Арилкарбонілпіперазини і гетероарилкарбонілпіперазини та їх застосування для лікування доброякісних та злоякісних пухлинних захворювань

Протягом декількох наступних років в усьому світі очікується значне збільшення смертей внаслідок онконегенезу і захворювань, пов'язаних з пухлинами. У 2001 році в усьому світі близько 10 мільйонів людей страждало від раку і понад 6 мільйонів померло від цієї хвороби. Розвиток пухлин є основним захворюванням вищих організмів у рослинному і тваринному світі, а також у людей. Загальновизнана багатоступінчаста модель канцерогенезу припускає, що в результаті накопичення ряду мутацій в окремій клітині вона так змінюється у своїй проліферації та диференціюванні, що в остаточному підсумку, через проміжні доброякісні стадії, досягається злоякісний стан з метастазами. За терміном рак або пухлина приховується клінічна картина з більш ніж 200 різноманітними індивідуальними захворюваннями. Пухлинний процес може протікати доброякісним або злоякісним чином. Найбільш важливими пухлинами є пухлини легені, грудей, шлунка, шийки матки, простати, голови та шиї, тонкої та товстої кишки, печінки і кровоносної системи. Існують великі розходження в курсі лікування, прогнозах і терапії. Більш ніж 90% виявлених випадків відносяться до солідних пухлин, які, особливо на пізніх стадіях або при метастазах, лікуються важко або є невиліковними. Трьома основними методами контролю ракових захворювань усе ще залишаються видалення хірургічним шляхом, променева терапія та хіміотерапія. Незважаючи на значний прогрес, усе ще неможливо розробити медикаменти, які давали б помітне збільшення часу життя або навіть повне виліковування широко розповсюджених солідних пухлин. Таким чином, велике значення має винайдення нових медикаментів для контролю за раковими захворюваннями. Даний винахід відноситься до нових арил- і гетероарилзаміщених піперазинкарбонілів та їх гомологів, їх приготування і використання як медикаментів, особливо, при лікуванні доброякісних і злоякісних пухлин у людей і ссавців. Наприклад, у [публікаціях WO 2002008194, WO 2002008192 і WO 2002008190 компанії Zentaris AG] описуються заміщені та незаміщені акридин-, хінолін- або піридинкарбонілпіперазиди, які мають антиканцерогенні властивості. У [патентах DE 1102747 і US 3843657] описуються фтор-похідні, які мають антиспазмолітичні або антибактеріальні та протигрибкові властивості. Протипухлинна дія не описувалася і не передбачалася. Ксантенові похідні описані в літературі як антиспазмолітики [US 2742472] і противиразкові агенти [US 3284449]. Протипухлинна дія не описувалася і не передбачалася. Цинолінові похідні вищезгаданого класу речовин згадувалися в літературі, як такі, що мають різні біологічні властивості, наприклад, протизапальну дію [J. Med. Chem. 1966, 9, 664] або активність у відношенні ЦНС [A. Stanczak et al. Pharmazie 1997, 521, 9197; US 3299070]. Протипухлинна дія не описувалася і не передбачалася. Ізохінолінові похідні та їх використання як місцевих анестезуючих засобів описано [F. Dura et al. у Farmaco, 1981, 36(6), 400-411]. Більше того, ізохіноліни вищезгаданого структурного типу використовуються як жарознижуючі, антиаритмічні та седативні засоби [DE 2811312, DE 2818423]. Протипухлинна дія не описувалася і не передбачалася. Ізоксазоли та ізотіазоли описані в [патенті US 4001237 і A. Carenzi et al. Arzneimittel Forsch. 1989, 39, 642] як потенційні антигіпертензивні засоби. Крім того, ізоксазоли описані як протигрибкові засоби [J. Heindl et al. Eur. J. of Med. Chem. 1975, 10, 591]. Більше того, у літературі підтверджена дія ізоксазолів як анальгетиків [DE 2065430], антагоністів мускаринових рецепторів [Н. g. Striegel et al. European J. of Med. Chem. 1995, 30, 839], сполук, які мають антибактеріальні властивості [А. Раe et al. Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 18, 2679]. Протипухлинна дія не описувалася і не передбачалася. Піразоли згадуються в літературі як такі, що мають протизапальні та снодійні властивості [S. Sugiura et al. J. Med. Chem. 1977, 20, 80], як анксиолітичні засоби [J.K. Chakrabarti et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 2573], як такі, що мають антибактеріальні властивості [G. Palazzino et al. Farmaco Ed. Sci. 1986, 41, 566], як антагоністи рецепторів канабіноїдів [R. Lau et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 769; R. Pertwee et al. Eur. J. Pharmacol. 1996, 296, 169], як альфа-адреноблокуючі засоби [G. Ermandi et al. Farmaco Ed. Sci. 1998, 53, 519], як антагоністи гістаміну Н3 [WO 2003004480], як інгібітори фактору Ха [WO 01/19798], як седативні засоби й анальгетики [ЕР 1006110], як інгібітори холінестерази [WO 98/39000] і як антагоністи рецептора CRF [US 9720835]. Протипухлинна дія не описувалася і не передбачалася. Несподівано було встановлено, що нові сполуки з групи, яка складається з арил- і гетероарилзаміщених піперазинілкарбоніл-ароматичних речовин, підходять для приготування лікарських засобів для лікування, зокрема, доброякісних і злоякісних пухлин. Відповідно до даного аспекту в даній заявці заявляються нові сполуки з групи, що складається з арил- і гетероарилзаміщених піперазинілкарбонільних сполук згідно з загальною формулою 1, де замісники мають нижченаведені значення: R1: флуорен-9-он, ізоксазол, цинолін, ізотіазол, ізохінолін, 9Н-флуорен, 9Н-ксантен і 1Н-піразол, де зв'язок здійснений через будь-який необхідний і можливий кільцевий атом гетероарильного або арильного радикала, причому ароматичні та гетероароматичні сполуки можуть бути моно- або полізаміщеними, або незаміщеними; R2: О, S; R3: представляє від одного до 16 замісників, вибраних із групи: Н, незаміщений або заміщений алкіл, галоген, СООН, CONH2, причому замісники можуть бути розташовані в гетероциклі віцинально або гемінально; R4: незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений алкіл арил, незаміщений або заміщений алкілгетарил; m, n: 0-3. Вираз "галоген" у рамках значення даного винаходу включає атоми галогенів - фтору, хлору, брому і йоду. Вираз "метал" у рамках значення даного винаходу включає іони металів, таких як натрій, калій, літій, магній, кальцій, цинк і марганець. Вираз "алкіл" у рамках значення даного винаходу включає ациклічні насичені та ненасичені вуглеводневі радикали, які можуть бути розгалуженими або з прямим ланцюгом, і незаміщеними або моно- чи полізаміщеними, які мають від 1 до 20 атомів С, тобто С1-20-алканіли, С2-20алкеніли або С2-20-алкініли. У цьому контексті, алкеніли мають принаймні один подвійний С-С зв'язок і алкініли - принаймні один потрійний С-С зв'язок. Оптимально, алкіл вибраний із групи, яка включає метил, етил, н-пропіл, 2-пропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 2гексил, н-октил, етиленіл (вініл), етиніл, пропеніл (-СН2СН=СН2; -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), пропініл (-СН2С=СН, -С=С-СН3), бутеніл, бутиніл, пентеніл, пентиніл, гексеніл, гексиніл, октеніл і октиніл. Вираз "циклоалкіл" для цілей даного винаходу позначає циклічні вуглеводні, що мають 3-12 атомів вуглецю, які можуть бути насиченими та ненасиченими, незаміщеними та заміщеними. Циклоалкільний радикал також може бути частиною бі- або поліциклічної системи. Вираз "гетероцикліл" вживається для 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-атомних циклічних органічних радикалів, які містять принаймні 1, можливо 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, причому ці гетероатоми можуть бути ідентичними або різними, і циклічні радикали - насиченими та ненасиченими, але не ароматичними, а також незаміщеними або моно- чи полізаміщеними. Гетероцикл також може бути частиною бі- або поліциклічної системи. Оптимальними гетероатомами є азот, кисень і сірка. Бажано, щоб гетероциклічний радикал був вибраний із групи, яка містить тетрагідрофурил, тетрагідропіраніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл і морфолініл, і приєднання до речовин, описуваних загальною формулою 1, може здійснюватися через будьякий необхідний кільцевий атом гетероциклічного радикала. Вираз "арил" у рамках даного винаходу відноситься до ароматичних вуглеводнів, серед інших, до фенілів, нафтилів і антраценілів. Ці радикали також можуть бути приєднані до додаткових насичених, (частково) ненасичених або ароматичних кілець. Кожний арильний радикал може бути присутнім у незаміщеній або моно- чи полізаміщеній формі, причому арильні замісники можуть бути ідентичними або різними й можуть знаходитися в будь-якому необхідному і можливому положенні арилу. Вираз "гетероарил" вживається для 5-, 6-, або 7-атомних циклічних ароматичних радикалів, які містять принаймні 1, можливо 2, 3, 4 або 5 гетероатомів, причому ці гетероатоми можуть бути ідентичними або різними, і гетероцикл може бути незаміщеним або моно- чи полізаміщеним; у випадку заміщення в гетероциклі, гетероарильні замісники є ідентичними або різними й можуть знаходитися в будь-якому необхідному і можливому положенні гетероарилу. Гетероцикл також може бути частиною бі- або поліциклічної системи. Оптимальними гетероатомами є азот, кисень і сірка. Бажано, щоб гетероарильний радикал обирався з групи, яка містить піроліл, фурил, тієніл, тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, бензотіазоліл, індоліл, індолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, карбазоліл, феназиніл, фенотіазиніл, пуриніл, акридиніл, фенантриніл, де приєднання до речовин, описуваних загальною формулою 1, може здійснюватися через будь-який необхідний і можливий кільцевий атом гетероарильного радикала. Вирази "алкілциклоалкіл", "алкілгетероцикліл", "алкіларил" або "алкілгетероарил" означають для цілей даного винаходу, що алкіл і циклоалкіл, гетероцикліл, арил і гетероарил мають значення, визначені вище, і циклоалкільний, гетероциклічний, арильний і гетероарильний радикал приєднаний до речовин, описуваних загальною формулою 1, через С1-8-алкільну групу. У зв'язку з термінами "алкіл", "алкеніл" і "алкініл" термін "заміщений" у рамках значення даного винаходу розуміється, як такий, що позначає заміщення атомів водню такими замісниками, як F, СІ, Br, I, CN, NH2, NH-алкіл, NH-циклоалкіл, NH-арил, NH-гетероарил, NH-алкіларил, NH-алкілгетероарил, NHгетероцикліл, NH-алкіл-ОН, N(алкіл)2, N(алкіларил)2, N(aлкiлгeтepoapил)2, N(гетероциклт)2, N(алкіл-ОН)2, NO, NO2, SH, S-алкіл, S-циклоалкіл, S-арил, S-гетероарил, S-алкіларил, S-алкілгетероарил, S-гетероцикліл, S-алкіл-ОН, S-алкіл-SH, S-алкіл, S-S-циклоалкіл, S-S-арил, S-S-гетероарил, S-S-алкіларил, S-Sалкілгетероарил, S-S-гетероцикліл, SS-алкіп-ОН, S-S-алкіл-SH, S-S-алкіл-С(O)-NH-гетероцикліл, OH, Оалкіл, О-циклоалкіл, О-алкілциклоалкіл, О-арил, О-гетероарил, О-алкіларил, О-алкілгетероарил, Огетероцикліл, О-алкілгетероцикліл, О-алкіл-ОН, О-алкіл-О-алкіл, O-SO2-N(алкіл)2, O-SO2-OH, О-SО2-О-алкіл, O-SO2-O-циклоалкіл, О-SО2-О-гетероциклоалкіл, O-SO2-O-алкілциклоалкіл, O-SO2-O-алкілгетероциклоалкіл, О-SО2-О-арил, О-SО2-О-гетероарил, О-SО2-О-алкіларил, О-SО2-О-алкілгетероарил, О-SО2-алкіл, О-SО2циклоалкіл, О-SО2-гетероциклоалкіл, О-SО2-алкілциклоалкіл, О-SО2-алкілгетероциклоалкіл, O-SO2-арил, ОSО2-гетероарил, О-SО2-алкіларил, О-SО2-алкілгетероарил, О-С(О)-алкіл, О-С(О)-циклоалкіл, О-С(О)гетероциклоалкіл, О-С(О)-алкілциклоалкіл, О-С(О)-алкілгетероциклоалкіл, О-С(О)-арил, О-С(О)-гетероарил, О-С(О)-алкіларил, О-С(О)-алкілгетероарил, О-С(О)О-алкіл, О-С(О)О-циклоалкіл, О-С(О)Огетероциклоалкіл, О-С(О)О-алкілциклоалкіл, О-С(О)О-алкілгетероциклоалкіл, О-С(О)О-арил, О-С(О)Огетероарил, О-С(О)О-алкіларил, О-С(О)О-алкілгетероарил, О-С(О)NН-алкіл, О-С(О)NН-циклоалкіл, ОС(О)NН-гетероциклоалкіл, O-C(O)NH-алкілциклоалкіл, О-С(О)NН-алкілгетероциклоалкіл, O-C(O)NH-apил, O-C(O)NH-гетероарил, О-С(О)NН-алкіларил, О-С(О)NН-алкілгетероарил, О-С(О)N(алкіл)2, ОС(О)N(циклоалкіл)2, О-С(О)N(гетероциклоалкіл)2, О-С(О)N(алкілциклоалкіл)2, ОС(О)N(алкілгетероциклоалкіл)2, О-С(О)N(арил)2, O-C(O)N(гeтepoapил)2, О-С(О)N(алкіларил)2, ОС(О)N(алкілгетероарил)2, О-Р(О)(ОН)2, О-Р(О)(О-метал)2, О-Р(О)(О-алкіл)2, О-Р(О)(О-циклоалкіл)2, ОР(О)(О-арил)2, О-Р(О)(О-гетероарил)2, О-Р(О)(О-алкіларил)2, О-Р(О)(О-алкілгетероарил)2, O-P(O)(Naлкiл)2(N-aлкiл)2, О-P(O)(N-циклoaлкiл)2(N-циклoaлкiл)2, О-Р(О)(N-гетероциклоалкіл)2(N-гетероциклоалкіл)2, O-P(O)(N-apил)2(N-apил)2, О-Р(О)(N-гетероарил)2(N-гетероарил)2, О-Р(О)(N-алкіларил)2(N-алкіларил)2, ОР(О)(N-алкілгетероарил)2(N-алкілгетероарил)2, СНО, С(О)-алкіл, С(S)-алкіл, С(О)-арил, С(S)-арил, С(О)алкіларил, С(S)-алкіларил, С(О)-гетероцикліл, С(О)-гетероарил, С(О)-алкілгетероарил, С(S)-гетероцикліл, СО2Н, СО2-алкіл, СО2-цикліл, СО2-гетероцикліл, СО2-арил, СО2-гетероарил, СО2-алкіларил, C(Ο)-ΝΗ2, С(О)NН-алкіл, С(О)NН-арил, С(О)NН-гетероцикліл, С(О)NН-алкілгетероцикліл, С(О)N(алкіл)2, С(О)N(алкіларил)2, С(О)N(алкілгетероарил)2, С(О)N(гетероцикліл)2, SO-алкіл, SО2-алкіл, SО2-арил, SО2алкіларил, SО2-гетероарил, SО2-алкілгетероарил, SO2NH2, SO3H, CF3, СНО, CHS, алкіл, циклоалкіл, арил, алкіларил, гетероарил, алкілгетероцикліл і/або гетероцикліл, де полізаміщені радикали розуміються, як такі, що позначають радикали, які або є полізаміщеними, тобто ди- або тризаміщеними, у різних або одних і тих самих атомів, наприклад, тризаміщені в того самого атома С, як у випадку з CF3, -CH2CF3, або в різних положеннях, як у випадку -СН(ОН)-СН=СН-СНСІ 2. Полізаміщення може здійснюватися одними й тими самими або різними замісниками. Стосовно арилу, гетероциклілу, гетероарилу, алкіларилу і циклоалкілу моно- або полізаміщений розуміється в рамках значення даного винаходу, як таке, що позначає моно- або полізаміщення, тобто ди-, три- або тетразаміщення, одного чи більше атомів водню кільця атомами F, СІ, Вr, І, або такими замісниками, як CN, NH2, NH-алкіл, NH-арил, NH-гетероарил, NH-алкіларил, NH-алкілгетероарил, NHгетероцикліл, NH-алкіл-ОН, N(алкіл)2, NС(О)алкіл, N(алкіларил)2, N(алкілгетероарил)2, N(гетероцикліл)2, N(алкіл-ОН)2, NO, NO2, SH, S-алкіл, S-арил, S-гетероарил, S-алкіларил, S-алкілгетероарил, S-гетероцикліл, S-алкіл-ОН, S-алкіл-SH, ОН, О-алкіл, О-циклоалкіл, О-алкілциклоалкіл, О-арил, О-гетероарил, О-алкіларил, О-алкілгетероарил, О-гетероцикліл, О-алкілгетероцикліл, О-алкіл-ОН, О-алкіл-О-алкіл, О-SО2-N(алкіл)2, OSO2-OH, О-SО2-О-алкіл, О-SО2-О-циклоалкіл, О-SО2-О-гетероциклоалкіл, О-SО2-О-алкілциклоалкіл, O-SO2O-алкілгетероциклоалкіл, О-SО2-О-арил, О-SО2-О-гетероарил, O-SO2-O-алкіларил, О-SО2-Оалкілгетероарил, О-вОг-алкіл, О-вОг-циклоалкіл, O-SO2-гетероциклоалкіл, О-вОг-алкілциклоалкіл, О-ЗОгалкілгетероциклоалкіл, O-SO2-арил, О-SО2-гетероарил, О-SО2-алкіларил, О-SО2-алкілгетероарил, О-С(О)алкіл, О-С(О)-циклоалкіл, О-С(О)-гетероциклоалкіл, О-С(О)-алкiлциклоалкіл, О-С(О)-алкілгетероциклоалкіл, О-С(О)-арил, О-С(О)-гетероарил, О-С(О)-алкіларил, О-С(О)-алкілгетероарил, О-С(О)О-алкіл, О-С(О) Оциклоалкіл, О-С(О)О-гетероциклоалкіл, О-С(О)О-алкілциклоалкіл, О-С(О)О-алкілгетероциклоалкіл, ОС(О)О-арил, О-С(О)О-гетероарил, О-С(О)О-алкіларил, О-С(О)О-алкілгетероарил, О-С(О)NН-алкіл, ОС(О)NН-циклоалкіл, О-С(О)NН-гетероциклоалкіл, O-C(O)NH-алкілциклоалкіл, О-С(О)NНалкілгетероциклоалкіл, О-С(О)NН-арил, O-C(O)NH-гетероарил, О-С(О)NН-алкіларил, О-С(О)NНалкілгетероарил, О-С(О)N(алкіл)2, О-С(О)N(циклоалкіл)2, О-С(О)N(гетероциклоалкіл)2, ОС(О)N(алкілциклоалкіл)2, О-С(О)N(алкілгетероциклоалкІл)2) О-С(О)N(арил)2, О-С(О)N(гетероарил)2, ОС(О)N(алкіларил)2, О-С(О)N(алкілгетероарил)2, О-Р(О)(ОН)2, О-Р(О)(О-метал)2, О-Р(О)(О-алкіл)2, О-Р(О)(Оциклоалкіл)2, О-Р(О)(О-арил)2, О-Р(О)(О-гетероарил)2, О-Р(О)(О-алкіларил)2, O-P(O)(O-aлкiлгeтepoapил)2, O-P(O)(N-aлкiл)2(N-aлкiл)2, О-P(O)(N-циклoaлкiл)2(N-циклoaлкiл)2, O-P(O)(N-гетероциклоалкіл)2(Nгетероциклоалкіл)2, O-P(O)(N-apил)2(N-apил)2, О-Р(О)(N-гетероарил)2(N-гетероарил)2, O-P(O)(Naлкiлapил)2(N-aлкiлapил)2, O-P(O)(N-aлкiлreтepoapил)2(N-алкілгетероарил)2, СНО, С(О)-алкіл, С(S)-алкіл, С(О)-арил, С(S)-арил, С(О)-алкіларил, С(S)-алкіларил, С(О)-гетероцикліл, С(S)-гетероцикліл, СО2Н, СО2алкіл, СО2-алкіларил, C(O)-NH2, С(О)NН-алкіл, C(O)NH-apил, C(O)NH-гетероцикліл, С(О)N(алкіл)2, С(О)N(алкіларил)2, С(О)N(алкілгетероарил)2, С(О)N(гетероциклт)2, SO-алкіл, SО2-алкіл, SО2-арил, SО2алкіларил, SO2-гетероарил, SО2-алкілгетероарил, SO2NH2, SО3Н, CF3, CHO, CHS, алкіл, циклоалкіл, арил, алкіларил, гетероарил, алкілгетероцикліл і/або гетероцикліл, в одного або, можливо, різних атомів (де один замісник додатково може бути частково заміщеним). Полізаміщення в цьому випадку здійснюється одними й тими самими або різними замісниками. Якщо сполуки загальної формули 1 відповідно до даного винаходу мають принаймні один асиметричний центр, вони можуть бути представлені у формі їхніх рацематів, у формі чистих енантіомерів і/або діастереомерів або у формі суміші цих енантіомерів і/або діастереомерів. Суміші можуть бути представлені в будь-якому необхідному співвідношенні концентрацій стереоізомерів. Якщо можливо, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути представлені у формі таутомерів. Таким чином, наприклад, сполуки, що відповідають у даному винаході формулі 1, які мають один або більше хіральний центр і які зустрічаються у вигляді рацематів, можуть бути розділені на їхні оптичні ізомери, тобто енантіомери і діастереомери, за допомогою по суті відомих методів. Поділ може проводитися за допомогою колонкового поділу на хіральних фазах і рекристалізації з оптично активного розчинника або з використанням оптично-активної кислоти чи основи, або дериватизації з оптично активним реагентом, таким як, наприклад, оптично активний спирт, і наступного видалення радикала. Сполуки, описувані загальною формулою 1 відповідно до даного винаходу, можуть, якщо вони мають достатньо основну групу, таку як, наприклад, вторинний або третинний амін, бути переведені в солі за допомогою неорганічної або органічної кислоти. Бажано формування фармацевтично прийнятних солей сполук, зазначених у винаході як такі, що мають загальну структуру 1, із хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою, метансульфоновою кислотою, птолуолсульфоновою кислотою, вугільною кислотою, мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, сульфооцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, щавлевою кислотою, малоновою кислотою, малеїновою кислотою, бурштиновою кислотою, винною кислотою, виноградною кислотою, яблучною кислотою, памовою кислотою, мигдальною кислотою, фумаровою кислотою, молочною кислотою, лимонною кислотою, таурохолевою кислотою, глутаміновою кислотою або аспарагіновою кислотою. Солі, що утворилися - це, серед інших, гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, фосфати, метансульфонати, тозилати, карбонати, гідрокарбонати, форміати, ацетати, сульфоацетати, трифторметансульфонати, оксалати, малонати, малеати, сукцинати, тартрати, малати, ембонати, солі мигдальної кислоти, фумарати, лактати, цитрати і глутамати. Стехіометрія солей сполук, які утворилися відповідно до опису винаходу, у цьому випадку може бути цілим або нецілим кратним одиниці. Сполуки, описувані загальною формулою 1 відповідно до винаходу, можуть, якщо вони містять достатньо кислотну групу, таку як, наприклад, карбоксильну групу, сульфонову кислотну, фосфорну кислотну або фенольну групу, бути переведені в їх фізіологічно прийнятні солі з неорганічними й органічними основами. Можливими неорганічними основами є, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, і органічними основами етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, циклогексиламін, дибензилетилендіамін та лізин. Стехіометрія солей сполук, що утворилися відповідно до опису винаходу, у цьому випадку може бути цілим або нецілим кратним одиниці. Також оптимальними є сольвати і, особливо, гідрати сполук, що відповідають опису винаходу, які можуть бути отримані, наприклад, шляхом кристалізації з розчинника або з водного розчину. У цьому контексті, одна, дві, три або скільки необхідно молекул води або сольвату можуть бути об'єднані зі сполуками, що відповідають опису винаходу, даючи в результаті сольвати та гідрати. Відомо, що хімічні речовини утворюють тверді продукти, які представлені в різноманітних атомних станах, описуваних як поліморфні форми або модифікації. Різні модифікації поліморфних речовин можуть сильно розрізнятися за своїми фізичними властивостями. Сполуки, описувані загальною формулою 1 відповідно до винаходу, можуть бути представлені в різноманітних поліморфних формах і, в цьому контексті, певні модифікації можуть бути метастабільними. Згідно з подальшим варіантом втілення винаходу представлені сполуки, описувані загальною формулою 1 відповідно до винаходу, в яких R1, R2, R3, n і m мають вищезгадані значення, R4 означає феніл, який заміщений 1-5 ідентичними або різними (С1-6)-алкоксигрупами, де сусідні атоми кисню можуть також зв'язуватися (С1-2)-алкіленовими групами. Згідно з подальшим варіантом втілення винаходу представлені сполуки, описувані загальною формулою 1 відповідно до винаходу, в яких R1, R2, R3, n і m мають вищезгадані значення і R4 означає 3,5диметоксифеніл. Згідно з подальшим варіантом втілення винаходу представлені сполуки, описувані загальною формулою 1 відповідно до винаходу, в яких R1, R2, R3, n і m мають вищезгадані значення і R4 означає 3метоксифеніл. Найбільш оптимальними є сполуки, описувані загальною формулою 1, які знаходяться в нижченаведеному списку: 4-[4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-карбоніл]флуорен-9-он (1) 4-[4-(6-Метилпіридин-2-іл)піперазин-1-карбоніл]флуорен-9-он (2) 4-[4-(3-Гідроксифеніл)піперазин-1-карбоніл]флуорен-9-он (3) [4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-іл]-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-мул)метанон (4) Цинолін-4-іл-[4-(3,5-диметилфеніл)піперазин-1-іл]метанон (5) Цинолін-4-іл-[4-(6-метилпіридин-2-іл)піперазин-1-іл]метанон (6) (3,5-Бісметилсульфанілізотіазол-4-іл)-[4-(6-метилпіридин-2-іл)піперазин-1-іл]метанон (7) [4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-іл]ізохінолін-1-ілметанон (8) [4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-іл]-(9Н-флуорен-1-іл)метанон (9) (9Н-Флуорен-9-іл)-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метанон (10) (9Н-Флуорен-1-іл)-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метанон (11) [4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-іл]-(9Н-ксантен-9-іл)метанон (12) [4-(3-Метоксифеніл)піперазин-1-іл]-(9Н-ксантен-9-іл)метанон (13) [4-(3-Метоксифеніл)піперазин-1-іл]-(2-феніл-2Н-піразол-3-іл)метанон (14) [4-(6-Метилпіридин-2-іл)піперазин-1-іл]-(2-феніл-2Н-піразол-3-іл)метанон (15) [4-(3-Гідроксифеніл)піперазин-1-іл]-(2-феніл-2Н-піразол-3-іл)метанон (16) [4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-іл]-[1 -(4-нітрофеніл)-5-трифторметил-1Н-піразол-4-іл]метанон (17) Згідно з подальшим аспектом винаходу заявлений спосіб приготування сполук, що відповідають опису винаходу, який включає реакцію похідної карбонової кислоти, описуваної загальною формулою 2, у якій R1 і R2 мають вищезазначені значення і Υ представляють відщеплювану групу, таку як галоген, гідроксил, (С1-6)алкокси, бажано метокси й етокси, -О-тозил, -О-мезил, тетразоліл або імідазоліл, з аміном загальної формули 3, в якій R4, m і т мають вищезазначені значення, можливо, з використанням конденсуючого агента і/або каталізатора, а також розріджувачів і допоміжних речовин, з утворенням необхідного продукту, описуваного формулою 1. Синтез сполук, описаних у винаході Сполуки, описувані формулою 1, можуть бути отримані, наприклад, за нижченаведеною схемою: Варіант 1: Варіант 2: Вихідні сполуки 2 і 3 або комерційно доступні, або можуть бути приготовані, використовуючи по суті відомі методики. Початкові сполуки 2 і 3 є цінними проміжними продуктами для приготування сполук, описуваних загальною формулою 1 відповідно до винаходу. Додатково використовувані розчинники і допоміжні речовини, а також час реакції й температура її проведення, є відомими для осіб, що володіють звичайним рівнем кваліфікації на базі їхніх професійних знань. Сполуки відповідно до даного винаходу, описувані загальною формулою 1, підходять для використання як активні сполуки в медикаментах, особливо, як протипухлиннийагент для лікування людей і ссавців. Ссавці можуть бути домашніми тваринами, такими як коні, корови, собаки, кішки, зайці, вівці та подібні. Медична дія сполук, описуваних у винаході, може базуватися, наприклад, на взаємодії з тубуліновою системою за допомогою інгібування полімеризації тубуліну. Крім того, можливі маловивчені та невідомі механізми дії, спрямовані на контроль клітин пухлини. Згідно з подальшим аспектом винаходу надається спосіб контролю пухлин у людини і ссавців, який включає застосування принаймні однієї сполуки відповідно до даного винаходу, описуваної загальною формулою 1, людиною або ссавцем у кількостях, ефективних для протипухлинного лікування. Терапевтично ефективна доза відповідних сполук, описуваних у винаході, застосовувана для лікування, залежить, серед іншого, від природи та стадії онкозахворювання, віку і статі пацієнта, способу застосування і тривалості лікування. Лікарські препарати, описувані у винаході, можуть застосовуватися як рідини, напівтверді та тверді фармацевтичні форми. Це здійснюється способом, придатним у кожному випадку, у формі аерозолів, порошків і опудрювальних засобів, таблеток, вкритих оболонкою таблеток, емульсій, пін, розчинів, суспензій, гелів, мазей, паст, пігулок, пастилок, капсул або свічок. Фармацевтичні форми містять на додаток до принаймні одного компонента, описуваного у винаході, в залежності від використовуваної фармацевтичної форми, можливі наповнювачі, такі як, серед інших, розчинники, прискорювачі розчинення, солюбілізатори, емульгатори, змочувальні агенти, піногасники, желюючі агенти, згущувачі, плівкоутворювальні агенти, зв'язувальні речовини, буфери, солетворні агенти, підсушувальні агенти, регулятори витрати, наповнювачі, консерванти, антиоксиданти, барвники, антиплісеневі агенти, ковзні речовини, дезінтегруючі агенти, добавки, що поліпшують смак і запах. Вибір використовуваних наповнювачів та їхніх кількостей залежить від обраної фармацевтичної форми й орієнтується на рецептури, відомі особам, що володіють звичайним рівнем кваліфікації. Лікарські препарати, описувані у винаході, можуть застосовуватися в придатній формі шляхом нанесення на шкіру як розчин, суспензія, емульсія, піна, мазь, паста або пластир; через слизову оболонку ротової порожнини і язика, підщічно, на або під язик у вигляді таблеток, пастилок, вкритих оболонкою таблеток, мікстур або полоскань; через слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, внутрішньо у вигляді таблеток, вкритих оболонкою таблеток, капсул, розчину, суспензії або емульсії; через слизову оболонку прямої кишки, ректально у вигляді свічок, ректальних капсул або мазей; через слизову оболонку носа у вигляді крапель, мазей або спреїв; через бронхіальний і альвеолярний епітелій, внутрішньолегенево або шляхом інгаляцій як аерозоль або леткий препарат для інгаляцій; через слизову оболонку ока, кон'юнктивно у вигляді очних крапель, очних мазей, очних таблеток, ламел або очного лосьйону; через слизову оболонку статевих органів, інтравагінально у вигляді вагінальних свічок, мазей і промивань, внутрішньоматково як маткове кільце; через виносні сечоводи, інтрауретрально у вигляді промивань, мазей або медикаментозного зонда; в артерію, внутрішньоартеріально як ін'єкція; у вену, внутрішньовенно як ін'єкція або вливання, коловенозно як ін'єкція або вливання; у шкіру, внутрішньошкірно як ін'єкція або імплантант; під шкіру, підшкірно як ін'єкція або імплантант; у м'яз, внутрішньом'язово як ін'єкція або імплантант, у черевну порожнину, внутрішньоочеревинно як ін'єкція або вливання. Фармацевтична дія сполук, описуваних загальною структурою 1 відповідно до винаходу, може бути уповільнена відповідно до практичних терапевтичних вимог за допомогою придатних заходів. Ця задача може бути досягнута хімічним і/або фармацевтичним шляхом. Прикладами досягнення продовження дії є використання імплантантів, розчинних жирових капсул, форм уповільненого вивільнення, суспензій наночасток, і "проліків" на основі сполук, описаних у винаході, утворення важкорозчинних солей і комплексів або використання кристалічних суспензій. Сполуки, описувані загальною структурою 1 відповідно до винаходу, можуть бути використані як індивідуальна речовина або в комбінації з додатковими цитотоксичними речовинами, такими як, наприклад, цисплатин, карбоплатин, доксорубіцин, іфосфамід, циклофосфамід, 5-FU, метотрексат, або в комбінації з імуномодуляторами або антитілами й, особливо, у комбінації з інгібіторами сигнальної трансдукції, такими як, наприклад, герцептин, глівек або преса. У цьому контексті особливо оптимальними лікарськими препаратами є ті, що містять принаймні одну сполуку з нижченаведеної групи сполук, описуваних у винаході: 4-[4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1 -карбоніл]флуорен-9-он (1), 4-[4-(6-Метилпіридин-2-іл)піперазин-1-карбоніл]флуорен-9-он (2), 4-[4-(3-Гідроксифеніл)піперазин-1-карбоніл]флуорен-9-он (3), [4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-іл]-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)метанон (4), Цинолін-4-іл-[4-(3,5-диметилфеніл)піперазин-1-іл]метанон (5), Цинолін-4-іл-[4-(6-метилпіридин-2-іл)піперазин-1-іл]метанон (6), (3,5-Бісметилсульфанілізотіазол-4-іл)-[4-(6-метилпіридин-2-іл)піперазин-1-іл]метанон (7), [4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-іл]ізохінолін-1-ілметанон (8), [4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-іл]-(9Н-флуорен-1-іл)метанон (9), (9Н-Флуорен-9-іл)-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метанон (10), (9Н-Флуорен-1-іл)-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метанон (11), [4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-іл]-(9Н-ксантен-9-іл)метанон (12), [4-(3-Метоксифеніл)піперазин-1-іл]-(9Н-ксантен-9-іл)метанон (13), [4-(3-Метоксифеніл)піперазин-1-іл]-(2-феніл-2Н-піразол-3-іл)метанон (14), [4-(6-Метилпіридин-2-іл)піперазин-1-іл]-(2-феніл-2Н-піразол-3-іл)метанон (15), [4-(3-Гідроксифеніл)піперазин-1-іл]-(2-феніл-2Н-піразол-3-іл)метанон (16), [4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-іл]-[1-(4-нітрофеніл)-5-трифторметил-1 Н-піразол-4-іл]метанон (17), які можуть бути присутніми у вигляді вільної основи або солей фізіологічно прийнятних кислот. Відповідно до цієї загальної методики, на якій базується схема синтезу 1, були синтезовані наступні сполуки, які наведені нижче з формулюванням відповідних хімічних найменувань. Аналітична ідентифікація сполук, описаних у винаході, проводилася шляхом визначення їх температур плавлення або методами ЯМР-спектроскопії та/або мас-спектрометрії. Використовувані хімікати і розчинники були отримані комерційним шляхом від звичайних постачальників (Acres, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI і т.д.) або були синтезовані. Нижченаведені приклади детальніше ілюструють винахід, не обмежуючи його рамок. Приклад 1 (реакція згідно зі схемою 1. варіант 1): 4-[4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-карбоніл]флуорен-9-он (1) Розчин 1г (4,12ммоль) 9-флуорен-4-карбоніл хлориду в 30мл диметилформаміду був послідовно оброблений 0,67г (6,59ммоль) N-метилморфоліну, 0,92г (4,12ммоль) 1-(3,5-диметоксифеніл)піперазину і 2,36г (4,53ммоль) Ру-bор (1-бензотриазолілтрипіролідинофосфоніум гексафторфосфат). Суміш перемішувалася протягом 12 годин при кімнатній температурі, вистоювалася ніч при кімнатній температурі, потім диметилформамід відганявся під вакуумом і залишок очищався шляхом пропущення через колонку з силікагелем (силікагель 60, від Merck AG, Дармштадт) з використанням у якості елюенту суміші дихлорметан/метанол (95:5 об.). Вихід: 1,4г (79,3% від теоретичного) Температура плавлення: 161°С 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) d = 7,71-7,4 (m, 7H), 6,08 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 3,98-3,85 (m, 2Н), 3,68 (s, 6H), 3,45-2,9 (m, 6H) млн-1. Приклад 2 (реакція згідно зі схемою 1. варіант 1): [4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-іл]-(9Н-ксантен-9-іл)метанон (12) Розчин 3г (13,26ммоль) ксантен-9-карбонової кислоти в 90мл диметилформаміду був послідовно оброблений 2,15г (21,2ммоль) N-метилморфоліну, 2,95г (13,26ммоль) 1-(3,5-диметоксифеніл)піперазину і 7,59г (14,59ммоль) Ру-bор (1-бензотриазолілтрипіролідинофосфоніум гексафторфосфату). Суміш перемішувалася протягом 12 годин при кімнатній температурі, вистоювалася ніч при кімнатній температурі, потім диметилформамід відганявся під вакуумом і залишок очищався шляхом пропущення через колонку з силікагелем (силікагель 60, від Merck AG, Дармштадт) з використанням у якості елюенту суміші дихлорметан/метанол (95:5 об.). Вихід: 2,88г (50,4% від теоретичного) Температура плавлення: 155°С 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) d =7,28 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,07 (t, 2H), 6,12 (8, 2Н), 6,03 (s, 1Н), 5,72 (s, 1Н), 4,03 (т, 2Н), 3,71 (s, 6Н), 3,58 (т, 2Н), 3,23-3,06 (т, 4Н) млн-1. Приклад 3 (реакція згідно зі схемою 1. варіант 2): [4-(3-Метоксифеніл)піперазин-1-іл]-(2-фвніл-2Н-піразол-3-іл)-мeтанон (14) Розчин 3,03г (16,1ммоль) 1-феніл-1Н-піразол-5-карбонової кислоти в 40мл диметилформаміду був оброблений 13,56г (25,76ммоль) полімер-зв'язаного N-бензоїл-N-циклогексилкарбодиіміду (1,66ммоль/г), нагрітий до 60°С, і реакція між компонентами тривала протягом 30 хвилин. Було додано 2,48г (12,88ммоль) 1-(3-метоксифеніл)піперазину і суміш реагувала ще протягом 4 годин. Після цього суміші давали охолонути, відокремлювали смолу, диметилформамід відганявся під вакуумом і залишок очищався шляхом пропущення через колонку із силікагелем (силікагель 60, від Merck AG, Дармштадт) з використанням у якості елюенту суміші дихлорметан/метанол (95:5 об.). Вихід: 0,75г (12,6% від теоретичного) 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) d = 7,82 (s, 1H), 7,54-7,46 (m, 4H), 7,4 (t, 1H), 7,11 (t, 1H), 6,73 (d,1H), 6,46 (m, 1H), 6,41-6,38 (m, 2H), 3,72 (m, 5H), 3,33 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,82 (m, 2H) млн-1. Нижченаведені сполуки, описувані загальною формулою 1, були синтезовані аналогічно шляхам синтезу (варіанти 1 і 2) у схемі 1: Приклад 4: 4-[4-(6-Метилпіридин-2-іл)піперазин-1-карбоніл]флуорен-9-он (2) Н-ЯМР (DMSO-d6) d - 7,72 (d, 1H), 7,68 (d, 1H),7,62 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51-7,40 (m, 4-H), 6,6 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,52-3,25 (m, 4Н), 2,28 (s, 3Н) млн-1. Приклад 5:4-[4-(3-Гідроксифеніл)піперазин-1-карбоніл]флуорен-9-он (3) Mac-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням: 385.1 [М+Н] Приклад 6: [4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-іл]-(5-метил-3-фенілізокса-зол-4-іл)метанон (4) 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) d = 7,58 (m, 2Н), 7,47 (m, 3Н), 5,96 (m, 3Н), 3,75-3,63 (m, 8Н), 3,26 (m, 4Н), 3,15 (m, 2Н), 2,48 (s, 3Н) млн-1. Приклад 7: Цинолін-4-іл-[4-(3,5-диметилфеніл)піперазин-1-іл]метанон (5) Температура плавлення: 114°С 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) d = 9,45 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 6,58 (s, 2Н), 6,48 (s, 1Н), 3,95 (m, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 3,28 (m, 2Н), 3,05 (m, 2Н), 2,21 (s, 6Н) млн-1. Приклад 8: Цинолін-4-іл-[4-(6-метилпіридин-2-іл)піперазин-1-іл]метанон (6) 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) d = 9,43 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,48-3,2 (m, 4H), 2,3 (s, 3Н) млн-1. Приклад 9: (3,5-Бісметилсульфанілізотіазол-4-іл)-[4-(6-метилпіридин-2-іл)піперазин-1-іл]метанон (7) 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) d = 7,45 (t, 1H); 6,65 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 3,8-3,3 (m, 8H), 2.66 (s, 3Н), 2,58 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н) млн-1. Приклад 10: [4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-іл]ізохінолін-1-ілметанон (8) 1 H-ЯМР (DMSO-d6) d = 8,54(d, 1Н), 8,06 (d, 1H),7,98(d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,72 (t, 1H), 6,08 (s, 1 2H), 5,99 (s, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,68 (s, 6H), 3,35 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,05 (m, 2H) млн-1. Приклад 11: [4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-іл]-(9Н-флуорен-1-іл)-метанон (9) Температура плавлення: 148°С 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) d = 7,98 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,10 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,67 (s, 6Н), 3,41 (m, 2Н), 3,28 (m, 2Н), 3,08 (m, 2Н) млн-1. Приклад 12: (9Н-Флуорен-9-іл)-[4-(3-метоксиаеніл)піперазин-1-іл]метанон (10) Температура плавлення: 162-163°С 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) d = 7,86 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,03 (t, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,95-3,42 (m, 7H), 3,25-3,0 (m, 4Н) млн-1. Приклад 13: (9Н-Флуорен-1-іл)-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метанон (11) Температура плавлення: 124°С 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) d = 7,99 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,39 (m, 1H), 3,89 (s, 2Н), 3,83 (m, 2Н), 3,71 (s, ЗН), 3,41 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,08 (m, 2H) млн-1. Приклад 14: [4-(3-Метоксифеніл)піперазин-1-іл]-(9Н-ксантен-9-іл)метанон (13) Температура плавлення: 110°С 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) d = 7,30 (t, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,15-7,05 (m, 5H), 6,56 (d, 1Н), 6,48 (d, 1Н), 6,4 (d, 1Н), 5,74 (s, 1Н), 4,05 (m, 2Н), 3,74 (s, 3Н), 3,58 (m, 2H), 3,2-3,06 (m, 4H) млн-1. Приклад 15: [4-(6-Метилпіридин-2-іл)піперазин-1-іл]-(2-феніл-2Н-піразол-3-іл)метанон (15) 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) d = 7,83 (s, 1H), 7,55-7,37 (m, 6H), 6,74 (d, 1H), 6,57 (d, 1Н), 6,53 (d, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,32 (s, 3Н) млн-1. Приклад 16: [4-(3-Гідроксифеніл)піперазин-1-іл]-(2-феніл-2Н-піразол-3-іл)метанон (16) 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) d = 9,2 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,53-7,46 (m, 4H), 7,4 (t, 1H), 6,98 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,23 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,75 (m, 2Н) млн-1. Приклад 17: [4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-іл]-[1-(4-нітрофеніл)-5-трифторметил-1Н-піразол-4іл]метанон (17) 1 Н-ЯМР (DMSO-d6) d = 8,45 (d, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 6,1 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,53 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,12 (m, 2H) млн-1. Найбільш оптимальними сполуками даного винаходу є речовини загальної формули 1 у формі їх основ або їх фармацевтично прийнятних солей, які обираються з нижченаведеної групи: 4-[4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-карбоніл]флуорен-9-он (1) 4-[4-(6-Метилпіридин-2-іл)піперазин-1-карбоніл]флуорен-9-он (2) 4-[4-(3-Гідроксифеніл)піперазин-1-карбоніл]флуорен-9-он (3) [4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-іл]-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)метанон (4) Цинолін-4-іл-[4-(3,5-диметилфеніл)піперазин-1-іл]метанон (5) Цинолін-4-іл-[4-(6-метилпіридин-2-іл)піперазин-1-іл]метанон (6) (3,5-Бісметилсульфанілізотіазол-4-іл)-[4-(6-метилпіридин-2-іл)піперазин-1-іл]метанон (7) [4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-іл]ізохінолін-1-ілметанон (8) [4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-іл]-(9Н-флуорен-1-іл)метанон (9) (9Н-флуорен-9-іл)-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метанон (10) (9Н-Флуорен-1-іл)-[4-(3-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метанон (11) [4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-іл]-(9Н-ксантен-9-іл)метанон (12) [4-(3-Метоксифеніл)піперазин-1-іл]-(9Н-ксантен-9-іл)метанон (13) [4-(3-Метоксифеніл)піперазин-1-іл]-(2-феніл-2Н-піразол-3-іл)метанон (14) [4-(6-Метилпіридин-2-іл)піперазин-1-іл]-(2-феніл-2Н-піразол-3-іл)метанон (15) [4-(3-Гідроксифеніл)піперазин-1-іл]-(2-феніл-2Н-піразол-3-іл)метанон (16) [4-(3,5-Диметоксифеніл)піперазин-1-іл]-[1-(4-нітрофеніл)-5-трифторметил-1Н-піразол-4-іл]метанон (17) Біологічна дія сполук згідно з винаходом Тестування in vitro на вибраних моделях пухлин показало нижченаведену фармакологічну активність: Приклад 18: Антипроліферативна дія на різних пухлинних лініях Сполуки, описані у винаході, були досліджені на їхню антипроліферативну активність у проліферативному тесті на відомих пухлинних клітинних лініях. Використовуваний тест визначає активність клітинної дегідрогенази й уможливлює визначення життєздатності клітини і, побічно, підрахунок числа клітин. Використовуваними клітинними лініями є клітинні лінії раку шийки матки в людини KB/HeLa (АТСС CCL17), аденокарциноми яєчників SKOV-3 (АТСС НТВ77), гліобластоми в людини SF-268 (NCI 503138) і легеневої карциноми NCI-H460 (NCI 503473). Крім того, для дослідження специфічної до клітинного циклу активності речовини, використовувалася клітинна система RKOp27 [Μ. Schmidt et al. Oncogene 19 (20): 2423-9, 2000]. RKO є клітинною лінією карциноми ободової кишки в людини, в якій інгібітор клітинного циклу р27kір1, індукований за допомогою системи експресії екдізону, проявляється і може привести до блокування клітинного циклу, особливо в G2. Неспецифічно діюча речовина інгібує проліферацію незалежно від того, чи блокується, чи ні клітина RKO у G1 або G2. Специфічні до клітинного циклу речовини, такі як, наприклад, інгібітори тубуліну, тільки тоді мають цитотоксичні властивості, коли клітини не блокуються і клітинний цикл протікає повністю. У таблиці 1 показана цитотоксична і/або інгібуюча зріст активність описаних сполук з/без експресії р27kір1. Протестовані сполуки показують відсутність цитотоксичної активності в індукованому стані р27kір1. Результати показують дуже ефективне інгібування проліферації вибраних пухлинних клітинних ліній сполуками, описаними у винаході. Таблиця 1 Інгібування проліферації обраних сполук у ХТТ тесті цитотоксичності на клітинних лініях пухлин людини Сполука КВ/НеІа 1 2 3 5 7 8 9 10 12 13 14 15 16 SKOV3 0,555 2,592 4,322 1,212 2,710 0,929 0,613 0,166 0,080 0,628 0,012 0,040 0,147 Аналіз проліферації ХТТ, ЄС50 у м кг/мл SF-268 NCI-H460 RKOP27 0,400 0,585 0,397 0,496 1,010 0,287 0,341 0,082 0,029 0,293 0,008 0,018 0,082 0,309 0,939 0,478 0,474 н.п. 0,775 0,692 0,094 0,075 0,408 0,009 0,036 0,100 0,312 0,886 0,853 0,348 1,540 0,439 0,427 0,085 0,064 0,29 0,005 0,024 0,087 0,208 0,326 0,726 0,250 1,200 0,291 0,217 0,082 0,058 0,193 0,006 0,022 0,064 RKOP27 ind. >3,16 >3,16 >3,16 >3,16 >3,16 >3,16 >3,16 >3,16 >3,16 >3,16 >3,16 >3,16 >3,16 н.п.: не проводилося Приклад 19: Інгібування полімеризації тубуліну Вибрані сполуки були перевірені in vitro на можливість інгібування полімеризації бичачого тубуліну. У цьому тесті використовується тубулін, очищений циклами полімеризації та деполімеризації, який був полімеризований шляхом додавання гуанозинтрифосфату і нагрівання. У таблиці 2 показані величини ефективної концентрації ЄС50 інгібування полімеризації тубуліну з 30% домішкових білків або тубуліну без домішкових білків. Результати показують добру і навіть дуже добру інгібуючу дію речовин, описуваних у винаході, на полімеризацію тубуліну. Таблиця 2 Інгібування полімеризації тубуліну. Середня величина з двох незалежних експериментів. Сполука 1 3 8 10 12 13 14 15 16 Інгібування полімеризації тубуліну, ЄС50 у мкг/мл з 30% домішкових білків без домішкових білків 0,86 1б36 4,77 н.п. 5,66 н.п. 1,18 н.п. 1,16 1б71 0,73 н.п. 0,46 н.п. 0,88 н.п. 4,20 н.п. н.п.: не проводилося Опис використовуваних методів ХТТ тест активності клітинної дегідрогенази Адгезивно зростаючі пухлинні клітинні лінії KB/HeLa, SKOV-3, SF-268 і NCI-Н460 культивувалися за стандартних умов у стерильному інкубаторі при 37°С, 5% 32 і вологості 95%. У перший експериментальний день клітини були ізольовані, використовуючи трипсин/ЕДТА, й обложені центрифугуванням. Далі, осад клітин був повторно суспендований у відповідному середовищі культивування з належним підрахунком числа клітин і перенесений у 96-лунковий мікропланшет. Планшети потім поміщалися в стерильний інкубатор для культивування клітин на всю ніч. Досліджувані речовини готувались як основний розчин у ДМСО з концентрацією 1мг/мл і розбавлялися до придатних концентрацій на другий день експерименту, використовуючи середовище для культивування. Речовини в середовищі для культивування потім додавалися до клітин і витримувалися в стерильному інкубаторі протягом 45 годин. У якості контрольних використовувалися клітини, не оброблені досліджуваною речовиною. Для проведення ХТТ аналізу 1мг/мл ХТТ (натрій 3'-[1-(феніламінокарбоніл)-3,4-тетразоліум]-біс(4-метокси-6-нітро)бензолсульфонової кислоти) розчинявся в середовищі RPMI-1640 без барвника Фенольного червоного. Додатково, готувався розчин 0,383мг/мл N-метилдибензопіразинметилсульфату (PMS) у сольовому розчині, що містить фосфатний буфер. На четвертий день експерименту суміш XTT-PMS за допомогою піпетки переносилася (75мкл/комірка) на планшети, які тим часом витримувалися в інкубаторі з досліджуваними речовинами протягом 45 годин. Для цього, безпосередньо перед використанням, розчин ХТТ змішувався з розчином PMS у співвідношенні 50:1 (об.). Клітинні планшети потім витримувалися в стерильному інкубаторі протягом подальших 3 годин і потім за допомогою фотометру визначалася оптична густота (OD490nm). Згідно з даними визначення OD490nm розраховувався відсоток інгібування стосовно контрольних зразків і отримані значення будувалися в напівлогарифмічному вигляді у формі кривої концентрація - вплив. Значення ЄС50 розраховувалися за допомогою регресійного аналізу з кривої концентрація - вплив з використанням програми Graphpad Prism. Аналіз клітинного циклу за допомогою моделі RKOp27 Аналіз проводився в 96-лункових планшетах. У результаті індукованої експресії р27kір1 клітини були повністю блоковані в рості, але залишалися живими. Висновки про механізм дії (особливостях клітинного циклу) терапії можуть бути виведені з порівняння активності індукованих і неіндукованих клітин. Затравочна кількість індукованих клітин була приблизно в три рази більшою, тому що під час аналізу їх поділ більше не відбувався, на відміну від неіндукованих клітин (20000 індукованих клітин на комірку і 6250 неіндукованих клітин на комірку). У якості контрольних використовувалися необроблені клітини (+/індукція). Індукція проводилася за допомогою 3мкм муристерону А. У перший день клітини були оброблені (+/- муристерон А) і витримувалися при 37°С протягом 24 годин. На другий день була додана тестова речовина (як контрольна - ДМСО) й інкубація продовжувалася при 37°С протягом 45 годин перед проведенням стандартного ХТТ аналізу. Аналіз полімеризації тубуліну Аналіз проводився, базуючись на методі Bollag et.al. Ліофілізований бичачий тубулін (цитоскелет, тубулін ML113 30% домішкових білків, тубулін TL238 без домішкових білків) розчинявся до концентрації 2мг/мл (ML113 у 80мМ піперазин-1,4-біс-2-етансульфонової кислоти, 0,5мМ етиленгліколь-біс-2аміноетилефіртетраоцтової кислоти, 2мМ МgСІ2, рН 6,9, 1мМ гуанозинтрифосфату) або 5мг/мл (TL238 у 80мМ піперазин-1,4-біс-2-етансульфонової кислоти, 1мМ етиленгліколь-біс-2-аміноетилефіртетраоцтової кислоти, 0,5мМ МgСІ2, 20% (об.) гліцерину, рН 6,9, 1мМ гуанозинтрифосфату). Досліджувані речовини розчинялися в 10% (об.) ДМСО і 5мкл розчину переносилося в 96-лунковий мікропланшет (Nunc, планшет з удвічі зменшеною площею поверхні). Після додавання 45мкл розчину тубуліну протікання полімеризації вивчали за допомогою планшетного спектрофотометра Spectramax 190 (Molecular devices) на довжині хвилі випромінювання 340нм із використанням кінетичної програми (вибірки проводилися з 30 секундними інтервалами протягом 20 хвилин). Отримані значення площі під кривою використовувалися для розрахунку інгібування стосовно контрольних неопрацьованих зразків і будувалися в напівлогарифмічному вигляді у формі кривої концентрація - вплив. Значення ЄС50 розраховувалися за допомогою регресійного аналізу з даних кривої концентрація - вплив з використанням програми Graphpad Prism. Приклади використовуваних фармацевтичних форм Приклад І Таблетка, що містить 50мг активної сполуки Сполука: (1) Активна сполука 50,0мг (2) Лактоза 98,0мг (3) Майцена (кукурудзяний крохмаль) 50,0мг (4) Полівінілпіролідон 15,0мг (5) Стеарат магнію 2,0мг Усього: 215,0мг Приготування: (1), (2) і (3) змішують і гранулюють разом з водним розчином (4). (5) додають до висушених гранул. Таблетки пресують з цієї суміші. Приклад II Капсула, що містить 50мг активної сполуки Сполука: (1) Активна сполука 50,0мг (2) Майцена (кукурудзяний крохмаль) 58,0мг (3) Лактоза, порошкоподібна 50,0мг (4) Стеарат магнію 2,0мг Усього: 160,0мг Приготування: (1) розтирають у порошок з (3). Цей порошок додають до суміші (2) і (4) з інтенсивним перемішуванням. Даною порошковою сумішшю заповнюють тверді желатинові капсули розміром 3 на капсулозаповнювальній машині.