Багатошарова таблетка, що містить рилпівірин hcl, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксилфумарат

Реферат: UA 114075 C2 (12) UA 114075 C2 У даному винаході запропоновані багатошарові таблетки, що містять гідрохлорид рилпівірину, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксилфумарат. Зазначені таблетки підходять для лікування ВІЛ. UA 114075 C2 5 Пріоритет винаходу Дана заявка заявляє пріоритет на основі попередньої заявки на патент США №61/415600, поданої 19 листопада 2010 р. Зміст зазначеної попередньої заявки включений у даний документ у повному об'ємі шляхом посилання. Область техніки Рилпивірин HCl (RPV), експериментальний новий лікарський засіб для лікування ВІЛінфекції, має наступну формулу I: NC CH 3 CN N H 3C 10 N H N . HCl N H I Він являє собою ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) другого покоління з більш тривалим періодом напіввиведення й кращим профілем побічної дії в порівнянні з іншими комерційними ННІЗТ, включаючи ефавіренц. Емтрицитабін (FTC) являє собою нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази, що має наступну формулу II: H2 N N O O N F S 15 20 OH II Емтрицитабін присутній як активний інгредієнт в наявних у продажу для лікування ВІЛ® ® інфекції капсулах Емтрива (EMTRIVA ) (емтрицитабін), таблетках Трувада (TRUVADA ) ® (емтрицитабін і тенофовір ДФ) і Атрипла (ATRIPLA ) (ефавіренц, емтрицитабін і тенофовір ДФ). Тенофовіру дизопроксил фумарат (Тенофовір ДФ, або TDF) являє собою інгібітор зворотної транскриптази, що має наступну формулу III: NH 2 N N O N N O CH3 O O P O O O . CO2 H HO2 C O O O 25 30 35 40 III ® Тенофовір ДФ також присутній як активний інгредієнт в таблетках Віреад (VIREAD ) ® (тенофовір ДФ), таблетках Трувада (TRUVADA ) (емтрицитабін і тенофовір ДФ) і таблетках ® Атрипла (ATRIPLA ) (ефавіренц, емтрицитабін і тенофовір ДФ). У даний час проводяться клінічні дослідження комбінації рилпивірину HCl, емтрицитабіну і тенофовіру ДФ для лікування ВІЛ (наприклад, TMC278-tidp6-C209: A Clinical Trial in Treatment Naive HIV-1 Patients Comparing TMC278 to Efavirenz in Combination With Tenofovir+Emtricitabine, по посиланню www.clinicaltrials.gov/ct2/show/-NCT00540449?term=TMC278&rank=10. У поточних клінічних дослідженнях зазначену комбінацію вводять у вигляді двох таблеток: одна таблетка містить рилпивірин HCl, а друга таблетка являє собою комерційний продукт Трувада ® (TRUVADA ) (емтрицитабін 200 мг / тенофовір ДФ 300 мг). Бажане одержання комбінованого продукту з фіксованими дозами, що містить рилпивірин HCl, емтрицитабін і тенофовір ДФ, у вигляді твердої пероральної лікарської форми. Така комбінація з фіксованими дозами забезпечить зручність дозування при однократному щоденному уведенні пацієнту. Клінічні дослідження продемонстрували високі рівні дотримання режиму і задоволеності лікуванням при простому однократному щоденному застосуванні високоактивної антиретровірусної терапії (ВААРТ), що приводить до довгочасного пригнічення РНК ВІЛ-1. У публікації міжнародної заявки WO 2005/021001 описаний спосіб спільного вологого гранулювання для одержання єдиної таблетки, що містить рилпивірин HCl, емтрицитабін і тенофовір ДФ. На жаль, присутність рилпивірину HCl впливає на хімічну стабільність 1 UA 114075 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тенофовіру ДФ. Таким чином, склад, одержаний за допомогою способу спільного вологого гранулювання, описаного в WO 2005/021001, не є ідеальним для клінічного застосування у людини. У даний час існує потреба в комбінованому продукті з фіксованими дозами, що містить рилпивірин HCl, емтрицитабін і тенофовір ДФ. В ідеалі, зазначений комбінований продукт із фіксованими дозами повинен забезпечувати підходящу хімічну стабільність активних інгредієнтів і бути представленим одиничною лікарською формою прийнятного розміру. Крім того, було б корисно, якби зазначена форма з фіксованими дозами забезпечувала концентрації кожного із зазначених трьох агентів у плазмі людини, еквівалентні концентраціям у плазмі, що забезпечується уведенням зазначених агентів окремо. Короткий опис винаходу Заявником розроблена єдиний багатошаровий склад рилпивірину HCl, емтрицитабіну і тенофовіру ДФ, що забезпечує підходящу хімічну стабільність активних інгредієнтів, а також концентрації в плазмі зазначених трьох агентів, еквівалентні концентраціям у плазмі, що досягаються при введенні капсул Емтрива (емтрицитабін 200 мг), таблеток Вірид (тенофовір ДФ 300 мг) і третьої таблетки, що містить рилпивірин HCl, який у цей час проходить клінічні дослідження. Крім того, зазначені єдині багатошарові склади, запропоновані заявником, забезпечують подібний вплив лікарського засобу, обумовлений по оцінці площі під кривою (AUC, англ. area under the curve) концентрацій у плазмі, при дозуванні з їжею й без їжі в порівнянні з дозуванням індивідуальними компонентами з їжею. При дозуванні індивідуальними компонентами без їжі спостерігається зниження впливу рилпивірину (AUC) на 21 % у порівнянні з дозуванням індивідуальними компонентами з їжею. Обмеження, що полягає в необхідності дозування винятково при прийманні їжі, може ускладнювати режим дозування й негативно позначатися на дотриманні режиму дозування пацієнтом. Відповідно, за одним з варіантів реалізації у даному винаході запропонована таблетка, що містить перший шар і другий шар, у якій: a) зазначений перший шар містить рилпивірин HCl; b) зазначений другий шар містить тенофовір ДФ; і c) зазначена таблетка містить також емтрицитабін. Відповідно до одного з варіантів реалізації у даному винаході запропонований спосіб лікування ВІЛ-інфекції в людини, що включає введення зазначеній людині таблетки згідно із даним винаходом, який відрізняється тим, що AUC рилпивірину, що досягається після введення людині при прийнятті їжі, не більш ніж приблизно на 25 % більша, ніж AUC рилпивірину, що досягається при введенні людині натще. Відповідно до одного з варіантів реалізації у даному винаході запропонований спосіб лікування ВІЛ-інфекції в людини, що включає введення зазначеній людині таблетки згідно з даним винаходом, який відрізняється тим, що Cmax рилпивірину, що досягається після введення людині при прийнятті їжі, не більш ніж приблизно на 25 % вища, ніж Cmax рилпивірину, що досягається при введенні людині натще. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом для застосування у профілактичному або терапевтичному лікуванні ВІЛ-інфекції, яка відрізняється тим, що AUC рилпивірину, що досягається після введення людині при прийнятті їжі, не більш ніж приблизно на 25 % більша, ніж AUC рилпивірину, що досягається при введенні людині натще. Відповідно до одного з варіантів реалізації у даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом для застосування у профілактичному або терапевтичному лікуванні ВІЛ-інфекції, яка відрізняється тим, що Cmax рилпивірину, що досягається після введення людині при прийнятті їжі, не більш ніж приблизно на 25 % вища, ніж Cmax рилпивірину, що досягається при введенні людині натще. Відповідно до одного з варіантів реалізації у даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом для застосування у профілактичному або терапевтичному лікуванні ВІЛ-інфекції. Відповідно до одного з варіантів реалізації у даному винаході запропоноване застосування таблетки згідно з кожним з пп. формули винаходу 1-32 для одержання лікарського засобу для лікування ВІЛ-інфекції у людини. У даному винаході також запропоновані описувані в даній заявці способи одержання таблеток згідно з даним винаходом, а також нових проміжних сумішей, які підходять для приготування таблеток згідно з даним винаходом. Таблетки згідно з даним винаходом демонструють прогрес у розвитку множинної лікарської терапії для лікування вірусних інфекцій, таких як ВІЛ. Короткий опис креслень 2 UA 114075 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На ФІГ. 1. зображена таблетка згідно з даним винаходом. На ФІГ. 2. зображена таблетка згідно з даним винаходом. На ФІГ. 3. зображена таблетка згідно з даним винаходом. ФІГ. 4. являє собою блок-схему, що ілюструє спосіб одержання типової таблетки згідно з даним винаходом, описаної в Прикладі 1. ФІГ. 5. являє собою блок-схему, що ілюструє спосіб одержання типової таблетки згідно з даним винаходом, описаної в Прикладі 2. ФІГ. 6. являє собою блок-схему, що ілюструє спосіб одержання типової таблетки згідно з даним винаходом, описаної в Прикладі 3. На ФІГ. 7. представлений загальний відсоток розкладання TDF із часом, визначений у Порівняльному Прикладі 1. На ФІГ. 8. представлений загальний відсоток розкладання TDF із часом, визначений у Порівняльному Прикладі 4. На ФІГ. 9. представлений відсоток розчиненого RPV, визначений у Прикладі 5. Докладний опис винаходу У даній заявці відповідно до способів, запропонованих в даному винаході, уведення людині "при прийнятті їжі" означає введення таблетки згідно з даним винаходом людині протягом 5 хвилин після споживання зазначеною людиною стандартизованої їжі, що містить приблизно від 300 до 600 калорій і приблизно від 10 до приблизно 15 грамів жирів. У контексті даної заявки у відповідності зі способами, запропонованими в даному винаході, уведення людині "натще" включає введення таблетки, запропонованої в даному винаході, людині, яка не споживала їжі протягом періоду часу від приблизно 8 годин до введення зазначеної таблетки до приблизно 4 годин після введення зазначеної таблетки. Згідно з даним описом в тому випадку, якщо таблетка, запропонована в даному винаході, включає шар, який "по суті не містить" певного компонента, це означає, що в цьому шарі виявляється менш ніж 5 % від загальної маси зазначеного певного присутнього в таблетці компонента. Відповідно до одного з варіантів реалізації даного винаходу в тому випадку, якщо таблетка, запропонована в даному винаході, включає шар, який « по суті не містить" певного компонента, це означає, що в цьому шарі виявляється менш ніж 1 % від загальної маси зазначеного певного присутнього в таблетці компонента. Наведені нижче конкретні діапазони значень і терміни служать винятково з ілюстративною метою; вони не виключають інших значень. Відповідно до одного з варіантів реалізації у даному винаході запропонована таблетка, у якій другий шар містить емтрицитабін. Відповідно до одного з варіантів реалізації у даному винаході запропонована таблетка, яка містить 27,5±1,4 мг рилпивірину HCl. Відповідно до одного з варіантів реалізації у даному винаході запропонована таблетка, яка містить 200±10,0 мг емтрицитабіну. Відповідно до одного з варіантів реалізації у даному винаході запропонована таблетка, яка містить 300±15,0 мг тенофовіру ДФ. Відповідно до одного з варіантів реалізації даного винаходу перший шар містить також один або більш розріджувач, дезінтегрант, зв'язувальну речовину або змащувальну речовину. Відповідно до одного з варіантів реалізації даного винаходу загальна маса першого шару в таблетці згідно з даним винаходом становить 275±75 мг. Відповідно до одного з варіантів реалізації даного винаходу загальна маса першого шару в таблетці становить більш 225 мг. Відповідно до одного з варіантів реалізації даного винаходу загальна маса першого шару в таблетці згідно з даним винаходом становить 275±50 мг. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом, у якій перший шар містить моногідрат лактози, повідон, кроскармелозу натрію, полісорбат 20, мікрокристалічну целюлозу та стеарат магнію. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом, у якій перший шар містить підлуговуючий агент. Відповідно до одного з варіантів реалізації даного винаходу зазначений підлуговуючий агент обраний із кроскармелози натрію, карбонату кальцію, гідроксиду натрію, оксиду алюмінію, гідроксидів лужних металів (наприклад, таких як гідроксид натрію, гідроксид калію й гідроксид літію), гідроксидів лужноземельних металів (наприклад, гідроксид кальцію й гідроксид магнію), гідроксиду алюмінію, дигідроалюмінію, карбонату натрію, гідроксиду сульфату алюмінію-магнію, гідроксиду карбонату алюмінію-магнію, гідроксидів амонію, карбонату магнію, стеарату магнію, піперазину, ацетату натрію, цитрату натрію, тартрату натрію, малеату натрію, і сукцинату натрію 3 UA 114075 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і їх сумішей. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом, у якій перший шар містить кроскармелозу натрію й полісорбат 20. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом, у якій перший шар містить моногідрат лактози, повідон, кроскармелозу натрію, полісорбат 20, мікрокристалічну целюлозу і стеарат магнію. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом, у якій другий шар містить мікрокристалічну целюлозу і кроскармелозу натрію. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом, у якій другий шар містить моногідрат лактози, пептизований крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію і стеарат магнію. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом, у якій перший шар стикається із другим шаром. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом, яка містить також третій шар, розташований між зазначеними першим шаром і другим шаром і розділяючий їх. Відповідно до одного з варіантів реалізації зазначений третій шар містить моногідрат лактози або мікрокристалічну целюлозу, або їх суміш. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом, у якій перший шар являє собою плівкове покриття, що покриває другий шар. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом, у якій перший шар являє собою полімерне плівкове покриття, що повністю покриває другий шар. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка, яка містить також плівкове покриття. Відповідно до одного з варіантів реалізації зазначене плівкове покриття містить 34±12 мг Opardy II пурпурний 33G100000. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка, у якій щонайменше приблизно 5,4 % від маси першого шару представлене кроскармелозою натрію й щонайменше приблизно 63,3 % від маси першого шару представлене моногідратом лактози. Відповідно до одного з варіантів реалізації у даному винаході запропонована таблетка, у якій менш ніж приблизно 12,2 % від маси першого шару представлене гідрохлоридом рилпивірину. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка, у якій менш ніж приблизно 12 % від маси першого шару представлене гідрохлоридом рилпивірину. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка, у якій перший шар містить 27,5±1,4 мг гідрохлориду рилпивірину, і загальна маса першого шару становить щонайменше приблизно 230 мг. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка, у якій перший шар містить 27,5±1,4 мг гідрохлориду рилпивірину і загальна маса першого шару становить щонайменше приблизно 240 мг. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка, у якій перший шар містить 27,5±1,4 мг гідрохлориду рилпивірину і загальна маса першого шару становить щонайменше приблизно 250 мг. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка, у якій перший шар містить 27,5±1,4 мг гідрохлориду рилпивірину і загальна маса першого шару становить щонайменше приблизно 260 мг. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка, у якій перший шар містить 27,5±1,4 мг гідрохлориду рилпивірину і загальна маса першого шару становить щонайменше приблизно 270 мг. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка, у якій перший шар містить 27,5±1,4 мг гідрохлориду рилпивірину і загальна маса першого шару становить щонайменше приблизно 280 мг. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка, у якій перший шар містить 27,5±1,4 мг гідрохлориду рилпивірину і загальна маса першого шару становить щонайменше приблизно 290 мг. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка, у якій перший шар містить 27,5±1,4 мг гідрохлориду рилпивірину і загальна маса першого шару 4 UA 114075 C2 5 10 становить щонайменше приблизно 300 мг. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка, у якій перший шар містить 27,5±1,4 мг гідрохлориду рилпивірину і загальна маса першого шару становить щонайменше приблизно 230 мг і менш ніж приблизно 325 мг. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка, у якій перший шар містить 27,5±1,4 мг гідрохлориду рилпивірину і загальна маса першого шару становить щонайменше приблизно 300 мг і менш ніж приблизно 325 мг. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка, у якій перший шар містить 27,5±1,4 мг гідрохлориду рилпивірину і загальна маса першого шару становить щонайменше приблизно 290 мг і менш ніж приблизно 310 мг. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка, отримана згідно з описом у даній заявці. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом, у якій перший шар містить: 15 Склад одиниці дозування таблеток (мг/таблетка) 27,5±1,4 60,0±3 0,4±0,02 16,1±0,8 Інгредієнт Рилпивірин HCl Мікрокристалічна целюлоза Полісорбат 20 Кроскармелоза натрію другий шар містить: Склад одиниці дозування таблеток (мг/таблетка) 200±10 300±15 150±7,5 60±3 Інгредієнт Емтрицитабін Тенофовір ДФ Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелоза натрію 20 Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом, у якій перший шар містить: Інгредієнт Рилпивірин HCl Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Повідон Полісорбат 20 Кроскармелоза натрію Стеарат магнію Шар (% за масою) 9,2 20,0 63,3 1,1 0,1 5,4 1,0 Таблетка Склад одиниці дозування повністю (% за таблеток (мг/таблетка)масою) 2,4 27,5 5,2 60,0 16,5 189,8 0,3 3,3 0,03 0,4 1,4 16,1 0,3 3,0 другий шар містить: 25 Інгредієнт Емтрицитабін Тенофовір ДФ Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Пептизований крохмаль Кроскармелоза натрію Стеарат магнію Шар (% за масою) 23,5 35,3 17,6 9,4 5,9 7,1 1,2 Таблетка Склад одиниці дозування повністю (% за таблеток (мг/таблетка) масою) 17,4 200,0 26,1 300,0 13,0 150,0 7,0 80,0 4,3 50,0 5,2 60,0 0,9 10,0. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка, що 5 UA 114075 C2 включає перший шар, який містить: Інгредієнт Рилпивірин HCl Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Повідон Полісорбат 20 Кроскармелоза натрію Стеарат магнію Шар (% за масою) 9,2 20,0 63,3 1,1 0,1 5,4 1,0 Таблетка Склад одиниці дозування повністю (% за таблеток (мг/таблетка) масою) 2,4 27,5 5,2 60,0 16,5 189,8 0,3 3,3 0,03 0,4 1,4 16,1 0,3 3,0 другий шар, який містить: 5 Інгредієнт Емтрицитабін Тенофовір ДФ Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Пептизований крохмаль Кроскармелоза натрію Стеарат магнію 10 Шар (% за масою) 23,5 35,3 17,6 9,4 5,9 7,1 1,2 Таблетка Склад одиниці дозування повністю (% за таблеток (мг/таблетка) масою) 17,4 200,0 26,1 300,0 13,0 150,0 7,0 80,0 4,3 50,0 5,2 60,0 0,9 10,0 і третій шар, розташований між зазначеними першим шаром і другим шаром і розділяє їх, містить 150±8,0 мг мікрокристалічної целюлози або моногідрату лактози, або їх суміші. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом, у якій перший шар складається з: Інгредієнт Рилпивірин HCl Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Повідон Полісорбат 20 Кроскармелоза натрію Стеарат магнію Шар (% за масою) 9, 2 20, 0 63, 3 1, 1 0, 1 5, 4 1, 0 Таблетка Склад одиниці дозування повністю (% за таблеток (мг/таблетка) масою) 2, 4 27, 5 5, 2 60, 0 16, 5 189, 8 0, 3 3, 3 0, 03 0, 4 1, 4 16, 1 0, 3 3, 0 і другий шар складається з: Інгредієнт Емтрицитабін Тенофовір ДФ Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Пептизований крохмаль Кроскармелоза натрію Стеарат магнію Шар (% за масою) 23, 5 35, 3 17, 6 9, 4 5, 9 7, 1 1, 2 Таблетка Склад одиниці дозування повністю (% за таблеток (мг/таблетка) масою) 17, 4 200, 0 26, 1 300, 0 13, 0 150, 0 7, 0 80, 0 4, 3 50, 0 5, 2 60, 0 0, 9 10, 0. 15 Відповідно до одного з варіантів реалізації у даному винаході запропонована таблетка, що містить перший шар, який складається з: 6 UA 114075 C2 Інгредієнт Рилпивірин HCl Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Повідон Полісорбат 20 Кроскармелоза натрію Стеарат магнію Шар (% за масою) 9, 2 20, 0 63, 3 1, 1 0, 1 5, 4 1, 0 Таблетка Склад одиниці дозування повністю (% за таблеток (мг/таблетка) масою) 2, 4 27, 5 5, 2 60, 0 16, 5 189, 8 0, 3 3, 3 0, 03 0, 4 1, 4 16, 1 0, 3 3, 0 другий шар, який складається з: Інгредієнт Емтрицитабін Тенофовір ДФ Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Пептизований крохмаль Кроскармелоза натрію Стеарат магнію 5 10 23, 5 35, 3 17, 6 9, 4 5, 9 7, 1 1, 2 Таблетка Склад одиниці дозування повністю (% за таблеток (мг/таблетка) масою) 17, 4 200, 0 26, 1 300, 0 13, 0 150, 0 7, 0 80, 0 4, 3 50, 0 5, 2 60, 0 0, 9 10, 0 і третій шар, розташований між зазначеними першим шаром і другим шаром і розділяє їх, містить 150±8, 0 мг мікрокристалічної целюлози або моногідрату лактози, або їх суміші. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом, у якій перший шар являє собою плівкове покриття, що покриває другий шар, і зазначений перший шар містить 27,5±1,4 мг рилпивірину HCl; а другий шар містить: Інгредієнт Емтрицитабін Тенофовір ДФ Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Пептизований крохмаль Кроскармелоза натрію Стеарат магнію 15 Шар (% за масою) Шар (% за масою) 23, 5 35, 3 17, 6 9, 4 5, 9 7, 1 1, 2 Таблетка Склад одиниці дозування повністю (% за таблеток (мг/таблетка) масою) 17, 4 200, 0 26, 1 300, 0 13, 0 150, 0 7, 0 80, 0 4, 3 50, 0 5, 2 60, 0 і 0, 9 10, 0. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом, у якій перший шар являє собою плівкове покриття, що покриває другий шар і зазначений перший шар містить 27,5±1,4 мг рилпивірину HCl; а другий шар складається з: Інгредієнт Емтрицитабін Тенофовір ДФ Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Пептизований крохмаль Кроскармелоза натрію Стеарат магнію Шар (% за масою) 23,5 35,3 17,6 9,4 5,9 7,1 1,2 Таблетка Склад одиниці дозування повністю (% за таблеток (мг/таблетка) масою) 17,4 200,0 26,1 300,0 13,0 150,0 7,0 80,0 4,3 50,0 5,2 60,0 0,9 10,0. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка 7 UA 114075 C2 згідно з даним винаходом, у якій перший шар містить: Інгредієнт % за масою Рилпивірин HCl Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Повідон Полісорбат 20 Кроскармелоза натрію Стеарат магнію 2,4 5,2 16,5 0,3 0,03 1,4 0,3 Склад одиниці дозування таблеток (мг/таблетка) 27,5 60,0 189,8 3,3 0,4 16,1 3,0 і другий шар містить: 5 Інгредієнт % за масою Емтрицитабін Тенофовір ДФ Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Пептизований крохмаль Кроскармелоза натрію Стеарат магнію 17,4 26,1 13,0 7,0 4,3 5,2 0,9 Склад одиниці дозування таблеток (мг/таблетка) 200,0 300,0 150,0 80,0 50,0 60,0 10,0. Відповідно до одного з варіантів реалізації у даному винаході запропонована таблетка, що містить перший шар, який включає: Інгредієнт % за масою Рилпивірин HCl Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Повідон Полісорбат 20 Кроскармелоза натрію Стеарат магнію 2,4 5,2 16,5 0,3 0,03 1,4 0,3 Склад одиниці дозування таблеток (мг/таблетка) 27,5 60,0 189,8 3,3 0,4 16,1 3,0 10 другий шар, який містить: Інгредієнт % за масою Емтрицитабін Тенофовір ДФ Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Пептизований крохмаль Кроскармелоза натрію Стеарат магнію 15 17,4 26,1 13,0 7,0 4,3 5,2 0,9 Склад одиниці дозування таблеток (мг/таблетка) 200,0 300,0 150,0 80,0 50,0 60,0 10,0 і третій шар, розташований між зазначеними першим шаром і другим шаром і розділяє їх, містить 150±8,0 мг мікрокристалічної целюлози або моногідрату лактози, або їх суміші. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом, у якій перший шар складається з: 8 UA 114075 C2 Інгредієнт % за масою Рилпивірин HCl Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Повідон Полісорбат 20 Кроскармелоза натрію Стеарат магнію 2,4 5,2 16,5 0,3 0,03 1,4 0,3 Склад одиниці дозування таблеток (мг/таблетка) 27,5 60,0 189,8 3,3 0,4 16,1 3,0 а другий шар складається з: Інгредієнт % за масою Емтрицитабін Тенофовір ДФ Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Пептизований крохмаль Кроскармелоза натрію Стеарат магнію 17,4 26,1 13,0 7,0 4,3 5,2 0,9 Склад одиниці дозування таблеток (мг/таблетка) 200,0 300,0 150,0 80,0 50,0 60,0 10,0. 5 Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка, що містить перший шар, який складається з: Інгредієнт % за масою Рилпивірин HCl Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Повідон Полісорбат 20 Кроскармелоза натрію Стеарат магнію 10 2,4 5,2 16,5 0,3 0,03 1,4 0,3 другий шар, який складається з: Інгредієнт % за масою Емтрицитабін Тенофовір ДФ Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Пептизований крохмаль Кроскармелоза натрію Стеарат магнію 15 Склад одиниці дозування таблеток (мг/таблетка) 27,5 60,0 189,8 3,3 0,4 16,1 3,0 17,4 26,1 13,0 7,0 4,3 5,2 0,9 Склад одиниці дозування таблеток (мг/таблетка) 200,0 300,0 150,0 80,0 50,0 60,0 10,0 і третій шар, який перебуває між зазначеними першим шаром і другим шаром і розділяє їх, містить 150±8,0 мг мікрокристалічної целюлози або моногідрату лактози, або їх суміші. Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом, у якій перший шар являє собою плівкове покриття, що покриває другий шар і зазначений перший шар містить 27,5±1,4 мг рилпивірину HCl; а другий шар містить: 9 UA 114075 C2 Інгредієнт % за масою Емтрицитабін Тенофовір ДФ Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Пептизований крохмаль Кроскармелоза натрію Стеарат магнію 5 17,4 26,1 13,0 7,0 4,3 5,2 0,9 Відповідно до одного з варіантів реалізації у даному винаході запропонована таблетка згідно з даним винаходом, у якій перший шар являє собою плівкове покриття, що покриває другий шар і зазначений перший шар містить 27,5±1,4 мг рилпивірину HCl; а другий шар складається з: Інгредієнт % за масою Емтрицитабін Тенофовір ДФ Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Пептизований крохмаль Кроскармелоза натрію Стеарат магнію 10 15 20 25 30 35 40 Склад одиниці дозування таблеток (мг/таблетка) 200,0 300,0 150,0 80,0 50,0 60,0 і 10,0. 17,4 26,1 13,0 7,0 4,3 5,2 0,9 Склад одиниці дозування таблеток (мг/таблетка) 200,0 300,0 150,0 80,0 50,0 60,0 і 10,0. Таблетки згідно з даним винаходом можуть включати один або більше прийнятних носіїв. Зазначений(е) носій(і) повинні бути "прийнятними" відносно сумісності з іншими інгредієнтами складу й фізіологічно нешкідливим для реципієнта. У даній заявці термін "носій" включає допоміжні речовини, що сковзають речовини, наповнювачі, зв'язувальні речовини, змащувальні речовини, розріджувачі, консерванти, поверхнево-активні агенти, диспергуючі агенти й т.п. Наприклад, див. довідник "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (Apha Publications, Washington, DC), повністю включений у дану заявку шляхом посилання. Термін "носій" також включає такі агенти, як підсолоджувачі, смакові агенти, барвники й консерванти. Крім того, зазначені терміни включають значення, що згадуються в даній заявці, а також значення, що відповідають загальноприйнятим. Таблетки згідно з даним винаходом можуть також містити плівкове покриття, що покриває зазначену таблетку частково або повністю. Плівковіпокриття відомі в даній галузі техніки й можуть складатися з гідрофільних полімерних матеріалів, але не обмежуються ними, полісахаридних матеріалів, таких як гідроксипропілметилцелюлоза (HPMC/ГПМЦ), метилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза (HEC), гідроксипропілцелюлоза (HPC), полі(вініловий спирт-ко-етиленгліколь) і інші водорозчинні полімери. Хоча водорозчинний матеріал, включений у плівкове покриття згідно з даним винаходом, може включати один полімерний матеріал, він також може бути отриманий із суміші, що складається більш ніж з одного полімеру. Відповідно до одного з варіантів реалізації даного винаходу зазначене плівкове покриття містить Opadry II пурпурний 33G100000, який можна придбати в Colorcon. Таблетки згідно з даним винаходом можуть бути зручним образом представлені у вигляді одиничної лікарської форми й можуть бути отримані будь-яким зі способів, загальновідомих в галузі фармацевтики. Методики і склади, як правило, можна знайти в довіднику Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA), включеному в дану заявку у всій повноті шляхом посилання. Такі способи включають етап зв'язування активного(их) інгредієнта(ів) з носієм, який складається з одного або більше допоміжного інгредієнта. Таблетка може бути виготовлена пресуванням або формуванням, необов'язково з одним або більш допоміжним інгредієнтом. Пресовані таблетки можуть бути отримані пресуванням у придатному апараті активного інгредієнта в сипучій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішаного зі зв'язувальним агентом, змащувальною речовиною, інертним розріджувачем, консервантом, поверхнево-активним агентом або диспергируючим агентом. Формовані таблетки можуть бути виготовлені формуванням у придатному апараті суміші активного інгредієнта у формі порошку, зволоженого інертним рідким розріджувачем. Зазначені таблетки можуть необов'язково бути покриті, наприклад, полімерним плівковим покриттям, яке 10 UA 114075 C2 5 10 15 20 25 може необов'язково містити сполуку формули I. На Фігурі 1 показаний поперечний зріз таблетки (101) згідно з даним винаходом. Зазначена таблетка включає перший шар (103), який містить рилпивірин HCl. Зазначена таблетка також включає другий шар (105), який містить тенофовір ДФ. Кожний із зазначених першого й другого шарів може також містити емтрицитабін. На Фігурі 2 показаний поперечний зріз таблетки (101) згідно з даним винаходом. Зазначена таблетка включає перший шар (103), який містить рилпивірин HCl. Зазначена таблетка також включає другий шар (105), який містить тенофовір ДФ, і третій шар (107), який є інертним. Кожний із зазначених першого й другого шарів може також містити емтрицитабін. На Фігурі 3 показаний поперечний зріз таблетки (101) згідно з даним винаходом. Зазначена таблетка включає перший шар (109), який містить рилпивірин HСl, і другий шар (105), який містить тенофовір ДФ і емтрицитабін, при цьому перший шар (109) являє собою покриття, що покриває другий шар (105). Порівняльні приклади Порівняльний приклад 1. Одержання спільним вологим гранулюванням і оцінка стабільності складу FTC, RPV і TDF ® Для одержання складу з FTC, RPV і TDF на основі складу TRUVADA (емтрицитабін 200 мг / тенофовір ДФ 300 мг) і складу RPV, що перебуває на стадії 3 клінічних випробувань, використовували спосіб однократного спільного вологого гранулювання. Оскільки спосіб спільного вологого гранулювання має перевагу з погляду простоти виробництва, часто він являє собою оптимальний варіант одержання продуктів з FDC. Низьке дозування RPV і ® ® застосування допоміжних речовин, характерні для VIREAD (тенофовір ДФ), TRUVADA ® (емтрицитабін 200 мг/тенофовір ДФ 300 мг) і EMTRIVA (емтрицитабін), дозволяють проводити одношарове вологе гранулювання FTC/RPV/TDF. Одним із завдань було збереження стабільності TDF у присутності поверхнево-активної речовини. Композиції й технологічні параметри оцінюваних складів, отриманих спільним вологим гранулюванням, узагальнені в таблицях CE1.1 і CE1.2, відповідно. Вологе гранулювання проводили в присутності й під час відсутності неіоногенних ПАР (полоксамеру 188 і полісорбату 20). 30 Таблиця CE1.1 % за масою 3639-182 3639-183 Внутрішньогранулярні інгредієнти Рилпивірин HCl Емтрицитабін Тенофовіру дизопроксил фумарат Мікрокристалічна целюлоза, НФ (102) Полісорбат 20 Полоксамер 188 Гідроксипропілцелюлоза Кроскармелоза натрію, НФ Моногідрат лактози (DCL-11) Моногідрат лактози, НФ, 310 Звичайний/Мелений Пептизований крохмаль, НФ Екстрагранулярні інгредієнти Мікрокристалічна целюлоза, НФ (102) Кроскармелоза натрію, НФ Стеарат магнію, НФ Усього Загальна маса таблетки 3,6 26,3 39,5 14,2 0,4 2,5 5,0 3,6 26,3 39,5 22,2 0,4 2,0 2,5 3866- 1 3866- 2 3866- 22 3,6 26,3 39,5 22,2 3,6 26,3 39,5 22,6 2,75 20,0 30,0 15,0 0,4 2,0 2,5 2,0 2,5 3,0 8,0 5,0 2,5 1,0 100,0 760 мг 11 5,0 2,5 1,00 100,0 760 мг 2,5 1,00 100,0 760 мг 2,5 1,0 100,0 760 мг 12,25 3,0 1,0 100,0 1000 мг UA 114075 C2 Таблиця CE1.2 Номер партії 3639-182 3639-183 3866-1 3866-2 3866-22 5 10 15 20 25 Розмір партії (г) Внутрішньогранулярна кількість (г) 800 800 800 800 800 772 772 772 772 670 Вода для гранулювання Момент Грануляція додавання вологої води маси (%) (г) 277,5 277,6 275,0 275,0 175,0 36 38 36 36 41 8:30 7:49 8:27 8:00 5:19 1 1 1 1 0 Геометричне середнє Діаметра частинок (мкм) 169 187 226 204 207 LOD (%) 0,74 0,56 0,49 0,56 0,96 Таблетки без покриття упаковували з 3 г вологопоглинача - силікагелю й зберігали при 50 °C і 40 °C/75 % ВВ у кліматичних камерах для випробування зразків таблеток і збільшення швидкості розкладання для підтвердження більш тривалої стабільності зазначених таблеток у звичайних умовах (25 °C/60 % ВВ). Випробування попереднього складу показали, що TDF зазнає гідролізу у водному розчині й меншою мірою у твердому стані при впливі вологості й тепла. Продукти розпаду являють собою моно-POC PMPA, ізопропанол, діоксид вуглецю та формальдегід. Швидкість і ступінь розкладання TDF в отриманих спільним вологим ® гранулюванням складах були суттєво вище, ніж у комерційно доступних таблетках TRUVADA (емтрицитабін 200 мг/тенофовір ДФ 300 мг). Загальна кількість пов'язаних з TDF домішок і продуктів розпаду виростало до більш ніж 4 % через 2 тижні при 50ºC. У ряді спроб підвищити хімічну стабільність TDF в складах, отриманих спільним вологим гранулюванням, шляхом видалення поверхнево-активної речовини або шляхом збільшення концентрацій мікрокристалічної целюлози та пептизованого крохмалю не вдалося збільшити стабільність складу. Ці результати показують, що спосіб спільного вологого гранулювання не є ідеальним для клінічного застосування у людини. Дані по стабільності при 50 °C узагальнено на Фігурі 7. Усі склади демонструють суттєво більш високу швидкість розкладання TDF у порівнянні з ® таблетками TRUVADA (емтрицитабін 200 мг/тенофовір ДФ 300 мг). Як показано нижче в Прикладі 6, у типових таблетках згідно з даним винаходом переборена проблема зниженої стабільності TDF, що спостерігалась в описаних вище складах, отриманих спільним вологим гранулюванням. Порівняльний приклад 2. Одержання складу 1 Склад 1 одержували змішуванням FTC, RPV і TDF разом з допоміжними речовинами й наступним спільним сухим гранулюванням із застосуванням способу сухого гранулювання, у якому задіяні роликовий прес і млин. Гранули перемішували з екстрагранулярними допоміжними речовинами й спресовували з одержанням серцевини таблеток, на яку потім наносили плівкове покриття. Параметри композиції для складу, який одержують спільним сухим гранулюванням (Склад 1), узагальнені в таблиці CE2.1 30 Таблиця CE2.1 Склад одиниці дозування FTC/RPV/TDF таблеток (мг/таблетка) 200,0 a 27,5 b 300,0 218,4 85,0 19,1 850,0 Інгредієнт Емтрицитабін Гідрохлорид рилпивірину Тенофовіру дизопроксил фумарат Мікрокристалічна целюлоза Кроскармелоза натрію Стеарат магнію Маса серцевини таблетки Компоненти плівкового покриття Opadry II пурпурний 33G100000 Загальна маса таблетки 25,5 875,5 a Еквівалент 25,0 мг рилпивірину у формі вільної основи b Еквівалент 245 мг тенофовіру дизопроксилу 12 UA 114075 C2 5 10 Порівняльний приклад 3. Одержання складу 2 Склад 2 одержували із застосуванням двох окремих способів гранулювання у ході яких одержували вологий гранулят рилпивірину HCl за допомогою способу гранулювання псевдозрідженого шару й спільного гранулювання емтрицитабіну й тенофовіру ДФ за допомогою способу вологого гранулювання з високою швидкістю зсуву. Зазначений склад був розроблений для застосування складу із внутрішьогранулярним рилпивірином HCl і способу гранулювання псевдозрідженого шару, що використовується для одержання таблеток RPV, які у цей час проходять стадію 3 клінічних випробувань. Порошкову суміш емтрицитабіну/тенофовіру ДФ одержували із застосуванням способу одержання й внутрішньогранулярної композиції, що ® використовуються для виробництва TRUVADA (емтрицитабін 200 мг/тенофовір ДФ 300 мг). Потім зазначені два гранулята змішували разом зі змащувальною речовиною, пресували в одношарові таблетки, після чого наносили плівкове покриття. Параметри композиції Складу 2 узагальнені в таблиці CE3.1 15 Таблиця CE3.1 Склад одиниці дозування таблеток FTC/RPV/TDF (мг/таблетка) 200,0 a 27,5 b 300,0 212,7 135,1 3,3 50,0 0,4 61,1 10,0 1000,0 Інгредієнт Емтрицитабін Гідрохлорид рилпивірину Тенофовіру дизопроксил фумарат Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Повідон Пептизований крохмаль Полісорбат 20 Кроскармелоза натрію Стеарат магнію Маса серцевини таблетки Компоненти плівкового покриття Opadry II пурпурний33G100000 Загальна маса таблетки 30,0 1030,0 a Еквівалент 25,0 мг рилпивірину у формі вільної основи. b Еквівалент 245 мг тенофовіру дизопроксилу 20 25 30 35 Порівняльний приклад 4. Стабільність Складу 1 і Складу 2 Ідентичність і активність АФІ та продукти розпаду визначали із застосуванням методу ВЕРХ, використовуючи 4,6  250-мм C-12 колонки (розмір частинок 4 мкм) для хроматографічного поділу за допомогою обернено-фазової хроматографії із застосуванням рухливої фази, що складалась з амоній-ацетатного буфера та ацетонітрилу, із градієнтним елююванням протягом приблизно 60 хвилин. Змішані зразки з 10 таблеток розчиняли й розбавляли до кінцевих концентрацій, що становили приблизно 0,08 мг/мол RPV, 0,64 мг/мол FTC і 0,96 мг/мол TDF розчином фосфатного буферу:ацетонітрилу:метанолу 4:3:3 з рH 3. Силу дії і склад продуктів розпаду FTC, RPV і TDF визначали за допомогою ВЕРХ із застосуванням методу нормалізації площ і зовнішніх контрольних стандартів, при довжині хвилі 262 нм. Дані про стабільність для 30 таблеток, що зберігалися при 40 °C/75 % ВВ в індукційно закупорених пляшках, що містять 3 г вологопоглинача - силікагелю, узагальнені на Фігурі 8. У нижчеподаному порівняльному прикладі 5 оцінювали біодоступність Складу 1 і Складу 2 з порівняльних прикладів 2 і 3. Ані Склад 1, ані Склад 2 не виявили біоеквівалентності рилпивірину, демонструючи суттєво більші площі під кривою (AUC) і рівні Cmax, ніж отримані для таблеток рилпивірину, що проходять на даній момент клінічні випробування. Відповідно, концентрація рилпивірину в плазмі людини, що досягається при застосуванні Складу 1 і Складу 2, не еквівалентна концентрації рилпивірину в плазмі, що досягається в ході поточних клінічних випробувань. Типова таблетка згідно з даним винаходом дійсно має сприятливі властивості, забезпечуючи концентрацію рилпивірину в плазмі, еквівалентну рівню в плазмі, що досягається в ході поточних клінічних випробувань (Див. Приклад 5 нижче). Порівняльний приклад 5. Біодоступність Складу 1 і Складу 2 13 UA 114075 C2 5 10 Проводили клінічне дослідження для оцінки біодоступності та біоеквівалентности Складу 1 і 2 у порівнянні зі спільним уведенням індивідуальних компонентів, при цьому всі ліки вводили при споживанні їжі. Ані Склад 1, ані Склад 2 не виявили біоеквівалентности рилпивірину, демонструючи суттєво більші площі під кривою (AUC) і рівні C max, ніж ті, що досягаються при застосуванні таблеток рилпивірину, що проходять у даний момент 3 клінічні випробування. З іншого боку, AUC і рівні Cmax як емтрицитабіну, так і тенофовіру в Складах 1 і 2 були ® ® біоеквівалентні комерційно доступним складам EMTRIVA (Емтрицитабін) і VIREAD (тенофовір ДФ), відповідно. Суттєво більш високі рівні сили дії рилпивірину, які спостерінались для Складів 1 і 2 при дослідженні біоеквівалентності, можуть бути обумовлені безпосередньою фізикохімічною взаємодією між рилпивірином HCl і або емтрицитабіном, або тенофовіром ДФ. Ці результати вказують на те, що для досягнення необхідної експозиції рилпивірину потрібні значні модифікації складу і способу одержання. ФК параметр RPV Склад 1 Cmax Auclast Aucinf Склад 2 Cmax Auclast Aucinf Експеримент Контроль % GMR (90 % Д.І.) 166 (25 %) 3685 (22 %) 4005 (23 %) 109 (28 %) 2742 (29 %) 3021 (32 %) 154 (147, 161) 136 (130, 143) 135 (129, 142) 163 (24 %) 3659 (24 %) 3983 (24 %) 109 (28 %) 2742 (29 %) 3021 (32 %) 151 (144, 158) 135 (129, 141) 134 (128, 141) Cmax: нг/мол, AUC: нг*ч/мл 15 20 25 30 35 40 45 Далі винахід буде проілюстрований нижченаведеними необмежуючими прикладами. Приклади Приклад 1. Синтез типовий двошарової таблетки згідно з даним винаходом Відповідно до одного з варіантів реалізації даного винаходу спосіб виробництва може бути розбито на кілька етапів: гранулювання псевдозрідженого шару й висушування рилпивірину HCl; вологе гранулювання емтрицитабіну та тенофовіру ДФ із високою швидкістю зсуву; перемелювання й змішування кожного грануляту; двошарове таблетування; нанесення плівкового покриття на таблетки ангро; і упаковування. Етапи способу одержання докладно описані нижче. Залежно від можливостей устаткування, продукт у способі одержання може піддаватись гранулюванню й висушуванню, будучи розділеним на кілька частин, які потім об'єднують перед етапами фінального перемелювання й змішування. Як показано на Фігурі 4, типова таблетка згідно з даним винаходом може бути отримана у такий спосіб. Гранулювання псевдозрідженого шару рилпивірину HCl 1) Зважити рилпивірин HCl і допоміжні речовини (моногідрат лактози й кроскармелозу натрію). Скорегувати масу рилпивірину HCl на основі індексу вмісту лікарського засобу, з одночасним зменшенням маси моногідрату лактози. 2) Зважити очищену воду, полісорбат 20 і повідон. Змішати в 2 етапи в ємності з нержавіючої сталі з одержанням грануляційної сполучної рідини. Спочатку додати повідон, потім додати полісорбат 20 і перемішувати до повного розчинення. 3) Додати рилпивірин HCl, моногідрат лактози й кроскармелозу натрію в гранулятор/сушарку із псевдозрідженим шаром і кип'ятити шар зі зворотним холодильником для попереднього змішування компонентів. 4) Розпорошити весь об'єм сполучного розчину, підтримуючи порошковий шар у псевдозрідженому стані. 5) Після додавання розчину висушити гранули в грануляторі/сушарці із псевдо зрідженим шаром до досягнення придатного вологовмісту на основі оцінки втрати в масі при висушуванні (LOD). Перемелювання й змішування суміші з рилпивірином 6) Пропустити висушений гранулят через млин для зменшення розміру частинок. 7) Додати висушені розмелені гранули, а також екстрагранулярні моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу та кроскармелозу натрію, і перемішати у змішувачі. 8) Додати екстрагранулярний стеарат магнію й перемішати. Вологе гранулювання емтрицитабіну/тенофовіру ДФ 9) Зважити емтрицитабін, тенофовір ДФ, і допоміжні речовини (пептизований крохмаль, кроскармелозу натрію, моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, і стеарат магнію). 14 UA 114075 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Скорегувати масу тенофовіру ДФ і емтрицитабін на основі індексу вмісту лікарського засобу й відповідним чином скорегувати масу моногідрату лактози. 10) Додати емтрицитабін, тенофовір ДФ, і внутрішньогранулярні допоміжні речовини (пептизований крохмаль, кроскармелозу натрію, мікрокристалічну целюлозу й моногідрат лактози) у гранулятор/змішувач із великою швидкістю зсуву й перемішати мішалкою, установленою на низьку швидкість. 11) Додати воду до сухої суміші при перемішуванні мішалкою (змішувачем) і гранулятором (подрібнювачем) з одержанням вологого грануляту. Після додавання води зволожити масу для завершення формування гранул. 12) Перемолоти вологий гранульований матеріал. Висушування псевдозрідженого шару 13) Перенести вологий гранулят у сушарку із псевдозрідженим шаром і висушити гранули до досягнення придатного вологовмісту на основі оцінки втрати в масі при висушуванні (LOD). Перемелювання й змішування суміші емтрицитабіну/тенофовіру ДФ 14) Перенести висушені гранули та екстрагранулярну допоміжну речовину (кроскармелозу натрію) через млин для зменшення розміру частинок. 15) Перемішати суміш. 16) Додати стеарат магнію до суміші і перемішати. Таблетування 17) Спресувати готову суміш емтрицитабіну/тенофовіру ДФ у вигляді порошку, а потім готову суміш рилпивірину у вигляді порошку до потрібних маси й твердості в пресі для двошарових таблеток. Нанесення плівкового покриття 18) На серцевину таблеток без покриття наносять плівкове покриття із застосуванням водної суспензії Opadry II пурпурного 33G100000 до досягнення необхідної маси. Приклад 2. Синтез типової тришарової таблетки згідно з даним винаходом Відповідно до одного з варіантів реалізації даного винаходу виробництво може бути розбите на кілька етапів: гранулювання псевдозрідженого шару і висушування рилпивірину HCl; вологе гранулювання з високою швидкістю зсуву емтрицитабіну і тенофовіру ДФ; перемелювання і змішування кожного грануляту; тришарове таблетування; нанесення плівкового покриття на таблетки ангро; упакування. Етапи способу одержання докладно описані нижче. Залежно від можливостей устаткування, продукт при зазначеному способі одержання може піддаватись гранулюванню й висушуванню, будучи розділеним на кілька частин, які потім об'єднують перед етапами фінального перемелювання й змішування. Як показано на Фігурі 5, типова таблетка згідно з даним винаходом може бути отримана описаним нижче способом. Гранулювання псевдозрідженого шару рилпивірину HCl 1) Зважити рилпивірин HCl і допоміжні речовини (моногідрат лактози й кроскармелозу натрію). Скорегувати масу рилпивірину HCl на основі індексу вмісту лікарського засобу, з одночасним зменшенням маси моногідрату лактози. 2) Зважити очищену воду, полісорбат 20, і повідон. Змішати в 2 етапи в ємності з нержавіючої сталі з одержанням грануляційної сполучної рідини. Спочатку додати повідон, потім додати полісорбат 20 і перемішувати до повного розчинення. 3) Додати рилпивірин HCl, моногідрат лактози й кроскармелозу натрію в гранулятор/сушарку із псевдозрідженим шаром і кип'ятити шар зі зворотним холодильником для попереднього змішування компонентів. 4) Розпорошити повністю сполучний розчин, підтримуючи порошковий шар у псевдозрідженому стані для забезпечення рівномірного росту гранул. 5) Після додавання розчину висушити гранули в грануляторі/сушарці із псевдо- зрідженим шаром до досягнення придатного вологовмісту на основі оцінки втрати в масі при висушуванні (LOD, англ. loss on drying). Перемелювання й змішування суміші з рилпивірином 6) Пропустити висушений гранулят через млин для зменшення розміру частинок. 7) Додати висушені розмелені гранули, а також екстрагранулярні моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлоза та кроскармелозу натрію, і перемішати в змішувачі. 8) Додати екстрагранулярний стеарат магнію й перемішати. Вологе гранулювання емтрицитабіну/тенофовіру ДФ 9) Зважити емтрицитабін, тенофовір ДФ і допоміжні речовини (пептизований крохмаль, кроскармелоза натрію, моногідрат лактози, мікрокристалічна целюлоза й стеарат магнію). Скорегувати масу тенофовіру ДФ і емтрицитабін на основі індексу змісту ліки й відповідним чином скорегувати масу моногідрату лактози. 15 UA 114075 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10) Додати емтрицитабін, тенофовір ДФ і внутрішньогранулярні допоміжні речовини (пептизований крохмаль, кроскармелозу натрію, мікрокристалічну целюлозу й моногідрат лактози) у гранулятор/змішувач із великою швидкістю зсуву й перемішати за допомогою мішалки на низькій швидкості. 11) Додати воду до сухої суміші при перемішуванні мішалкою (змішувачем) і гранулятором (подрібнювачем) з одержанням вологого грануляту. Після додавання води зволожити масу для завершення формування гранул. 12) Перемолоти вологий гранульований матеріал. Висушування псевдозрідженого шару 13) Перенести вологий гранулят у сушарку із псевдозрідженим шаром і висушити гранули до досягнення придатного вологовмісту на основі оцінки втрати в масі при висушуванні (LOD). Перемелювання та змішування суміші емтрицитабіну/тенофовіру ДФ 14) Пропустити висушені гранули й екстрагранулярну допоміжну речовину (кроскармелозу натрію) через млин для зменшення розміру частинок. 15) Перемішати суміш. 16) Додати стеарат магнію до суміші й перемішати. Таблетування 17) Спресувати готову суміш емтрицитабіну/тенофовіру ДФ у вигляді порошку, а потім готову суміш рилпивірину у вигляді порошку до потрібних маси та твердості на пресі для тришарових таблеток з моногідратом лактози або мікрокристалічною целюлозою в якості проміжного шару. Нанесення плівкового покриття 18) На серцевину таблеток без покриття наносять плівкове покриття із застосуванням водної суспензії Opadry II пурпурного 33G100000 до досягнення необхідної маси Приклад 3. Синтез типової двошарової таблетки згідно з даним винаходом Залежно від можливостей устаткування, продукт при зазначеному способі одержання можна піддавати гранулюванню й висушуванню, при цьому продукт є розділеним на кілька частин, які потім об'єднують до етапів фінального перемелювання й змішування. Як показано на Фігурі 6, типова таблетка згідно з даним винаходом може бути отримана у такий спосіб. Вологе гранулювання емтрицитабіну/тенофовіру ДФ 1) Зважити емтрицитабін, тенофовір ДФ і допоміжні речовини (пептизований крохмаль, кроскармелозу натрію, моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу та стеарат магнію). Скорегувати масу тенофовіру ДФ і емтрицитабін на основі індексу вмісту лікарського засобу й відповідним чином скорегувати масу моногідрату лактози. 2) Додати емтрицитабін, тенофовір ДФ і внутрішньогранулярні допоміжні речовини (пептизований крохмаль, кроскармелозу натрію, мікрокристалічну целюлозу й моногідрат лактози) у гранулятор/змішувач із великою швидкістю зсуву й перемішати мішалкою на низькій швидкості. 3) Додати воду до сухої суміші при перемішуванні мішалкою (змішувачем) і гранулятором (подрібнювачем) з одержанням вологого грануляту. Після додавання води зволожити масу для завершення формування гранул. 4) Перемолоти вологий гранульований матеріал. Висушування псевдозрідженого шару 5) Перенести вологий гранулят у сушарку із псевдозрідженим шаром і висушити гранули до досягнення придатного вологовмісту на основі оцінки втрати в масі при висушуванні (LOD). Перемелювання й змішування суміші емтрицитабіну/тенофовіру ДФ 6) Пропустити висушені гранули та екстрагранулярну допоміжну речовину (кроскармелозу натрію) через млин для зменшення розміру частинок. 7) Перемішати суміш. 8) Додати стеарат магнію до суміші й перемішати. Таблетування 9) Спресувати готову суміш емтрицитабіну/тенофовіру ДФ у вигляді порошку до потрібних маси й твердості в пресі для виготовлення одношарових таблеток Нанесення плівкового RPV- покриття 10) Приготувати розчин або суспензію RPV в органічному розчиннику або водному середовищі. Зазначені розчин або суспензія можуть містити додаткові допоміжні речовини, такі як повідон, поліетиленгликоль, гіпромелозу, моногідрат лактози, і/або змочувальний агент, що сприяє адгезії плівкового покриття до поверхні таблетки. 11) На серцевину таблеток без покриття наносять плівкове покриття із застосуванням розчину/суспензії полімеру й рилпивірину HCl для одержання потрібної для ефективності маси. 16 UA 114075 C2 5 10 Приклад 4. Одержання типових таблеток згідно з даним винаходом Були досліджені двошарові склади, у яких один шар містив рилпивірин HCl (далі рилпивіриновий шар), а інший шар містив емтрицитабін і тенофовір ДФ. Зазначений метод застосовувався для мінімізації будь-яких потенційних фізико-хімічних взаємодій між рилпивірином HCl і емтрицитабіном і тенофовіром ДФ. Метод двошарового складу включав два окремі способи гранулювання, у ході яких рилпивірин HCl піддавали вологому гранулюванню із застосуванням способу гранулювання псевдозрідженого шару, а емтрицитабін і тенофовір ДФ спільно гранулювали із застосуванням способу вологого гранулювання з високою швидкістю зсуву. Зазначені два способи гранулювання фізично розділяли пресуванням двох сумішей у двошарову таблетку (Склади 3 і 4). Кількісні склади Складів 3 і 4 наведені в таблиці 4.1 і таблиці 4.2, відповідно. Хоча при одержанні Складів 3 і 4 застосовувався один і той спосіб, композиція грануляту рилпивірину HCl у кожному із зазначених складів різнились відносним вмістом використовуваних допоміжних речовин. Таблиця 4.1 Кількісний склад таблеток зі Складом 3 Склад одиниці дозування таблеток FTC/RPV/TDF (мг/таблетка) Інгредієнт Rpv-Шар a Рилпивірин HCl Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Повідон Полісорбат 20 Кроскармелоза натрію Стеарат магнію Загальна маса шару FTC/ Tdf-Шар Емтрицитабін Тенофовір ДФ Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Пептизований крохмаль Кроскармелоза натрію Стеарат магнію Загальна маса шару Компоненти плівкового покриття Opadry II пурпурний 33G100000 Загальна маса таблетки 27,5 60,0 189,8 3,3 0,4 16,1 3,0 300,0 200,0 b 300,0 150,0 80,0 50,0 60,0 10,0 850,0 34,5 1184,5 a Еквівалент 25,0 мг рилпивірину у формі вільної основи. b Еквівалент 245 мг тенофовіру дизопроксилу 15 17 UA 114075 C2 Таблиця 4.2 Кількісний склад таблеток Складу 4 Склад одиниці дозування таблеток FTC/RPV/TDF (мг/таблетка) Інгредієнт a Rpv-Шар a Рилпивірин HCl Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Повідон Полісорбат 20 Кроскармелоза натрію Стеарат магнію Загальна маса шару FTC/ Tdf-Шар Емтрицитабін Тенофовір ДФ Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Пептизований крохмаль Кроскармелоза натрію Стеарат магнію Загальна маса шару Компоненти плівкового покриття Opadry II пурпурний 33G100000 Загальна маса таблетки 27,5 45,0 134,3 3,3 0,4 12,4 2,3 225,0 200,0 b 300,0 150,0 80,0 50,0 60,0 10,0 850,0 32,3 1107,3 а Еквівалент 25,0 мг рилпивірин у формі вільної основи. b Еквівалент 245 мг тенофовіру дизопроксилу 5 10 15 20 25 Склади 3 і 4 були розроблені для мінімізації відмінностей складу й способу виробництва між комбінованими таблетками з фіксованими дозами та складом, який на даний момент проходить клінічні випробування, за рахунок застосування існуючого складу із внутрішньогранулярним RPV і способу гранулювання псевдозрідженого шару. Крім того, рилпивірин HCl відокремлювали від емтрицитабіну і тенофовіру ДФ. Це досягалося за рахунок одержання таблеток із застосуванням способу двошарового пресування. Порошкову суміш емтрицитабіну/тенофовіру ДФ одержували за допомогою того ж способу одержання та із ® застосуванням такого ж внутрішньо гранулярного складу, що й для TRUVADA (емтрицитабін 200 мг / тенофовір ДФ 300 мг). Через різницю мас рилпиривінового шару й шару емтрицитабіну/тенофовіру ДФ гранулят рилпивірину HCl потрібно було розводити, щоб забезпечити одержання міцних таблеток. Маси шарів у Складах 3 і 4 регулювали, коригуючи концентрації допоміжних речовин у рилпивіриновому шарі із застосуванням мікрокристалічної целюлози, моногідрату лактози, кроскармелози натрію та стеарату магнію. Приклад 5. Біодоступність Складів 3 і 4 У цьому дослідженні оцінювали біоеквівалентність Складу 3 із Прикладу 4 і спільного введення трьох індивідуальних лікарських форм (FTC+RPV+TDF, контроль) Стадія 1 рандомізованого відкритого дослідження однократного введення на здорових дорослих людях при споживанні їжі. Після перорального введення кожних ліків протягом 192 годин відбирали серійні зразки крові і розраховували параметри ФК. Біоеквівалентність складу оцінювали по 90 % довірчим інтервалам (ДІ) для відношення розрахованих по методу найменших квадратів геометричних середніх значень (GMR) C max, Auclast і Aucinf для кожного випробовуваного лікарського засобу та для контрольного лікування. Результати: 36 пацієнтів були включені в дослідження, 34 повністю пройшли дослідження. Усі ліки, як правило, переносилися добре; більша частина небажаних явищ, які спостерігались, відрізнялася легким ступенем важкості. Відношення арифметичних середніх значень і геометричних середніх значень (GMR) для параметрів ФК, а також 90 % довірчий інтервал, наведені нижче. 18 UA 114075 C2 ФК параметр RPV Cmax Auclast Aucinf FTC Cmax Auclast Aucinf TFV Cmax Auclast Aucinf Склад 3 Контроль % GMR (90 % Довірчий інтервал) 110 2855 3167 95 2467 2739 116 (108,124) 116 (109,123) 116 (109,124) 1714 9361 9581 1625 9366 9595 105 (100, 111) 100 (98, 102) 100 (98, 102) 315 3053 3264 284 2989 3200 111 (104, 118) 102 (99, 105) 102 (99, 105) Склад 4 Контроль % GMR (90 % Довірчий інтервал) 115 2889 3211 95 2467 2739 122 (114, 130) 117 (110, 124) 117 (110, 125) 1754 9433 9646 1625 9366 9595 108 (103, 113) 101 (99, 102) 101 (98, 103) 323 3110 3333 284 2989 3200 114 (107, 121) 104 (101, 107) 104 (101, 107) Cmax: нг/мол, AUC: нг*ч/мл ФК параметр RPV Cmax Auclast Aucinf FTC Cmax Auclast Aucinf TFV Cmax Auclast Aucinf Cmax: нг/мол, AUC: нг*ч/мл 5 10 15 20 25 Було виявлено, що Склад 3 забезпечує концентрації кожного із трьох зазначених агентів у плазмі людини, еквівалентні концентраціям у плазмі, які забезпечувались уведенням зазначених агентів окремо. Склад 4 із Прикладу 4 не забезпечував концентрацій у плазмі людини кожного із трьох зазначених агентів, еквівалентних концентраціям у плазмі, які забезпечувались уведенням зазначених агентів окремо. Склад 3 і Склад 4 різняться масою екстрагранулярних допоміжних речовин і кількістю присутньої кроскармелози натрію. У біоеквівалентному складі (Склад 3) були присутні суттєво більші (38 %) у порівнянні зі Складом 4 кількості екстрагранулярних допоміжних речовин (мікрокристалічної целюлози та моногідрату лактози) і кроскармелози натрію в рилпивіриновому шарі. Дані лабораторних досліджень указують на те, що власна швидкість розчинення рилпивірину збільшується в присутності емтрицитабіну і/або тенофовіру ДФ; це приблизно означає, що підвищена розчинність може сприяти більш високій біодоступності рилпивірину при введенні до комбінованого складу з емтрицитабіном і тенофовіром ДФ. Можна припустити, що більші кількості розріджувачів у рилпивіриновому шарі Складу 3, біоеквівалентного контрольній таблетці, що містить єдиний агент – рилпивірин, можуть сприяти зменшенню повноти контакту і взаємодії між рилпивірином і емтрицитабіном і/або тенофовіром ДФ, і досягненню біоеквівалентності. Крім того, більша кількість кроскармелози натрію, супердезінтегранту, приводить до більш швидкого розпаду шару й відділенню рилпивіринового шару від шару емтрицитабіну/тенофовіру ДФ, мінімізуючи будь-які потенційні взаємодії між рилпивірином і емтрицитабіном і/або тенофовіром ДФ. Концентрація кроскармелози натрію, підлуговуючої допоміжної речовини, у рилпивіриновом шарі також несподіваним образом впливає на швидкість розчинення рилпивірину. Більш високі концентрації зазначеного супердезінтегранту несподіваним образом знижували швидкість розчинення, як показано на Фігурі 9. Можливо, це обумовлене 19 UA 114075 C2 5 10 15 підлуговуючими властивостями цієї допоміжної речовини. Приклад 6. Стабільність компонентів Складу 3 Ідентичність і активність АФІ і продукти розпаду визначали із застосуванням методу ВЕРХ, використовуючи 4,6  250-мм C-12 колонки (розмір частинок 4 мкм) для хроматографічного поділу за допомогою обернено-фазової хроматографії із застосуванням рухливої фази, що складалась з амоній-ацетатного буфера та ацетонітрілу, із градієнтним елююванням протягом приблизно 60 хвилин. Змішані зразки з 10 таблеток розчиняли й розбавляли до кінцевих концентрацій, що становили приблизно 0,08 мг/мол RPV, 0,64 мг/мол FTC і 0,96 мг/мол TDF розчином для хроматографічного поділу за допомогою обернено-фазової хроматографії із застосуванням рухливої фази, що складалась з амоній-ацетатного буфера і ацетонітрілу, із градієнтним елююванням протягом приблизно 60 хвилин. Змішані зразки з 10 таблеток розчиняли і розбавляли до кінцевих концентрацій, що становлять приблизно 0,08 мг/мол RPV, 0,64 мг/мол FTC і 0,96 мг/мол TDF, розчином фосфатного буфера: ацетонітрілу:метанолу4:3:3 з pH 3. Силу дії й вміст продуктів розпаду FTC, RPV і TDF визначали за допомогою ВЕРХ із застосуванням методу нормалізації площ і зовнішніх контрольних стандартів при довжині хвилі 262 нм. Дані про стабільність для 30 таблеток, що зберігалися при 40 °C/75 % відносної вологості (ВВ) в індукційно закупорених пляшках, що містять 3 г вологопоглиначу - силікагелю, узагальнені в наведеній нижче таблиці і указують на прийнятну хімічну стабільність в умовах прискореного старіння. 20 Номер партії 1 2 3 Сила дії рилпивірину (%) / Загальний ступінь розкладання (%) 0 місяців 100,2/0,0 100,8/0,0 99,5/0,0 1 місяць 100,4/0,0 100,8/0,0 99,6/0,0 3 місяця 100,3/0,0 99,5/0,0 99,2/0,0 Сила дії емтрицитабіну (%) / Загальний ступінь розкладання (%) 0 місяців 99,1/0,0 99,1/0,0 102,6/0,0 1 місяць 99,5/0,0 100,2/0,0 102,6/0,0 3 місяця 98,5/0,0 97,1/0,1 100,5/0,1 Сила дії тенофовіру дизопроксилу фумарату (%) / Загальний ступінь розкладання (%) 0 місяців 101,0/0,6 102,1/0,7 102,0/0,8 1 місяць 101,1/0,7 102,7/0,9 101,5/1,0 3 місяця 100,5/0,9 99,9/1,2 99,7/1,3 Момент часу 25 Приклад 7. Стабільність компонентів Складу 4 Дані про стабільність для 30 таблеток, що зберігалися при 40 °C/75 % ВВ в індукційно закупорених пляшках, що містять 3 г вологопоглиначу - силікагелю, узагальнені в наведеній нижче таблиці і указують на прийнятну хімічну стабільність в умовах прискореного старіння в порівнянні зі Складом 3. Номер партії 1 2 3 Сила дії рилпивірину (%) / Загальний ступінь розкладання (%) 0 місяців 100,3/0,2 99,4/0,1 100,7/0,1 1 місяць 100,9/0,2 99,1/0,1 97,6/0,1 Сила дії емтрицитабіну (%) / Загальний ступінь розкладання (%) 0 місяців 98,0/0,0 103,1/0,0 100,3/0,0 1 місяць 99,6/0,0 104,4/0,0 100,8/0,0 Сила дії тенофовіру дизопроксилу фумарату (%) / Загальний ступінь розкладання (%) 0 місяців 101,7/0,6 99,4/0,7 102,6/0,8 1 місяць 103,2/0,7 100,2/0,9 102,7/0,9 Момент часу 30 Приклад 8. Вплив їжі Проводили дослідження порівняльної біодоступності Складу 3 для оцінки впливу їжі на експозицію рилпивірину HCl при дозуванні контрольної групи у формі трьох індивідуальних таблеток, що містять емтрицитабін, рилпивірин HCl і тенофовір ДФ. Стан « при споживанні їжі" або "з їжею" відноситься до введення досліджуваних лікарських засобів протягом 5 хвилин після завершення стандартизованого приймання їжі (сніданку). 20 UA 114075 C2 5 10 15 Пацієнти повинні були втримуватися від споживання їжі протягом приблизно 4 годин після дозування. Пацієнтам забезпечували приймання їжі (стандартизований обід) після узяття проб крові через 4 години після дозування. Усі прийоми їжі й/або перекуси були стандартизовані для всіх пацієнтів, повинні були мати однакову калорійність і вміст жирів, і вживалися приблизно в той самий час щодня. Стандартизований сніданок у дні дозування включав приблизно 400 калорій (ккал) і приблизно 13 г жирів. Стан "натще" відносився до введення досліджуваних лікарських засобів під час відсутності їжі. Пацієнти не приймали їжу з вечора, їм уводили досліджувані лікарські засоби, і потім вони втримувалися від споживання їжі протягом приблизно 4 годин після дозування. Прийом їжі (стандартизований обід) забезпечували пацієнтам після узяття проб крові через 4 години після дозування. Порівняння середніх значень фармакокінетичних параметрів представлене нижче поряд із середніми значеннями для контрольної групи при споживанні їжі. Значення AUC для Складу 3 у стані натще ідентичні значенням для Контрольної групи при споживанні їжі. Контрольна група в стані натще демонструє 26 % зниження значень AUC у порівнянні зі значеннями при споживанні їжі. ФК параметр Контроль із їжею (n=34) Склад 3 Натще (n=15) RPV Cmax Auclast Aucinf 95 2467 2739 77 2510 2730 Контроль Натще (n=15) 63 1960 2170 Cmax: нг/мол, AUC: нг*ч/мл 20 25 30 35 40 45 50 Усі публікації, патенти і патентні документи включені в дану заявку шляхом посилань, як якби кожний з них був включений шляхом індивідуального посилання. В описі винаходу використані посилання на різні конкретні і кращі варіанти реалізації та методики. Проте, слід розуміти, що можлива реалізація численних варіантів і модифікацій без відступу від суті і обсягу даного винаходу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Таблетка, що містить перший шар і другий шар, у якій: a) перший шар містить рилпівірин HCl, по суті не містить тенофовіру дизопроксилфумарату, та менше ніж 12,2 % від маси першого шару становить рилпівірину HCl; b) другий шар містить тенофовіру дизопроксилфумарат і по суті не містить рилпівірину HCl; і c) додатково містить емтрицитабін. 2. Таблетка за п. 1, яка відрізняється тим, що перший шар не містить емтрицитабіну. 3. Таблетка за п. 1, яка відрізняється тим, що другий шар містить емтрицитабін. 4. Таблетка за будь-яким з пп. 1-3, що містить 27,5±1,4 мг рилпівірину HCl. 5. Таблетка за будь-яким з пп. 1-4, що містить 200±10,0 мг емтрицитабіну. 6. Таблетка за будь-яким з пп. 1-5, що містить 300±15,0 мг тенофовіру дизопроксилфумарату. 7. Таблетка за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що перший шар додатково містить один або більше розріджувачів, дезінтегрантів, зв'язувальних речовин або змащувальних речовин. 8. Таблетка за будь-яким з пп. 1-3 та 5-7, яка відрізняється тим, що загальна маса першого шару становить 275±75 мг. 9. Таблетка за будь-яким з пп. 1-3 та 5-7, яка відрізняється тим, що загальна маса першого шару становить більше 225 мг. 10. Таблетка за будь-яким з пп. 1-3 та 5-8, яка відрізняється тим, що загальна маса першого шару становить 275±50 мг. 11. Таблетка за будь-яким з пп. 1-10, яка відрізняється тим, що перший шар містить підлужнюючий агент. 12. Таблетка за п. 11, яка відрізняється тим, що зазначений підлужнюючий агент вибраний з кроскармелози натрію, карбонату кальцію, гідроксиду натрію, оксиду алюмінію, гідроксидів лужних металів, гідроксидів лужноземельних металів, гідроксиду алюмінію, дигідроалюмінію, карбонату натрію, гідроксидів амонію, карбонату магнію, стеарату магнію, піперазину, ацетату натрію, цитрату натрію, тартрату натрію, малеату натрію, сукцинату натрію і їх сумішей. 21 UA 114075 C2 5 10 15 20 25 13. Таблетка за п. 12, яка відрізняється тим, що гідроксид лужного металу вибраний з гідроксиду калію та гідроксиду літію. 14. Таблетка за п. 12, яка відрізняється тим, що гідроксид лужноземельного металу вибраний з гідроксиду кальцію та гідроксиду магнію. 15. Таблетка за будь-яким з пп. 1-14, яка відрізняється тим, що перший шар містить кроскармелозу натрію і полісорбат 20. 16. Таблетка за будь-яким з пп. 1-14, яка відрізняється тим, що перший шар містить моногідрат лактози, повідон, кроскармелозу натрію, полісорбат 20, мікрокристалічну целюлозу і стеарат магнію. 17. Таблетка за будь-яким з пп. 1-16, яка відрізняється тим, що другий шар містить мікрокристалічну целюлозу і кроскармелозу натрію. 18. Таблетка за будь-яким з пп. 1-16, яка відрізняється тим, що другий шар містить моногідрат лактози, пептизований крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію і стеарат магнію. 19. Таблетка за будь-яким з пп. 1-18, яка відрізняється тим, що перший шар знаходиться в контакті з другим шаром. 20. Таблетка за будь-яким з пп. 1-18, яка додатково містить третій шар, розташований між першим і другим шарами і розділяє їх. 21. Таблетка за п. 20, яка відрізняється тим, що третій шар містить моногідрат лактози і/або мікрокристалічну целюлозу. 22. Таблетка за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що перший шар являє собою полімерне плівкове покриття, що контактує з другим шаром. 23. Таблетка за п. 22, яка відрізняється тим, що перший шар являє собою полімерне плівкове покриття, що повністю покриває другий шар. 24. Таблетка за п. 3, яка відрізняється тим, що перший шар містить: Інгредієнт Склад одиниці дозування таблеток (мг/таблетка) Рилпівірин HCl 27,5±1,4 Мікрокристалічна целюлоза 60,0±3 Полісорбат 20 0,4±0,02 Кроскармелоза натрію 16,1±0,8 і другий шар містить: Інгредієнт Склад одиниці дозування таблеток (мг/таблетка) Емтрицитабін 200±10 Тенофовіру дизопроксилфумарат 300±15 Мікрокристалічна целюлоза 150±7,5 Кроскармелоза натрію 60±3 25. Таблетка за п. 3, яка відрізняється тим, що зазначений перший шар складається з: Інгредієнт Склад одиниці дозування таблеток (мг/таблетка) Рилпівірин HCl 27,5 Мікрокристалічна целюлоза 60,0 Моногідрат лактози 189,8 Повідон 3,3 Полісорбат 20 0,4 Кроскармелоза натрію 16,1 Стеарат магнію 3,0 і зазначений другий шар складається з: Інгредієнт Склад одиниці дозування таблеток (мг/таблетка) Емтрицитабін 200,0 Тенофовіру дизопроксилфумарат 300,0 Мікрокристалічна целюлоза 150,0 Моногідрат лактози 80,0 Пептизований крохмаль 50,0 Кроскармелоза натрію 60,0 Стеарат магнію 10,0 26. Таблетка за п. 20, яка відрізняється тим, що перший шар складається з: Інгредієнт Склад одиниці дозування таблеток (мг/таблетка) Рилпівірин HCl 27,5 Мікрокристалічна целюлоза 60,0 22 UA 114075 C2 5 10 15 20 Інгредієнт Склад одиниці дозування таблеток (мг/таблетка) Моногідрат лактози 189,8 Повідон 3,3 Полісорбат 20 0,4 Кроскармелоза натрію 16,1 Стеарат магнію 3,0 другий шар складається з: Інгредієнт Склад одиниці дозування таблеток (мг/таблетка) Емтрицитабін 200,0 Тенофовіру дизопроксилфумарат 300,0 Мікрокристалічна целюлоза 150,0 Моногідрат лактози 80,0 Пептизований крохмаль 50,0 Кроскармелоза натрію 60,0 Стеарат магнію 10,0 а третій шар містить 150±8,0 мг мікрокристалічної целюлози або моногідрату лактози, або їх суміші. 27. Таблетка за будь-яким з пп. 1-21 і 24-26, що додатково містить плівкове покриття. 28. Таблетка за п. 27, яка відрізняється тим, що плівкове покриття містить 34±12 мг Opadry II пурпурного 33G100000. 29. Таблетка, що містить перший шар, який складається з: Інгредієнт мг Рилпівірин HCl 27,5 Мікрокристалічна целюлоза 60,0 Моногідрат лактози 189,8 Повідон 3,3 Полісорбат 20 0,4 Кроскармелоза натрію 16,1 Стеарат магнію 3,0 Загальна маса шару 300,0 другий шар, який складається з: Інгредієнт мг Емтрицитабін 200,0 Тенофовір ДФ 300,0 Мікрокристалічна целюлоза 150,0 Моногідрат лактози 80,0 Пептизований крохмаль 50,0 Кроскармелоза натрію 60,0 Стеарат магнію 10,0 Загальна маса шару 850,0 і покриття, яке складається з: Інгредієнт мг Opadry II пурпурний 33G100000 34,5 Загальна маса таблетки 1184,5 30. Таблетка за будь-яким з пп. 1-21, яка відрізняється тим, що щонайменше приблизно 5,4 % від маси першого шару становить кроскармелоза натрію та щонайменше приблизно 63,3 % від маси першого шару становить моногідрат лактози. 31. Таблетка за будь-яким з пп. 1-23, що відрізняється тим, що менше ніж приблизно 12 % від маси першого шару становить рилпівірину HCl. 32. Спосіб лікування ВІЛ-інфекції у людини, що включає введення людині таблетки за будь-яким з пп. 1-31, при цьому площа під кривою (AUC) рилпівірину, що досягається після введення людині не натщесерце, не більше ніж приблизно на 25 % більша, ніж площа під кривою (AUC) рилпівірину, що досягається при введенні людині натщесерце. 33. Спосіб лікування ВІЛ-інфекції у людини, що включає введення людині таблетки за будь-яким з пп. 1-31, при цьому Cmax рилпівірину, що досягається після введення людині не натщесерце, не більше ніж приблизно на 25 % вища, ніж Cmax рилпівірину, що досягається при введенні людині натщесерце. 34. Таблетка за будь-яким з пп. 1-31 для застосування для профілактичного або терапевтичного лікування ВІЛ-інфекції, при цьому площа під кривою (AUC) рилпівірину, що досягається після 23 UA 114075 C2 5 10 введення людині не натщесерце, не більше ніж приблизно на 25 % більша, ніж площа під кривою (AUC) рилпівірину, що досягається при введенні людині натщесерце. 35. Таблетка за будь-яким з пп. 1-31 для застосування при профілактичному або терапевтичному лікуванні ВІЛ-інфекції, при цьому Cmax рилпівірину, що досягається після введення людині не натщесерце, не більше ніж приблизно на 25 % вища, ніж C max рилпівірину, що досягається при введенні людині натщесерце. 36. Таблетка за будь-яким з пп. 1-31 для застосування для профілактичного або терапевтичного лікування ВІЛ-інфекції. 37. Застосування таблетки за будь-яким з пп. 1-31 для одержання лікарського засобу для лікування ВІЛ-інфекції у людини. 24 UA 114075 C2 25 UA 114075 C2 26 UA 114075 C2 Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 27