Сполуки n-алкілтриазолу як антагоністи лізофосфатидної кислоти (lpar)

Реферат: У даному винаході запропоновані сполуки формули (І): UA 109868 C2 (12) UA 109868 C2 R3 O O N N R4 N R1 N R2 , а також їх фармацевтично прийнятні солі, де замісники є такими, як розкрито в описі. Дані сполуки і фармацевтичні композиції, що їх містять, корисні для лікування запальних захворювань і розладів, таких як, наприклад, фіброз легенів. R3 O N O N N N R4 R1 R2 UA 109868 C2 5 10 15 20 25 30 Даний винахід відноситься до органічних сполук, корисних для терапії та/або профілактики у ссавця запального захворювання або розладу, і, зокрема, до сполук N-алкілтриазолу, до їх одержання, до фармацевтичних композицій, що їх містять, та до їх застосування як антагоністів лізофосфатидної кислоти (LPA; від англ. "lysophosphatidic acid"). LPA є сімейством біоактивних фосфатних ліпідів, що діють подібно медіатору фактора зростання за допомогою взаємодії з рецепторами LPA, що відносяться до сімейства рецепторів, зв'язаних з G-білком (GPCR; від англ. "G-protein-coupled receptors"). Це сімейство ліпідів має довголанцюгові насичені (такі як C18:0 або C16:0) або ненасичені (C18:1 або C20:4) вуглецеві ланцюги, приєднані до гліцерину за допомогою складноефірного зв'язку. У біологічних системах LPA продукується багатоступінчастими ферментативними біохімічними шляхами за допомогою деетерифікації мембранних фосфоліпідів. Ферменти, що беруть участь в синтезі LPA, включають лізофосфоліпазу D (lysopld; від англ. "lysophospholipase D"), аутотаксин (ATX; від англ. "autotaxin"), фосфоліпазу A1 (PLA1; від англ. "phospholipase A1"), фосфоліпазу A2 (PLA2) і ацилгліцеринкіназу (AGK; від англ. "acylglycerol kinase") (British J. of Pharmacology 2012, 165, 829-844). Ідентифіковано щонайменше шість рецепторів LPA (LPAR1-6). Передача сигналу LPA проявляє широкий ряд біологічних відповідей на багатьох різних типів клітин, які можуть привести до клітинного зростання, клітинної проліферації, міграції клітин і скорочення клітин. Підвищувальна регуляція біохімічного шляху LPA пов'язана з безліччю захворювань, що включає рак, алергічне запалення дихальних шляхів і фіброз нирки, легенів і печінки. Отже, направлена дія на рецептори LPA або на метаболічні ферменти LPA могло б забезпечити нові підходи до лікування захворювань, значущих для медицини, що включають нейропсихіатричні розлади, невропатичний біль, безпліддя, серцево-судинне захворювання, запалення, фіброз і рак (Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 157-186; J. Biochem. 2011, 150, 223-232). Фіброз є результатом неконтрольованого процесу загоєння тканини, що приводить до надмірного накопичення позаклітинного матриксу (ПКМ). Нещодавно повідомили, що рецептор LPA1 проявляє гіперекспресію у пацієнтів з ідіопатичним легеневим фіброзом (ІЛФ). Нокаутмиші за рецептором LPA1 були захищені від фіброзу легенів, індукованого блеоміцином (Nature Medicine 2008, 14, 45-54). Таким чином, антагонізація рецептора LPA1 може бути корисна для лікування фіброзу, такого як нирковий фіброз, легеневий фіброз, артеріальний фіброз і системний склероз. У втіленні даного винаходу запропоновані сполуки загальної формули (I): R3 O N O N N N R4 R1 R2 (I), 35 40 45 50 де: R1 позначає атом водню або атом галогену; R2 позначає незаміщений нижчий алкіл; R3 позначає незаміщений нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений незаміщеним фенілом, або нижчий алкіл, заміщений фенілом, заміщеним трифторметилом; і R4 позначає атом водню, атом галогену, циклоалкілоцтову кислоту, незаміщений феніл або феніл, заміщений групою, вибраним з оцтової кислоти, циклопропанкарбонової кислоти, циклопропанкарбонової кислоти метилового ефіру, метансульфоніламінокарбонілциклопропану і циклопропілтетразолу, або їх фармацевтично прийнятні солі. У наступному втіленні винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (I) і терапевтично інертний носій. У наступному втіленні винаходу запропонований спосіб лікування або профілактики фіброзу легенів, що включає стадію введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) пацієнтові, що потребує цього. Всі документи, які цитуються і на які посилаються нижче, явним чином включені в даний винахід за допомогою посилання. 1 UA 109868 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Якщо не вказане інше, наступні конкретні терміни і вирази, використовувані в описі і у формулі винаходу, визначені, як описано нижче: Як використовують в даному винаході, термін "алкіл", окремо або в комбінації з іншими групами, відноситься до розгалуженого або прямоланцюгового одновалентного насиченого аліфатичного вуглеводневого радикала з атомів вуглецю в кількості від одного до двадцяти, переважно від одного до шістнадцяти атомів вуглецю, переважніше від одного до десяти атомів вуглецю. Термін "нижчий алкіл", окремо або в комбінації з іншими групами, відноситься до розгалуженого або прямоланцюгового алкільного радикала з атомів вуглецю в кількості від одного до дев'яти, переважно від одного до шести атомів вуглецю, переважніше від одного до чотирьох атомів вуглецю. Даний термін додатково проілюстрований радикалами, такими як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, 3метилбутил, н-гексил, 2-етилбутил і тому подібне. Термін "циклоалкіл" відноситься до одновалентного моно- або полікарбоциклічного радикала з атомів вуглецю в кількості від трьох до десяти, переважно від трьох до шести атомів вуглецю. Даний термін додатково проілюстрований радикалами, такими як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборніл, адамантіл і тому подібне. У переважному втіленні винаходу "циклоалкільні" група можуть бути необов'язково заміщені одним, двома, трьома або чотирма замісниками, причому, зрозуміло, що дані замісники, у свою чергу, не заміщені додатково. Кожен замісник може незалежно бути, наприклад, алкіл, алкокси, атом галогену, аміно, гідроксил або атом кисню (O=), якщо конкретно не вказане інше. Приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежені ними, необов'язково заміщений циклопропіл, необов'язково заміщений циклобутил, необов'язково заміщений циклопентил, необов'язково заміщений циклопентеніл, необов'язково заміщений циклогексил, необов'язково заміщений циклогексилен, необов'язково заміщений циклогептил і тому подібне, або група, конкретно проілюстровані в даному винаході. Термін "гетероциклоалкіл" позначає моно- або поліциклічне алкільне кільце, де один, два або три з кільцевих атомів вуглецю заміщено гетероатомом, таким як N, O або S. Приклади гетероциклоалкільних груп включають, але не обмежені ними, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, 1,3-діоксаніл і тому подібне. Гетероциклоалкільні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними, і приєднання може проходити через їх вуглецевий каркас або через їх гетероатом (гетероатоми), де це доцільно, причому, зрозуміло, що дані замісники, у свою чергу, не заміщені додатково. Термін "арил" відноситься до ароматичного моно- або полікарбоциклічного радикала з атомів вуглецю в кількості від 6 до 12, що має щонайменше одне ароматичне кільце. Приклади таких груп включають, але не обмежені ними, феніл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафталін, 1,2дигідронафталін, інданіл, 1H-інденіл і тому подібне. Термін "гетероарил" відноситься до ароматичного моно- або полікарбоциклічного радикала з атомів вуглецю в кількості від 5 до 12, що має щонайменше одне ароматичне кільце, що містить один, два або три кільцеві гетероатоми, вибраних з N, O і S, де решта кільцевих атомів є C. Приклади таких груп включають, але не обмежені ними, піридин, тіазол і піраніл. Алкільні, нижчі алкільні, арильні і гетероарильні групи, описані вище, можуть бути заміщені незалежно одним, двома або трьома замісниками, причому, зрозуміло, що дані замісники, у свою чергу, не заміщені додатково. Замісники можуть включати, наприклад, атом галогену, нижчий алкіл - CF3, -SO2CH3, алкокси, -C(O)CH3, -OH, -SCH3 і -CH2CH2OH. Як використовують в даному винаході, термін "алкокси" означає алкіл-O-; і "алкоїл" означає алкіл-CO-. Групи замісників алкокси або групи замісників, що містять алкокси, можуть бути заміщені, наприклад, однією або більше алкільними групами, причому, зрозуміло, що дані замісники, у свою чергу, не заміщені додатково. Як використовують в даному винаході, термін "атом галогену" означає радикал фтору, хлору, брому або йоду, переважно радикал фтору, хлору або брому і переважніше радикал фтору або хлору. Сполуки формули I можуть мати один або більше асиметричних атомів вуглецю і можуть існувати у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати, оптично чистих діастереоізомерів, сумішей діастереоізомерів, діастереоізомерних рацематів або сумішей діастереоізомерних рацематів. Оптично активні форми можуть бути одержані, наприклад, шляхом розділення рацематів, шляхом асиметричного синтезу або асиметричної хроматографії (хроматографії з хіральними адсорбентами або елюєнтами). У винахід включені всі ці форми. 2 UA 109868 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як використовують в даному винаході, термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає будь-яку фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (I). Солі можуть бути одержані з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот і основ, що включають неорганічні і органічні кислоти і основи. Такі кислоти включають, наприклад, наступні кислоти: оцтову, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етенсульфонову, дихлороцтову, мурашину, фумарову, глюконову, глутамінову, гіпурову, бромисто-водневу, соляну, ізетіонову, молочну, малеїнову, яблучну, мигдальну, метансульфонову, муконову, азотну, щавлеву, памову, пантотенову, фосфорну, янтарну, сірчану, винну, пара-толуолсульфонову і тому подібне. Особливо переважні наступні кислоти: фумарова, соляна, бромисто-воднева, фосфорна, янтарна, сірчана і метансульфонова. Прийнятні солі основ включають солі лужних металів (наприклад, натрію, калію), лужноземельних металів (наприклад, кальцію, магнію) і алюмінію. На практиці способу за даним винаходом ефективна кількість будь-якої із сполук за даним винаходом або комбінації будь-яких сполук за даним винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей вводять за допомогою будь-якого із звичайних і прийнятних способів, відомих в даній області техніки, або окремо, або в комбінації. Сполуки або композиції можна, таким чином, вводити перорально (наприклад, в букальну порожнину), під'язиковим шляхом, парентерально (наприклад, внутрішньом'язово, внутрішньовенно або підшкірно), ректально (наприклад, за допомогою супозиторіїв або промивань), черезшкірно (наприклад, шляхом електропорації шкіри) або шляхом інгаляції (наприклад, аерозолем) в твердих, рідких або газоподібних дозованих формах, включаючи пігулки і суспензії. Введення можна здійснювати в одноразовій стандартній дозованій формі, у вигляді постійної терапії або у вигляді терапії одноразовою дозою за потребою. Терапевтична композиція може також знаходитися у формі масляної емульсії або дисперсії у поєднанні з ліпофільною сіллю, такою як сіль памової кислоти, або у формі біорозкладаної композиції пролонгованого вивільнення для підшкірного або внутрішньом'язового введення. Придатні фармацевтичні носії для одержання композицій за даним винаходом можуть бути твердими речовинами, рідинами або газами. Таким чином, композиції можуть приймати форму пігулок, пілюль, капсул, супозиторіїв, порошків, препаратів з ентеросолюбільним покриттям або інших захищених препаратів (наприклад, зв'язаних на іонообмінних смолах або упакованих в ліпопротеїнові везикули), препаратів пролонгованого вивільнення, розчинів, суспензій, еліксирів, аерозолів і тому подібного. Носій може бути вибраний з різних масел, включаючи масла нафтового, тваринного, рослинного або синтетичного походження, наприклад, арахісового масла, соєвого масла, мінерального масла, кунжутного масла і тому подібного. Переважними рідкими носіями є наступні носії: вода, фізіологічний розчин, водний розчин декстрози і гліколі, зокрема (при ізотонічності з кров'ю) для ін'єкційних розчинів. Наприклад, препарати для внутрішньовенного введення включають стерильні водні розчини активного інгредієнта (інгредієнтів), одержані шляхом розчинення твердого активного інгредієнта (інгредієнтів) у воді з одержанням водного розчину і додання цьому розчину стерильності. Відповідні фармацевтичні ексципієнти включають крохмаль, целюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, желатин, солод, рис, муку, крейду, кремнезем, стеарат магнію, стеарат натрію, гліцеринмоностеарат, хлорид натрію, сухе знежирене молоко, гліцерин, пропіленгліколь, воду, етанол і тому подібне. Композиції можуть включати традиційні фармацевтичні добавки, такі як консерванти, стабілізуючі агенти, зволожуючі або емульгуючі агенти, солі для регуляції осмотичного тиску, буфери і тому подібне. Відповідні фармацевтичні носії та їх одержання описані в кн. Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin. Такі композиції у будь-якому випадку містять ефективну кількість активної сполуки разом з відповідним носієм, щоб одержати точну дозовану форму для точного введення реципієнтові. Доза сполуки за даним винаходом залежить від ряду факторів, таких як, наприклад, шлях введення, вік і маса тіла суб'єкта і стан суб'єкта, підмета лікування, і, зрештою, буде визначена лікарем-куратором, або ветеринаром. Така кількість активної сполуки, яка визначена лікаремкуратором, або ветеринаром, в даному описі і у формулі винаходу називають "терапевтично ефективною кількістю". Наприклад, доза сполуки за даним винаходом в характерному випадку знаходиться в діапазоні від приблизно 1 до приблизно 1000 мг на добу. Переважно терапевтично ефективною кількістю є кількість, що становить від приблизно 1 мг до приблизно 500 мг на добу. В одному втіленні даного винаходу запропоновано сполуку формули (I), де R 1 позначає атом водню. В іншому втіленні даного винаходу запропоновано сполуку формули (I), де R 1 позначає атом брому або атом фтору. 3 UA 109868 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому втіленні даного винаходу запропоновано сполуку формули (I), де R 2 позначає метил. В іншому втіленні даного винаходу запропоновано сполуку формули (I), де R 3 позначає етил або диметилпропіл. В іншому втіленні даного винаходу запропоновано сполуку формули (I), де R 3 позначає етил, заміщений незаміщеним фенілом. В іншому втіленні даного винаходу запропоновано сполуку формули (I), де R 3 позначає етил, заміщений фенілом, заміщеним трифторметилом. В іншому втіленні даного винаходу запропоновано сполуку формули (I), де R 4 позначає атом водню, атом брому або незаміщений феніл. В іншому втіленні даного винаходу запропоновано сполуку формули (I), де R 4 позначає феніл, заміщений групою, вибраним з оцтової кислоти, циклопропанкарбонової кислоти і циклопропанкарбонової кислоти метилового ефіру. В іншому втіленні даного винаходу запропоновані сполуки, що мають загальну формулу (I), де R1 позначає атом галогену, зокрема, атом фтору; R2 позначає незаміщений нижчий алкіл; R3 позначає незаміщений нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений незаміщеним фенілом, або нижчий алкіл, заміщений фенілом, заміщеним трифторметилом; і R 4 позначає атом водню, атом галогену, циклоалкілоцтову кислоту, незаміщений феніл або феніл, заміщений групою, вибраним з оцтової кислоти, циклопропанкарбонової кислоти і циклопропанкарбонової кислоти метилового ефіру, метансульфоніламінокарбоніл-циклопропану і циклопропілтетразолу, або їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому втіленні даного винаходу запропоновані сполуки, що мають загальну формулу (I), де R1 позначає атом водню або атом галогену; R2 позначає незаміщений нижчий алкіл; R3 позначає незаміщений нижчий алкіл або нижчий алкіл, заміщений фенілом, заміщеним трифторметилом; і R4 позначає атом водню, атом галогену, циклоалкілоцтову кислоту, незаміщений феніл або феніл, заміщений групою, вибраним з оцтової кислоти, циклопропанкарбонової кислоти і циклопропанкарбонової кислоти метилового ефіру, метансульфоніламінокарбоніл-циклопропану і циклопропілтетразолу, або їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому втіленні даного винаходу запропоновані сполуки, що мають загальну формулу (I), де R1 позначає атом водню або атом галогену; R2 позначає незаміщений нижчий алкіл; R3 позначає незаміщений нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений незаміщеним фенілом, або нижчий алкіл, заміщений фенілом, заміщеним трифторметилом; і R 4 позначає атом галогену, зокрема, атом брому, або їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому втіленні даного винаходу запропоновані сполуки, що мають загальну формулу (I), де R1 позначає атом водню або атом галогену; R2 позначає незаміщений нижчий алкіл; R3 позначає незаміщений нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений незаміщеним фенілом, або нижчий алкіл, заміщений фенілом, заміщеним трифторметилом; і R4 позначає циклоалкілоцтову кислоту, або їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому втіленні даного винаходу запропоновані сполуки, що мають загальну формулу (I), де R1 позначає атом водню або атом галогену; R2 позначає незаміщений нижчий алкіл; R3 позначає незаміщений нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений незаміщеним фенілом, або нижчий алкіл, заміщений фенілом, заміщеним трифторметилом; і R 4 позначає феніл, заміщений групою, вибраним з оцтової кислоти, циклопропанкарбонової кислоти і циклопропанкарбонової кислоти метилового ефіру, метансульфоніламінокарбоніл-циклопропану і циклопропілтетразолу, або їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому втіленні даного винаходу запропоновані сполуки, що мають загальну формулу (I), де R1 позначає атом водню або атом галогену; R2 позначає незаміщений нижчий алкіл; R3 позначає незаміщений нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений незаміщеним фенілом, або нижчий алкіл, заміщений фенілом, заміщеним трифторметилом; і R 4 позначає феніл, заміщений оцтовою кислотою, або їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому втіленні даного винаходу запропоновані сполуки, що мають загальну формулу (I), де R1 позначає атом водню або атом галогену; R2 позначає незаміщений нижчий алкіл; R3 позначає незаміщений нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений незаміщеним фенілом, або нижчий алкіл, заміщений фенілом, заміщеним трифторметилом; і R 4 позначає феніл, заміщений циклопропанкарбоновою кислотою, або їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому втіленні даного винаходу запропоновані сполуки, що мають загальну формулу (I), де R1 позначає атом водню або атом галогену; R2 позначає незаміщений нижчий алкіл; R3 позначає незаміщений нижчий алкіл; і R4 позначає феніл, заміщений циклопропанкарбоновою кислотою, або їх фармацевтично прийнятні солі. 4 UA 109868 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому втіленні даного винаходу запропоновані сполуки, що мають загальну формулу (I), де R1 позначає атом водню або атом галогену; R2 позначає незаміщений нижчий алкіл; R3 позначає нижчий алкіл, заміщений фенілом, заміщеним трифторметилом; і R4 позначає феніл, заміщений циклопропанкарбонової кислоти метиловим ефіром, або їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому втіленні даного винаходу запропоновані сполуки, що мають загальну формулу (I), де R1 позначає атом водню або атом галогену; R2 позначає незаміщений нижчий алкіл; R3 позначає нижчий алкіл, заміщений незаміщеним фенілом; і R 4 позначає феніл, заміщений циклопропанкарбоновою кислотою, або їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому втіленні даного винаходу запропоновані сполуки, що мають загальну формулу (I), де R1 позначає атом галогену; R2 позначає незаміщений нижчий алкіл в положенні 3; R 3 позначає нижчий алкіл, заміщений незаміщеним фенілом; і R 4 позначає феніл, заміщений циклопропанкарбоновою кислотою, або їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому втіленні даного винаходу запропоновані сполуки, що мають загальну формулу (I), де R1 позначає атом галогену; R2 позначає незаміщений нижчий алкіл; R 3 позначає нижчий алкіл, заміщений незаміщеним фенілом; і R4 позначає феніл, заміщений в положенні 3 циклопропанкарбоновою кислотою, або їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому втіленні даного винаходу запропоновані сполуки, що мають загальну формулу (I), де R1 позначає атом водню або атом галогену; R2 позначає незаміщений нижчий алкіл; R3 позначає незаміщений нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений незаміщеним фенілом, або нижчий алкіл, заміщений фенілом, заміщеним трифторметилом; і R 4 позначає феніл, заміщений метансульфоніламінокарбоніл-циклопропаном, або їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому втіленні даного винаходу запропоновані сполуки, що мають загальну формулу (I), де R1 позначає атом водню або атом галогену; R2 позначає незаміщений нижчий алкіл; R3 позначає нижчий алкіл, заміщений фенілом, заміщеним трифторметилом; і R 4 позначає феніл, заміщений метансульфоніламінокарбоніл-циклопропаном, або їх фармацевтично прийнятні солі. Конкретні сполуки формули (I) включають наступні сполуки: [5-(4-Бром-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-іл]-карбамінової кислоти (R)-1-фенілетиловий ефір; 1-{4'-[1-Метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл-4-іл}циклопропанкарбонову кислоту; {4'-[1-Метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл-4-іл}оцтову кислоту; 1-(4'-{1-Метил-5-[1-(3-трифторметил-феніл)-етоксикарбоніламіно]-1H-[1,2,3]триазол-4-іл}дифеніл-4-іл)-циклопропанкарбонову кислоту; 1-(4'-{1-Метил-5-[(S)-1-(3-трифторметил-феніл)-етоксикарбоніламіно]-1H-[1,2,3]триазол-4-іл}дифеніл-4-іл)-циклопропанкарбонову кислоту; 1-(4'-{1-Метил-5-[(R)-1-(3-трифторметил-феніл)-етоксикарбоніламіно]-1H-[1,2,3]триазол-4-іл}дифеніл-4-іл)-циклопропанкарбонову кислоту; 1-{4'-[5-((R)-1,2-Диметил-пропоксикарбоніламіно)-1-метил-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл-4іл}-циклопропанкарбонову кислоту; 1-{4'-[3-Метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-3H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл-4-іл}циклопропанкарбонову кислоту; (R)-1-(4’-(1-Метил-5-((1-фенілетокси)карбоніламіно)-1H-1,2,3-триазол-4-іл)дифеніл-3іл)циклопропанкарбонову кислоту; 1-{3’-Фтор-4’-[1-метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл4-іл}-циклопропанкарбонової кислоти метиловий ефір; 1-{3’-Фтор-4’-[1-метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл4-іл}-циклопропанкарбонову кислоту; {5-[4'-(1-Метансульфоніламінокарбоніл-циклопропіл)-дифеніл-4-іл]-3-метил-3H[1,2,3]триазол-4-іл}-карбамінової кислоти (R)-1-феніл-етиловий ефір; {5-[4'-(1-Метансульфоніламінокарбоніл-циклопропіл)-дифеніл-4-іл]-3-метил-3H[1,2,3]триазол-4-іл}-карбамінової кислоти (R)-1-(3-трифторметил-феніл)-етиловий ефір; і (4-{4-[1-Метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-феніл}циклогексил)-оцтову кислоту. В іншому втіленні винаходу запропоновано сполуку формули (I), вживану як терапевтично активну речовину. В іншому втіленні винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (I) і терапевтично інертний носій. 5 UA 109868 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В іншому втіленні винаходу запропоновано застосування сполуки формули (I) для лікування або профілактики фіброзу легенів. В іншому втіленні винаходу запропоновано застосування сполуки формули (I) для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики фіброзу легенів. В іншому втіленні винаходу запропоновано сполуку формули (I) для лікування або профілактики фіброзу легенів. В іншому втіленні винаходу запропоновано сполуку формули (I), одержану способом, описаним нижче. В іншому втіленні винаходу запропонований спосіб лікування або профілактики фіброзу легенів, що включає стадію введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) пацієнтові, що потребує цього. В іншому втіленні винаходу запропонований винахід, як описано нижче. Зрозуміло, що сполуки загальної формули I за даним винаходом можуть бути дериватизовані на функціональних групах з одержанням похідних, здібних до зворотного перетворення в початкову сполуку in vivo. Фізіологічно прийнятні і метаболічно лабільні похідні, здібні до утворення початкових сполук загальної формули I in vivo, також знаходяться в межах об'єму даного винаходу. Сполуки за даним винаходу можуть бути одержані, починаючи з наявних в продажі початкових речовин, або використовуючи загальні методи і операції синтезу, відомі фахівцям в даній області техніки. Хімічні речовини можна придбати у фірм, таких як, наприклад, Aldrich, Argonaut Technologies, VWR, Lancaster, Princeton, Alfa, Oakwood, TCI, Fluorochem, Apollo, Matrix, Maybridge або Meinoah. Матеріали і устаткування для хроматографії можна придбати у таких фірм, як, наприклад, Analogix, Inc, Burlington, WI; Biotage AB, Charlottesville, VA; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton PLAins, NJ; Teledyne Isco, Lincoln, NE; VWR International, Bridgeport, NJ; Varian Inc., Palo Alto, CA, і Multigram II Mettler Toledo Instrument Newark, DE. Колонки Biotage, ISCO і Analogix є колонками, заздалегідь набитими силікагелем, використовуваними в стандартній хроматографії. Кінцеві сполуки і проміжні сполуки були названі, використовуючи параметр AutoNom2000 в додатку MDL ISIS Draw. Даний винахід також направлений на введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули I в комбінації або в асоціації з іншими лікарськими засобами або активними агентами для лікування запальних або алергічних захворювань і розладів. В одному втіленні даний винахід відноситься до способу лікування та/або попередження таких захворювань або розладів, що включає введення людині або тварині одночасно, послідовно або окремо терапевтично ефективної кількості сполуки формули I та іншого лікарського засобу або активного агента (такого як інший протизапальний або протиалергічний лікарський засіб або агент). Ці інші лікарські засоби або активні агенти можуть володіти однаковим, подібним або повністю різним механізмом дії. Відповідні інші лікарські засоби або активні агенти можуть включати, але не обмежені ними, наступні лікарські засоби або активні агенти: бета-2адренергічні агоністи, такі як альбутерол або салметерол; кортикостероїди, такі як дексаметазон або флутиказон; антигістамінні засоби, такі як лоратадин; антагоністи лейкотрієнів, такі як монтелукаст або зафірлукаст; терапії, що включають антитіло проти IgE, таке як омалізумаб; протиінфекційні засоби, такі як фузідова кислота (зокрема, для лікування атопічного дерматиту); протигрибкові засоби, такі як Клотримазол (зокрема, для лікування атопічного дерматиту); імуносупресанти, такі як такролімус і пімекролімус; інші антагоністи простагландіну D2 (PGD2), що діють при інших рецепторах, такі як антагоністи DP; інгібітори фосфодіестерази типу 4, такі як циломіласт; лікарські засоби, що модулюють продукування цитокінів, такі як інгібітори перетворюючого для TNF-альфа ферменту (TACE); лікарські засоби, що модулюють активність Th2-цитокінів, що є інтерлейкінами (ІЛ)-4 і ІЛ-5, такі як блокуючі моноклональні антитіла і розчинні рецептори; агоністи рецептора, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR; від англ. "peroxisome proliferator activated receptor") гамма, такі як розіглітазон; та інгібітори 5-ліпоксигенази, такі як зілейтон. Сполуки за даним винаходу можуть бути одержані будь-якими традиційними способами. Відповідні способи синтезу цих сполук наведені в прикладах. В цілому сполуки формули I можуть бути одержані відповідно до схем, проілюстрованих нижче. Наприклад, певні сполуки за винаходом можуть бути одержані, використовуючи метод, зображений на схемах 1-7. 6 UA 109868 C2 Схема 1 O (1) LDA, ClCOOEt Br Br O від -78 oC до кт R1 R1 1 2 R2 N N + N – 3 O O O O N N N Br R2 N N N Br R1 R1 R2 4 5 10 5 Конструювання арил-заміщеного N-алкілтриазольного ядра описане на схемі 1. У сильних основних умовах, таких як діізопропіламід літію (LDA; від англ. lithium diisopropylamide), в результаті депротонування арилацетилену 1 з подальшою взаємодією з хлорформіатом, таким як етилхлорформіат, може бути одержаний арилацетиленкарбонової кислоти етиловий ефір 2, де R1 може позначати атом водню, атом галогену або нижчі алкільні групи. В результаті взаємодії сполуки 2 з алкілазидом 3 можуть бути одержані два ізомери триазолу 4 і 5, де R 2 може позначати нижчі алкільні групи, такі як метильна група. Сполуки 3 і 4 можуть бути виділені з реакційної суміші, та їх привласнена ним структура може бути підтверджена на основі експерименту по протонному ядерному ефекту Оверхаузера (ЯЕО). Схема 2 O Br O O O N Si N N N N Br + R1 R1 N O O N N N R1 Si Si 6 Br 8 7 2 TBAF TBAF O O O N N N Br N N N Br R1 20 R1 9 15 O 10 Альтернативно, коли R2 позначає атом водню в сполуці 4 і 5, синтез триазольного ядра описаний на схемі 2. Складний ефір арилацетиленкарбонової кислоти 2 можна піддавати взаємодії з триметилсилілметилазидом 6 з утворенням ізомерів триазолу 7 і 8. Сполуки 7 і 8 можуть бути виділені, та їх хімічні структури можуть бути підтверджені на основі експерименту за протонним ЯЕО. Шляхом обробки сполуки 7 або 8 тетрабутиламонію фторидом (TBAF; від 7 UA 109868 C2 англ. "tetrabutylammonium fluoride") можна видалити захисну групу силілу з одержанням сполуки 9 або 10. Схема 3 R3 O O O O O N N N Br R2 гідроліз N N N Br R2 N Br R1 12 11 R2 N N R3OH R1 R1 O N DPPA, TEA 13 R5 O R4 B O R6 O O R7 14 паладієвий каталізатор R3 O N R3 O O R5 R4 N N N HO O R7 5 10 15 20 R2 N R5 гідроліз N N N R4 O R1 R6 16 O O R7 R2 R1 15 Як описано на схемі 3, складний ефір арил-заміщеної триазол-карбонової кислоти 11 можна піддавати гідролізу в основних умовах з одержанням відповідної карбонової кислоти 12, де R 1 може позначати H, атом галогену і нижчі алкоксигрупи, а R 2 може позначати нижчі алкільні групи, такі як метильні або етильні групи. Сполуку 12 може бути перетворено у відповідний карбамат 13 за допомогою реакції Куртіса у присутності дифенілфосфорилазиду (DPPA; від англ. "diphenylphosporylazide"), заміщеного спирту і основи, такої як триетиламін (TEA; від англ. "triethylamine"), де R3 може позначати алкільну групу або арил-заміщені алкільні групи. В результаті поєднання сполуки 13 з арилзаміщеним пінаколовим ефіром боронової кислоти 14 в умовах арил-арильного поєднання Сузукі, що каталізується паладієвим каталізатором, може бути одержана біарильна проміжна сполука 15, де радикали R4 і R5 можуть бути атомом водню, нижчими алкільними групами, такими як метильна група. R 4 і R5 в боронаті 14 можуть бути також з'єднані з утворенням кільця, такого як 3-членне, 4-членне або 5-членне карбоциклічне кільце, R7 може позначати атом водню або атом галогену, такий як атом фтору. В результаті гідролізу сполуки 15 в основних умовах може бути одержана бажана карбонова кислота 16. 8 UA 109868 C2 Схема 4 O O O I2, PPh3P O 17 (1) цинковий пил O O O I (2) паладієвий каталізатор арилгалогенід 21 O O N R2 N N R1 19 18 (1) H2, Pd/C (2) DPPA, R3OH, TEA (3) гідроліз R3 O HO O R1 O N N R2 N N 20 5 10 Для одержання циклоалкілоцтової кислоти, такої як сполука 20 на схемі 4, циклоалкіловий спирт, такий як 4-гідроксициклогексилоцтової кислоти етиловий ефір 17, може бути перетворений у відповідний йодид 18 шляхом використання йоду і трифенілфосфіну. Циклоалкілйодид 18 може бути перетворений у відповідний галогенід циклоалкілцинку, який можна піддавати поєднанню з арилгалогенідом 21 в умовах поєднання Негіши з одержанням сполуки 19, де R1 і R2 визначені на схемі 3. В результаті гідрогенізації 19 з подальшим перегрупуванням Куртіса та гідролізом може бути одержана бажана циклоалкілкарбонова кислота 20. 9 UA 109868 C2 Схема 5 O O N R2 N N Br O O бензилбромід N R2 N N Br основа R1 R1 21 12 R4 R5 N O основа O R3 O паладієвий каталізатор 22 O N R4 R5 N R2 N N N O O R1 (1) H2, Pd/C R4 O (2) DPPA, R3OH R5 O N O R1 TEA 24 O N R2 N N 23 гідроліз R3 O O N R4 R5 N R2 N N N HO O R1 25 5 10 Для одержання заміщеної гетероциклом карбонової кислоти 25 на схемі 5 карбонову кислоту 12 можна перетворити у відповідний бензиловий ефір 21 у присутності бензилброміду і основ. В умовах амінування Бухвальда сполуку 21 можна піддавати поєднанню з циклічним аміном 22 у присутності паладієвого каталізатора з одержанням бажаного продукту поєднання 23. R4 і R5 в сполуці 22 можуть позначати атом водню, і R4 і R5 можуть бути з'єднані з утворенням кільця, такого як 3-членне кільце. Коли R4 і R5 з'єднані з утворенням циклопропанового кільця, циклічний амін 22 може бути одержаний відповідно до літературного методу (WO2008/053194). Гідрогенізація 23 з подальшою реакцією перегрупування Куртіса може привести до одержання бажаного карбамату 24, який можна піддавати подальшому гідролізу з одержанням бажаної карбонової кислоти 25. 15 10 UA 109868 C2 Схема 6 R4 R5 Br R5 R4 тіонілхлорид O Br Br N Cl O R6 R5 R4 CH3SO2NH2 основа O R6 26 S O R6 O O 27 28 O O B B O O R3 O Паладієвий каталізатор O N R5 R4 N N N N S O R6 O O R2 R1 R5 R4 Сполука 13 Паладієвий каталізатор N S O R6 O O O 29 30 5 O B Для одержання сполуки 30 на схемі 6 похідна фенілоцтової кислоти 26 може бути перетворена в її хлорангідрид 27 шляхом взаємодії з тіонілхлоридом, який може бути далі перетворений у відповідний ацилсульфонамід 28 у присутності метансульфонаміду і основ. Арилбромід 28 може бути перетворений у відповідний боронат пінакону 29, який можна піддавати поєднанню із сполукою 13 з одержанням бажаного N-ацилсульфонаміду 30. Схема 7 10 O B B O O O O B Br O паладієвий каталізатор N N 32 31 сполука 13 паладієвий каталізатор R3 R3 O O O O N N R2 N N N N N N R2 N N R1 N N 20 R1 33 34 15 N TMSN3 Одержання аналога тетразолу описане на схемі 7. Перетворення арилброміду 31 в боронат 32 може бути виконане з біс(пінаколато)дибором у присутності паладієвого каталізатора. В результаті поєднання сполуки 32 із сполукою 13 в умовах поєднання Сузукі може бути одержана сполука 33, яка може бути перетворена в тетразол 34 шляхом взаємодії з азидотриметилсіланом. ПРИКЛАДИ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ Хоча в даному винаході зображені і описані певні ілюстративні втілення, сполуки за даним винаходом можуть бути одержані, використовуючи відповідні початкові речовини, згідно способам, в цілому описаним в даному винаході, та/або способами, доступними звичайному фахівцеві в даній області техніки. 11 UA 109868 C2 5 10 Визначення скорочень: DPPA: дифенілфосфориазид (від англ. "diphenylphosphorylazide"); DPPF: 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен (від англ. "1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene"); SPhos: дициклогексил(2',6'-диметокси[1,1'-дифеніл]-2-іл)-фосфін; X-Phos: дициклогексил[2',4',6'трис(1-метилетил)[1,1'-дифеніл]-2-іл]-фосфін; DBA: дибензилідинацетон (від англ. "dibenzylidineacetone"); ДМФ: диметилформамід; LiHMDS: біс(триметилсиліл)амід літію (від англ. "lithium bis(trimethylsilyl)amide); TEA: триетиламін (від англ. "triethylamine"); ДХМ: дихлорметан; ТГФ: тетрагідрофуран; ТШХ: тонкошарова хроматографія. Приклад 1 [5-(4-Бром-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-іл]-карбамінової кислоти (R)-1-фенілетиловий ефір O O N N N N Br 15 20 25 30 35 40 45 50 Стадія 1: Одержання (4-бром-феніл)-пропінової кислоти етилового ефіру Розчин LDA (2 M) в ТГФ (20,71 мл, 41,436 ммоль) додавали до перемішаного розчину 1бром-4-етиніл-бензол (3 г, 16,57 ммоль) в безводному ТГФ (40 мл) при -70 °C і перемішували протягом 30 хв. Додавали етилхлорформіат (11,81 мл, 74,58 ммоль), і суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища. Перемішування продовжували протягом 2 г. Суміш охолоджували і гасили насиченим розчином NH4Cl. ТГФ випаровували при зниженому тиску, і водний шар екстрагували етилацетатом. Органічний шар висушували над Na2SO4, концентрували і очищали колоночною хроматографією на силікагелі з нормальною фазою, використовуючи EtOAc-гексан як елююючий розчинник, з одержанням (4-бром-феніл)пропінової кислоти етилового ефіру (2,9 г, вихід 69,13 %) у вигляді світло-жовтої рідини. Газова 1 -1 хроматографія з мас-спектрометрією (ГХ-МС): 253 (M+H); H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ млн 1.32 (t, J=7.0 Гц, 3H). 4.28 (q, J=7.0 Гц, 2H), 7.43 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Гц, 2H). Стадія 2a: Одержання 5-(4-бром-феніл)-3-триметилсиланілметил-3H-[1,2,3]триазол-4карбонової кислоти етилового ефіру До перемішаного розчину (4-бром-феніл)-пропінової кислоти етилового ефіру (2,5 г, 9,881 ммоль) в бензолі (4 мл) додавали триметилсилілметилазид (5,108 г, 39,52 ммоль). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 4 г, потім охолоджували до кімнатної температури (КТ) і відгоняли розчинник при зниженому тиску. Неочищену масу очищали колоночною хроматографією на силікагелі з нормальною фазою, використовуючи EtOAc-гексан як елююючий розчинник, з одержанням двох основних фракцій. Одна фракція є 5-(4-бромфеніл)-3-триметилсиланілметил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти етиловий ефір (1,7 г, 45 %) у вигляді світло-жовтої рідини. Рідинна хроматографія з мас-спектрометрією (РХ/МС): 382 1 -1 (M+H); H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 0.10 (s, 9H), 1.21 (t, J=7.2 Гц, 3H), 4.31 (m, 4H), 7.66 (s, 4H). Регіохімію підтверджували дослідженням ЯЕО. Стадія 2b: Одержання 5-(4-бром-феніл)-1-триметилсиланілметил-1H-[1,2,3]триазол-4карбонової кислоти етилового ефіру З іншої основної фракції, виділеної на стадії 2a, одержали 5-(4-бром-феніл)-1триметилсиланілметил-1H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти етиловий ефір (1,8 г, вихід 1 -1 47,68 %) у вигляді світло-жовтої рідини. РХ/МС: 382 (M+H). H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 0.02 (s, 9H), 1.13 (t, J=7.2 Гц, 3H), 3.76 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Гц, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.74 (d, J=8.4 Гц, 2H). Регіохімію підтверджували дослідженням ЯЕО. Стадія 3a: Одержання 5-(4-бром-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти етилового ефіру До перемішаного розчину 5-(4-бром-феніл)-3-триметилсиланілметил-3H-[1,2,3]триазол-4карбонової кислоти етилового ефіру (1,9 г, 4,974 ммоль) в ТГФ (40 мл) додавали воду (0,18 мл, 9,948 ммоль) і охолоджували до 0 °C. Потім додавали розчин TBAF (1 M) в ТГФ (5,9 мл, 5,9 ммоль), і суміш перемішували при 0 °C протягом 10 хв. Летючі речовини відгоняли, і неочищену масу очищали колоночною хроматографією на силікагелі з нормальною фазою, використовуючи EtOAc-гексан як елююючий розчинник, з одержанням 5-(4-бром-феніл)-3-метил-3H[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти етилового ефіру (0,7 г, вихід 45,42 %) у вигляді білуватої 12 UA 109868 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 -1 твердої речовини. РХ/МС: 310 (M+H); H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 1.23 (t, J=7.0 Гц, 3H), 4.27 (s, 3H), 4.31 (q, J=7.0 Гц, 2H), 7.68 (s, 4H). Регіохімію підтверджували дослідженням ЯЕО. Стадія 3b: Одержання 5-(4-бром-феніл)-1-метил-1H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти етилового ефіру До перемішаного розчину 5-(4-бром-феніл)-1-триметилсиланілметил-1H-[1,2,3]триазол-4карбонової кислоти етилового ефіру (6,5 г, 17,01 ммоль) в ТГФ (100 мл) додавали воду (0,61 мл, 34,03 ммоль) і охолоджували до 0 °C. Потім додавали розчин TBAF (1 M) в ТГФ (20,41 мл, 20,41 ммоль), і суміш перемішували при 0 °C протягом 10 хв. Летючі речовини відгоняли, і неочищену масу очищали колоночною хроматографією на силікагелі з нормальною фазою, використовуючи EtOAc-гексан як елююючий розчинник, з одержанням 5-(4-бром-феніл)-1-метил-1H[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти етилового ефіру (4,7 г, 89,02 %) у вигляді білої твердої 1 -1 речовини. РХ/МС: 310 (M+h); H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 1.14 (t, J=7.0 Гц, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.18 (q, J=7.0 Гц, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.75 (d, J=8.4 Гц, 2H) Регіохімію підтверджували дослідженням ЯЕО. Стадія 4a: Одержання 5-(4-бром-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти 5-(4-Бром-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти етилового ефіру (1,2 г, 3,87 ммоль) розчиняли в ТГФ (15 мл) і додавали розчин гідроксиду літію (0,5 н., 10 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 г. ТШХ показала повне витрачання початкової речовини. Суміш концентрували, і залишок розчиняли у воді (20 мл) і фільтрували. Фільтрат підкисляли 2 н. соляною кислотою (3 мл). Білу тверду речовину фільтрували і висушували з одержанням 5-(4-бром-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини (1,03 г, вихід 94,4 %). Температура плавлення (т. пл.) 209-210 °C; 1 РХ/МС обчислене для C10H8BrN3O2 (m/e) 283,0, спостерігали 284,0 (M+H); H-ЯМР (400 МГц, -1 ДМСО-d6) δ млн 4.26 (s, 3H), 7.66-7.72 (m, 4H), 14.20 (br s, 1H). Стадія 4b: Одержання 5-(4-бром-феніл)-1-метил-1H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти Етил-5-(4-бромфеніл)-1-метил-1H-[1,2,3]триазол-4-карбоксилат (із стадії 3b, 2,0 г, 6,45 ммоль) розчиняли в 30 мл ТГФ і додавали 0,5 н. розчин гідроксиду літію (15 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 г, і розчинники випаровували. Залишок розчиняли у воді (30 мл) і фільтрували. Фільтрат обробляли соляною кислотою (2 н., 4 мл). Білу тверду речовину фільтрували і висушували з одержанням 5-(4-бром-феніл)-1-метил-1H[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти (1,82 г, вихід 100 %). РХ/МС обчислене для C10H8BrN3O2 1 -1 (m/e) 283,0, спостерігали 282,0 (M-H); H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 3.89 (s, 3H), 7.50 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.75 (d, J=8.4 Гц, 2H), 12.95 (br s, 1H). Стадія 5: Одержання [5-(4-бром-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-іл]-карбамінової кислоти (R)-1-феніл-етилового ефіру 5-(4-Бромфеніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбонову кислоту (500 мг, 1,77 ммоль) (R)-1фенілетанол (260 мг, 2,13 ммоль), DPPA (537 мг, 1,95 ммоль) і TEA (179 мг, 1,7 ммоль) об'єднували в толуолі (10 мл). Суміш перемішували при 90 °C протягом 2 г, і розчинники випаровували. Залишок екстрагували етилацетатом і водою. Органічний шар промивали розчином бікарбонату натрію і висушували. Розчинники випаровували, і залишок очищали колоночною флеш-хроматографією системи ISCO (80 г силікагелю, етилацетат в гексанах від 0 % до 50 %) з одержанням [5-(4-бром-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-іл]-карбамінової кислоти (R)-1-феніл-етилового ефіру у вигляді аморфного порошку (440 мг, вихід 61,9 %). 1 РХ/МС обчислене для C18H17BrN4O2 (m/e) 402, спостерігали 402.9 (M+H); H-ЯМР (400 МГц, -1 ДМСО-d6) δ млн 1.55 (br, 3H)), 3.83 (s, 3H), 5.76 (br s, 1H), 7.20-7.50 (m, 5H), 7.57-7.70 (m, 4H), 9.95 (br s, 1H). Приклад 2 1-{4'-[1-Метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл-4-іл}циклопропанкарбонова кислота 50 O O N N N N HO O 13 UA 109868 C2 5 10 15 20 25 [5-(4-Бром-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-іл]-карбамінової кислоти (R)-1-фенілетиловий ефір (з Прикладу 1, 566 мг, 1,41 ммоль), метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2діоксаборолан-2-іл)феніл)циклопропанкарбоксилат (511 мг, 1,69 ммоль), X-Phos (134 мг, 0,28 ммоль), ацетат паладію (31,7 мг, 0,14 ммоль) і фосфат калію (898 мг, 4,23 ммоль) об'єднували в толуолі (12 мл) і додавали дегазовану воду (3 мл). Суміш дегазували і запаювали. Суміш перемішували при 95 °C протягом 3 г і охолоджували до кімнатної температури. Суміш екстрагували етилацетатом і водою. Органічний шар промивали соляним розчином і висушували. Розчинники випаровували, і залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (40 г силікагелю, етилацетат в гексанах від 10 % до 70 % протягом 15 хвилин) з одержанням 1{4'-[1-метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл-4-іл}циклопропанкарбонової кислоти метилового ефіру у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (370 1 мг, вихід 52,8 %). РХ/МС обчислене для C29H28N4O4 (m/e) 496,0, спостерігали 497,0 (M+H); H-1 ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ млн 1.25 (m, 3H), 1.66 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.91 (m, 1H), 6.44 (br, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H), 7.44 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.61 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.78 (br d, J=6.6 Гц, 2H). 1-{4'-[1-Метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл-4-іл}циклопропанкарбонової кислоти метиловий ефір (50 мг) розчиняли в 1 мл ТГФ і 1 мл етанолу. До цієї суміші додавали 1 н. розчин гідроксиду натрію (1 мл). Прозорий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 12 г. Розчинники випаровували, і залишок обробляли 2 н. соляною кислотою (1,4 мл). Тверду речовину фільтрували і промивали водою, висушували на повітрі з одержанням 1-{4'-[1-метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]дифеніл-4-іл}-циклопропанкарбонової кислоти (47,5 мг, вихід 97,8 %). РХ/МС обчислене для 1 -1 C28H26N4O4 (m/e) 482,0, спостерігали 483,0 (M+H); H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 1.14-1.24 (m, 3H), 1.49 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.80 (m, 1H), 7.28-7.50 (m, 7H), 7.63 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.80 (d, J=7.6 Гц, 2H), 9.95 и 9.62 (br s, 1H), 12.35 (s, 1H). Приклад 3 {4'-[1-Метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл-4-іл}оцтова кислота HO O O N O N 30 35 40 45 50 N N [5-(4-Бром-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-іл]-карбамінової кислоти (R)-1-фенілетиловий ефір (з Прикладу 1, 120 мг, 0,30 ммоль), етил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2діоксаборолан-2-іл)феніл)ацетат (130 мг, 0,45 ммоль), X-Phos (43 мг, 0,09 ммоль), ацетат паладію (10 мг, 0,045 ммоль) і фосфат калію (190 мг, 0,90 ммоль) об'єднували в 5 мл толуолу. Додавали деіонізовану воду (1 мл), і суміш дегазували аргоном протягом 2 хвилин. Суміш запаювали і перемішували при 100 °C протягом 2 г. Суміш екстрагували етилацетатом і водою, промивали соляним розчином і висушували. Розчинники випаровували, і залишок очищали колоночною флеш-хроматографією системи ISCO (12 г силікагелю, від 0 % до 70 % етилацетату в гексанах) з одержанням {4'-[1-метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4іл]-дифеніл-4-іл}-оцтової кислоти етилового ефіру у вигляді аморфного порошку (70 мг, вихід 1 48,3 %). РХ/МС обчислене для C28H28N4O4 (m/e) 484,0, спостерігали 485,1 (M+H); H-ЯМР (400 -1 МГц, CDCl3) δ млн 1.31 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.53-1.76 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.21 (q, J=7.2 Гц, 2H), 5.93 (m, 1H), 6.40 (br s, 1H), 7.31-7.49 (m, 7H), 7.56-7.66 (m, 4H), 7.80 (d, J-6.8 Гц, 2H). {4'-[1-Метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл-4-іл}оцтової кислоти етиловий ефір (60 мг, 0,124 ммоль) розчиняли в 3 мл ТГФ і додавали розчин гідроксиду літію (0,5 н., 1,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 г. ТШХ показала повне витрачання початкової речовини. Суміш концентрували і розчиняли у воді (8 мл). Прозорий розчин обробляли соляною кислотою (1 н., 0,6 мл). Суміш фільтрували, і білу тверду речовину висушували з одержанням {4'-[1-метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл-4-іл}-оцтової кислоти (51 мг, вихід 90,2 %). РХ/МС обчислене 1 -1 для C26H24N4O4 (m/e) 456,0, спостерігали 457,0 (M+H); H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 1.12 14 UA 109868 C2 5 1.32 (m, 0.6H), 1.59 (br, 2.4H), 3.64 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 5.80 (br m, 1H), 6.96-7.54 (m, 7H), 7.617.74 (m, 4H), 7.80 (d, J=7.6 Гц, 2H), 9.54 и 9.95 (br s, 1H), 12.38 (br s, 1H). Приклад 4 1-(4'-{1-Метил-5-[1-(3-трифторметил-феніл)-етоксикарбоніламіно]-1H-[1,2,3]триазол-4-іл}дифеніл-4-іл)-циклопропанкарбонова кислота F F F HO O O N O N 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N N 5-(4-Бромфеніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбонову кислоту (із стадії 4a в Прикладі 1, 517 мг, 1,83 ммоль) суспендували в 10 мл толуолу. Додавали триетиламін (0,27 мл), а потім DPPA (530 мг, 1,92 ммоль) в толуолі (2 мл). Суміш перемішували протягом 10 хвилин. Додавали 3-трифторметилфенілетанол (383 мг, 2,02 ммоль) в толуолі (2 мл). Суміш перемішували при 85 °C протягом 3 г. Суміш екстрагували етилацетатом і водою. Органічний шар промивали соляним розчином і висушували. Розчинники випаровували, і залишок очищали колоночною флеш-хроматографією системи ISCO (від 0 % до 50 % етилацетату в гексанах, 40 г силікагелю) з одержанням [5-(4-бром-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-іл]-карбамінової кислоти 1-(3трифторметил-феніл)-етилового ефіру у вигляді аморфного рихлого білого порошку (700 мг, 1 вихід 81,4 %). РХ/МС обчислене для C19H16BrF3N4O2 (m/e) 468,0, спостерігали 468,9 (M+H); H-1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 1.35-1.70 (br, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.85 (br, 1H), 7.30-7.90 (m, 8H), 10.01 (br s, 1H). [5-(4-Бром-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-іл]-карбамінової кислоти 1-(3-трифторметилфеніл)-етиловий ефір (680 мг, 1,45 ммоль), метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан2-іл)феніл)циклопропанкарбоксилат (525 мг, 1,74 ммоль), X-Phos (138 мг, 0,29 ммоль), ацетат паладію (33 мг, 0,14 ммоль) і триосновний фосфат калію (923 мг, 4,35 ммоль) змішували в толуолі (10 мл). Додавали дегазовану воду (2 мл), і суміш дегазували аргоном, а потім запаювали. Суміш перемішували при 95 °C протягом 5 г до тих пір, поки вся початкова речовина не була витрачена. Суміш екстрагували етилацетатом і водою. Органічний шар промивали соляним розчином і висушували. Розчинники випаровували, і залишок очищали колоночною флеш-хроматографією (етилацетат в гексанах від 5 % до 70 % протягом 15 хвилин, 40 г силікагелю) з одержанням аморфної білої рихлої речовини 1-(4'-{1-метил-5-[1-(3трифторметил-феніл)-етоксикарбоніламіно]-1H-[1,2,3]триазол-4-іл}-дифеніл-4-іл)циклопропанкарбонової кислоти метилового ефіру (436 мг, вихід 53,3 %). РХ/МС обчислене для 1 -1 C30H27F3N4O4 (m/e) 564,0, спостерігали 565,0 (M+H); H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 1.181.35 (m, 2.6H), 1.48-1.55 (m, 2H), 1.60 (br d, J=3.8 Гц, 2.4H), 3.57 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.80-5.90 (br m, 1H), 7.44 (d, J=8.3 Гц, 2.5H), 7.63 (d, J=8.1 Гц, 2.5H), 7.69 (br d, J=7.3 Гц, 3.5H), 7.80 (d, J=7.3 Гц, 3.5H), 9.65 и 10.06 (br s, 1H). 1-(4'-{1-Метил-5-[1-(3-трифторметил-феніл)-етоксикарбоніламіно]-1H-[1,2,3]триазол-4-іл}дифеніл-4-іл)-циклопропанкарбонової кислоти метиловий ефір (410 мг, 0,726 ммоль) розчиняли в 4 мл ТГФ і 4 мл етанолу. До цього перемішаного розчину додавали 1 н. розчин гідроксиду натрію (8 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. ТШХ показала повне витрачання початкової речовини. Суміш концентрували, і залишок розчиняли в 15 мл води. Додавали розбавлену соляну кислоту (1 н., 9 мл). Білу тверду речовину фільтрували і висушували на повітрі з одержанням 1-(4'-{1-метил-5-[1-(3-трифторметил-феніл)етоксикарбоніламіно]-1H-[1,2,3]триазол-4-іл}-дифеніл-4-іл)-циклопропанкарбонової кислоти (400 1 мг, вихід 100 %). РХ/МС обчислене для C29H25F3N4O4 (m/e) 550,0, спостерігали 551,0 (M+H); H-1 ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 1.13-1.29 (m, 2.6H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.60 (br d, 2.4H), 3.86 (s, 3H), 5.75-5.95 (br m, 1H), 7.43 (d, J=8.1 Гц, 2.5H), 7.61 (d, J=8.1 Гц, 2.5H), 7.69 (br m, 3.5H), 7.79 (d, J=7.6 Гц, 3.5H), 9.65 и 10.05 (br s, 1H), 12.35 (s, 1H). Приклад 5 1-(4'-{1-Метил-5-[(S)-1-(3-трифторметил-феніл)-етоксикарбоніламіно]-1H-[1,2,3]триазол-4-іл}дифеніл-4-іл)-циклопропанкарбонова кислота 15 UA 109868 C2 F F F HO O O N O N N N 5 10 15 1-(4'-(1-Метил-5-((1-(3-(трифторметил)-феніл)-етокси)карбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4-іл)дифеніл-4-іл)циклопропанкарбонову кислоту (370 мг, рацемічну суміш з Прикладу 4) розділяли надкритичною рідинною хроматографією на приладі Waters/Berger Multigram II, використовуючи колонку Whelk-O1 (R, R) (3 × 25 см), елююючи 50 % ізопропанолом в CO2 при 70 мл/хв . (виявлення при 220 нм, зворотний тиск 100 бар і термостат на 35 °C) З першої фракції одержали 1-(4'-{1-метил-5-[(S)-1-(3-трифторметил-феніл)-етоксикарбоніламіно]-1H[1,2,3]триазол-4-іл}-дифеніл-4-іл)-циклопропанкарбонову кислоту (158 мг) у вигляді білої твердої 1 речовини. РХ/МС обчислене для C29H25F3N4O4 (m/e) 550,0, спостерігали 551,0 (M+H); H-ЯМР -1 (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн 1.13-1.29 (m, 2.6H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.60 (br d, 2.4H), 3.86 (s, 3H), 5.75-5.95 (br m, 1H), 7.43 (d, J=8.1 Гц, 2.5H), 7.61 (d, J=8.1 Гц, 2.5H), 7.69 (br m, 3.5H), 7.79 (d, J=7.6 Гц, 3.5H), 9.65 and 10.05 (br s, 1H), 12.35 (s, 1H). Приклад 6 1-(4'-{1-Метил-5-[(R)-1-(3-трифторметил-феніл)-етоксикарбоніламіно]-1H-[1,2,3]триазол-4-іл}дифеніл-4-іл)-циклопропанкарбонова кислота F F HO F O O N N 20 25 30 O N N 1-(4'-(1-Метил-5-((1-(3-(трифторметил)-феніл)-етокси)карбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4-іл)дифеніл-4-іл)циклопропанкарбонову кислоту (370 мг, рацемічну суміш з Прикладу 4) розділяли надкритичною рідинною хроматографією на приладі Waters/Berger Multigram II, використовуючи колонку Whelk-O1 (R, R) (3 × 25 см), елююючи 50 % ізопропанолом в CO2 при 70 мл/хв (виявлення при 220 нм, зворотний тиск 100 бар і термостат на 35 °C). З другої фракції одержали 1-(4'-{1-метил-5-[(R)-1-(3-трифторметил-феніл)-етоксикарбоніламіно]-1H-[1,2,3]триазол-4-іл}дифеніл-4-іл)-циклопропанкарбонову кислоту (159 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС 1 обчислене для C29H25F3N4O4 (m/e) 550,0, спостерігали 551,0 (M+H); H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) -1 δ млн 1.13-1.29 (m, 2.6H), 1.44-1.52 (m, 2H), 1.60 (br d, 2.4H), 3.86 (s, 3H), 5.75-5.95 (br m, 1H), 7.43 (d, J=8.1 Гц, 2.5H), 7.61 (d, J=8.1 Гц, 2.5H), 7.69 (br m, 3.5H), 7.79 (d, J=7.6 Гц, 3.5H), 9.65 and 10.05 (br s, 1H), 12.35 (s, 1H). Абсолютну стереохімію також підтверджували шляхом використання (R)-1-(3-трифторметилфеніл)-етанолу. Приклад 7 1-{4'-[5-((R)-1,2-Диметил-пропоксикарбоніламіно)-1-метил-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл-4іл}-циклопропанкарбонова кислота 35 O O N HO N O 40 N N 5-(4-Бромфеніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбонову кислоту (330 мг, 1,17 ммоль) (R)-3метилбутан-2-ол (113 мг, 1,29 ммоль), DPPA (338 мг, 1,23 ммоль) і TEA (0,18 мл) об'єднували в толуолі (15 мл). Цей розчин перемішували при 90 °C протягом 3 г. Розчинники випаровували, і 16 UA 109868 C2 5 10 15 20 25 30 залишок екстрагували водою. Органічний шар висушували і концентрували. Залишок очищали колоночною флеш-хроматографією системи ISCO (24 г силікагелю, від 0 % до 60 % етилацетату в гексанах) з одержанням (R)-3-метилбутан-2-іл-4-(4-бромфеніл)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5ілкарбамату у вигляді блідо-жовтої аморфної речовини (297 мг, вихід 69,1 %). РХ/МС обчислене для C15H19BrN4O2 (m/e) 366,0, спостерігали 366,9 (M+H). (R)-3-Метилбутан-2-іл-4-(4-бромфеніл)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ілкарбамат (101,4 мг. 0,28 ммоль), метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл) циклопропанкарбоксилат (108 мг, 0,36 ммоль), X-Phos (39,5 мг, 0,083 ммоль), ацетат паладію (9,3 мг, 0,041 ммоль) і триосновний фосфат калію (176 мг, 0,83 ммоль) об'єднували в толуолі (6 мл). До цієї суміші додавали дегазовану воду (1,5 мл), і суміш перемішували при 95 °C протягом 2 г до тих пір, поки вона не ставала чорною. РХ/МС показала відсутність якої-небудь початкової речовини. Суміш екстрагували етилацетатом і водою. Органічний шар промивали соляним розчином і висушували. Розчинники випаровували, і залишок очищали колоночною флешхроматографією системи ISCO (12 г силікагелю, від 5 % до 65 % етилацетату в гексанах) з одержанням 1-{4'-[5-((R)-1,2-диметил-пропоксикарбоніламіно)-1-метил-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]дифеніл-4-іл}-циклопропанкарбонової кислоти метилового ефіру у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (97,8 мг, вихід 76,6 %). РХ/МС обчислене для C26H30N4O4 (m/e) 462, спостерігали 463,2 (M+H). 1-{4'-[5-((R)-1,2-Диметил-пропоксикарбоніламіно)-1-метил-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл-4іл}-циклопропанкарбонової кислоти метиловий ефір (97 мг) розчиняли в 2 мл ТГФ і 2 мл етанолу. До цього прозорого розчину додавали 2 мл 1 н. розчину NaOH. Прозорий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинники випаровували, і залишок розчиняли у воді (12 мл). Розчин фільтрували. Фільтрат обробляли соляною кислотою (1 н., 2,5 мл). Білий осад фільтрували і висушували на повітрі з одержанням 1-{4'-[5-((R)-1,2-диметилпропоксикарбоніламіно)-1-метил-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл-4-іл}-циклопропанкарбонової кислоти у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (84 мг, вихід 89,3 %). РХ/МС обчислене для 1 -1 C25H28N4O4 (m/e) 448,0, спостерігали 449,2 (M+H);); H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ млн 0.52 (br, 1H), 0.88 (br, 5H), 1.04-1.25 (m, 5H), 1.35-1.43 (m, 2H), 1.62-1.85 (br, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.55 (br, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.68 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.78 (d, J=8.3 Гц, 2H), 9.34 and 9.67 (br s, 1H), 12.30 (br s, 1H). Приклад 8 1-{4'-[3-Метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-3H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл-4-іл}циклопропанкарбонова кислота O O N N N N HO 35 40 45 O Цю сполуки було одержано, використовуючи такий же спосіб, як описано для одержання 1{4'-[1-метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл-4-іл}циклопропанкарбонової кислоти в Прикладі 2, за винятком того, що використовували 5-(4-бромфеніл)-1-метил-1H-[1,2,3]триазол-4-карбонову кислоту (із стадії 4b в Прикладі 1). РХ/МС 1 обчислене для C28H26N4O4 (m/e) 482,0, спостерігали 483,0 (M+h); H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ -1 млн 1.15-1.30 (m, 2.4H), 1.32-1.62 (m, 4.6H), 4.05 (s, 3H), 5.69 (br m, 1H), 7.20-7.40 (br m, 5H), 7.46 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.59 (d, J=-8.1 Гц, 2H), 7.66 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.77 (d, J=7.6 Гц, 2H), 9.34 (br s, 1H), 12.39 (s, 1H). Приклад 9 (R)-1-(4’-(1-Метил-5-((1-фенілетокси)карбоніламіно)-1H-1,2,3-триазол-4-іл)дифеніл-3іл)циклопропанкарбонова кислота 17 UA 109868 C2 O HO O N O N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 N N У судину з герметичною кришкою на 350 мл завантажували 1-(3-бромфеніл) циклопропанкарбонової кислоти етиловий ефір (3,56 г, 13,2 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил2,2'-бі(1,3,2-діоксаборолан) (4,03 г, 15,9 ммоль) і ацетат калію (2,6 г, 26,5 ммоль), а потім додавали 1,4-діоксан (40 мл) з одержанням білої суспензії. Потім через реакційну суміш барботували газ азот протягом 10 хвилин, після чого додавали [1,1'-біс(дифенілфосфіно) фероцен]дихлорпаладій(II) (484 мг, 0,66 ммоль) при кімнатній температурі. Колбу герметично закривали кришкою, і коричневу реакційну суміш нагрівали в масляній бані при 80 °C протягом 5 г. Потім її охолоджували до кімнатної температури і наливали в розчин води (100 мл) і соляного розчину (100 мл), і органічну сполуку екстрагували в етилацетат (2 × 150 мл). Об'єднані екстракти промивали соляним розчином і висушували над безводним MgSO 4. В результаті фільтрування і концентрації одержали неочищене чорне масло, яке очищали, використовуючи колоночну хроматографію на системі ISCO (120 г), елююючи 0-60 % етилацетатом в гексанах. Бажані фракції об'єднували, і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 1-(3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)циклопропан карбонової кислоти етилового ефіру у вигляді в'язкого масла (2,55 г, вихід 61 %). РХ/МС обчислене для C18H25BO4 (m/e) 316,0, спостерігали 317,2 (M+H, позитивна іонізація електророзпилюванням (ЕР+)). До суміші (R)-1-фенілетил-4-(4-бромфеніл)-1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ілкарбамату (120 мг, 0,3 ммоль), етил-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл) циклопропанкарбонової кислоти етилового ефіру (142 мг, 0,449 ммоль), ацетату паладію(II) (10,1 мг, 0,05 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",6’-диметоксидифенілу (36,8 мг, 0,1 ммоль) і триосновного фосфату калію (190 мг, 0,9 ммоль) у флаконі додавали толуол (2,25 мл) і воду (0,5 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Одержану в результаті світло-коричневу суспензію від'єднували від лінії подачі азоту, і реакційну суміш нагрівали до 105 °C, за ходом реакції стежили за допомогою аналізу ТШХ, і вона була завершена через 1 г при цій температурі. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли водою і етилацетатом. Два шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднаний органічний шар промивали соляним розчином і висушували над безводним MgSO 4. В результаті фільтрування і концентрації одержали неочищену сполуку, яку очищали, використовуючи колоночну хроматографію системи ISCO (40 г), елююючи 0-70 % етилацетату в гексанах. Бажані фракції об'єднували, і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням (R)-1-(4’-(1метил-5-((1-фенілетокси)карбоніламіно)-1H-1,2,3-триазол-4-іл)дифеніл-3іл)циклопропанкарбонової кислоти етилового ефіру у вигляді білої твердої речовини (94 мг, вихід 61 %). РХ/МС обчислене для C30H30N4O4 (m/e) 510,0, спостерігали 511,1 (M+H, ЕР+). До розчину (R)-1-(4'-(1-метил-5-((1-фенілетокси)карбоніламіно)-1H-1,2,3-триазол-4-іл) дифеніл-3-іл)циклопропанкарбонової кислоти етилового ефіру (90 мг, 0,176 ммоль) в ТГФ (5 мл) і етанолі (5 мл) додавали надлишок гідроксиду натрію (1,76 мл, 1,76 ммоль, 1,0 M) у воді при кімнатній температурі. Одержаний в результаті безбарвний розчин перемішували протягом 20 г, і в цей час аналіз РХ/МС показав відсутність початкової речовини. Потім розчинник видаляли у вакуумі, і основний водний шар нейтралізували 1,0 н. HCl. Одержані в результаті білі тверді речовини збирали фільтруванням і промивали водою і гексанамі. Після висушування виділили 75 мг (вихід 88 %) (R)-1-(4’-(1-метил-5-((1-фенілетокси)карбоніламіно)-1H-1,2,3-триазол-4іл)дифеніл-3-іл)циклопропанкарбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС обчислене для C28H26N4O4 (m/e) 482,0, спостерігали 483,1 (M+H, ЕР+). Приклад 10 1-{3’-Фтор-4’-[1-метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл4-іл}-циклопропанкарбонової кислоти метиловий ефір 18 UA 109868 C2 O O O N F 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 O N N N Стадія 1: Одержання (4-бром-2-фтор-феніл)-пропінової кислоти етилового ефіру У круглодонній колбі на 100 мл 4-бром-1-етиніл-2-фторбензол (2,0 г, 10,0 ммоль) об'єднували з ТГФ (28 мл) з одержанням коричневого розчину. Цей розчин охолоджували до 78 °C і додавали 1,5 M LDA в циклогексані (16,4 мл, 24,6 ммоль, екв.: 2,45) через шприц. Реакційну суміш перемішували при -78 °C протягом 20 хв, додавали етилхлорформіат (5,42 г, 4,8 мл, 50,0 ммоль, екв.: 4,97) при -78 °C, і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г в атмосфері аргону. Реакційну суміш гасили насиченим розчином NH4Cl і розбавляли EtOAc. Водний шар знову екстрагували EtOAc. Органічні шари об'єднували, промивали 1 M HCl (2 × 50 мл), H2O (1 × 50 мл), насиченим розчином NaHCO 3 (1 × 50 мл) і соляним розчином (1 × 25 мл), висушували над Na2SO4 і концентрували у вакуумі до темночервоного масла. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (силікагель, 220 г, від 0 % до 20 % EtOAc в гептані) з одержанням чистої фракції (4,49 г, 46 %) бажаного продукту у вигляді білуватої твердої речовини. Менш чисту фракцію випаровували, і залишок перекристалізовували з EtOAc/гексану з одержанням додатково 1,64 г (17 %) бажаного продукту 1 -1 у вигляді рожевого порошку. H ЯМР (CDCl3) δ млн 7.40-7.53 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H), 4.28 (q, J=7.0 Гц, 2H), 1.32 (t, J=7.0 Гц, 3H). Стадія 2: Одержання 5-(4-бром-2-фтор-феніл)-3-триметилсиланілметил-3H-[1,2,3]триазол-4карбонової кислоти етилового ефіру У грушоподібній колбі на 50 мл етил-3-(4-бром-2-фторфеніл)пропілат (1,27 г, 4,68 ммоль) і (азидометил)триметилсилан (2,42 г, 2,78 мл, 18,7 ммоль, екв.: 4) об'єднували з бензолом (3,5 мл) з одержанням світло-жовтого розчину. Реакційну суміш нагрівали до 90 °C і перемішували протягом 4 г. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали флешхроматографією (силікагель, 80 г, від 0 % до 20 % EtOAc в гептані) з одержанням 616 мг (33 %) бажаного регіоізомера меншої полярності у вигляді білої твердої речовини. (M+H)+= 400,0/402,0 m/e. 1 -1 H ЯМР (ДМСО-d6) δ млн 7.68-7.75 (m, 1H), 7.49-7.64 (m, 2H), 4.30-4.38 (m, 2H), 4.23 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.11 (t, J=7.1 Гц, 3H), 0.06-0.12 (m, 9H). Стадія 3: Одержання 5-(4-бром-2-фтор-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти етилового ефіру У круглодонній колбі на 250 мл 5-(4-бром-2-фтор-феніл)-3-триметилсиланілметил-3H[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти етиловий ефір (616 мг, 1,54 ммоль) і воду (55,4 мг, 55,4 мкл, 3,08 ммоль, екв.: 2) об'єднували з тетрагідрофураном (13 мл) з одержанням світло-жовтого розчину. Реакційну суміш охолоджували до 0 °C і додавали 1 M TBAF в ТГФ (1,85 мл, 1,85 ммоль, екв.: 1,2). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хв при 0 °C, потім концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (силікагель, 40 г, від 0 % до 20 % EtOAc в гептані) з одержанням 291 мг (58 %) бажаного продукту у вигляді білої твердої + 1 -1 речовини. (M+H) = 327,9/329,9 m/e; H ЯМР (ДМСО-d6 7.73 (dq, J=9.9, 0.7 Гц, 1H), 7.507.62 (m, 2H), 4.29 (s, 3H), 4.25 (q, J=7.1 Гц, 2H), 1.14 (t, J=7.1 Гц, 3H). Стадія 4: Одержання 5-(4-бром-2-фтор-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти У круглодонній колбі на 250 мл 5-(4-бром-2-фтор-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4карбонової кислоти етиловий ефір (291 мг, 887 мкмоль) об'єднували з тетрагідрофураном (18 мл) з одержанням безбарвного розчину. Додавали 1 M LiOH (9 мл, 9,00 ммоль, екв.: 10,1), і реакційну суміш перемішували при 25 °C протягом 15 г. Неочищену реакційну суміш концентрували у вакуумі і підкисляли 10 мл 1 M HCl. Реакційну суміш розбавляли EtOAc, і органічний шар промивали H2O (1 × 20 мл) і насиченим розчином NaCl (1 × 20 мл), висушували над Na2SO44 і концентрували у вакуумі. Білий порошок висушували у вакуумі з одержанням 266 мг (100 %) бажаного продукту. (M-H)- = 297,8 і 299,9 (m/e). 19 UA 109868 C2 1 5 10 15 20 25 30 1 -1 H ЯМР (ДМСО-d6) H ЯМР (ДМСО-d6) δ млн 13.54-14.48 (br s, 1H), 7.64-7.84 (m, 1H), 7.427.63 (m, 2H), 4.27 (s, 3H). Стадія 5: Одержання [5-(4-бром-2-фтор-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-іл]-карбамінової кислоти (R)-1-феніл-етилового ефіру У запаяному флаконі на 20 мл 5-(4-бром-2-фтор-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4карбонову кислоту (102 мг, 340 мкмоль) (R)-1-фенілетанол (83,0 мг, 82,1 мкл, 680 мкмоль, екв.: 2) і TEA (86,0 мг, 118 мкл, 850 мкмоль, екв.: 2,5) об'єднували з толуолом (4 мл) з одержанням безбарвного розчину. DPPA (196 мг, 154 мкл, 714 мкмоль, екв.: 2,1), і реакційну суміш нагрівали до 65 °C в атмосфері аргону протягом 1,5 г. Реакційну суміш охолоджували і концентрували у вакуумі. Маслянистий залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, 40 г, від 0 % до 50 % EtOAc в гептані) з одержанням після висушування у вакуумі 83 мг (58 %) бажаного + 1 -1 продукту у вигляді білого порошку. (M+H) = 419,0 і 420,9 (m/e). H ЯМР (ДМСО-d6) δ млн 9.3210.12 (m, 1H), 6.60-7.99 (m, 8H), 5.47-5.98 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.33-1.65 (m, 3H). Стадія 6: Одержання 1-{3’-фтор-4’-[1-метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл-4-іл}-циклопропанкарбонової кислоти метилового ефіру До суміші [5-(4-бром-2-фтор-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-іл]-карбамінової кислоти (R)-1-феніл-етилового ефіру (237 мг, 565 мкмоль), 4-(1-(метоксикарбоніл)циклопропіл) фенілборонової кислоти (124 мг, 565 мкмоль), S-Phos (69,6 мг, 170 мкмоль, екв.: 0,30) і K3PO4 (360 мг, 1,7 ммоль, екв.: 3,00) в запаяному флаконі додавали толуол (6 мл) і воду (1 мл). Додавали Pd(OAc)2 (19,0 мг, 84,8 мкмоль, екв.: 0,15), і жовту суспензію продували аргоном і запаювали. Реакційну суміш нагрівали до 105 °C протягом 2 г, а потім охолоджували. РХ/МС показала незавершену реакцію. Додавали 4-(1-(метоксикарбоніл)циклопропіл)фенілборонову кислоту (49,8 мг, 226 мкмоль, екв.: 0,4), реакційну суміш продували аргоном і нагрівали при 105 °C протягом 30 хв. Реакційну суміш охолоджували і розбавляли EtOAc і 50 % соляним розчином. Суспензію фільтрували, і органічну фазу промивали 50 % соляним розчином. Органічний шар висушували над Na2SO4 і концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (силікагель, 40 г, від 0 % до 80 % EtOAc в гептані) з + 1 одержанням 107 мг (37 %) бажаного продукту у вигляді білої піни. (M+H) = 515,2 (m/e); H ЯМР -1 (ДМСО-d6 9.92 (br. s., 1H), 7.64-7.87 (m, 3H), 7.60 (d, J=6.6 Гц, 2H), 7.37-7.51 (m, 5H), 7.32 (br. s., 2H), 5.75 (br. s., 1H), 3.79-4.01 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.44-1.63 (m, 4H), 1.20-1.33 (m, 3H). Приклад 11 1-{3’-Фтор-4’-[1-метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл4-іл}-циклопропанкарбонова кислота 35 HO O O N F 40 45 50 O N N N У круглодонній колбі на 250 мл 1-{3’-фтор-4’-[1-метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл-4-іл}-циклопропанкарбонової кислоти метиловий ефір (95 мг, 185 мкмоль) об'єднували з тетрагідрофураном (5 мл) і метанолом (1,5 мл) з одержанням світложовтого розчину. Додавали 1 M LiOH (1,85 мл, 1,85 ммоль, екв.: 10), і реакційну суміш перемішували при 25 °C протягом 22 г. Неочищену реакційну суміш концентрували у вакуумі, підкислювали 1 M HCl і екстрагували дихлорметаном. Водний шар знову екстрагували дихлорметаном (1 × 15 мл), висушували над Na 2SO4 і концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (силікагель, 24 г, від 0 % до 10 % метанолу в + дихлорметані) з одержанням 85 мг (92 %) бажаного продукту у вигляді білого порошку. (M+H) = 1 -1 501,1 (m/e). H ЯМР (ДМСО-d6) δ млн 12.39 (br. s., 1H), 9.92 (br. s., 1H), 7.64-7.78 (m, 3H), 7.59 (d, J=7.8 Гц, 2H), 7.37-7.50 (m, 5H), 7.02-7.37 (m, 2H), 5.74 (br. s., 1H), 3.89 (s, 3H), 1.41-1.60 (m, 4H), 1.09-1.32 (m, 3H). Приклад 12 {5-[4'-(1-Метансульфоніламінокарбоніл-циклопропіл)-дифеніл-4-іл]-3-метил-3H[1,2,3]триазол-4-іл}-карбамінової кислоти (R)-1-феніл-етиловий ефір 20 UA 109868 C2 N O N N S N O N O O O 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Стадія 1: Одержання N-[1-(4-бром-феніл)-циклопропанкарбоніл]-метансульфонаміду У круглодонній колбі на 100 мл 1-(4-бром-феніл)-циклопропанкарбонову кислоту (4 г, 16,6 ммоль) об'єднували з ДХМ (15 мл) і 3 краплями ДМФ з одержанням білої суспензії. До цієї суспензії додавали по краплях прозорий розчин оксалілхлориду (6,96 г, 4,8 мл, 54,8 ммоль), розчиненого в ДХМ (6 мл). Через 10 хв суміш ставала прозорою, і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. Реакційну сумішконцентрували, висушували з толуолу і гексанів і зберігали в морозилці протягом ночі. У круглодонній колбі на 200 мл NaH (60 % дисперсія в мінеральному маслі, 876 мг, 36,5 ммоль) промивали гексанами, і одержану в результаті тверду речовину розбавляли ДМФ (6 мл) з одержанням білої суспензії. Цю суспензію охолоджували в крижаній бані і додавали по краплях метансульфонамід (3,16 г, 33,2 ммоль), розчинений в ДМФ (6 мл), в атмосфері азоту. Після додавання (5 хв) крижану баню видаляли, і реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували в крижаній бані, додавали по краплях хлорангідрид, одержаний раніше і розчинений в ДМФ (6 мл), і реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли 0,2 н. HCl (200 мл) і екстрагували EtOAc (2 × 100 мл). Органічні шари промивали соляним розчином, об'єднували, висушували над MgSO 4 і концентрували. Неочищену речовину розчиняли у мінімальній кількості ДХМ і очищали флеш-хроматографією (силікагель, від 0 % до 60 % EtOAc в гексанах, 0,5 % AcOH). Відповідні фракції об'єднували, концентрували і висушували з ДХМ/гексанів з одержанням N-[1-(4-бром-феніл)циклопропанкарбоніл]-метансульфонаміду (2,74 г, вихід 51,9 %) у вигляді білої твердої + речовини. РХ/МС обчислене для C11H12BrNO3S (m/e) 317/319, спостерігали 318/320 (M+H, ЕР ). Стадія 2: Одержання N-{1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]діоксаборолан-2-іл)-феніл]циклопропанкарбоніл}-метансульфонаміду У реакційний флакон на 350 мл, що містить N-[1-(4-бром-феніл)-циклопропанкарбоніл]метансульфонамід (2,71 г, 8,52 ммоль), додавали біс-пінаколатодибор (3,24 г, 12,8 ммоль), ацетат калію (2,51 г, 25,6 ммоль, екв.: 3) і 1,4-діоксан (63,8 мл) з одержанням білої суспензії. Суміш продували азотом протягом 20 хв, а потім додавали PdCl 2(dppf)CH2Cl2 (701 мг, 859 мкмоль). Флакон запаювали і нагрівали в масляній бані при 80 °C протягом 16 г. Реакційну суміш розбавляли EtOAc (150 мл), фільтрували, промивали 0,2 M HCl (200 мл) і EtOAc (50 мл). Об'єднаний фільтрат енергійно перемішували, фільтрували і розділяли. Водний шар екстрагували один раз EtOAc (150 мл). Органічні шари промивали соляним розчином, об'єднували, висушували над MgSO4, фільтрували, концентрували і висушували з ДХМ/гексанів з одержанням коричневої твердої речовини (4 г). Неочищену речовину наносили на целіт і очищали флеш-хроматографією (силікагель, від 0 до 60 % EtOAc в гексанах, 0,5 % AcOH). Відповідні фракції об'єднували, концентрували і висушували з ДХМ/гексанів з одержанням N-{1[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]діоксаборолан-2-іл)-феніл]-циклопропанкарбоніл}метансульфонаміду (2,75 г, вихід 88,4 %) у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС обчислене + для C17H24BNO5S (m/e) 365, спостерігали 366 (M+H, ЕР ). Стадія 3: Одержання {5-[4'-(1-метансульфоніламінокарбоніл-циклопропіл)-дифеніл-4-іл]-3метил-3H-[1,2,3]триазол-4-іл}-карбамінової кислоти (R)-1-феніл-етилового ефіру У флаконі на 20 мл [5-(4-бром-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-іл]-карбамінової кислоти (R)-1-феніл-етиловий ефір (Приклад 1, 110,3 мг, 275 мкмоль), N-{1-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]діоксаборолан-2-іл)-феніл]-циклопропанкарбоніл}-метансульфонамід (112 мг, 307 мкмоль), DPPF (38 мг, 68,5 мкмоль) і PdCl2(dppf)CH2Cl2 (39 мг, 47,8 мкмоль) об'єднували з ДМФ (5 мл), і суміш барботували азотом протягом 20 хвилин з одержанням світлокоричневого/червоного розчину. До цього розчину додавали 2 н. Na 2CO3 (550 мкл, 1,1 ммоль, дегазований барботуванням азоту протягом 20 хв), і червону суміш (що має вигляд солі, яка випала в осад) барботували азотом протягом 1 хв. Флакон запаювали, поміщали в сушильний блок і нагрівали при 80 °C протягом 4 г. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (75 мл) і 0,1 M HCl (100 мл), і шари розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом (75 мл). Органічні 21 UA 109868 C2 5 10 шари промивали соляним розчином, висушували над MgSO 4, фільтрували, концентрували і висушували з ДХМ/гексанів з одержанням неочищеної речовини (311 мг). Цю неочищену речовину розчиняли у мінімальній кількості ДХМ і очищали флеш-хроматографією (силікагель, 24 г Redisep, 30 мл/хв, від 0 % до 100 % EtOAc в гексанах, 0,5 % AcOH). Відповідні фракції об'єднували, концентрували, висушували з ДХМ/гексанів і ДХМ з одержанням {5-[4'-(1метансульфоніламінокарбоніл-циклопропіл)-дифеніл-4-іл]-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-іл}карбамінової кислоти (R)-1-феніл-етилового ефіру (98,5 мг, вихід 64 %). РХ/МС обчислене для + 1 -1 C29H29N5O5S (m/e) 559, спостерігали 560 (M+H, ЕР ). H ЯМР (ДМСО-d6) δ млн 11.16 (br. s., 1H), 9.93 (br. s., 1H), 7.80 (d, J=7.8 Гц, 2H), 7.62-7.76 (m, 4H), 7.06-7.57 (m, 7H), 5.65-5.93 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.38-1.76 (m, 5H), 1.20 (br. s., 2H). Приклад 13 {5-[4'-(1-Метансульфоніламінокарбоніл-циклопропіл)-дифеніл-4-іл]-3-метил-3H[1,2,3]триазол-4-іл}-карбамінової кислоти (R)-1-(3-трифторметил-феніл)-етиловий ефір N O N N S N O N O O O F F 15 20 25 30 35 40 45 50 F У флаконі на 20 мл 5-(4-бром-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбонову кислоту (114,3 мг, 405 мкмоль) (R)-1-(3-(трифторметил)феніл)етанол (84,8 мг, 446 мкмоль) і триетиламін (90,2 мг, 124 мкл, 891 мкмоль) об'єднували з толуолом (5 мл) з одержанням безбарвного розчину, і до цього розчину додавали DPPA (167 мг, 131 мкл, 608 мкмоль). Реакційний флакон запаювали, нагрівали в сушильному блоці при 65 °C протягом 3 г і давали можливість охолодитися до кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, висушували з ДХМ/гексанів, розчиняли у мінімальній кількості ДХМ і очищали флеш-хроматографією (силікагель, від 0 % до 60 % EtOAc в гексанах). Відповідні фракції об'єднували, концентрували, висушували з ДХМ/гексанів з одержанням [5-(4-бром-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-іл]карбамінової кислоти (R)-1-(3-трифторметил-феніл)-етилового ефіру (130 мг, вихід 68,4 %) у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС обчислене для C 19H16BrF3N4O2 (m/e) 468/470, + спостерігали 469/471 (M+H, ЕР ). У флаконі на 20 мл [5-(4-бром-феніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-іл]-карбамінової кислоти (R)-1-(3-трифторметил-феніл)-етиловий ефір (123,7 мг, 264 мкмоль), N-{1-[4-(4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]діоксаборолан-2-іл)-феніл]-циклопропанкарбоніл}-метансульфонамід (110 мг, 301 мкмоль), DPPF (36 мг, 64,9 мкмоль) і PdCl2(dppf)CH2Cl2 (40 мг, 49,0 мкмоль) об'єднували з ДМФ (5 мл, через який барботували азот протягом 20 хв) з одержанням світлокоричневого/червоного розчину. До цього розчину додавали 2 н. Na2CO3 (527 мкл, 1,05 ммоль, через який барботували азот протягом 20 хв), через червону суміш (що має вигляд що випала в осад солі) барботували азот протягом 1 хв. Флакон запаювали, поміщали в сухий блок і нагрівали при 80 °C протягом 4 г. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (75 мл) і 0,1 M HCl (100 мл). Шари розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом (75 мл). Органічні шари промивали соляним розчином, висушували над MgSO 4, фільтрували, концентрували і висушували з ДХМ/гексанів з одержанням неочищеної речовини (311 мг). Цю неочищену речовину розчиняли у мінімальній кількості ДХМ і очищали флеш-хроматографією (силікагель, 24 г Redisep, 30 мл/хв, від 0 % до 100 % EtOAc в гексанах, 0,5 % AcOH). Відповідні фракції об'єднували, концентрували, висушували з ДХМ/гексанів з одержанням {5-[4'-(1метансульфоніламінокарбоніл-циклопропіл)-дифеніл-4-іл]-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-іл}карбамінової кислоти (R)-1-(3-трифторметил-феніл)-етилового ефіру (69,2 мг, вихід 41,8 %) у + 1 вигляді коричневої твердої речовини. C30H28F3N5O5S (m/e) 627, спостерігали 628 (M+H, ЕР ). H -1 ЯМР (ДМСО-d6) δ млн 11.16 (br. s., 1H), 9.47-10.15 (m, 1H), 7.53-7.94 (m, 10H), 7.41 (d, J=8.3 Гц, 2H), 5.89 (br. s., 1H), 3.86 (br. s., 3H), 3.20 (s, 3H), 1.60 (br. s., 3H), 1.47-1.53 (m, 2H), 1.20 (d, J=1.8 Гц, 2H). Приклад 14 22 UA 109868 C2 (4-{4-[1-Метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-феніл}циклогексил)-оцтова кислота OH O N N N HN O O 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Стадія 1: Одержання 5-(4-бромфеніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти бензилового ефіру До суспензії 5-(4-бромфеніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти (209 мг, 0,74 ммоль) і бікарбонату натрію (187 мг, 2,22 ммоль) в ДМФ (10 мл) додавали надлишок бензилброміду (380 мг, 264 мкл, 2,22 ммоль) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Одержану в результаті безбарвну реакційну суміш перемішували протягом 15 г, і в цей час аналіз РХ/МС і ТШХ показав відсутність початкової речовини. Суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом (2 × 70 мл). Об'єднані екстракти промивали соляним розчином і висушували над безводним MgSO4. В результаті фільтрування і концентрації одержали неочищене безбарвне масло, яке очищали, використовуючи колоночну хроматографію на системі ISCO (40 г), елююючи етилацетатом в гексанах (0-60 %). Бажані фракції збирали, і розчинник видаляли у вакуумі з виділенням 5-(4-бромфеніл)-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4карбонової кислоти бензилового ефіру у вигляді в'язкого масла (275 мг, вихід 99 %). РХ/МС + обчислене для C17H14BrN3O2 (m/e) 373, спостерігали 373,8 [M+H, ЕР ]. Стадія 2: Одержання 2-(4-йодциклогексил)оцтової кислоти етилового ефіру До суміші 2-(4-гідроксициклогексил)оцтової кислоти етилового ефіру (3 г, 16,1 ммоль), йоду (6,13 г, 24,2 ммоль), імідазолу (1,64 г, 24,2 ммоль) і трифенілфосфіну (6,34 г, 24,2 ммоль) додавали дихлорметан (100 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Одержану в результаті коричневу суспензію перемішували протягом 15 г, і в цей час аналіз ТШХ показав відсутність початкової речовини. Потім розчинник видаляли у вакуумі, і велику частину залишку розчиняли в етилацетаті (приблизно 500 мл), і деяка кількість залишку, що представляє собою 1 Ph3PO, що було виявлене на основі H ЯМР, не розчиняли. Етилацетний розчин промивали двічі розчином води і метанолу (3:1), щоб видалити залишковий трифенілфосфіноксид, а потім промивали соляним розчином. Органічний шар висушували над безводним MgSO 4, фільтрували і концентрували з одержанням неочищеного залишку, який очищали, використовуючи колоночну хроматографію системи ISCO (120 г), елююючи етилацетатом в гексанах (0-50 %). Бажані фракції об'єднували, і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 2-(4-йодциклогексил)оцтової 1 кислоти етилового ефіру (3,39 г, вихід 71,1 %) у вигляді в'язкого світло-жовтого масла. H ЯМР даного продукту показав, що він містить приблизно 30-40 % продукту елімінування (олефіну), який був невіддільним на ТШХ. Стадія 3: Одержання 5-[4-(4-етоксикарбонілметил-циклогексил)-феніл]-3-метил-3H[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти бензилового ефіру У 3-горлову колбу RB на 50 мл, обладнану додатковою воронкою і термометром, завантажували цинковий пил, 99,9 % (490 мг, 7,5 ммоль), при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Потім воронку продували азотом у вакуумі і додавали ТГФ (2 мл) до покриття цинкового пилу. Додавали 1,2-диброметан (60,6 мг, 27,8 мкл, 0,322 ммоль), і суміш нагрівали феном до припинення виділення бульбашок газу етилену. Потім суспензію охолоджували до кімнатної температури і додавали хлортриметилсилан (35,0 мг, 40,8 мкл, 0,322 ммоль), і суміш перемішували протягом 15 хв при кімнатній температурі. Потім додавали по краплях розчин 2(4-йодциклогексил)оцтової кислоти етиловий ефір (740 мг, 2,5 ммоль) в ТГФ (2 мл і 1 мл для промивання) протягом 5 хвилин. Після додавання реакційну суміш нагрівали приблизно до 60 °C за допомогою масляної бані і перемішували протягом 3 г, причому, до цього часу аналіз ТШХ гідролізованої реакційної суміші показав відсутність початкової речовини. Потім нагрівання припиняли, і надлишку цинкового пилу давали можливість осісти (15 г) з одержанням безбарвного розчину. 23 UA 109868 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншу двохгорлову колбу RB на 25 мл завантажували ацетат паладію(II) (18,1 мг, 0,081 ммоль) і 2-дициклогексилфосфіно-2",6’-диметоксидифеніл (66,2 мг, 0,162 ммоль), і колбу продували газом азотом. Потім додавали ТГФ (1 мл), і одержану в результаті світло-коричневу суспензію перемішували протягом 5 хв, після чого додавали розчин 5-(4-бромфеніл)-3-метил3H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти бензилового ефіру (120 мг, 0,322 ммоль) в ТГФ (3 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Потім до цієї суміші додавали одержаний вище прозорий розчин цинку. Під час додавання розчин став коричневим, і потім його нагрівали до 60 °C і перемішували протягом 5 г, причому, до цього часу аналіз ТШХ гідролізованої реакційної суміші показав відсутність початкової речовини. Потім його охолоджували до кімнатної температури і розбавляли насиченим розчином хлориду амонію і етилацетатом. Два шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали соляним розчином і висушували над безводним MgSO 4. В результаті фільтрування агента, що висушує, і концентрації фільтрату одержали неочищений світло-жовтий залишок, який очищали, використовуючи колонку ISCO (80 г), елююючи етилацетатом в гексанах (0-100 %). Бажані фракції об'єднували, і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 5-[4-(4-етоксикарбонілметилциклогексил)-феніл]-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти бензилового ефіру (55 мг, вихід 37,0 %) у вигляді світло-коричневого масла. РХ/МС обчислене для C27H31N3O4 (m/e) 461, + спостерігали 462,1 [M+H, ЕР ]. Стадія 4: Одержання 5-[4-(4-етоксикарбонілметил-циклогексил)-феніл]-3-метил-3H[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти До суміші 5-[4-(4-етоксикарбонілметил-циклогексил)-феніл]-3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4карбонової кислоти бензилового ефіру (51 мг, 0,11 ммоль) і 10 % Pd/C (58,8 мг, 0,552 ммоль) додавали етилацетат (5 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Потім азот замінювали балоном газу водню, і чорну реакційну суміш перемішували протягом 15 г в атмосфері водню, причому, в цей час аналіз ТШХ показав відсутність початкової речовини. Потім реакційну суміш фільтрували, і вугілля промивали гарячим етилацетатом (50 мл), ТГФ (25 мл), CH3CN (75 мл) і етанолом (25 мл). Фільтрат концентрували у вакуумі, і залишок висушували у високому вакуумі з одержанням 5-[4-(4-етоксикарбонілметил-циклогексил)-феніл]3-метил-3H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти (40 мг, вихід 97,5 %) у вигляді білої твердої + речовини. РХ/МС обчислене для C20H25N3O4 (m/e) 371, спостерігали 372,3 [M+H, ЕР ]. Стадія 5: Одержання (4-{4-[1-метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4іл]-феніл}-циклогексил)-оцтової кислоти етилового ефіру До світло-коричневого розчину 5-[4-(4-етоксикарбонілметил-циклогексил)-феніл]-3-метил3H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти (37 мг, 0,099 ммоль) в толуолі (5 мл) додавали триетиламін (20,2 мг, 27,8 мкл, 0,199 ммоль) при кімнатній температурі. До одержаного в результаті розчину додавали дифенілфосфорилазид (30,2 мг, 23,6 мкл, 0,11 ммоль), а потім (R)-1-феніл-етанол (13,4 мг, 13,2 мкл, 0,11 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний в результаті розчин нагрівали за допомогою масляної бані до 81 °C і перемішували протягом 1 г, причому, в цей час аналіз ТШХ показав відсутність початкової речовини. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і розчинник видаляли у вакуумі. Неочищений залишок обробляли дихлорметаном (10 мл) і фільтрували. Фільтрат наносили на колоночну хроматографію ISCO (40 г), елююючи етилацетатом в гексанах (0-100 %). Бажані фракції об'єднували, і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням (4-{4-[1-метил-5-((R)-1-фенілетоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-феніл}-циклогексил)-оцтової кислоти етилового ефіру (17 мг, вихід 35 %) у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС обчислене для C 28H34N4O4 + (m/e) 490, спостерігали 491,3 [M+H, ЕР ]. Стадія 6: Одержання (4-{4-[1-метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4іл]-феніл}-циклогексил)-оцтової кислоти До розчину (4-{4-[1-метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]феніл}-циклогексил)-оцтової кислоти етилового ефіру (15 мг, 0,031 ммоль) в ТГФ (2 мл) і етанолі (2 мл) додавали 1,0 M розчин гідроксиду натрію (310 мкл, 0,31 ммоль) при кімнатній температурі. Одержаний в результаті безбарвний розчин перемішували протягом 15 г, причому, в цей час аналіз ТШХ показав відсутність початкової речовини. Потім розчинник видаляли у вакуумі, і основний водний шар нейтралізували 1 н. HCl. Одержані в результаті тверді речовини збирали фільтруванням і промивали водою і гексанами. Після висушування на повітрі (4-{4-[1метил-5-((R)-1-феніл-етоксикарбоніламіно)-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-феніл}-циклогексил)-оцтову 1 -1 кислоту (10 мг, вихід 71 %) виділили у вигляді білої твердої речовини. H ЯМР (ДМСО-d6) δ млн 12.04 (br. s., 1H), 9.85 (br. s., 1H), 7.62 (d, J=7.3 Гц, 2H), 6.84-7.54 (m, 7H), 5.78 (br. s., 1H), 3.83 (s, 3H), 2.16 (d, J=6.8 Гц, 2H), 1.65-1.93 (m, 5H), 1.39-1.64 (m, 5H), 1.01-1.35 (m, 3H). РХ/МС + обчислене для C26H30N4O4 (m/e) 462, спостерігали 463,3 [M+H, ЕР ]. 24 UA 109868 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Приклад 15 Аналіз тока кальцію з використанням зчитуючого пристрою для флуорометричної візуалізації планшетів (FLIPR; від англ. "Fluorometric Imaging PLAte Reader") Умови культивування клітин: Стабільну лінію клітин ChemiScreen з оптимізованим вмістом кальцію, що містить рекомбінантний рецептор лізофосфоліпіду LPA1 людини, отримували у фірми Chemicon International, Inc./Millipore. Клітини культивували в середовищі Ігла, модифікованою Дульбекко (DMEM), з високим вмістом глюкози з додаванням 10 % фетальної бичачої сироватки, 2 мМ глутаміну, 100 од./мл пеніциліну/100мг/мл стрептоміцину, 1X замінних амінокислот, 10 мМ 4-(2-гідроксиетил)-1-піперазин етансульфонової кислоти (ГЕПЕС) і 0,25 мг/мл генетицину. Клітини збирали розчином трипсин/ЕДТА і підраховували, використовуючи реагент ViaCount. Об'єм клітинної суспензії доводили до 2,0 × 105 клітин/мл повним ростовим середовищем. Аліквоти по 50 мкл дозували в 384-лункові чорні планшети з прозорим дном, оброблені для клітинних культур (BD), і мікропланшети поміщали в термостат на 37 °C протягом ночі. Наступної доби планшети використовували в аналізі. Нанесення барвника і аналіз: Буфер для нанесення (набір FLIPR Calcium-4, Molecular Devices) готували шляхом розчинення вмісту однієї пляшки в 100 мл збалансованого сольового розчину Хенкса (HBSS; від англ. "Hank's balanced salt solution"), що містить 20 мМ ГЕПЕС і 2,5 мМ пробенецид. Планшети завантажували в пристрій для відмивання планшетів Biotek, і ростове середовище видаляли і замінювали 20 мкл збалансованого сольового розчину Хенкса, що містить 20 мМ ГЕПЕС і 2,5 мм пробенецид, а потім 25 мкл буфера для нанесення. Потім планшети інкубували протягом 30 хвилин при 37 °C. Протягом інкубації готували тестовані сполуки шляхом додавання 90 мкл буфера HBSS/20 мм ГЕПЕС/0,1 % бичачий сироватковий Альбумін (БСА) до 2 мкл серійно розведених сполук. Для приготування серійних розведень готували 10 мм початкові розчини сполук в 100 % ДМСО. Планшет для розведення сполук збирали таким чином: у лунку № 1 поміщали 29 мкл початкового розчину сполуки і 31 мкл ДМСО. У лунки 2-10 поміщали 40 мкл ДМСО. Після перемішування 20 мкл розчину з лунки №1 переносили в лунку №2, продовжували серійні розведення 1:3 до 10 стадій. 2 мкл розведеної сполуки переносили в дві повторювані лунки 384лункового "аналітичного планшета", а потім додавали 90 мкл буфера. Після інкубації планшети з клітинами і "аналітичні" планшети переносили в FLIPR, і 20 мкл розведених сполук переносили в планшети з клітинами за допомогою FLIPR. Моніторинг додавання сполук проводили за допомогою FLIPR, щоб виявити яку-небудь агоністичну активність сполук. Потім планшети інкубували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі в захищеному від світла місці. Після інкубації планшети повертали в FLIPR, і в планшети для клітин додавали 20 мкл 4,5х концентрованого агоніста. Протягом аналізу зчитування флуоресценції проводили одночасно зі всіх 384 лунок планшета для клітин кожні 1,5 секунд. П'ять прочитувань знімали, щоб встановити стабільний базовий рівень, потім 20 мкл зразка швидко (30 мкл/с) і одночасно додавали в кожну лунку планшета для клітин. Моніторинг флуоресценції проводили безперервно до, під час і після додавання зразка протягом сумарного періоду часу 100 секунд. Визначали відповіді (підвищення піку флуоресценції) в кожній лунці після додавання агоніста. Початкове зчитування флуоресценції з кожної лунки перед стимуляцією ліганда використовували як нульове базове значення для даних з кожної лунки. Відповіді виражали у вигляді % інгібування контрольного буфера. Значення IC50, визначене як концентрація сполуки, необхідна для 50 % інгібування контрольного буфера, обчислювали шляхом приведення у відповідність даних відсотка інгібування 10 концентрацій з сигмоїдною (4параметричною логістичною) моделлю доза-відповідь, використовуючи програму Genedata Condoseo [модель 205, F(x) = (A+(B-A)/(1+((C/x)^D))))]. Антагоністичні активності репрезентативних сполук за винаходом представлені в таблиці 1 нижче: Таблиця 1 Антагоністичні активності у відношенні LPAR1 і LPAR3 Приклад № 1 2 3 4 5 LPA1R IC50 (мкМ) або (%інгібування на мкМ) 21,91 (52,3 % на 30) 0,018 0,048 0,046 2,66 25 LPA3R IC50 (мкМ) або (%інгібування на мкМ) >30 2,29 21,94 (58,2 % на 30) 0,279 6,31 UA 109868 C2 Таблиця 1 Антагоністичні активності у відношенні LPAR1 і LPAR3 LPA1R IC50 (мкМ) або (%інгібування на мкМ) 0,018 0,07 >30 4,45 >30 0,018 0,0188 0,0245 0,058 Приклад № 6 7 8 9 10 11 12 13 14 LPA3R IC50 (мкМ) або (%інгібування на мкМ) 0,132 >30 >30 18,43 (62,0 % на 30) >30 27,35 (62 % на 30) 2,31 0,0657 18,64 (68 % на 30) Зрозуміло, що винахід не обмежений конкретними втіленнями винаходу, описаними вище, оскільки можуть бути проведені зміни цих конкретних втілень, і вони все ж таки знаходяться в межах об'єму формули винаходу, що додається. 5 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Сполука формули (І): R3 O O N N R4 N 10 15 20 25 30 35 R1 N R2 , (I) де: R1 позначає атом водню або атом галогену; R2 позначає незаміщений нижчий алкіл; R3 позначає незаміщений нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений незаміщеним фенілом, або нижчий алкіл, заміщений фенілом, заміщеним трифторметилом; і R4 позначає атом водню, атом галогену, циклоалкілоцтову кислоту, незаміщений феніл або феніл, заміщений групою, вибраною з оцтової кислоти, циклопропанкарбонової кислоти, метилового ефіру циклопропанкарбонової кислоти, метансульфоніламінокарбонілциклопропану і циклопропілтетразолу, або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Сполука за п. 1, де R1 позначає атом водню або атом галогену; R2 позначає незаміщений нижчий алкіл; R3 позначає незаміщений нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений незаміщеним фенілом, або нижчий алкіл, заміщений фенілом, заміщеним трифторметилом; і R4 позначає феніл, заміщений метансульфоніламінокарбонілциклопропаном, або її фармацевтично прийнятна сіль. 3. Сполука за п. 1 або 2, де R1 позначає атом водню. 4. Сполука за п. 1 або 2, де R1 позначає атом брому або атом фтору. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де R2 позначає метил. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де R3 позначає етил або диметилпропіл. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де R3 позначає етил, заміщений незаміщеним фенілом. 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де R3 позначає етил, заміщений фенілом, заміщеним трифторметилом. 26 UA 109868 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де R4 позначає атом водню, атом брому або незаміщений феніл. 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де R4 позначає феніл, заміщений групою, вибраною з оцтової кислоти, циклопропанкарбонової кислоти і метилового ефіру циклопропанкарбонової кислоти. 11. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка включає: [5-(4-бромфеніл)-3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-іл]карбамінової кислоти (R)-1-фенілетиловий ефір; 1-{4'-[1-метил-5-((R)-1-фенілетоксикарбоніламіно)-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]дифеніл-4іл}циклопропанкарбонову кислоту; {4'-[1-метил-5-((R)-1-фенілетоксикарбоніламіно)-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл-4-іл}-оцтову кислоту; 1-(4'-{1-метил-5-[1-(3-трифторметилфеніл)етоксикарбоніламіно]-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл}дифеніл4-іл)-циклопропанкарбонову кислоту; 1-(4'-{1-метил-5-[(S)-1-(3-трифторметилфеніл)етоксикарбоніламіно]-1Н-[1,2,3]триазол-4іл}дифеніл-4-іл)циклопропанкарбонову кислоту; 1-(4’-{1-метил-5-[(R)-1-(3-трифторметилфеніл)етоксикарбоніламіно]-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл}дифеніл-4-іл)-циклопропанкарбонову кислоту; 1-{4'-[5-((R)-1,2-диметилпропоксикарбоніламіно)-1-метил-1H-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл-4іл}циклопропанкарбонову кислоту; 1-{4'-[3-метил-5-((R)-1-фенілетоксикарбоніламіно)-3Н-[1,2,3]триазол-4-іл]-дифеніл-4іл}циклопропанкарбонову кислоту; (R)-1-(4'-(1-метил-5-((1-фенілетокси)карбоніламіно)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)дифеніл-3іл)циклопропанкарбонову кислоту; метиловий ефір 1-{3'-фтор-4'-[1-метил-5-((R)-1-фенілетоксикарбоніламіно)-1Н-[1,2,3]триазол-4іл]-дифеніл-4-іл}циклопропанкарбонової кислоти; 1-{3'-фтор-4'-[1-метил-5-((R)-1-фенілетоксикарбоніламіно)-1Н-[1,2,3]триазол-4-іл]дифеніл-4іл}циклопропанкарбонову кислоту; {5-[4'-(1-метансульфоніламінокарбонілциклопропіл)дифеніл-4-іл]-3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4іл}карбамінової кислоти (R)-1-фенілетиловий ефір; {5-[4'-(1-метансульфоніламінокарбонілциклопропіл)дифеніл-4-іл]-3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4іл}карбамінової кислоти (R)-1-(3-трифторметилфеніл)етиловий ефір або (4-{4-[1-метил-5-((R)-1-фенілетоксикарбоніламіно)-1Н-[1,2,3]триазол-4іл]феніл}циклогексил)оцтову кислоту. 12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11 для застосування як терапевтично активної речовини. 13. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будьяким з пп. 1-11 і терапевтично інертний носій. 14. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-11 для лікування або профілактики фіброзу легенів. 15. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-11 для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики фіброзу легенів. 16. Сполука за будь-яким з пп. 1-11 для лікування або профілактики фіброзу легенів. 17. Спосіб лікування або профілактики фіброзу легенів, за яким пацієнту, що потребує цього, вводять ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-11. 45 Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 27