карбонат калію або водний розчин фосфату калію. Інертними розчинниками є, наприклад, прості ефіри, такі як діоксан, тетрагідрофуран або 1,2-диметоксіетан, вуглеводні, такі як бензол, ксилол або толуол, або карбоксаміди, такі як диметилформамід або диметилацетамід, алкілсульфоксиди, такі як диметилсульфоксид, або Nметилпіролідон або ацетонітрил, або суміші даних розчинників зі спиртами, такими як метанол або етанол, і/або водою; перевагу віддають тетрагідрофурану, діоксану або ацетонітрилу. Сполуки формули (IV) відомі, можуть бути синтезовані з відповідних вихідних сполук відомими способами або можуть бути одержані аналогічно способів, що описані в розділі "Приклади". Сполуки формули (VI) відомі або можуть бути синтезовані відомими способами з відповідних вихідних сполук. Сполуки формули (II) відомі або можуть бути одержані за реакцією сполук формули 3 R 2 R O 1 R 25 OH N O (III), у якій 1 2 3 R , R і R мають значення, зазначені вище, зі сполуками формули 4 R HN O 10 R 14 R O 30 35 (VII), у якій 4 10 R і R мають значення, зазначені вище і 14 R являє собою метил, етил або трет-бутил, за присутності дегідратуючого засобу. Реакцію проводять, як описано для способу [C]. Сполуки формули (VII) відомі, можуть бути синтезовані з відповідних вихідних сполук відомими способами або можуть бути одержані аналогічно способів, що описані в розділі "приклади". Сполуки формули (III) відомі або можуть бути одержані [E] за реакцією сполуки формули 3 R 2 R 1 R 40 O N 15 R O O (VIIIa), у якій 1 2 3 R , R і R мають значення, зазначені вище і 15 R являє собою трет-бутил, 19 UA 115902 C2 з кислотою або [F] за реакцією сполуки формули 3 R 2 R O N O 1 R 5 10 15 R O (VIIIb), у якій 1 2 3 R , R і R мають значення, зазначені вище і 15 R являє собою метил, етил або бензил, з основою. Сполуки формул (VIIIa) і (VIIIb) разом утворюють групу сполук формули (VIII). Реакцію відповідно до способу [E] проводять, як описано для способу [A]. Реакцію відповідно до способу [F] проводять, як описано для способу [B]. Сполуки формули (VIII) відомі або можуть бути одержані [G] за реакцією сполуки формули 2 R NH 1 R 15 O (IX), у якій 1 2 R і R мають значення, зазначені вище, зі сполуками формули R 3 O 2 X R 15 O 20 (X), у якій 3 R має значення, зазначене вище, 15 R являє собою метил, етил, бензил або трет-бутил і 2 X являє собою хлор, бром, йод, метансульфонілокси або трифторметансульфонілокси, або [H] за реакцією сполуки формули 3 R 2 R 3 25 30 35 X O N 15 R O O (XI), у якій 2 3 R і R мають значення, зазначені вище, 15 R являє собою метил, етил, бензил або трет-бутил і 3 X являє собою хлор, бром або йод, зі сполуками формули (VI) в умовах сполучення Сузукі. Реакцію відповідно до способу [G] звичайно проводять в інертних розчинниках, необов'язково за присутності основи, переважно в температурному інтервалі від кімнатної температури до температури, що встановлюється при кип'ятінні розчинників зі зворотним холодильником при атмосферному тиску. Інертними розчинниками є, наприклад, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, чотирихлористий вуглець або 1,2-дихлоретан, спирти, такі як метанол або етанол, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір, 1,2-диметоксіетан, діоксан або тетрагідрофуран, або інші розчинники, такі як диметилформамід, диметилацетамід, ацетонітрил або піридин, або суміші розчинників, або суміші розчинника з водою; перевагу 20 UA 115902 C2 5 10 віддають диметилформаміду. Основами є, наприклад, гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид натрію, гідроксид літію або гідроксид калію, або карбонати лужних металів, такі як карбонат цезію, карбонат натрію або карбонат калію, або трет-бутилат калію або трет-бутилат натрію, гідрид натрію або суміш цих основ або суміш гідриду натрію і броміду літію; перевагу віддають карбонату калію або гідриду натрію. Сполуки формули (X) відомі або можуть бути синтезовані відомими способами з відповідних вихідних сполук. Реакцію відповідно до способу [H] проводять, як описано для способу [D]. Подальші способи, які можна використовувати для одержання сполук формули (VIII) можна знайти у розкритті вихідних речовин в прикладах 32.1A-C, 41.1A-C, 43.1B, 43.1C, 44.1B і 44.1C. Сполуки формули (IX) відомі або можуть бути одержані за реакцією сполуки формули 2 R N 1 R 15 20 O CH3 (XII), у якій 1 2 R і R мають значення, зазначені вище, з гідрохлоридом піридинію або гідробромідом піридинію. Реакцію звичайно проводять в інертних розчинниках, переважно в температурному інтервалі від 80 °C до 120 °C при атмосферному тиску. Інертними розчинниками є, наприклад, вуглеводні, такі як бензол, або інші розчинники, такі як нітрометан, діоксан, диметилформамід, диметилсульфоксид або ацетонітрил. Також можливе використання суміші розчинників. Особливу перевагу віддають диметилформаміду. Сполуки формули (XII) відомі або можуть бути одержані за реакцією сполуки формули 2 R N 4 X 25 30 O CH3 (XIII), у якій 2 R має значення, зазначене вище і 4 X являє собою хлор, бром або йод, зі сполуками формули (VI) в умовах сполучення Сузукі. Реакцію проводять, як описано для способу [D]. Сполуки формули (XIII) відомі або можуть бути синтезовані відомими способами з відповідних вихідних сполук. Сполуки формули (XI) відомі або можуть бути одержані за реакцією сполуки формули 2 R NH 3 X 35 40 O (XIV), у якій 2 R має значення, зазначене вище і 3 X являє собою хлор, бром або йод, зі сполуками формули (X). Реакцію проводять, як описано для способу [G]. Сполуки формули (XIV) відомі або можуть бути синтезовані відомими способами з відповідних вихідних сполук. Сполуки формули (V) відомі або можуть бути одержані за реакцією сполуки формули 3 R 2 R 1 X OH N O O (XV), у якій 21 UA 115902 C2 2 5 3 R і R мають значення, зазначені вище і 1 X являє собою хлор, бром або йод, зі сполуками формули (IV) за присутності дегідратуючого засобу. Реакцію проводять, як описано для способу [C]. Сполуки формули (XV) відомі або можуть бути одержані [I] за реакцією сполуки формули 3 R 2 R 16 R O 1 X 10 O N O (XVIa), у якій 2 3 R і R мають значення, зазначені вище, 16 R являє собою трет-бутил і 1 X являє собою хлор, бром або йод, з кислотою або [J] за реакцією сполуки формули 3 R 2 R 20 16 R O 1 15 O N X O (XVIb), у якій 2 3 R і R мають значення, зазначені вище, 16 R являє собою метил, етил або бензил і 1 X являє собою хлор, бром або йод, з основою. Сполуки формул (XVIa) і (XVIb) разом утворюють групу сполук формули (XVI). Реакцію відповідно до способу [I] проводять, як описано для способу [A]. Реакцію відповідно до способу [J] проводять, як описано для способу [B]. Сполуки формули (XVI) відомі або можуть бути одержані за реакцією сполуки формули 2 R NH 1 25 X O (XVII), у якій 2 R має значення, зазначене вище і 1 X являє собою хлор, бром або йод, зі сполуками формули R 3 O 5 X 30 35 R 16 O (XVIII), у якій 3 R має значення, зазначене вище, 16 R являє собою метил, етил, бензил або трет-бутил і 5 X являє собою хлор, бром, йод, метансульфонілокси або трифторметансульфонілокси. Реакцію проводять, як описано для способу [G]. Сполуки формул (XVII) і (XVIII) відомі або можуть бути синтезовані відомими способами з відповідних вихідних сполук. В альтернативному способі, сполуки формули (VIII) можна одержати за реакцією сполук формули 22 UA 115902 C2 2 R 3 15 20 25 O (XIX), у якій 1 2 R і R мають значення, зазначені вище і 15 R являє собою метил, етил, бензил або трет-бутил, зі сполуками формули R 10 15 R O 1 R 5 O N 6 X (XX), у якій 3 R має значення, зазначене вище і 6 X являє собою хлор, бром, йод, метансульфонілокси, трифторметансульфонілокси або пара-толуолсульфонілокси. Реакцію звичайно проводять в інертних розчинниках, за необхідності за присутності основи, переважно в температурному інтервалі від -78 °C до кімнатної температури при атмосферному тиску. Інертними розчинниками є, наприклад, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, чотирихлористий вуглець або 1,2-дихлоретан, спирти, такі як метанол або етанол, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір, 1,2-диметоксіетан, діоксан або тетрагідрофуран, або інші розчинники, такі як диметилформамід, диметилацетамід, ацетонітрил або піридин, або суміші розчинників, або суміші розчинника з водою; перевагу віддають тетрагідрофурану. Основами є, наприклад, трет-бутилат калію або трет-бутилат натрію, гідрид натрію, Nбутиллітій або амід біс(триметилсиліл)літію, перевагу віддають аміду біс(триметилсиліл)літію. Сполуки формули (XIX) відомі або можуть бути синтезовані описаними вище способами, наприклад способом [G], з відповідних вихідних сполук. Сполуки формули (XX) відомі або можуть бути синтезовані відомими способами з відповідних вихідних сполук. В альтернативному способі, сполуки формули (III) можна одержати за реакцією сполук формули 2 R NH 1 R 30 O (IX), у якій 1 2 R і R мають значення, зазначені вище, зі сполуками формули 3 R OH 7 X O 35 40 45 (XXI), у якій 3 R має значення, зазначене вище і 7 X являє собою хлор, бром або йод. Реакцію звичайно проводять в інертних розчинниках, за необхідності за присутності основи, переважно в температурному інтервалі від -10 °C до 90 °C при атмосферному тиску. Інертними розчинниками є, наприклад, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, чотирихлористий вуглець або 1,2-дихлоретан, спирти, такі як метанол або етанол, прості ефіри, такі як діетиловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір, 1,2-диметоксіетан, діоксан або тетрагідрофуран, або інші розчинники, такі як диметилформамід, диметилацетамід, ацетонітрил або піридин, або суміші розчинників, або суміші розчинника з водою; перевагу віддають тетрагідрофурану. Основами є, наприклад, трет-бутилат калію або трет-бутилат натрію, гідрид натрію або амід біс(триметилсиліл)літію або суміш ди-трет-бутилату магнію і трет-бутилату калію, перевагу віддають суміші ди-трет-бутилату магнію і трет-бутилату калію. 23 UA 115902 C2 Сполуки формули (XXI) відомі або можуть бути синтезовані відомими способами з відповідних вихідних сполук. В альтернативному способі, сполуки формули (XV) можна одержати за реакцією сполук формули 2 R NH 1 5 X O (XVII), у якій 2 R має значення, зазначене вище і 1 X являє собою хлор, бром або йод, зі сполуками формули 3 R OH 8 X 10 15 20 25 O (XXII), у якій 3 R має значення, зазначене вище і 8 X являє собою хлор, бром або йод. Реакцію проводять, як описано для реакції сполук формули (IX) зі сполуками формули (XXI). Сполуки формули (XXII) відомі або можуть бути синтезовані відомими способами з відповідних вихідних сполук. Одержання вихідних сполук і сполук формули (I) може бути проілюстровано схемою синтезу нижче. Схема 1: Сполуки відповідно до винаходу мають непередбачений корисний спектр фармакологічної і фармакокінетичної активності. Вони являють собою сполуки, які модулюють протеолітичну активність серин-протеази FXIa. Сполуки відповідно до винаходу інгібують ферментативне розщеплення субстратів, що відіграють важливу роль в активації каскаду згортання крові і агрегація тромбоцитів. Крім того, деякі зі сполук також інгібують калікреїн плазми. Тому вони придатні для застосування як лікарські засоби для лікування і/або профілактики захворювань у людей і тварин. 24 UA 115902 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід далі забезпечує застосування сполук відповідно до винаходу для лікування і/або профілактики порушень, зокрема серцево-судинних порушень, переважно тромботичних або тромбоемболічних порушень і/або тромботичних або тромбоемболічних ускладнень, і/або офтальмологічних порушень, зокрема діабетичної ретинопатії або макулярного набряку, і/або запальних захворювань, зокрема тих, які пов'язані з надмірною активністю калікреїну плазми. "Тромбоемболічні порушення" в сенсі даного винаходу включають, зокрема, порушення, такі як гострий коронарний синдром (ACS), інфаркт міокарду з підйомом сегмента ST (STEMI) і інфаркт міокарду без підйому сегмента ST (non-STEMI), стабільна стенокардія, нестабільна стенокардія, реоклюзія і рестенози після коронарних втручань, таких як ангіопластика, імплантація стенту або аортокоронарне шунтування, оклюзійна хвороба периферичних артерій, емболія судин легенів, тромбоз вен, зокрема глибоких вен ніг і ниркових вен, транзиторна ішемічна атака, а також тромботичний і тромбоемболічний інсульт. Таким чином, сполуки відповідно до винаходу також придатні для запобігання і лікування кардіогенних тромбоемболій, таких як, наприклад, ішемії мозку, удар і системна тромбоемболія і ішемія, у пацієнтів з гострою, інтермітуючою або персистуючою аритмією серця, такою як, наприклад, фібриляція передсердь, у пацієнтів, що піддаються кардіоверсії і, крім того, у пацієнтів з порушеннями серцевих клапанів або зі штучними клапанами серця. До того ж, сполуки відповідно до винаходу придатні для лікування і запобігання дисемінованого внутрішньосудинного згортання (DIC), яке може виникати, крім іншого, у зв'язку з сепсисом, але також внаслідок хірургічних втручань, пухлинних захворювань, опіків або інших травм, і може призвести до серйозного ушкодження органів шляхом мікротромбозу. Тромбоемболічні ускладнення, крім того, трапляються при мікроангіопатичних гемолітичних анеміях і при контактуванні крові з чужорідними поверхнями у випадку з екстракорпоральним кровообігом, таким як, наприклад, гемодіаліз, ECMO ("екстракорпоральна мембранна оксигенація"), LVAD ("лівошлуночковий апарат допоміжного кровообігу") і подібними методами, артеріовенозними фістулами, протезами клапанів судин і серця. Крім того, сполуки відповідно до винаходу також застосовують для впливу на загоєння ран, для профілактики і/або лікування атеросклеротичних судинних порушень і запальних захворювань, таких як ревматичні захворювання опорно-рухового апарату, порушень серцевосудинної системи, серцевої недостатності, гіпертензії, запальних захворювань, таких як, наприклад, астма, запальні легеневі порушення, гломерулонефрит і запальні кишкові розлади, такі як, наприклад, хвороба Крона або неспецифічний виразковий коліт, і додатково також для профілактики і/або лікування деменції, такої як, наприклад, хвороба Альцгеймера. Крім того, сполуки відповідно до винаходу можна застосовувати для інгібування росту пухлин і утворення метастазів, при мікроангіопатії, віковій макулярній дегенерації, діабетичній ретинопатії, діабетичній нефропатії і інших мікросудинних порушеннях, а також для запобігання і лікування тромбоемболічних ускладнень, таких як, наприклад, венозна тромбоемболія, для пацієнтів з пухлинними захворюваннями, зокрема пацієнтів, що піддаються значним хірургічним втручанням або хіміо- або радіотерапії. Сполуки відповідно до винаходу також придатні для модуляції порушень, що викликають високу проникність судин і запалення, наприклад, спадкового ангіонабряку (HAE), який пов'язаний з порушенням регуляції проникності судин, яке запускається надмірною активацією калікреїну плазми. Крім того, сполуки відповідно до винаходу, зокрема, сполуки, які діють на калікреїн плазми, є придатними для застосування при трансплантації легенів, ортотопічної трансплантації печінки, ускладненнях, пов'язаних з операціями CABG (аортокоронарне шунтування). Крім того, сполуки відповідно до винаходу придатні для захисту органів під час трансплантації. Крім того, сполуки відповідно до винаходу також придатні для профілактики і/або лікування легеневої гіпертензії. Термін "легенева гіпертензія" включає певні форми легеневої гіпертензії, як визначено, наприклад, Всесвітньою організацією охорони здоров'я (ВООЗ). Прикладами, які можуть бути згадані, є легенева артеріальна гіпертензія, легенева гіпертензія, пов'язана з порушеннями лівих відділів серця, легенева гіпертензія, пов'язана з легеневими порушеннями і/або гіпоксією і легенева гіпертензія внаслідок хронічної тромбоемболії (CTEPH). "Легенева артеріальна гіпертензія" включає ідіопатичну легеневу артеріальну гіпертензію (IPAH, яку формально також називають первинною легеневою гіпертензією), спадкову легеневу артеріальну гіпертензію (FPAH) і асоційовану легеневу артеріальна гіпертензію (APAH), яка пов'язана з колагенозами, вродженим пороком - системно-легеневим шунтом, портальною гіпертензією, ВІЛ інфекціями, прийомом всередину певних препаратів і лікарських засобів, з іншими порушеннями (порушення щитовидної залози, порушення накопичення глікогену, 25 UA 115902 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хвороба Гоше, спадкова телеангіектазія, гемоглобінопатії, мієлопроліферативні порушення, спленектомія), з порушеннями, що характеризуються значною венозною/капілярною роллю, такими як легеневе венооклюзійне порушення і легеневий капілярний гемангіоматоз, а також персистуючу легеневу гіпертензію новонароджених. Легенева гіпертензія, пов'язана з порушеннями лівих відділів серця, включає уражене ліве передсердя або лівий шлуночок і пороки мітрального або аортального клапана. Легенева гіпертензія, пов'язана з легеневими порушеннями і/або гіпоксією, включає хронічні обструктивні порушення легенів, інтерстиціальне порушення легенів, синдром апное під час сну, альвеолярну гіповентиляцію, хронічну висотну хворобу і вроджені пороки. Легенева гіпертензія внаслідок хронічної тромбоемболії (CTEPH) включає тромбоемболічну оклюзію проксимальних легеневих артерій, тромбоемболічну оклюзію дистальних легеневих артерій і нетромботичну емболію судин легенів (пухлина, паразити, чужорідні тіла). Крім того, даний винахід забезпечує застосування сполук відповідно до винаходу для одержання лікарських засобів для лікування і/або профілактики легеневої гіпертензії, пов'язаної з саркоїдозом, гістиоцитозом X і лімфангіоматозом. Крім того, речовини відповідно до винаходу також можуть бути придатні для лікування фіброзу легенів і печінки. Крім того, сполуки відповідно до винаходу також можуть бути придатні для лікування і/або профілактики сепсису (або септицемія), синдрому системної запальної реакції (SIRS), септичної дисфункції органів, септичної органної недостатності і поліорганної недостатності, гострого респіраторного дистрес синдрому (ARDS), гострого пошкодження легенів (ALI), септичного шоку, DIC (дисеміноване внутрішньосудинне згортання або коагулопатія споживання) і/або септичної органної недостатності. "Сепсис" визначають як наявність інфекції і синдрому системної запальної реакції (далі згадується як "SIRS"). SIRS має місце при наявності інфекцій, але також під час інших станів, таких як травми, опіки, шок, хірургічні втручання, ішемія, панкреатит, реанімація або пухлини. Визначення відповідно до конференції з консенсусу (ACCP/SCCM Consensus Conference Committee) від 1992 р. (Crit Care Med 1992; 20:864-874) описує діагностичні симптоми та вимірювані параметри, необхідні для діагностики "SIRS" (зокрема, зміна температури тіла, прискорення пульсу, утруднення дихання і змінена картина крові). Пізніше (2001) на наступній конференції експертів медичних товариств щодо визначення сепсису (SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference) в основному було збережено ці критерії, але доопрацьовані деталі (Levy та ін., Crit Care Med 2003; 31:1250-1256). Під час сепсису може спостерігатися генералізована активація системи згортання (дисеміноване внутрішньосудинне згортання або коагулопатія споживання, нижче згадується як "DIC") з мікротромбозом в різних органах і вторинними геморагічними ускладненнями. Крім того, може спостерігатися пошкодження ендотелію з підвищеною проникністю судин і просочування рідин і білків в екстравазальний простір. При прогресуванні сепсису може спостерігатися недостатність органу (наприклад, ниркова недостатність, печінкова недостатність, дихальна недостатність, недостатність центральної нервової системи і серцево-судинна недостатність) або поліорганна недостатність. "Септичний шок" є випадком гипотензії, яка вимагає лікування та сприяє подальшому пошкодженню органів і пов'язана з погіршенням прогнозу. Патогени можуть являти собою бактерії (грамнегативні і грампозитивні), грибки, віруси і/або еукаріоти. Вхідними воротами інфекції або, відповідно, первинною інфекцією може бути, наприклад, пневмонія, інфекція сечовивідних шляхів або перитоніт. Інфекція може бути, але не обов'язково, асоційована з бактеріємією. DIC і/або SIRS можуть виникати при сепсисі, але також в результаті хірургічних втручань, пухлинних захворювань, опіків або інших травм. У випадку DIC, на поверхні уражених ендотеліальних клітин, поверхнях чужорідних тіл або ураженої екстраваскулярної тканини відбувається масована активація системи згортання. Як наслідок відбувається згортання в дрібних судинах різних органів з гіпоксією і наступною дисфункцією цих органів. Вторинна дія полягає у витраті факторів згортання (наприклад, фактора X, протромбіну і фібриногену) і тромбоцитів, що погіршує згортуваність крові і може призвести до сильної кровотечі. Терапія сепсису полягає, по-перше, в ретельному усуненні причини інфекції, наприклад, шляхом оперативної фокальної реконструкції і антибіозу. По-друге, вона складається з тимчасової інтенсивної медичної підтримки уражених систем органів. Лікування різних стадій цього захворювання описано, наприклад, в наступній публікації (Dellinger та ін., Crit Care Med 2004;32:858-873). Підтверджених методів ефективного лікування DIC не існує. "Офтальмологічні порушення" у контексті даного винаходу включають, зокрема, порушення, такі як діабетична ретинопатія, діабетичний макулярний набряк (DME), макулярний набряк, 26 UA 115902 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 макулярний набряк, пов'язаний з оклюзією вени сітківки, вікова макулярна дегенерація (AMD), хоріоїдальна неоваскуляризація (CNV), хоріоїдальні неоваскулярні мембрани (CNVM), цістоїдний макулярний набряк (CME), епіретинальні мембрани (ERM) і перфорації макули, пов'язана з міопією хоріоїдальна неоваскуляризація, ангіоїдні смуги сітківки, васкулярні смуги, відшарування сітківки, атрофічні зміни пігментного епітелію сітківки, гіпертрофічні зміни пігментного епітелію сітківки, оклюзія вени сітківки, хоріоїдальна оклюзія вени сітківки, пігментна дистрофія сітківки, хвороба Штаргардта, ретролентальна фіброплазія, глаукома, запальне порушення очей, таке як увеїт, склерит або ендофтальміт, катаракта, аномалії рефракції, такі як короткозорість, далекозорість або астигматизм і кератоконус, порушення переднього відділу ока, такі як ангіогенез рогівки як наслідок, наприклад, кератиту, трансплантації рогівки або кератопластики, ангіогенез рогівки як наслідок гіпоксії (наприклад, через надмірне використання контактних лінз), птерігіум, субкорнеальний набряк і інтракорнеальний набряк. Даний винахід далі забезпечує лікарські засоби, які містять сполуку відповідно до винаходу і одну або декілька додаткових активних сполук, особливо, для лікування і/або профілактики згаданих вище порушень. Кращі приклади придатних комбінацій активних сполук (методів) включають: • Антибіотикотерапію Придатні комбінації різних антибіотиків або протигрибкових лікарських засобів, або як заздалегідь розрахована терапія (до наявності діагнозу, що вказує на наявність патогенних мікроорганізмів), або як специфічна терапія. • Інфузійну терапію наприклад, кристалоїди або колоїдні рідкі середовища. • Вазопресори наприклад, норепінефрини, допаміни або вазопресин. • Інотропну терапію наприклад, добутамін. • Кортикостероїди наприклад, гідрокортизон або флудрокортизон • Рекомбінантний людський активований протеїн С Зигріс • Препарати крові наприклад, еритроцитарна маса, тромбоцитарна маса, еритропоетин або свіжозаморожена плазма. • Штучне дихання у випадку викликаного сепсисом гострого ушкодження легенів (ALI) або гострий респіраторний дистрес синдром (ARDS) наприклад, пермісивна гіперкапнія, зниження дихальних об'ємів. • Седацію, аналгезію та нервово-м'язову блокаду Седація: наприклад, діазепам, лоразепам, мідазолам або пропофол. Опіоїди: наприклад, фентаніл, гідроморфон, морфін, меперідин або реміфентаніл. NSAID (нестероїдні протизапальні засоби): наприклад, кеторолак, ібупрофен або ацетамінофен. Нервово-м'язова блокада: наприклад, панкуроній. • Контроль глюкози наприклад, інсулін, глюкоза. • Методи замісної ниркової терапії наприклад, безперервна веновенозна гемофільтрація або інтермітуючий гемодіаліз. Низькі дози допаміну для захисту нирок. • Антикоагулянти наприклад, для профілактики тромбозів або методів замісної ниркової терапії, наприклад нефракціоновані гепарини, низькомолекулярні гепарини, гепариноїди, гірудин, бівалірудин або аргатробан. • Бікарбонатну терапію • Профілактику стресової виразки наприклад, інгібітори H2-рецептора, антациди. До того ж, сполуки відповідно до винаходу також можна застосовувати для запобігання згортання ex vivo, наприклад, для консервованої крові і продуктів плазми, для очистки/попередньої обробки катетерів і інших медичних допоміжних пристроїв і інструментів, для покриття синтетичних поверхонь медичних допоміжних пристроїв і інструментів, застосовуваних in vivo або ex vivo, або для біологічних зразків, які можуть містити фактор XIa і/або калікреїн плазми. Даний винахід далі забезпечує застосування сполук відповідно до винаходу для лікування 27 UA 115902 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і/або профілактики порушень, зокрема, згаданих вище порушень. Даний винахід далі забезпечує застосування сполук відповідно до винаходу для одержання лікарського засобу для лікування і/або профілактики порушень, зокрема згаданих вище порушень. Даний винахід далі забезпечує спосіб лікування і/або профілактики порушень, особливо, згаданих вище порушень, що включає застосування терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до винаходу. Даний винахід далі забезпечує лікарські засоби, що містять сполуку відповідно до винаходу і одну або декілька додаткових активних сполук. Крім того, даний винахід забезпечує спосіб запобігання згортання крові in vitro, зокрема консервованої крові або біологічних зразків, які можуть містити фактор XIa і/або калікреїн плазми, причому спосіб відрізняється тим, що додають антикоагуляторно ефективну кількість сполуки відповідно до винаходу. Даний винахід далі забезпечує лікарські засоби, які містять сполуку відповідно до винаходу і одну або декілька додаткових активних сполук, особливо, для лікування і/або профілактики згаданих вище порушень. Кращі приклади придатних активних речовин для комбінацій включають: • гіполіпідемічні речовини, зокрема інгібітори HMG-CoA (3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим A) редуктази, такі як, наприклад, ловастатин (мевакор), сімвастатин (зокор), правастатин (правачол), флувастатин (лескол) і аторвастатин (ліпітор); • коронарні терапевтичні засоби/вазодилататори, зокрема інгібітори ACE (ангіотензинконвертуючий фермент), такі як, наприклад, каптоприл, лізиноприл, еналаприл, раміприл, цілазаприл, беназеприл, фозіноприл, хінаприл і периндоприл, або антагоністи рецепторів AII (ангіотензин II), такі як, наприклад, ембусартан, лосартан, валсартан, ірбесартан, кандесартан, епросартан і темісартан, або антагоністи β-адренорецепторів, такі як, наприклад, карведілол, алпренолол, бісопролол, ацебутолол, атенолол, бетаксолол, картеолол, метопролол, надолол, пенбутолол, піндолол, пропанолол і тімолол, або антагоністи альфа-1-адренорецепторів, такі як, наприклад, празозин, буназозин, доксазозин і теразозин, або діуретики, такі як, наприклад, гідрохлортіазид, фуросемід, буметанід, піретанід, торасемід, амілорид і дигідралазин, або блокатори кальцієвих каналів, такі як, наприклад, верапаміл і ділтіазем, або похідні дигідропіридину, такі як, наприклад, ніфедипін (адалат) і нітрендипін (байотензин), або нітропрепарати, такі як, наприклад, ізосорбід 5-мононітрат, динітрат ізосорбіду і тринітрат гліцерину, або речовини, що викликають підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (cGMP) такі як, наприклад, стимулятори розчинної гуанілатциклази, наприклад, ріоцигуат; • активатори плазміногену (тромболітики/фібринолітики) і сполуки, які промотують тромболіз/фібриноліз, такі як інгібітори інгібітору активатора плазміногена (PAI) або інгібітори активованого тромбіном інгібітору фібринолізу (TAFI інгібітори) такі як, наприклад, тканинний активатор плазміногену (t-PA), стрептокіназа, ретеплаза і урокіназа або плазміноген-модулюючі речовини, що викликають підвищене утворення плазміну; • антикоагуляторні речовини (антикоагулянти), такі як, наприклад, гепарин (UFH), низькомолекулярні гепарини (NMH), такі як, наприклад, тинзапарин, цертопарин, парнапарин, надропарин, ардепарин, еноксапарин, ревіпарин, далтепарин, данапароїд, семулопарин (AVE 5026), адоміпарин (M118) і EP-42675/ORG42675, • прямі інгібітори тромбіну (DTI) такі як, наприклад, прадакса (дабігатран), атецегатран (AZD0837), DP-4088 і SSR-182289A, • прямі інгібітори фактора Xa, такі як, наприклад, рівароксабан, апіксабан, едоксабан (DU176b), бетріксабан (PRT-54021), R-1663, дарексабан (YM-150), отаміксабан (FXV-673/RPR130673), летаксабан (TAK-442), разаксабан (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, таногітран (BIBT986, проліки: BIBT-1011), ідрапарінукс і фондапарінукс, • речовини, які інгібують агрегацію тромбоцитів (інгібітори агрегації тромбоцитів), такі як, наприклад, ацетилсаліцилова кислота (така як, наприклад, аспірин), антагоністи P2Y12, такі як, наприклад, тиклопідин (тиклід), клопідогрель (плавікс), прасугрел, тікагрелор, кангрелор, еліногрел, антагоністи PAR-1, такі як, наприклад, ворапаксар, антагоністи PAR-4, антагоністи EP3, такі як, наприклад, DG041; • інгібітори адгезії тромбоцитів, такі як антагоністи GPVI і/або GPIb, такі як, наприклад, ревацепт або каплацизумаб; • антагоністи рецепторів фібриногену (антагоністи глікопротеїну-IIb/IIIa), такі як, наприклад, абціксимаб, ептіфібатид, тирофібан, ламіфібан, лефрадафібан і фрадафібан; • і також антиаритмічні препарати; • інгібітори VEGF і/або PDGF шляхів передачі сигналів, такі як, наприклад, афліберцепт, 28