Кристалічна форма с ромідепсину та її застосування для лікування шкірної т-клітинної лімфоми або периферичної т-клітинної лімфоми

Реферат: У даному винаході запропоновані тверді форми ромідепсину, а саме - кристалічна форма С та її застосування для лікування шкірної T-клітинної лімфоми (CTCL) або периферичної Tклітинної лімфоми (PTCL). UA 114074 C2 (12) UA 114074 C2 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 У даній заявці заявлений пріоритет відповідно до попередньої заявки США № 61/363522, поданої 12 липня 2010, яка в повному обсязі включена в даний опис у вигляді посилання. Галузь техніки У даній заявці запропоновані тверді форми ромідепсину і композиції, які містять такі форми. У деяких втіленнях запропоновані поліморфні форми ромідепсину. У деяких втіленнях запропоновані сольватні форми ромідепсину. У деяких втіленнях запропонований аморфний ромідепсин. Запропоновані також способи одержання таких форм і композиції, які їх містять. Попередній рівень техніки Ромідепсин є природним продуктом, який був виділений з Chromobacterium violaceum компанією Fujisawa Pharmaceuticals. Див. публікацію патентної заявки Японії Hei 7 (1995)-64872; а також патент США 4977138, опублікований 11 вересня 1990, які включені в даний опис у вигляді посилання. Різні види обробки і очищення ромідепсину описані в публікації PCT WO 02/20817, яка включена в даний опис у вигляді посилання. Він являє собою біциклічний пептид, що складається з чотирьох амінокислотних залишків (D-валіну, D-цистеїну, дегідробутирину і L-валіну) і нової кислоти (3-гідрокси-7-меркапто-4гептенової кислоти). Ромідепсин є депсипептидом, який містить як амідні, так і складноефірні зв'язки. Крім продукування С. violaceum за допомогою ферментації, ромідепсин може бути одержаний також синтетичним або напівсинтетичним шляхом. Повний синтез ромідепсину, опублікований Kahn зі співавт. (J. Am. Chem. Soc. 118:7237-7238, 1996), включає 14 стадій і дає загальний вихід ромідепсину в 18 %. Структура ромідепсину показана нижче і далі в даному описі буде називатися "Сполукою I": Сполука I. Було показано, що сполука I має протимікробну, імуносупресорну і протипухлинну активність. Сполука I схвалена в США для лікування шкірної Т-клітинної лімфоми (CTCL) і периферичної Т-клітинної лімфоми (PTCL), і на даний час вона проходить тестування, наприклад, на предмет її застосування для лікування пацієнтів з іншими злоякісними гематологічними захворюваннями (наприклад, з множинною мієломою і т. д.) і солідними пухлинами (наприклад, зі злоякісною пухлиною передміхурової залози, злоякісною пухлиною підшлункової залоза і т. д.). Вважається, що її дія пов'язана з селективним інгібуванням деацетилаз (наприклад, гістондеацетилази, тубуліндеацетилази), обіцяючи в перспективі нові мішені для розробки нового класу протипухлинної терапії (Nakajima et al., Experimental Cell Res. 241:126-133, 1998). Один зі способів її дії включає інгібування одного або декількох класів гістондеацетилаз (HDAC). Короткий зміст винаходу У одному з аспектів запропоновані тверді форми сполуки I. У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання кристалічної форми С сполуки I і її характеристика. У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання кристалічної форми D сполуки I і її характеристика. У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання кристалічної форми Е сполуки I і її характеристика. У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання кристалічної форми Н сполуки I і її характеристика. У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання кристалічної форми F сполуки I і її характеристика. У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання кристалічної форми I сполуки I і її характеристика. У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання кристалічної форми J сполуки I і її характеристика. У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання кристалічної форми K сполуки I і її характеристика. 1 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання кристалічної форми L сполуки I і її характеристика. У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання кристалічної форми N сполуки I і її характеристика. У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання аморфної сполуки I і її характеристика. У деяких втіленнях сполука I і її тверді форми використовуються для виготовлення фармацевтичних композицій. У деяких втіленнях запропоновані композиції і склади (наприклад, фармацевтичні композиції і склади), які містять тверді форми сполуки I. У іншому аспекті запропоновані способи лікування проліферативних захворювань, опосередкованих імунною системою захворювань, інфекційних захворювань, певних циркуляторних захворювань і певних нейродегенеративних захворювань з використанням сполуки I, її твердих форм і композицій, які їх містять. У деяких втіленнях запропоновані способи лікування раку. У деяких втіленнях рак включає, але не обмежуючись цим, карциноми, саркоми, лейкемії, лімфоми і т. д. В деяких втіленнях рак являє собою гематологічне злоякісне новоутворення. У деяких втіленнях рак являє собою солідну пухлину. У іншому аспекті запропоновані способи доповнення електролітами пацієнтів, лікування яких пов'язане з прийомом сполуки I. Опис графічного матеріалу 1 На фіг. 1(a) зображений репрезентативний спектр H-ЯМР в розчині, одержаний для сполуки I. На фіг. 1(b) зображена молекулярна структура сполуки I. На фіг. 1(с) зображена рентгенограма XRPD форми С сполуки I, одержана при кімнатній температурі. На фіг. 1(d) зведені в таблицю спостережувані піки (частина i); і піки (частина ii), присутні в рентгенограмі XRPD фіг. 1(с). На фіг. 1(е) зображена термограма DSC, одержана для форми С сполуки I. На фіг. 1(f) зображена термограма TGA, одержана для форми С сполуки I. На фіг. 1(g) зображений спектр FT-IR [ІК-спектроскопія з Фур'є-перетворенням], одержаний для форми С сполуки I. На фіг. 1(h) зведені в таблицю положення смуг, представлених в спектрі FT-IR на фіг. 1(g). На фіг. 1(i) зображена обчислена рентгенограма XRPD для форми С сполуки I, зібрана при температурі, яка нижче температури навколишнього середовища. На фіг. 1(j) зображені теоретично спостережувані піки (частина i); і репрезентативні піки (частина ii), присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 1(i). На фіг. 1(k) зображена ORTEP-схема сполуки I форми С, молекули води не показані. На фіг. 1(l) зображена схема просторової упаковки сполуки I форми С, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі a. На фіг. 1(m) зображена схема просторової упаковки сполуки I форми С, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі b. На фіг. 1(n) зображена схема просторової упаковки сполуки I форми С, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі с. На фіг. 1(о) зведені в таблицю позиційні параметри і оцінні стандартні відхилення для сполуки I форми С. На фіг. 1(р) зведені в таблицю відстані між зв'язками (в ангстремах) для сполуки I форми С. На фіг. 1(q) зведені в таблицю кути між зв'язками (в градусах) для сполуки I форми С. На фіг. 2(a) зображена рентгенограма XRPD для сполуки I форми D, зібрана при кімнатній температурі. На фіг. 2(b) зведені в таблицю спостережувані піки (частина i); а також виражені піки (частина ii), присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 2(a). На фіг. 2(с) зображена DSC-термограма, одержана для сполуки I форми D. На фіг. 2(d) зображена TGA-термограма, одержана для сполуки I форми D. На фіг. 2(е) зображений FT-IR-спектр, одержаний для сполуки I форми D. На фіг. 2(f) зведені в таблицю положення піків смуг, присутніх в FT-IR-спектрі на фіг. 2(е). На фіг. 3(a) зображена рентгенограма XRPD для сполуки I форми Е, зібрана при кімнатній температурі. На фіг. 3(b) зведені в таблицю спостережувані піки (частина i); і виражені піки (частина ii), присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 3(a). На фіг. 3(с) зображена DSC-термограма, одержана для сполуки I форми Е. На фіг. 3(d) зображена TGA-термограма, одержана для сполуки I форми Е. На фіг. 3(е) зображений FT-IR-спектр, одержаний для сполуки I форми Е. 2 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 На фіг. 3(f) зведені в таблицю положення піків смуг, присутніх в FT-IR-спектрі на фіг. 3(е). На фіг. 3(g) зображений FT-раманівський спектр для сполуки I форми Е. На фіг. 3(h) зображена обчислена рентгенограма XRPD для форми Е сполуки I, зібрана при температурі, яка нижче температури навколишнього середовища. На фіг. 3(i) зображені теоретично спостережувані піки (частина i); і репрезентативні піки (частина ii), присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 3(h). На фіг. 3(j) зображена ORTEP-схема форми Е сполуки I. На фіг. 3(k) зображена схема просторової упаковки сполуки I форми Е, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі a. На фіг. 3(l) зображена схема просторової упаковки сполуки I форми Е, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі b. На фіг. 3(m) зображена схема просторової упаковки сполуки I форми Е, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі с. На фіг. 3(n) зведені в таблицю позиційні параметри і оцінні стандартні відхилення для сполуки I форми Е. На фіг. 3(о) зведені в таблицю відстані між зв'язками (в ангстремах) для сполуки I форми Е. На фіг. 3(р) зведені в таблицю кути між зв'язками (в градусах) для сполуки I форми Е. На фіг. 4(a) зображена рентгенограма XRPD для сполуки I форми Н, зібрана при кімнатній температурі. На фіг. 4(b) зведені в таблицю спостережувані піки (частина i); і виражені піки (частина ii), присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 4(a). На фіг. 4(с) зображена DSC-термограма, одержана для сполуки I форми Н. На фіг. 4(d) зображена TGA-термограма, одержана для сполуки I форми Н. На фіг. 4(е) зображений FT-IR-спектр, одержаний для сполуки I форми Н. На фіг. 4(f) зведені в таблицю положення піків смуг, присутніх в FT-IR-спектрі на фіг. 4(е). На фіг. 5(a) зображена рентгенограма XRPD для сполуки I форми I, зібрана при кімнатній температурі. На фіг. 5(b) зведені в таблицю спостережувані піки, присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 5(a). На фіг. 5(с) зображена DSC-термограма, одержана для сполуки I форми I. На фіг. 5(d) зображена TGA-термограма, одержана для сполуки I форми I. На фіг. 5(е) зображений FT-IR-спектр, одержаний для сполуки I форми I. На фіг. 5(f) зведені в таблицю положення піків смуг, присутніх в FT-IR-спектрі на фіг. 5(е). На фіг. 5(g) зображена обчислена рентгенограма XRPD для форми I сполуки I, зібрана при температурі, яка нижче температури навколишнього середовища. На фіг. 5(h) зображені теоретично спостережувані піки (частина i); а також репрезентативні піки (частина ii), присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 5(g). На фіг. 5(i) зображена ORTEP-схема сполуки I форми I, хлороформ не показаний. На фіг. 5(j) зображена схема просторової упаковки сполуки I форми I, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі a. На фіг. 5(k) зображена схема просторової упаковки сполуки I форми I, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі b. На фіг. 5(l) зображена схема просторової упаковки сполуки І форми I, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі с. На фіг. 5(m) зведені в таблицю позиційні параметри і оцінні стандартні відхилення для сполуки I форми I. На фіг. 5(n) зведені в таблицю відстані між зв'язками (в ангстремах) для сполуки I форми I. На фіг. 5(о) зведені в таблицю кути між зв'язками (в градусах) для сполуки I форми I. На фіг. 5(р) зображена рентгенограма XRPD для сполуки I форми I. На фіг. 5(q) зведені в таблицю спостережувані піки, присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 5(р). На фіг. 5(r) зведені в таблицю виражені піки, присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 5(р). На фіг. 5(s) зображений FT-IR-спектр, одержаний для сполуки I форми I. На фіг. 5(t) зведені в таблицю положення піків смуг, присутніх в FT-IR-спектрі на фіг. 5(s). На фіг. 5(u) наведені дані аналізу X-Pert Pro MPD PW3040 для сполуки I форми I. На фіг. 5(v) зображена DSC-термограма, одержана для сполуки I форми I. На фіг. 5(w) зображена DSC-термограма, одержана для сполуки I форми I. На фіг. 5(х) зображена TGA-термограма, одержана для сполуки I форми I. На фіг. 5(у) зображений FT-IR-спектр для сполуки I форми I. 3 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На фіг. 6(a) зображене перекривання картини порошкової дифракції рентгенівських променів форми D сполуки I і обчисленої картини порошкової дифракції рентгенівських променів форми J сполуки I. На фіг. 6(b) зображена ORTEP-схема монокристалічної структури сполуки I форми J. На фіг. 6(с) зображена обчислена рентгенограма XRPD для сполуки I форми J, зібрана при температурі, яка нижче температури навколишнього середовища. На фіг. 6(d) зображені теоретично спостережувані піки (частина i); і виражені піки (частина ii), присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 6(с). На фіг. 6(е) зображена схема просторової упаковки сполуки I форми J, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі a. На фіг. 6(f) зображена схема просторової упаковки сполуки I форми J, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі b. На фіг. 6(g) зображена схема просторової упаковки сполуки I форми J, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі с. На фіг. 6(h) зведені в таблицю позиційні параметри і оцінні стандартні відхилення для сполуки I форми J. На фіг. 6(i) зведені в таблицю відстані між зв'язками (в ангстремах) для сполуки I форми J. На фіг. 6(j) зведені в таблицю кути між зв'язками (в градусах) для сполуки I форми J. На фіг. 6(k) зображена рентгенограма XRPD, одержана для сполуки I форми J. На фіг. 6(l) зведені в таблицю спостережувані піки, присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 6(k). На фіг. 6(m) зведені в таблицю виражені піки, присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 6(k). На фіг. 6(n) зображений FT-IR-спектр, одержаний для сполуки I форми J. На фіг. 6(о) зведені в таблицю положення піків смуг, присутніх в FT-IR-спектрі на фіг. 6(n). На фіг. 6(р) представлені дані Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 для сполуки I форми J. На фіг. 6(q) зображена DSC-термограма, одержана для сполуки I форми J. На фіг. 6(r) зображена TGA-термограма, одержана для сполуки I форми J. На фіг. 6(s) зображений FT-IR-спектр, одержаний для сполуки I форми J. На фіг. 7(a) зображена рентгенограма XRPD, одержана для аморфної сполуки I, зібрана при кімнатній температурі. На фіг. 7(b) зображена модульована DSC-термограма, одержана для аморфної сполуки I. На фіг. 7(с) зображена TGA-термограма, одержана для аморфної сполуки I. На фіг. 7(d) зображений FT-IR-спектр, одержаний для аморфної сполуки I. На фіг.7(е) зведені в таблицю положення піків смуг, присутніх в FT-IR-спектрі на фіг. 7(d). На фіг. 7(f) зображений FT-раманівський спектр аморфного сполуки I. На фіг. 8(a) зображена рентгенограма XRPD, одержана для сполуки I форми K, зібрана при кімнатній температурі. На фіг. 8(b) зведені в таблицю спостережувані піки (частина i); а також виражені піки (частина ii), присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 8(a). На фіг. 8(с) зображена рентгенограма XRPD, одержана для сполуки I форми K. На фіг. 8(d) зведені в таблицю спостережувані піки, присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 8(с). На фіг. 8(е) зведені в таблицю виражені піки, присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 8(с). На фіг. 8(f) зображений FT-IR-спектр, одержаний для сполуки I форми K. На фіг. 8(g) зведені в таблицю положення піків смуг, присутніх в FT-IR-спектрі на фіг. 8(f). На фіг. 8(h) представлені дані Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040, одержані для сполуки I форми K. На фіг. 8(i) зображена DSC-термограма, одержана для сполуки I форми K. На фіг. 8(j) зображена DSC-термограма, одержана для сполуки I форми K. На фіг. 8(k) зображена TGA-термограма, одержана для сполуки I форми K. На фіг. 8(l) наведені дані для сполуки I форми K. На фіг. 9(a) зображена рентгенограма XRPD, одержана для сполуки I форми F. На фіг. 9(b) зведені в таблицю спостережувані піки, присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 9(a). На фіг. 9(с) зведені в таблицю виражені піки, присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 9(a). На фіг. 9(d) зображена рентгенограма XRPD, одержана для сполуки I форми F. На фіг. 9(е) зведені в таблицю спостережувані піки, присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 9(d). На фіг. 9(f) зведені в таблицю виражені піки, присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 9(d). На фіг. 9(g) зображений FT-IR-спектр, одержаний для сполуки I форми F. 4 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На фіг. 9(h) зведені в таблицю положення піків смуг, присутніх в FT-IR-спектрі на фіг. 9(g). На фіг. 9(i) представлені дані Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040, одержані для сполуки I форми F. На фіг. 9(j) зображена DSC-термограма, одержана для сполуки I форми F. На фіг. 9(k) зображена TGA-термограма, одержана для сполуки I форми F. На фіг. 9(l) зображений FT-IR-спектр, одержаний для сполуки I форми F. На фіг. 10(a) зображена рентгенограма XRPD, одержана для сполуки I форми L. На фіг. 10(b) зведені в таблицю спостережувані піки, присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 10(a). На фіг. 10(с) зведені в таблицю виражені піки, присутні в рентгенограмі XRPD на фіг. 10(a). На фіг. 10(d) зображений FT-IR-спектр, одержаний для сполуки I форми L. На фіг. 10(е) зведені в таблицю положення піків смуг, присутніх в FT-IR-спектрі на фіг. 10(d). На фіг. 10(f) представлені дані Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040, одержані для сполуки I форми L. На фіг. 10(g) зображена DSC-термограма, одержана для сполуки I форми L. На фіг. 10(h) зображена TGA-термограма, одержана для сполуки I форми L. На фіг. 10(i) представлені дані для сполуки I форми L. На фіг. 11(a) зображена рентгенограма XRPD, одержана для сполуки I форми N. На фіг. 11(b) зображена DSC-термограма, одержана для сполуки I форми N. На фіг. 11(с) зображена TGA-термограма, одержана для сполуки I форми N. На фіг. 12 зведена в таблицю сумарна монокристалічна структура, одержана для твердих форм сполуки I. Визначення Терміни "лікувати", "обробка" або "лікування" стосуються способу полегшення або лікування захворювання і/або супутніх йому симптомів. Терміни "попереджати", "попередження" або "профілактика" стосуються способу попередження у суб'єкта захворювання. Термін "терапевтично ефективна кількість" стосується такої кількості сполуки, що вводиться, якої буде достатньо для попередження розвитку або ж до певної міри полегшення одного або більше з симптомів стану або розладу, який передбачається лікувати. Термін "суб'єкт" визначається таким чином, що включає тварин, таких як ссавці, включаючи, але не обмежуючись ними, приматів (наприклад, людину), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей і т. п. У переважних втіленнях вказаним суб'єктом є людина. Термін "фармацевтично прийнятні солі" включає солі активних сполук, які одержують з відносно нетоксичними кислотами. Солі приєднання кислот можуть бути одержані шляхом приведення нейтральної форми таких сполук у контакт з достатньою кількістю відповідної кислоти, або нерозбавленої, або в складі з відповідним інертним розчинником. Приклади фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот включають солі, одержані з неорганічних кислот на зразок соляної, бромистоводневої, азотної, карбонової, моногідрокарбонової, фосфорної, моногідрофосфорної, дигідрофосфорної, сірчаної, моногідросірчаної, йодистоводневої або фосфористої кислот і т. д., а також солі, одержані з відносно нетоксичних органічних кислот, таких як відносно нетоксичні органічні кислоти на зразок оцтової, пропіонової, ізомасляної, малеїнової, малонової, бензойної, янтарної, пробкової, фумарової, мигдалевої, фталевої, бензолсульфонової, паратолілсульфонової, лимонної, виннокам'яної, метансульфонової і ін. кислот. Включені також солі амінокислот, такі як аргінат і т. д., а також солі органічних кислот, таких як глюкуронова або галактуронова кислоти, і т. д. (див., наприклад, Berge, et al. (1977), J. Pharm. Sci. 66:1-19). Форма фармацевтично прийнятної солі сполуки може бути одержана in situ під час остаточного виділення і очищення сполуки або, окремо, в результаті реагування функціональної групи вільної основи з відповідною органічною або неорганічною кислотою. Прикладами типових фармацевтично прийнятних, нетоксичних солей приєднання кислот є солі аміногрупи, утворювані з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і перхлорна кислота, або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, янтарна кислота або малонова кислота, або із застосуванням інших способів, використовуваних в даній галузі, таких як іонний обмін. Інші фармацевтично прийнятні солі можуть включати адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, 5 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, паратолуолсульфонат, ундеканоат, солі валеріанової кислоти і т. д. Репрезентативні солі лужних або лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію і т. д. Додаткові фармацевтично прийнятні солі можуть включати, коли це доцільно, нетоксичний амоній, четвертинний амоній і катіони аміну, утворені за допомогою протиіонів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкілсульфонат і арилсульфонат. Можна викликати регенерацію нейтральних форм сполук шляхом приведення солі в контакт з основою або кислотою і виділення батьківської сполуки звичайним способом. Батьківська форма сполуки відрізняється від різних форм солей певними фізичними властивостями, такими як розчинність в полярних розчинниках, але в інших відношеннях вказані солі еквівалентні батьківській формі сполуки для цілей даного винаходу. Терміни "поліморфи" і "поліморфні форми", а також споріднені з ними терміни стосуються однієї з множини кристалічних структур, які може приймати конкретна сполука. У деяких втіленнях поліморфи утворюються, коли конкретна хімічна сполука може кристалізуватися в більше ніж одну структурну конфігурацію. Різні поліморфи можуть мати різні фізичні властивості, такі, наприклад, як температура плавлення, питома теплота плавлення, розчинність, швидкість розчинення і/або коливальні спектри, як результат конфігурації або конформації молекул в кристалічній решітці. Відмінності в фізичних властивостях, що виявляються поліморфами, впливають на фармацевтичні параметри, такі як стабільність при зберіганні, пресованість і густина (важливо при складанні композиції і виготовленні продукту), а також швидкості розчинення (важливий фактор при визначенні біодоступності). Відмінності в стабільності можуть бути пов'язані із змінами хімічної реактивності (наприклад, з різною окисленістю, наприклад, лікарська форма знебарвлюється швидше, коли містить один поліморф, ніж тоді, коли містить інший поліморф) або з механічними змінами (наприклад, таблетки кришаться при зберіганні, оскільки кінетично переважний поліморф перетворюється в термодинамічно більш стабільний поліморф), або ж і те, і інше (наприклад, таблетки одного поліморфу є більш схильними до руйнування при високій вологості). Внаслідок відмінностей в розчинності/розчиненні, в екстремальному випадку деякі поліморфні переходи можуть відбуватися за відсутності діючих речовин або, як інша крайність, токсичності. Крім того, фізичні властивості кристала можуть бути важливі для виробництва, наприклад, один поліморф може з більшою імовірністю утворювати сольвати, або його може бути важче фільтрувати або відмивати від домішок (тобто між одним і іншим поліморфами може бути різниця в розподілі форми і розміру частинок). Поліморфи молекули можуть бути одержані шляхом цілого ряду способів, як відомо в даній галузі. Такі способи включають, але не обмежуючись цим, перекристалізацію з розплаву, охолоджування з розплаву, перекристалізацію з розчинника, десольватацію, швидке випаровування, швидке охолоджування, повільне охолоджування, дифузію з парової фази і сублімацію. Поліморфізм можна детектувати за допомогою термічного аналізу, наприклад диференціальної скануючої калориметрії (DSC) і термогравіметрії (TGA). Технології для визначення властивостей поліморфів включають, але не обмежуючись цим, диференціальну скануючу калориметрію (DSC), рентгенівську порошкову дифрактометрію (XRPD), рентгенівську дифрактометрію монокристала, коливальну спектроскопію, наприклад IRі раманівську спектроскопію, калориметрію розчинення, ЯМР в твердій фазі, високотемпературну оптичну мікроскопію, скануючу електронну мікроскопію (SEM), електронну кристалографію і кількісний аналіз, аналіз розміру частинок (PSA), аналіз ділянки поверхні, аналіз розчинності і аналіз розчинення. Термін "сольват" стосується кристалічної форми речовини, яка містить розчинник. Термін "гідрат" стосується сольвату, в якому розчинником є вода. Термін "десольватований сольват" стосується кристалічної форми речовини, яка може бути одержана тільки шляхом видалення розчинника з сольвату. Термін "проліки" стосується структурно модифікованих форм сполуки, які з легкістю піддаються хімічним змінам при фізіологічних умовах, з утворенням вказаної сполуки. Крім того, проліки можуть бути перетворені в сполуки за допомогою хімічних або біохімічних методів в системі ex vivo. Проліки часто бувають корисні, оскільки в деяких ситуаціях їх виявляється легше вводити, ніж саму сполуку або батьківський лікарський засіб. Вони можуть, наприклад, бути біодоступні при оральному введенні, тоді як батьківський лікарський засіб може таким не бути. Вказані проліки можуть мати також поліпшену розчинність в фармацевтичних композиціях в порівнянні з батьківським лікарським засобом. У даній галузі відома велика різноманітність 6 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 похідних проліків, таких як ліки, основані на гідролітичному розщепленні або окислювальній активації вказаних проліків. Прикладом проліків могла б, без обмеження, служити сполука, яку вводять у формі складного ефіру ("проліки"), але яка потім метаболічно гідролізується до карбонової кислоти, активного начала. Термін "приблизно", коли його використовують в зв'язку з вказаним значенням кутів 2-тета, стосується фактичного значення ±0,1 градуса 2-тета. Термін "безводний" стосується форми сполуки, яка по суті вільна від води. Фахівцю в даній галузі повинно бути зрозуміло, що безводна тверда речовина може містити різні кількості залишкової води, при цьому така вода не вбудована в кристалічну решітку. Таке включення залишкової води може залежати від гігроскопічності і умов зберігання сполуки. Термін "гідрат" стосується форми кристала, яку приймає конкретна сполука, в якій в її кристалічну решітку вбудована або стехіометрична, або нестехіометрична кількість води. Термін "носій" стосується будь-якого хімічного продукту (наприклад, розчинників, розріджувачів або інших рідких наповнювачів, диспергаторів або суспендуючих речовин, поверхнево-активних речовин, ізотонічних засобів, загусників або емульгуючих засобів, консервантів, твердих зв'язуючих речовин, мастильних речовин і т. п., відповідно до конкретної необхідної лікарської форми, Remington's Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975)), порівнянного зі стабільністю сполуки I. В деяких втіленнях термін "носій" стосується фармацевтично прийнятного носія. У даному описі характерним носієм є вода. Термін "який характеризується [певними властивостями]" означає "пов'язаний з конкретним набором даних" (наприклад, з одним або декількома піками рентгенограми XRPD, з точкою плавлення, з DSC, TGA, DSC-TGA і/або з іншими способами ідентифікації, відомими фахівцям в даній галузі, або з їх поєднанням). У деяких втіленнях тверда форма "характеризується" набором даних, коли вказаний набір даних дозволяє відрізнити дану форму від інших відомих форм спорідненої сполуки і/або детектувати наявність конкретної форми в композиції, що містить інші об'єкти (наприклад, інші форми даної сполуки і/або компоненти, які не є даною сполукою). Даний опис містить репрезентативні дані, одержані в результаті вивчення множини різних твердих форм; порівняння наведених даних дозволяє фахівцю в даній галузі визначити набори даних, які "характеризують" будь-яку з описаних тут твердих форм. Термін "доповнення електролітами" стосується введення суб'єкту композиції, яка містить один або більше електролітів, для підвищення рівнів електролітів в сироватці крові даного суб'єкта. У даному описі, коли указано, що доповнення електролітами вводять "до, в процесі або після" терапії, це означає, що його можна вводити перед початком комбінованої інгібіторної терапії (тобто до введення будь-якої дози) або перед введенням якої-небудь конкретної дози або доз, одночасно або після їх введення. Термін "композиція" стосується композиції, яка включає щонайменше одну активну сполуку (наприклад, щонайменше пропоновану форму сполуки I) в поєднанні з одним або більше ексципієнтами або іншими фармацевтичними добавками для введення пацієнту. Звичайно конкретні ексципієнти і/або інші фармацевтичні добавки вибирають, відповідно до пізнань в даній галузі, для досягнення необхідної стабільності, вивільнення, розподілу і/або активності активної сполуки (сполук). Фраза "в поєднанні" стосується введення суб'єкту двох або більше засобів. Потрібно зазначити, що вважається, що два або більше засобів вводяться "в поєднанні" завжди, коли суб'єкт одночасно піддається дії обох (або декількох) засобів. Кожний з двох або більше засобів може бути введений відповідно до різних схем; необов'язково, щоб індивідуальні дози різних засобів вводилися в один і той же час або в складі однієї і тієї ж композиції. Точніше, поки обидва (або декілька) засоби знаходяться в організмі суб'єкта, вважається, що вони введені "в поєднанні". Термін "ізоструктурний" або "ізоструктура" стосується двох або декількох твердих форм сполуки, які мають по суті однакову тривимірну просторову конфігурацію геометрично схожих структурних елементів. У деяких втіленнях у "ізоструктурних" форм виявляються схожі або ідентичні розміри елементарних комірок, однакова просторова група і схожі або ідентичні координати однакових атомів. У деяких втіленнях "ізоструктурні" форми мають однакову структуру, але неоднакові розміри елементарних комірок і неоднаковий хімічний склад, і мають порівнянну варіабельність координат їх атомів відносно розмірів елементарних комірок і хімічного складу. У деяких втіленнях в даному описі представлений набір ізоструктурних форм сполуки I, включаючи, наприклад, описані вище форми сполуки I. В деяких втіленнях в даному описі представлений набір ізоструктурних форм, включаючи, наприклад, форму J і/або форму D. В деяких втіленнях в даному описі представлений набір ізоструктурних форм, включаючи, 7 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наприклад, форму Е і/або форму H. В деяких втіленнях в даному описі представлений набір ізоструктурних форм, включаючи, наприклад, форму С і/або сольват метанолу, про який повідомлялося в публікації Shigematsu зі співавт., The Journal of Antibiotics, Vol. 47, № 3, "FR901228, А Novel Antitumor Bicyclic Depsipeptide Produced by Chromobacterium violaceum № 968, pp. 311-314 (March 1994). Термін "ліофілізувати" стосується способу відділення твердої речовини від розчину і/або видалення розчинника. У деяких втіленнях це може бути досягнуто за допомогою різних технологій, відомих фахівцям в даній галузі, включаючи, наприклад, випарювання (наприклад, під вакуумом, наприклад, за допомогою роторного випарника), ліофілізацію і/або заморожування розчину і випарювання замороженого розчинника в умовах вакууму, і т. д. Термін "парентеральне" включає технології підшкірного, внутрішньовенного, внутрішньом'язового, внутрішньосуглобового, внутрішньосиновіального, інтрастернального, інтратекального, внутрішньопечінкового, внутрішньоосередкового і внутрішньочерепного введення шляхом ін'єкції або інфузії. Термін "по суті всі", коли стосується опису піків дифракції рентгенівських променів ("XRPD") тієї або іншої сполуки, звичайно означає, що рентгенограма XRPD такої сполуки включає щонайменше приблизно 80 % піків в порівнянні з посилальними. Наприклад, коли кажуть, що рентгенограма XRPD включає "по суті всі" піки з посилального списку, або всі піки з посилальної рентгенограми XRPD, це означає, що рентгенограма XRPD включає щонайменше 80 % піків з конкретно встановленого посилання. У інших втіленнях фраза "по суті всі" означає, що рентгенограма XRPD такої сполуки включає щонайменше приблизно 85, 90, 95, 97, 98 або 99 % піків в порівнянні з посилальними. Термін "по суті вільний від" означає той, що містить не більше ніж незначущу кількість. У деяких втіленнях композиція або препарат "по суті вільний від" вказаного елемента, якщо він містить менше ніж 5, 4, 3, 2 або 1 % по масі даного елемента. У деяких втіленнях композиція або препарат містить менше ніж 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 % або менше вказаного елемента. У деяких втіленнях композиція або препарат містить невизначувану кількість вказаного елемента. Термін "по суті схожий" стосується наборів даних (наприклад, спектрів/термограм), які мають схожість один з одним і/або які відрізняють їх від одного або декількох посилальних наборів даних. У деяких втіленнях набори даних вважаються "по суті схожими" один з одним, якщо їх схожість одного з одним і відмінності від одного або декількох посилальних наборів даних є достатніми для того, щоб зробити висновок, що два порівнюваних набори даних одержані для однієї і тієї ж форми сполуки, тоді як посилальний набір даних одержаний для іншої форми вказаної сполуки. У деяких втіленнях два "по суті схожих" набори даних є однаковими (тобто є ідентичними в межах помилки експерименту). У деяких втіленнях наявність в наборі даних однієї або декількох експериментальних точок, характерних для конкретної форми сполуки, але відсутність деяких або всіх експериментальних точок, які є характерними для іншої форми (наприклад, експериментальних точок, які звичайно присутні в посилальному наборі даних), визначає набори даних як по суті схожі один з одним. Вираз "уніфікована доза" стосується фізично дискретної порції композиції, призначеної для суб'єкта, якого мають намір лікувати (наприклад, як однократна доза); кожна порція містить попередньо визначену кількість активного засобу, вибраного для одержання необхідного терапевтичного ефекту (потрібно розуміти, що для досягнення необхідного або оптимального ефекту можуть бути потрібні множинні дози), необов'язково разом з фармацевтично прийнятним носієм, який може бути представлений в попередньо визначеній кількості. Уніфікованою дозою може бути, наприклад, об'єм рідини (наприклад, прийнятного носія), що містить попередньо визначену кількість одного або декількох терапевтичних засобів, попередньо визначена кількість одного або декількох терапевтичних засобів в твердій формі, композиція з безперервним вивільненням або пристрій для доставки лікарського засобу, що містить попередньо визначену кількість одного або декількох терапевтичних засобів, і т. д. Потрібно мати на увазі, що одинична доза, крім вказаного терапевтичного засобу (засобів), може містити різні компоненти. Наприклад, можуть бути включені прийнятні носії (наприклад, фармацевтично прийнятні носії), розріджувачі, стабілізатори, буфери, консерванти і т. п., як описано нижче. Потрібно, однак, мати на увазі, що повне добове споживання композиції згідно з даним винаходом буде визначатися лікуючим лікарем в рамках обґрунтованого медичного висновку. Рівень специфічної ефективної дози для будь-якого конкретного суб'єкта або організму може залежати від множини факторів, включаючи розлад, який передбачається лікувати, і міру тяжкості вказаного розладу; активність використовуваної специфічної активної сполуки; використовувану специфічну композицію; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать 8 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 і дієту даного суб'єкта; час введення і швидкість виведення використовуваної специфічної активної сполуки; тривалість лікування; лікарські засоби і/або додаткові терапевтичні впливи, використовувані в поєднанні або спільно з використовуваною специфічною сполукою(ами), і подібні фактори, добре відомі фахівцям в даній галузі медицини. Докладний опис винаходу Було встановлено, що сполука I може існувати в різних твердих формах. Такі тверді форми включають чисті кристалічні форми. Такі тверді форми включають також сольватовані форми і аморфні форми. У даному описі запропоновані такі конкретні тверді форми сполуки I. В деяких втіленнях в даному описі запропоновані композиції, які містять сполуку I в описаній тут формі. У деяких втіленнях пропонованих композицій сполука I присутня у вигляді суміші однієї або декількох твердих форм; в деяких втіленнях пропонованих композицій сполука I присутня тільки в єдиній формі. У деяких втіленнях наведеного тут опису, сполука I представлена у вигляді кристалічної твердої речовини. У деяких втіленнях сполука I представлена у вигляді кристалічної твердої речовини, по суті вільної від аморфного сполуки I. В деяких втіленнях сполука I представлена у вигляді аморфної форми. У деяких втіленнях сполука I представлена у вигляді сольватованої форми. У деяких втіленнях всі сполуки I, які присутні в конкретній композиції, представлені в конкретній формі; в деяких такого роду втіленнях така композиція по суті вільна від будь-якої іншої форми сполуки I. В деяких втіленнях композиція містить сполуку I, представлену в поєднанні різних форм. У деяких втіленнях в даному описі запропонований ліофілізат сполуки I, який містить одну або декілька описаних тут твердих форм. У деяких втіленнях ліофілізат містить аморфну сполуку I. В деяких втіленнях ліофілізат містить одну або декілька кристалічних форм. У деяких втіленнях ліофілізат по суті вільний від однієї або декількох кристалічних форм. У деяких втіленнях ліофілізат по суті вільний від будь-якої кристалічної форми. У деяких втіленнях в даному описі запропоновано одну або декілька твердих форм, як описано в даній заявці, в поєднанні з одним або декількома іншими компонентами. У деяких таких втіленнях інші компоненти вибрані з групи, що складається, наприклад, з буферів, носіїв, інгібіторів кристалізації, розріджувачів, ексципієнтів, засобів для доведення pH, розчинників або інших фармацевтично прийнятних добавок для введення пацієнту. У деяких втіленнях, коли сполука I представлена в аморфній формі (наприклад, в деяких ліофілізатах), такі композиції містять один або декілька інгібіторів кристалізації. Для того, щоб охарактеризувати індивідуальні кристалічні форми конкретної сполуки, і/або для того, щоб детектувати присутність конкретної форми в комплексній композиції, використовуються технології, відомі фахівцям в даній галузі, такі, наприклад, як зразки рентгенівської дифракційної картини, термограми диференціальної скануючої калориметрії, термограми теплових гравіметричних аналізаторів, інформація про точки плавлення, мікроскопія в поляризованому світлі, мікрофотографії високотемпературної мікроскопії, інформація про динамічну сорбцію/десорбцію пари, вміст води, IR-спектри [ІК-спектри], ЯМРспектри і профілі гігроскопічності. Фахівцям в даній галузі буде зрозуміло, що для виявлення збігу кристалічної форми не потрібна точна ідентичність всіх піків, наприклад, на картині рентгенівської дифракції. Звичайно, для того, щоб охарактеризувати і/або ідентифікувати конкретну форму, швидше необхідно і достатньо встановлення присутності або відсутності конкретних характерних піків і/або форм і інтенсивностей піків. Тверді форми У даному описі запропоновані тверді форми сполуки I. В деяких втіленнях в даному описі запропонована сполука I в кристалічній формі. У деяких втіленнях кристалічні форми по суті вільні від розчинника. У деяких втіленнях кристалічні форми є сольватами. У деяких втіленнях в даному описі запропонована сполука I в аморфній формі. Сумарна таблиця твердих форм ромідепсину (таблиця 1) представлена нижче. У одному з втілень запропоновані в даному описі тверді форми сполуки I мають поліпшені властивості. Вказані властивості включають, але не обмежуючись цим, біодоступність, гігроскопічність, стабільність (включаючи, без обмеження, світло- і термостабільність), розчинність, стисливість, текучість, електростатичні властивості, об'ємну густину і швидкість розчинення. 9 UA 114074 C2 Таблиця 1 Тверді форми ромідепсину Тверда форма Форма А (бажана форма) Форма В Форма С Форма D Форма Е Форма Н Система Ацетон/гек ТретАцетон/гекса розчинників Ацетон/вод сани бутиловий Ацетон/вода (1/3) ни (1/4) або 1 1 для а (85/15) (85/15) спирт/вода ацетон кристалізації або ацетон (60/40) Хлороформ Роторне Охолоджуван Кімнатна випарюван ня температур ня при (-20 °C) а 60 °C 83,6 °C (ендо) 158,1 °C 96,3 °C Термічний 91,4 °C (екзо) 254,4 °C 258,3 °C 126,8 °C (ендо) (ендо) (ендо) аналіз 260,6 °C 4 4 (ендо) (ендо) 171,9 °C (екзо) 255,2 °C 256,6 °C 3 (DSC) (ендо) 257,8 °C (ендо) (ендо) (ендо) А+DА, А+ЕА, Інтерконверс Залишаєть А+ВА А+СА сліди С (2,5 сліди Е (2,5 ія пульпи ся А (2 години) (2 години) години) години) 1 Кристалізація відбувається з додаванням води до кінцевого співвідношення ацетон/вода 15/85. 2 Кристалізація відбувається при внесенні затравки після додавання води до кінцевого співвідношення ацетон/вода 1/3. 3 Зразки, якщо не вказане інше, вивчали в гофрованому алюмінієвому кристалізаторі при 10 °C/хв. 4 Зразки вивчали в гофрованому алюмінієвому кристалізаторі при 10 °C/хв. з ручним отвором. Кімнатна Кімнатна Температура Охолоджування температур температу кристалізації (-5 °C) а ра Таблиця 1 (продовження) Тверда форма Форма F (бажана форма) Форма I Форма J Форма K Система Хлороформна розчинників Метилетилке Хлороформ пульпа або Нітрометан для тон тиск пари кристалізації Кімнатна Температура Кімнатна температур кристалізації температура а Термічний аналіз 3 (DSC) 83,6 °C (мінор 4 ендо) 97,3 °C (ендо) 256,4 °C (ендо) 73,8 °C (ендо) 100,2 °C (ендо) 257,8 °C (ендо) Кімнатна температура або Кімнатна охолоджуван температура ня (-20 °C) 130,3 °C (ендо) 260,0 °C 2 (ендо) 68,8 °C (ендо) 81,3 °C (ендо) 145,9 °C (ендо) 257,2 °C (ендо) Форма L Форма N Розчинені тверді речовини в Нітрометан ацетоні і розсіювані метанолом Кімнатна Кімнатна температур температу а ра 168,2 °C (ендо) 259,2 °C (ендо) 150,0 °C (ефект) 259,1 °C (ендо) Інтерконверс ія пульпи 1 Зразки, якщо не вказане інше, вивчали в гофрованому алюмінієвому кристалізаторі при 10 °C/хв. 2 Зразки вивчали в герметично закупореному алюмінієвому кристалізаторі при 10 °C/хв. 10 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Кристалічна форма А і кристалічна форма В Відомо, що сполука I існує в різних кристалічних формах, відомих як форма А і форма B. Указані форми описані в публікації PCT № WO02/020817, поданій 22 серпня 2001, яка включена в даний опис у вигляді посилання. Кристалічна форма С У деяких втіленнях в даному описі запропонована форма С сполуки I, а також композиції, які містять форму C. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку I, містить щонайменше деяку кількість сполуки I в кристалічній формі, де вказана кристалічна форма містить форму С. У одному з втілень сполука I форми С одержана з суміші ацетон/вода. У одному з втілень сполуку I форми С вивчали одним або декількома способами, включаючи оптичну мікроскопію, порошкову дифракцію рентгенівських променів, диференціальну скануючу калориметрію, модульовану диференціальну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію методом ядерного магнітного резонансу і раманівську спектроскопію. У деяких втіленнях кристалічна форма С сполуки I характеризується наявністю одного або більше, двох або більше, трьох або більше, чотирьох або більше, п'яти або більше або шести або більше піків з її рентгенограми XRPD, при цьому вказані піки, взяті окремо або разом з іншими характеристичними даними, дають можливість, як описано нижче, відрізнити форму С від інших форм. У одному з втілень сполука I форми С виявляє картину рентгенівської дифракції, в якій є піки, по суті схожі з такими на фіг. 1(с). Наприклад, форма С характеризується піком в XRPD при приблизно 11,45 2θ. Інші характерні піки включають 8,28, 12,19 і 21,13 2θ. Як описано в даній заявці, кристалічна форма С сполуки I характеризується, наприклад, деякими або всіма характерними даними, наведеними нижче на фіг. 1(с)-1(q) (і обговорюваними в прикладі 2). У одному з втілень, в DSC-термограмі, одержаній для сполуки I форми С, виявляються широкі ендотермічні ефекти при ~97 °C і ~140 °C (мінім.); ендотерма при ~257 °C (мінім.); а також мінорний екзотермічний ефект при приблизно 177 °C (макс). У одному з втілень, в TGA-термограмі, одержаній для сполуки I форми С, виявляється втрата маси на ~5,3 %. У деяких втіленнях форма С є ізоструктурною метанольною сольватною формою, про яку повідомлялося Shigеmatsu зі співавт., The Journal of Antibiotics, Vol. 47(3) "FR901228, А Novel Antitumor Bicyclic Depsipeptide Produced by Chromobacterium violaceum, № 968, pp. 311-314 (March 1994). Кристалічна форма D У деяких втіленнях в даному описі запропонована кристалічна форма, одержана з ацетону. У деяких втіленнях ацетон є охолодженим. У деяких втіленнях ацетон має температуру -15 °C або нижче (наприклад, -25 °C, -35 °C, -50 °C, -70 °C або нижче). У деяких втіленнях така кристалічна форма є сольватом. У деяких втіленнях сольват ацетону називається формою D сполуки I. В деяких втіленнях форма D може бути ізоструктурна формі J, описаній вище. У одному з втілень сполуку I форми D вивчали одним або декількома способами, включаючи оптичну мікроскопію, порошкову дифракцію рентгенівських променів, диференціальну скануючу калориметрію, модульовану диференціальну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію методом ядерного магнітного резонансу і раманівську спектроскопію. У деяких втіленнях в даному описі запропонована форма D сполуки I, а також композиції, які містять форму D. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку I, містить щонайменше деяку кількість сполуки I в кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму D. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку I, містить щонайменше деяку кількість сполуки I в сольватованій кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму D. В деяких втіленнях вказаною сольватованою формою є сольват ацетону. У деяких втіленнях кристалічна форма D сполуки I характеризується наявністю одного або більше, двох або більше, трьох або більше, чотирьох або більше, п'яти або більше або шести або більше піків з її рентгенограми XRPD, при цьому вказані піки, взяті окремо або разом з іншими характеристичними даними, відрізняють форму D від інших форм, як описано нижче. У одному з втілень сполука I форми D виявляє картину рентгенівської дифракції, в якій є піки, по суті схожі з такими на фіг. 2(a). Наприклад, форма D характеризується піком в рентгенограмі XRPD при приблизно 7,54 2θ. Інші характерні піки включають 11,86 і 16,66 2θ. Як описано в даній заявці, кристалічна форма D сполуки I характеризується деякими або всіма характерними даними, наведеними нижче на фіг. 2(a)-2(f) (і обговорюваними в прикладі 3). У одному з втілень, в DSC-термограмі, одержаній для сполуки I форми D, виявляється малий ендотермічний ефект при ~91 °C (мінім.); і ендотерма при ~261 °C (мінім.); зі спостережуваною 11 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 подальшою деструкцією. У одному з втілень, в TGA-термограмі, одержаній для сполуки I форми D, виявляється втрата маси на ~10,9 %. Кристалічна форма Е У деяких втіленнях в даному описі запропонована кристалічна форма, одержана з третбутанолу. У деяких втіленнях в даному описі запропонована кристалічна форма, одержана з суміші трет-бутанолу і води. У деяких втіленнях така кристалічна форма є сольватом. У деяких втіленнях сольват трет-бутанолу називається формою Е сполуки I. В деяких втіленнях форма Е може бути ізоструктурна формі Н, описаній вище. У деяких втіленнях в даному описі запропонована форма Е сполуки I, а також композиції, які містять форму E. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку I, містить щонайменше деяку кількість сполуки I в кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму Е. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку I, містить щонайменше деяку кількість сполуки I в сольватованій кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму Е. В деяких втіленнях вказаною сольватованою формою є сольват третбутанолу. У одному з втілень сполуку I форми Е вивчали одним або декількома способами, включаючи оптичну мікроскопію, порошкову дифракцію рентгенівських променів, диференціальну скануючу калориметрію, модульовану диференціальну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію методом ядерного магнітного резонансу і раманівську спектроскопію. У деяких втіленнях кристалічна форма Е сполуки I характеризується наявністю одного або більше, двох або більше, трьох або більше, чотирьох або більше, п'яти або більше або шести або більше піків з її рентгенограми XRPD, при цьому вказані піки, взяті окремо або разом з іншими характеристичними даними, відрізняють форму Е від інших форм, як описано нижче. У одному з втілень сполука I форми Е виявляє картину рентгенівської дифракції, в якій є піки, по суті схожі з такими на фіг. 3(a). Наприклад, форма Е характеризується піком в рентгенограмі XRPD при приблизно 10,3 2θ. Інші характерні піки включають 9,0, 11,7 і 20,04 2θ. Як описано в даній заявці, сполука I форми Е характеризується деякими або всіма характерними даними, наведеними нижче на фіг. 3(a)-3(р) (і обговорюваними в прикладі 4). У одному з втілень, в DSC-термограмі, одержаній для сполуки I форми Е, виявляється ендотермічний ефект при ~158 °C (мінім.); ендотерма при ~255 °C (мінім.); зі спостережуваною подальшою деструкцією. У одному з втілень, в TGA-термограмі, одержаній для сполуки I форми Е, виявляється втрата маси на ~10,9 %. Кристалічна форма F У деяких втіленнях в даному описі запропонована кристалічна форма, одержана з хлороформу. У деяких втіленнях в даному описі запропонована форма F сполуки I, а також композиції, які містять форму F. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку I, містить щонайменше деяку кількість сполуки I в кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму F. В деяких втіленнях така кристалічна форма є сольватом. У деяких втіленнях сполуку I форми F вивчали одним або декількома способами, включаючи оптичну мікроскопію, порошкову дифракцію рентгенівських променів, диференціальну скануючу калориметрію, модульовану диференціальну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію методом ядерного магнітного резонансу і раманівську спектроскопію. У деяких втіленнях кристалічна форма F сполуки I характеризується наявністю одного або більше, двох або більше, трьох або більше, чотирьох або більше, п'яти або більше або шести або більше піків з її рентгенограми XRPD, при цьому вказані піки, взяті окремо або разом з іншими характеристичними даними, відрізняють форму F від інших форм, як описано нижче. У одному з втілень сполука I форми F виявляє картину рентгенівської дифракції, в якій є піки, по суті схожі з такими на фіг. 9(a) або 9(d). Наприклад, форма F характеризується піком в рентгенограмі XRPD при приблизно 20,28 2θ. Інші характерні піки включають 10,17, 17,8, 19,34, 20,04 і 22,63 2θ. Як описано в даній заявці, сполука I форми F характеризується деякими або всіма характерними даними, наведеними нижче на фіг. 9(a)-9(l). У одному з втілень, в DSCтермограмі, одержаній для сполуки I форми F, виявляється широкий ендотермічний ефект при ~97 °C (мінім.); і ендотерма при ~256 °C (мінім.). У одному з втілень в TGA-термограмі, одержаній для сполуки I форми F, виявляється втрата маси на ~17 %. У одному з втілень представлені дані Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 для сполуки I форми F, одержані при наступних умовах: рентгенівська трубка: Cu(1,54059 Å), напруга: 45 кВ; сила струму: 40 мА; 12 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 область сканування: 1,00-39,98º 2θ; розмір кроку: 0,017º 2θ; час збирання: 721 сек.; швидкість сканування: 3,2º/хв.; щілина: DS: 1/2º; SS: нуль; час одного оберту: 1,0 сек., метод: трансмісія. У одному з втілень запропоновані дані для форми F сполуки I, одержаної при наступних умовах: -1 детектор: DTGS KBr; число сканів: 512; розрізнення: 2 см . Кристалічна форма Н У деяких втіленнях в даному описі запропонована кристалічна форма, одержана з хлороформу. У деяких втіленнях така кристалічна форма є сольватом. У деяких втіленнях сольват хлороформу називається формою Н сполуки I. В деяких втіленнях форма Н може бути ізоструктурна формі Е, описаній вище. У деяких втіленнях в даному описі запропонована форма Н сполуки I, а також композиції, які містять форму H. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку I, містить щонайменше деяку кількість сполуки I в кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму H. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку I, містить щонайменше деяку кількість сполуки I в сольватованій кристалічній формі, де вказана кристалічна форма містить форму H. В деяких втіленнях вказаною сольватованою формою є сольват хлороформу. У деяких втіленнях сполуку I форми Н вивчали одним або декількома способами, включаючи оптичну мікроскопію, порошкову дифракцію рентгенівських променів, диференціальну скануючу калориметрію, модульовану диференціальну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію методом ядерного магнітного резонансу і раманівську спектроскопію. У деяких втіленнях кристалічна форма Н сполуки I характеризується наявністю одного або більше, двох або більше, трьох або більше, чотирьох або більше, п'яти або більше або шести або більше піків з її рентгенограми XRPD, при цьому вказані піки, взяті окремо або разом з іншими характеристичними даними, відрізняють форму Н від інших форм, як описано нижче. У одному з втілень сполука I форми Н виявляє картину рентгенівської дифракції, в якій є піки, по суті схожі з такими на фіг. 4(a). Наприклад, форма Н характеризується піком в рентгенограмі XRPD при приблизно 10,67 2θ. Інші характерні піки включають 8,94, 9,69, 10,51, 13,13 і 19,43 2θ. Як описано в даній заявці, сполука I форми Н характеризується деякими або всіма характерними даними, наведеними нижче на фіг. 4(a)-4(f) (і обговорюваними в прикладі 6). У одному з втілень, на DSC-термограмі, одержаній для сполуки I форми Н, виявляється ендотермічний ефект при ~96 °C (мінім.); і ендотерма при ~257 °C (мінім.). У одному з втілень, на TGA-термограмі, одержаній для сполуки I форми Н, виявляється втрата маси на ~10,1 %. Кристалічна форма I У деяких втіленнях в даному описі запропонована кристалічна форма, одержана з хлороформу. У деяких втіленнях така кристалічна форма є сольватом. У деяких втіленнях сольват хлороформу називається формою I сполуки I. У деяких втіленнях в даному описі запропонована форма I сполуки I, а також композиції, які містять форму I. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку I, містить щонайменше деяку кількість сполуки I в кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму I. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку I, містить щонайменше деяку кількість сполуки I в сольватованій кристалічній формі, де вказана кристалічна форма містить форму I. В деяких втіленнях вказаною сольватованою формою є сольват хлороформу. У деяких втіленнях сполуку I форми I вивчали одним або декількома способами, включаючи оптичну мікроскопію, порошкову дифракцію рентгенівських променів, диференціальну скануючу калориметрію, модульовану диференціальну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію методом ядерного магнітного резонансу і раманівську спектроскопію. У деяких втіленнях кристалічна форма I сполуки I характеризується наявністю одного або більше, двох або більше, трьох або більше, чотирьох або більше, п'яти або більше або шести або більше піків з її рентгенограми XRPD, при цьому вказані піки, взяті окремо або разом з іншими характеристичними даними, відрізняють форму I від інших форм, як описано нижче. У одному з втілень сполука I форми I виявляє картину рентгенівської дифракції, в якій є піки, по суті схожі з такими на фіг. 5(a) або 5(р). Наприклад, форма I характеризується піком в рентгенограмі XRPD при приблизно 20,96 2θ. Інші характерні піки включають 10,63, 17,97, 18,74, 19,12 і 23,18 2θ. Як описано в даній заявці, кристалічна форма I сполуки I характеризується деякими або всіма характерними даними, наведеними нижче на фіг. 5(a)-5(у) (і обговорюваними в прикладі 7). У одному з втілень, в DSC-термограмі, одержаній для сполуки I форми I, виявляється широкий ендотермічний ефект при ~74 °C (мінім.); ендотермічний ефект при ~100 °C (мінім.); і ендотерма при ~256,4 °C (мінім.) (10 °C/хв., С). У іншому втіленні, в DSC-термограмі, одержаній 13 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 для сполуки I форми I, виявляється широкий ендотермічний ефект при ~88 °C (мінім.); ендотермічний ефект при ~113 °C (мінім.); і ендотерма при ~256 °C (мінім.) (10 °C/хв., С). У одному з втілень, в TGA-термограмі, одержаній для сполуки I форми I, виявляється втрата маси на ~33 %. У іншому втіленні, в TGA-термограмі, одержаній для сполуки I форми I, виявляється втрата маси на ~27 %. У одному з втілень представлені дані Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 для сполуки I форми I, одержані при наступних умовах: рентгенівська трубка: Cu(1,54059 Å), напруга: 45 кВ; сила струму: 40 мА; область сканування: 1,00-39,99º 2θ; розмір кроку: 0,017º 2θ; час збирання: 718 сек.; швидкість сканування: 3,3º/хв.; щілина: DS: 1/2º; SS: нуль; час одного оберту: 1,0 сек., метод: трансмісія. У одному з втілень запропоновані дані для форми I сполуки -1 I, одержаної при наступних умовах: детектор: DTGS KBr; число сканів: 512; розрізнення: 2 см . Кристалічна форма J У деяких втіленнях в даному описі запропонована кристалічна форма, одержана з метилетилкетону. У деяких втіленнях така кристалічна форма є сольватом. У деяких втіленнях сольват метилетилкетону називається формою J сполуки I. В деяких втіленнях форма J може бути ізоструктурна формі D, описаній вище. У деяких втіленнях в даному описі запропонована форма J сполуки I, а також композиції, які містять форму J сполуки I. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку I, містить щонайменше деяку кількість сполуки I в кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму J. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку I, містить щонайменше деяку кількість сполуки I в сольватованій кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму J. В деяких втіленнях вказаною сольватованою формою є сольват метилетилкетону. У деяких втіленнях сполуку I форми J вивчали одним або декількома способами, включаючи оптичну мікроскопію, порошкову дифракцію рентгенівських променів, диференціальну скануючу калориметрію, модульовану диференціальну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію методом ядерного магнітного резонансу і раманівську спектроскопію. У деяких втіленнях кристалічна форма J сполуки I характеризується наявністю одного або декількох, двох або декількох, трьох або декількох, чотирьох або декількох, п'яти або декількох або шести або декількох піків з її XRPD-рентгенограми, при цьому вказані піки, взяті окремо або разом з іншими характеристичними даними, відрізняють форму J від інших форм, як описано нижче. У одному з втілень сполука I форми J виявляє картину рентгенівської дифракції, в якій є піки, по суті схожі з такими на фіг. 6(k). Наприклад, форма J характеризується піком в рентгенограмі XRPD приблизно в області значень 15,24 2θ. Інші характерні піки включають 7,44, 11,80 і 16,60 2θ. Як описано в даній заявці, кристалічна форма J сполуки I характеризується деякими або всіма характерними даними, наведеними нижче на фіг. 6(a)-6(u) (і обговорюваними в прикладі 8). У одному з втілень, в DSC-термограмі, одержаній для сполуки I форми J, виявляється широкий ендотермічний ефект при ~130 °C (мінім.); і ендотерма при ~260 °C (мінім.). У одному з втілень, в TGA-термограмі, одержаній для сполуки I форми J, виявляється втрата маси на ~12 %. У одному з втілень представлені дані Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 для сполуки I форми J, одержані при наступних умовах: рентгенівська трубка: Cu(1,54059 Å), напруга: 45 кВ; сила струму: 40 мА; область сканування: 1,00-39,99º 2θ; розмір кроку: 0,017º 2θ; час збирання: 718 сек.; швидкість сканування: 3,3º/хв.; щілина: DS: 1/2º; SS: нуль; час одного оберту: 1,0 сек., метод: трансмісія. У одному з втілень запропоновані дані для форми J сполуки I, одержаної при -1 наступних умовах: детектор: DTGS KBr; число сканів: 512; розрізнення: 2 см . Кристалічна форма K У деяких втіленнях в даному описі запропонована форма K сполуки I, а також композиції, які містять форму K. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку I, містить щонайменше деяку кількість сполуки I в кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму K. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку I, містить щонайменше деяку кількість сполуки I в сольватованій кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму K. В одному з втілень сполука I форми K одержана з нітрометану. У одному з втілень сполукою I форми K є сольват нітрометану. У деяких втіленнях сполуку I форми K вивчали одним або декількома способами, включаючи оптичну мікроскопію, порошкову дифракцію рентгенівських променів, диференціальну скануючу калориметрію, модульовану диференціальну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію методом ядерного магнітного резонансу і раманівську спектроскопію. 14 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких втіленнях кристалічна форма K сполуки I характеризується наявністю одного або декількох, двох або декількох, трьох або декількох, чотирьох або декількох, п'яти або декількох або шести або декількох піків з її XRPD-рентгенограми, при цьому вказані піки, взяті окремо або разом з іншими характеристичними даними, як описано нижче, дають можливість відрізнити форму K від інших форм. У одному з втілень сполука I форми K виявляє картину рентгенівської дифракції, в якій є піки, по суті схожі з такими на фіг. 8(с). Наприклад, форма K характеризується піком в рентгенограмі XRPD при приблизно 7,89 2θ. Інші характерні піки включають 11,25, 16,81, 19,40 і 20,96 2θ. Як описано в даній заявці, форма K сполуки I характеризується деякими або всіма характерними даними, наведеними вище на фіг. 8(a)-8(l) (і обговорюваними в прикладі 10). У одному з втілень, в DSC-термограмі, одержаній для сполуки I форми K, виявляється широкий ендотермічний ефект при ~62 °C (мінім.); інший широкий ендотермічний ефект при ~155 °C (мінім.); і ендотерма при ~257 °C (мінім.). У іншому втіленні, в DSC-термограмі, одержаній для сполуки I форми K, виявляється широкий ендотермічний ефект при ~69 °C і 81 °C; інший широкий ендотермічний ефект виявляється при ~146 °C (мінім.); і ендотерма при ~257 °C (мінім.). У одному з втілень, в TGA-термограмі, одержаній для сполуки I форми K, виявляється втрата маси на ~9,5 %. У одному з втілень представлені дані Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 для сполуки I форми K, одержані при наступних умовах: рентгенівська трубка: Cu(1,54059 Å), напруга: 45 кВ; сила струму: 40 мА; область сканування: 1,00-39,99º 2θ; розмір кроку: 0,017º 2θ; час збирання: 717 сек.; швидкість сканування: 3,3º/хв.; щілина: DS: 1/2º; SS: нуль; час одного оберту: 1,0 сек., метод: трансмісія. У одному з втілень представлені дані для форми K сполуки I, -1 одержані при наступних умовах: детектор: DTGS KBr; число сканів: 512; розрізнення: 2 см . Кристалічна форма L У деяких втіленнях в даному описі запропонована кристалічна форма, одержана з ацетону і розсіювана метанолом. У деяких втіленнях в даному описі запропонована форма L сполуки I, а також композиції, які містять форму L. В деяких втіленнях композиція, яка містить сполуку I, включає щонайменше деяку кількість сполуки I в кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму L. В одному з втілень сполука I форми L являє собою сольват метанолу. У деяких втіленнях сполуку I форми L вивчали одним або декількома способами, включаючи оптичну мікроскопію, порошкову дифракцію рентгенівських променів, диференціальну скануючу калориметрію, модульовану диференціальну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію методом ядерного магнітного резонансу і раманівську спектроскопію. У деяких втіленнях кристалічна форма L сполуки І характеризується наявністю одного або декількох, двох або декількох, трьох або декількох, чотирьох або декількох, п'яти або декількох або шести або декількох піків з її XRPD-рентгенограми, при цьому вказані піки, взяті окремо або разом з іншими характеристичними даними, відрізняють форму L від інших форм, як описано нижче. У одному з втілень сполука I форми L виявляє картину рентгенівської дифракції, в якій є піки, по суті схожі з такими на фіг. 10(a). Наприклад, форма L характеризується піком в рентгенограмі XRPD при приблизно 21,46 2θ. Інші характерні піки включають 8,26, 10,05, 11,59 і 12,31 2θ. Як описано в даній заявці, форма L сполуки I характеризується деякими або всіма характерними даними, наведеними вище на фіг. 10(a)-10(i). У одному з втілень, в DSCтермограмі, одержаній для сполуки I форми L, виявляється ендотермічний ефект при ~168 °C (мінім.); і ендотерма при ~259 °C (мінім.). У одному з втілень, в TGA-термограмі, одержаній для сполуки I форми L, виявляється втрата маси на ~6 %. У одному з втілень представлені дані Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 для сполуки I форми L, одержані при наступних умовах: рентгенівська трубка: Cu(1,54059 Å), напруга: 45 кВ; сила струму: 40 мА; область сканування: 1,00-39,98º 2θ; розмір кроку: 0,017º 2θ; час збирання: 716 сек.; швидкість сканування: 3,2º/хв.; щілина: DS: 1/2º; SS: нуль; час одного оберту: 1,0 сек., метод: трансмісія. У одному з втілень представлені дані для форми L сполуки I, одержані при наступних умовах: детектор: DTGS KBr; -1 число сканів: 512; розрізнення: 2 см . Кристалічна форма N У деяких втіленнях в даному описі запропонована кристалічна форма, одержана з нітрометану. У деяких втіленнях в даному описі запропонована форма N сполуки I, а також композиції, які містять форму N. В деяких втіленнях композиція, яка містить сполуку I, включає щонайменше деяку кількість сполуки I в кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму N. В одному з втілень сполука I форми N являє собою сольват нітрометану. 15 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У деяких втіленнях сполуку I форми N вивчали одним або декількома способами, включаючи оптичну мікроскопію, порошкову дифракцію рентгенівських променів, диференціальну скануючу калориметрію, модульовану диференціальну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію методом ядерного магнітного резонансу і раманівську спектроскопію. У деяких втіленнях кристалічна форма N сполуки I характеризується наявністю одного або декількох, двох або декількох, трьох або декількох, чотирьох або декількох, п'яти або декількох або шести або декількох піків з її XRPD-рентгенограми, при цьому вказані піки, взяті окремо або разом з іншими характеристичними даними, дають можливість відрізнити, як описано нижче, форму N від інших форм. У одному з втілень сполука I форми N виявляє картину рентгенівської дифракції, в якій є піки, по суті схожі з такими на фіг. 11(a). Наприклад, форма N характеризується піком в рентгенограмі XRPD при приблизно 8,92 2θ. Інші характерні піки включають 7,07, 9,76, 10,75, 11,22, 15,46, 20,37 і 21,31 2θ. Як описано в даній заявці, форма N сполуки I характеризується деякими або всіма характерними даними, наведеними вище на фіг. 11(a)-11(d). У одному з втілень, в DSCтермограмі, одержаній для сполуки I форми N, виявляється ендотерма при ~150 °C (мінім.). У одному з втілень, в TGA-термограмі, одержаній для сполуки I форми N, виявляється втрата маси на ~5 %. У одному з втілень представлені дані Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 для сполуки I форми N, одержані при наступних умовах: рентгенівська трубка: Cu(1,54059 Å), напруга: 45 кВ; сила струму: 40 мА; область сканування: 1,00-39,99º 2θ; розмір кроку: 0,017º 2θ; час збирання: 717 сек.; швидкість сканування: 3,3º/хв.; щілина: DS: 1/2º; SS: нуль; час одного оберту: 1,0 сек., метод: трансмісія. Аморфна форма У деяких втіленнях в даному описі запропонована аморфна сполука I, а також композиції, які містять аморфну сполуку I. В деяких втіленнях в даному описі запропоновані композиції, які містять сполуку I, в яких по суті всі сполуки I представлені в аморфній формі (тобто така композиція по суті вільна від кристалічного сполуки I). У деяких втіленнях в даному описі запропоновані композиції, які містять сполуку I, в яких щонайменше деяка кількість сполуки I представлена в формі, відмінній від аморфної (наприклад, представлена в кристалічній формі, такій, наприклад, як форма А, форма В, форма С, форма D, форма Е, форма F, форма Н, форма I, форма J, форма K, форма L, форма N і їх поєднання). У деяких втіленнях аморфна сполука I характеризується відсутністю деяких піків вище фону в рентгенограмі XRPD. У деяких втіленнях аморфна сполука I характеризується відсутністю характерних піків, які можуть бути представлені в сполуці I форми А, форми В, форми С, форми D, форми Е, форми F, форми Н, форми I, форми J, форми K, форми L, форми N і їх поєднаннях. У деяких втіленнях аморфна сполука I характеризується картиною рентгенівської дифракції, по суті схожою з такою на фіг. 7(a). У деяких втіленнях аморфна сполука I одержана з суміші вода/дихлорметан або з суміші ізопропанол-трифторетанол/метанол. Як описано в даній заявці, аморфна сполука I характеризується типовими даними, представленими нижче на фіг. 7(a)-7(f) (див. приклад 9). У одному з втілень, в DSC-термограмі, одержаній для аморфної сполуки I, виявляється температура склування ~91 °C. У одному з втілень, в TGA-термограмі, одержаній для аморфної сполуки I, виявляється втрата маси на ~3,5 %. Композиції, які містять запропоновані форми сполуки i У даному описі запропоновані композиції, які містять і/або які одержані з твердих форм сполуки I, як описано в даній заявці. Будь-яка з пропонованих тут форм сполуки I може бути включена в композицію. У деяких втіленнях в даному описі запропоновані фармацевтичні композиції, які містять і/або які одержані з твердих форм сполуки I, як описано в даній заявці. У деяких втіленнях фармацевтична композиція містить терапевтично ефективну кількість сполуки I і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. У деяких втіленнях композиції, які містять сполуку I, представлені у вигляді ліофілізатів. У деяких втіленнях в даному описі запропонований ліофілізат сполуки I, що містить одну або декілька описаних тут твердих форм. У деяких втіленнях ліофілізат містить аморфну сполуку I. В деяких втіленнях ліофілізат містить одну або декілька кристалічних форм. У деяких втіленнях ліофілізат є по суті вільним від однієї або декількох кристалічних форм. У деяких втіленнях ліофілізат по суті вільний від будь-якої кристалічної форми. У деяких втіленнях в даному описі запропоновані композиції, які містять описані тут тверді форми сполуки I або одержані з них, при цьому вказані композиції додатково включають один або декілька додаткових компонентів. 16 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У деяких втіленнях запропоновані композиції містять, крім сполуки I, щонайменше один інший компонент, такий як носій (наприклад, фармацевтично прийнятний носій). За винятком випадків, коли будь-яке звичайне середовище-носій не сумісне з описаними тут сполуками або формами, наприклад викликає який-небудь небажаний біологічний ефект або, кажучи інакше, взаємодіє небажаним чином з будь-яким іншим компонентом(ами) композиції, і/або з їх застосуванням, воно вважається включеним в обсяг, охоплюваний даним винаходом. У деяких втіленнях матеріали, які можуть служити як прийнятні носії (наприклад, фармацевтично прийнятні носії), включають, але не обмежуючись цим, цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлозу і її похідні, такі як натрію карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза і ацетат целюлози; порошок трагакантової камеді; солод; желатин; тальк; кремофор; солютол; ексципієнти, такі як масло какао і воск для супозиторіїв; олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія; олія соняшника; кунжутна олія; оливкова олія; кукурудзяна олія і олія соєвих бобів; гліколі, такі як пропіленгліколь; складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; агар; забуферювальні засоби, такі як гідроокис магнію і гідроокис алюмінію; альгінову кислоту; апірогенну воду; ізотонічний фізіологічний розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт і розчини фосфатного буфера; а також інші нетоксичні сумісні мастильні речовини, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію; а також забарвлюючі засоби, розділювальні засоби, засоби для покриття, підсолоджувачі, смакові і ароматизуючі засоби, консерванти і антиоксиданти, які також можуть бути присутніми в композиції, відповідно до рішення розробника рецептур. Композиції, які містять сполуку I, як описано в даній заявці, можуть бути складені для орального, парентерального введення, введення шляхом інгаляційного спрею, для місцевого, ректального, назального, букального, вагінального введення або введення за допомогою імплантованого резервуара. У деяких втіленнях композиції вводять оральним або парентеральним шляхом. У деяких втіленнях композиції вводять парентерально. У деяких втіленнях композиції вводять внутрішньоочеревинно або внутрішньовенно. Як відомо в даній галузі, композиції для ін'єкцій часто бувають представлені у вигляді розчинів або суспензій, наприклад водних або маслянистих суспензій. Такі розчини або суспензії можуть бути складені згідно з технологією, відомою в даній галузі, наприклад, з використанням відповідних диспергуючих або зволожуючих засобів і суспендуючих засобів. Звичайно композиції для ін'єкцій є стерильними. У деяких втіленнях розчин або суспензія для ін'єкцій містить нетоксичний парентерально прийнятний розріджувач або розчинник. Типові носії і розчинники, які звичайно використовуються, включають воду, розчин Рінгера, ізотонічний розчин хлориду натрію, ацетон, хлороформ, дихлорметан, ізопропанол, метанол, метилетилкетон, трет-бутиловий спирт, трифторетанол і 1,3-бутандіол і їх поєднання. У деяких втіленнях стерильні жирні масла звичайно використовують як розчинник або суспендуюче середовище. Може бути використане будь-яке жирне масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеридні похідні, часто використовують у виготовленні ін'єктованих композицій як природні фармацевтично прийнятні олії, такі як оливкова олія або касторова олія, включаючи їх поліоксіетиловані версії. У деяких втіленнях такі масляні розчини або суспензії містять довголанцюжковий спиртовий розріджувач або диспергатор, такий як карбоксиметилцелюлоза або схожі диспергуючі засоби, які звичайно використовуються при складанні фармацевтично прийнятних дозованих лікарських форм, включаючи емульсії і суспензії. У деяких втіленнях для створення композицій можуть бути використані також звичайно застосовувані поверхнево-активні речовини, такі як Tween, Span і інші емульгуючі засоби або підсилювачі біодоступності, які, як правило, використовуються у виробництві прийнятних (наприклад, фармацевтично прийнятних) твердих, рідких або інших дозованих лікарських форм. Орально прийнятні дозовані форми включають, але не обмежуючись цим, капсули, таблетки, водні суспензії або розчини. У випадку таблеток для орального застосування, носії, які звичайно використовуються, включають лактозу і кукурудзяний крохмаль. Мастильні речовини, такі як стеарат магнію, також є звичайно використовуваними. Для орального введення у вигляді капсул використовувані розріджувачі звичайно включають лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль. Коли виготовляють водні суспензії для оральної доставки, активний інгредієнт звичайно комбінують з емульгуючими і суспендуючими засобами, необов'язково подібно тому, як обговорювалося вище в зв'язку з парентеральними композиціями. Якщо потрібно, можуть бути додані також певні підсолоджувачі, ароматизуючі або барвні засоби. 17 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Введення оральних композицій може бути пов'язане з періодами прийому їжі. Наприклад, в деяких втіленнях оральні композиції приймають разом з їжею; в деяких втіленнях оральні композиції приймають без їжі або в конкретних часових рамках відносно прийому їжі. У деяких втіленнях оральні композиції вводять, супроводжуючи це малою кількістю їжі або незалежно від режиму прийому їжі. Композиції для орального прийому можуть бути складені у вигляді твердого або рідкого препарату. У деяких втіленнях рідку композицію, таку як сироп, композицію для ін'єкцій, очні краплі або т. п., виготовляють з добавками засобу для доведення pH (наприклад, соляної кислоти), солюбілізатора, засобу для встановлення ізотонічності або т. п., а також з солюбілізуючими добавками, добавками стабілізатора, забуферювального засобу, суспендуючего засобу, антиоксиданту і т. п., якщо це необхідно. У деяких втіленнях рідка композиція є ліофілізованою, і ін'єкції вводять внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язово. Суспендуючі засоби, які можуть бути використані, включають, але не обмежуючись цим, метилцелюлозу, полісорбат 80, гідроксіетилцелюлозу, гуміарабік, порошок трагаканту, натрію карбоксиметилцелюлозу, поліоксіетиленсорбітанмонолаурат і т. п. Солюбілізуючі добавки, які можуть бути використані, включають, але не обмежуючись цим, поліоксіетиленгідрогенізована касторова олія, полісорбат 80, нікотинамід, поліоксіетиленсорбітанмонолаурат і т. д. Стабілізуючі засоби, які можуть бути використані, включають, але не обмежуючись цим, сульфіт натрію, метасульфіт натрію, простий ефір і т. п. Консерванти, які можуть бути використані, включають, але не обмежуючись цим, метилпараоксибензоат, етилпараоксибензоат, сорбінову кислоту, фенол, крезол, хлорокрезол і т. п. У деяких втіленнях пропоновані композиції можуть бути складені для ректального введення, наприклад, у вигляді супозиторіїв. Такі ректально прийнятні форми можуть бути одержані, наприклад, шляхом змішування вказаного засобу з відповідним неподразнюючим ексципієнтом, який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при ректальній температурі, і, отже, буде плавитися в прямій кишці з вивільненням лікарського засобу. Такі матеріали включають масло какао, бджолиний віск і/або поліетиленгліколі. У деяких втіленнях пропоновані композиції складені для місцевого введення, наприклад, місця введення включають області або органи, легкодоступні для місцевого нанесення, наприклад око, шкіра або нижній відділ кишкового тракту. Місцеве введення в нижній відділ кишкового тракту часто може бути здійснене за допомогою композиції ректального супозиторія (див. вище) або придатної композиції для клізми. У деяких втіленнях можуть бути використані місцеві або трансдермальні пластири. У деяких втіленнях місцеві композиції виготовляють в складі відповідної мазі, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному або декількох носіях. Носії для місцевого введення звичайно включають, але не обмежуючись цим, мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, пропіленгліколь, поліоксіетилен, поліоксипропіленову сполуку, емульгуючий віск і воду. Місцеві композиції можуть бути складені у вигляді відповідного лосьйону або крему, який, наприклад, містить один або декілька активних компонентів, суспендованих або розчинених в одному або декількох фармацевтично прийнятних носіях. Придатні носії можуть включати, але не обмежуючись цим, мінеральне масло, сорбітанмоностеарат, полісорбат 60, воски цетилових ефірів, цетеариловий спирт, 2октилдодеканол, бензиловий спирт і воду і їх поєднання. Склади для офтальмічної доставки часто виготовляють у вигляді розчинів або суспензій (наприклад, ізотонічного, стерильного фізіологічного розчину з доведеним значенням рН). У деяких втіленнях включеними є також один або декілька консервантів (наприклад, бензилалконію хлорид). Офтальмічні композиції можуть бути складені у вигляді мазі, такої як вазелін. Композиції для назальної доставки звичайно складають у вигляді аерозолів. Такі аерозольні композиції можуть, наприклад, бути або включати розчини або суспензії (наприклад, в фізіологічному розчині), які необов'язково містять один або декілька консервантів (наприклад, бензиловий спирт), промоторів абсорбції (наприклад, для посилення біодоступності) і/або солюбілізуючих або диспергуючих засобів (наприклад, фторвуглеців). У деяких втіленнях композиції (наприклад, фармацевтичні композиції), як описано в даній заявці, можуть включати один або декілька емульгуючих засобів і/або інгібіторів кристалізації або їх поєднання. У деяких втіленнях запропоновані композиції містять один або декілька емульгуючих засобів. У деяких втіленнях вказаним емульгуючим засобом є вода. У деяких втіленнях емульгуючим засобом є трет-бутиловий спирт. У деяких втіленнях емульгуючим засобом є 18 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тальк. У деяких втіленнях емульгуючим засобом є лактоза. У деяких втіленнях емульгуючим засобом є осаджений карбонат кальцію. У деяких втіленнях емульгуючим засобом є діоксид титану. У деяких втіленнях емульгуючим засобом є діоксид кремнію. У деяких втіленнях емульгуючим засобом є мікрокристалічна целюлоза. У деяких втіленнях пропоновані композиції містять один або декілька інгібіторів кристалізації. У деяких втіленнях інгібітор кристалізації є водорозчинним. У деяких втіленнях інгібітор кристалізації є водонерозчинним. Типові інгібітори кристалізації включають, але не обмежуючись цим, полівінілпіролідон (PVP або повідон), включаючи гомо- і співполімери полівінілпіролідону і гомополімери або співполімери N-вінілпіролідону; кросповідон; камеді; похідні целюлози (наприклад, полімери HPMC, гідроксипропілцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, натрію карбоксиметилцелюлоза, кальцію карбоксиметилцелюлоза, натрію карбоксиметилцелюлоза); декстран; гуміарабік; гомо- і співполімери вініллактаму, а також їх суміші; циклодекстрини; желатин; фталат гіпромелози; цукри; цукрові спирти, включаючи маніт; багатоатомні спирти; поліетиленгліколь (ПЕГ); поліетиленоксиди; поліоксіетиленові похідні; полівініловий спирт; похідні пропіленгліколю і т. п., SLS, твіни, еудрагіти (співполімери метакрилової кислоти); а також їх поєднання; амінокислоти, такі як пролін. У деяких втіленнях сполука I у вказаній композиції є аморфною. У деяких втіленнях інгібітором кристалізації є полівінілпіролідон (PVP або повідон). У деяких втіленнях інгібітором кристалізації є повідон USP/NF, Ph. Eur або JPE. У деяких втіленнях, кількість сполуки I і кількість повідону знаходяться в композиції у співвідношенні приблизно 1:2 (по масі). У деяких втіленнях кількість сполуки I і кількість повідону знаходяться в композиції у співвідношенні приблизно 1:1 (по масі). У деяких втіленнях кількість сполуки I і кількість повідону знаходяться в композиції у співвідношенні приблизно 2:1 (по масі). У деяких втіленнях кількість сполуки I і кількість повідону знаходяться в композиції у співвідношенні приблизно 3:1 (по масі). У деяких втіленнях кількість сполуки I і кількість повідону знаходяться в композиції у співвідношенні приблизно 4:1 (по масі). У деяких втіленнях кількість сполуки I і кількість повідону знаходяться в композиції у співвідношенні приблизно 5:1 (по масі). У деяких втіленнях інгібітором кристалізації, використовуваним в даному винаході, є полімер PVP. У деяких втіленнях полімери PVP, використовувані в даному винаході, мають молекулярну масу від приблизно 2000 до приблизно 50000 Дальтон, від приблизно 2000 до приблизно 30000 Дальтон, від приблизно 2000 до приблизно 20000 Дальтон, від приблизно 2500 до приблизно 15000 Дальтон, від приблизно 2500 до приблизно 10000 Дальтон або від приблизно 3000 до приблизно 10000 Дальтон. У деяких втіленнях полімери PVP, використовувані в даному винаході, мають динамічну в'язкість (10 % у воді при 20 °C), яка складає від приблизно 1,3 до приблизно 700, від приблизно 1,5 до приблизно 500, від приблизно 1,8 до приблизно 300, від приблизно 2,0 до приблизно 200, від приблизно 2,2 до приблизно 150, від приблизно 2,5 до приблизно 100, від приблизно 2,8 до приблизно 70, від приблизно 3,0 до приблизно 40, від приблизно 3,2 до приблизно 25 або від приблизно 3,5 до приблизно 8,5 мПа·с. У пропонованих композиціях може бути використаний будь-який тип повідону. У деяких втіленнях повідон вибраний з PVP-полімерів Пласдон®, які є синтетичними водорозчинними гомополімерами N-вініл-2-піролідону. Полімери Пласдон®, використовувані в запропонованих тут композиціях, включають, без обмеження, Пласдон С-12 і Пласдон С-17. У деяких втіленнях повідон має значення K між 12 і 17. У деяких втіленнях повідон має значення K між 12 і 15. У деяких втіленнях PVP-полімери, використовувані в даному описі, вибрані з PVP-полімерів серії Коллідон® (наприклад, Коллідон® 12PF, Коллідон® 17PF). У деяких втіленнях інгібітором кристалізації, використовуваним в даному описі, є полімер ПЕГ. У деяких втіленнях полімери ПЕГ, використовувані в даному описі, мають середню молекулярну масу приблизно 5000-20000 Дальтон, приблизно 5000-15000 Дальтон або приблизно 5000-10000 Дальтон. У деяких втіленнях інгібітором кристалізації, використовуваним в даному описі, є поверхнево-активна речовина. У деяких втіленнях інгібітором кристалізації є поверхневоактивна речовина Твін®. Типові речовини з серії Твін® включають Твін® 20, Твін® 40, Твін® 60, Твін® 65 і Твін® 80. У деяких втіленнях інгібітором кристалізації, використовуваним в даному описі, є полімер HPMC (гідроксипропілметилцелюлоза). 19 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Полімери HPMC розрізнюються по довжині ланцюга целюлозного скелета і, отже, по в'язкості, вимірюваній, наприклад, при 2 % (мас./мас.) у воді. У деяких втіленнях полімер HPMC має в'язкість у воді (при концентрації 2 % (мас./мас.)), що складає від приблизно 100 до приблизно 100000 сП, від приблизно 1000 до приблизно 15000 сП, наприклад приблизно 4000 сП. У деяких втіленнях молекулярна маса полімеру HPMC складає більше ніж приблизно 10000, але не більше ніж приблизно 1500000, не більше ніж приблизно 1000000, не більше ніж приблизно 500000 або не більше ніж приблизно 150000. Полімери HPMC розрізнюються також і по відносній мірі заміщення гідроксильних груп на їх целюлозному скелеті метоксиі гідроксипропоксигрупами. Зі збільшенням гідроксипропоксизаміщення утворюваний в результаті полімер HPMC стає за своєю природою більш гідрофільним. У деяких втіленнях полімер HPMC має від приблизно 15 % до приблизно 35 %, від приблизно 19 % до приблизно 32 % або від приблизно 22 % до приблизно 30 % метоксизаміщення і має від приблизно 3 % до приблизно 15 %, від приблизно 4 % до приблизно 12 % або від приблизно 7 % до приблизно 12 % гідроксипропоксизаміщення. Типові полімери HPMC включають, але не обмежуючись цим, гідроксипропілметилцелюлозу (HPMC), ацетатфталат гідроксипропілметилцелюлози (HPMC-AP), ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози (HPMC-AS), ацетаттримелітат гідроксипропілметилцелюлози (HPMC-AT) і фталат гідроксипропілметилцелюлози (HPMC-P). Градації гідроксипропілметилцелюлози (HPMC) включають, але не обмежуючись цим, 3FG, 4FG, 5FG, 6FG, 15FG, 50FG і K100M. Градації ацетатсукцинату гідроксипропілметилцелюлози (HPMC-AS) включають HPMC-AS-LF, HPMC-AS-MF, HPMC-AS-HF, HPMC-AS-LG, HPMC-AS-MG і HPMC-AS-HG. Градації фталату гідроксипропілметилцелюлози (HPMC-P) включають 50, 55, 55S. TM Інші типові полімери HPMC доступні під торговими назвами Methocel від компанії Dow TM Chemical Co. і Metolose від компанії Shin-Etsu Chemical Co. Приклади придатних полімерів TM TM HPMC, що мають середню в'язкість, включають Methocel E4M, а також Methocel K4M, обидва з яких мають в'язкість, що становить приблизно 4000 сП при 2 % (мас./мас.) води. TM Приклади полімерів HPMC, що мають більш високу в'язкість, включають Methocel E10M, TM TM Methocel K15M і Methocel K100M, відносна в'язкість яких становить приблизно 10000 сП, 15000 сП і 100000 сП при 2 % (мас./мас.) у воді. У деяких втіленнях пропонована композиція може включати один або декілька інгібіторів кристалізації. У деяких втіленнях другим інгібітором кристалізації є полімер PVP. У деяких втіленнях другим інгібітором кристалізації є полімер ПЕГ. У деяких втіленнях другим інгібітором кристалізації є поверхнево-активна речовина Твін®. У деяких втіленнях вказаний склад або композиція містить кількість одного або декількох інгібіторів кристалізації, яка складає щонайменше приблизно 1, 5, 10, 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 або 99 % (мас./мас.) від загальної маси вказаного складу або композиції. У деяких втіленнях композицію одержують шляхом ліофілізації з розчину. У конкретних втіленнях композицію одержують шляхом ліофілізації з розчину трет-бутанол/вода (60:40) (об./об.). У деяких втіленнях розчинником є трет-бутанол. У деяких втіленнях розчинником є суміш трет-бутанолу і води. У деяких втіленнях засобом для доведення pH є соляна кислота. Марка ISTODAХ® ISTODAХ® постачається у вигляді набору, який включає стерильний ліофілізований порошок в одноразовій пляшечці, що містить 10 мг сполуки I і 20 мг засобу-наповнювача, повідону, USP. Крім того, кожний набір включає 1 стерильну пляшечку, що містить 2 мл розріджувача, складеного з 80 % пропіленгліколю, USP, і 20 % абсолютного спирту, USP. Значення K повідону USP становить 17. Молекулярна маса повідону USP приблизно становить 10000 Дальтон. 2 ISTODAХ® вводять в дозі 14 мг/м внутрішньовенно протягом 4-годинного періоду на дні 1й, 8-й і 15-й 28-денного циклу. Цикли повторюють кожні 28 днів. Застосування Стани, що підлягають лікуванню Запропоновані способи і композиції, пов'язані з лікуванням проліферативних клітинних розладів, захворювань або станів. Проліферативні клітинні розлади, захворювання або стани включають цілий ряд станів, які характеризуються аномальним клітинним ростом, переважно аномально підвищеною клітинною проліферацією. Проліферативні клітинні розлади, захворювання або стани, які можна лікувати за допомогою пропонованих композицій і способів, включають, але не обмежуючись цим, рак, імуноопосередковані реакції і захворювання (наприклад, відторгнення трансплантата, хвороба трансплантат проти хазяїна, імунна реакція 20 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 на генну терапію, аутоімунні захворювання, імунна дизрегуляція, викликана патогеном, і т. п.), певні циркуляторні захворювання і певні нейродегенеративні захворювання. У деяких втіленнях запропоновані способи лікування раку. Рак являє собою групу захворювань, які характеризуються неконтрольованим ростом і поширенням аномальних клітин. Рак включає, але не обмежуючись цим, карциноми, саркоми, лейкемії, лімфоми і т. п. В деяких втіленнях рак являє собою гематологічне злоякісне новоутворення. У деяких втіленнях раком є солідна пухлина. У деяких втіленнях даний опис пов'язаний з лікуванням гематологічних злоякісних новоутворень. Вияви гематологічних злоякісних новоутворень включають циркулюючі злоякісні клітини і скупчення злоякісних клітин. Гематологічні злоякісні новоутворення є різновидами раку, які уражують кров, кістковий мозок і/або лімфатичні вузли. Гематологічні злоякісні новоутворення, які можна лікувати за допомогою ромідепсину, включають, але не обмежуючись цим, гостру лімфобластну лейкемію (ALL), гостру мієлогенну лейкемію (AМL), хронічну мієлогенну лейкемію (CМL), хронічну лімфоцитарну лейкемію (CLL), волосатоклітинну лейкемію, хворобу Ходжкіна, неходжкінську лімфому, шкірну Т-клітинну лімфому (CTCL), периферичну Т-клітинну лімфому (PTCL), множинну мієлому і мієлодиспластичні синдроми. У деяких втіленнях ромідепсин використовується для лікування множинної мієломи. У деяких конкретних втіленнях вказаним різновидом раку є рецидивуюча і/або резистентна множинна мієлома. У інших втіленнях ромідепсин використовується для лікування хронічної лімфоцитарної лейкемії (CLL). У деяких конкретних втіленнях вказаним різновидом раку є рецидивуюча і/або резистентна CLL. У інших втіленнях ромідепсин використовується для лікування хронічної мієлогенної лейкемії (CML). У деяких втіленнях ромідепсин використовується для лікування гострої лімфобластної лейкемії (ALL). У деяких втіленнях ромідепсин використовується для лікування гострої мієлогенної лейкемії (AML). У деяких втіленнях вказаним раком є шкірна Т-клітинна лімфома (CTCL). У інших втіленнях вказаним раком є периферична Т-клітинна лімфома (PTCL). У деяких втіленнях рак являє собою мієлодиспластичний синдром. У деяких втіленнях даного опису рак, що піддається лікуванню, включає, але не обмежуючись цим, лейкемії і лімфоми, такі як шкірна Т-клітинна лімфома (CTCL), периферична Т-клітинна лімфома, лімфоми, асоційовані з лімфотропним Т-клітинним вірусом людини (HTLV), такі як Т-клітинна лейкемія/лімфома дорослих (ATLL), В-клітинні лімфоми, гостра лімфоцитарна лейкемія, гостра нелімфоцитарна лейкемія, хронічна лімфоцитарна лейкемія, хронічна мієлогенна лейкемія, гостра мієлогенна лейкемія, хвороба Ходжкіна, неходжкінські лімфоми, множинна мієлома, мієлодиспластичні синдроми. У деяких таких втіленнях даний опис пов'язаний з лікуванням солідних пухлин, таких як пухлини легень, молочної залози, товстої кишки, печінки, підшлункової залози, нирок, передміхурової залози, яєчника і/або головного мозку. У деяких втіленнях даний опис пов'язаний з лікуванням раку підшлункової залози. У деяких втіленнях даний опис пов'язаний з лікуванням раку нирки. У деяких втіленнях даний опис пов'язаний з лікуванням раку передміхурової залози. У деяких втіленнях даний опис пов'язаний з лікуванням сарком. У деяких втіленнях даний опис пов'язаний з лікуванням сарком м'яких тканин. У деяких втіленнях раком, який підлягає лікуванню, є солідні злоякісні пухлини, які включають, але не обмежуючись цим, мезотеліому, широко розповсюджені солідні пухлини дорослих, такі як рак голови і шиї (наприклад, оральні, горлові і ті, які стосуються стравоходу), рак сечостатевої системи (наприклад, передміхурової залози, сечового міхура, нирок, матки, яєчника, яєчок, прямої кишки і товстої кишки), меланому і інші види раку шкіри, рак шлунка, пухлини головного мозку, рак печінки і рак щитовидної залози, і/або солідні пухлини дитячого віку, такі як пухлини головного мозку, нейробластома, ретинопатія, пухлина Вільмса, пухлини кістки, а також саркоми м'яких тканин. У деяких втіленнях даний опис пов'язаний з лікуванням солідних пухлин. Рак, який може бути підданий лікуванню за допомогою пропонованих тут способів, включаючи комбіновану терапію, включає, але не обмежуючись цим, рак товстої кишки, рак легені, рак кістки, рак підшлункової залози, рак шлунка, рак стравоходу, рак шкіри, рак головного мозку, рак печінки, рак яєчника, рак шийки матки, рак матки, рак яєчка, рак передміхурової залози, рак сечового міхура, рак нирки і рак нейроендокринної системи. У деяких втіленнях раком є рак підшлункової залози. У деяких втіленнях раком є рак передміхурової залози. У деяких специфічних втіленнях раком передміхурової залози є гормонорезистентний рак передміхурової залози. У деяких конкретних втіленнях запропоновані способи лікування лейкемії. У деяких втіленнях лейкемією є хронічна лімфоцитарна лейкемія, хронічна мієлогенна лейкемія, гостра 21 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лімфоцитарна лейкемія, гостра мієлогенна лейкемія або Т-клітинна лейкемія/лімфома дорослих. У деяких втіленнях запропоновані способи лікування лімфом. У деяких втіленнях лімфомою є хвороба Ходжкіна або неходжкінська лімфома (наприклад, Т-клітинні лімфоми, такі як периферична Т-клітинна лімфома, шкірна Т-клітинна лімфома і т. п.). У деяких втіленнях даний опис пов'язаний з лікуванням множинної мієломи і/або мієлодиспластичних синдромів. У деяких втіленнях запропоновані способи лікування однієї або декількох імуноопосередкованих реакцій і захворювань, включаючи, але не обмежуючись перерахованим, реакцію відторгнення після трансплантації синтетичних або органічних пересаджених матеріалів, клітин, органів або тканин з метою повного або часткового заміщення функції тканин, таких як серце, нирка, печінка, кістковий мозок, шкіра, рогівка, судини, легеня, підшлункова залоза, кишечник, кінцівка, м'яз, нервова тканина, дванадцятипала кишка, тонкий кишечник, клітини панкреатичних острівців, включаючи ксенотрансплантати, і т. п.; хворобу трансплантат проти хазяїна; аутоімунні захворювання, такі як ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, тиреоїдит, тиреоїдит Хашимото, розсіяний склероз, міастенія gravis, діабет I типу, ювенільний або пізній цукровий діабет, увеїт, хвороба Грейвса, псоріаз, атопічний дерматит, хвороба Крона, виразковий коліт, васкуліт, захворювання, опосередковані аутоантитілами, апластична анемія, синдром Евана, аутоімунна гемолітична анемія і т. д. У деяких втіленнях запропоновані способи лікування одного або декількох інфекційних захворювань, що викликають аномальну імунну відповідь і/або активацію, таких як дизрегуляція імунної системи, викликана травматичним або патогенним впливом, включаючи, наприклад, таку, яку викликає інфекція гепатиту В і С, ВІЛ, інфекція Staphylococcus aureus, вірусний енцефаліт, сепсис, паразитарні захворювання, при яких пошкодження індуковане запальною відповіддю (наприклад, лепра). У деяких втіленнях запропоновані способи лікування хвороби трансплантат проти хазяїна, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака, псоріазу, атопічного дерматиту, хвороби Крона, виразкового коліту або множинного склерозу. У деяких втіленнях запропоновані способи лікування імунної відповіді, асоційованої з лікуванням методами генної терапії, такими як введення чужорідних генів в аутологічні клітини і експресія кодованого продукту. У деяких втіленнях запропоновані способи лікування циркуляторних захворювань, таких як артеріосклероз, атеросклероз, васкуліт, вузликовий поліартрит або міокардит. У деяких втіленнях запропоновані способи лікування будь-якого з множини нейродегенеративних захворювань, неповний список яких включає наступне. I. Розлади, які характеризуються прогресуючою деменцією за відсутності інших виражених неврологічних симптомів, такі як хвороба Альцгеймера; старече слабоумство на зразок хвороби Альцгеймера; і хвороба Піка (дольова атрофія). II. Синдроми, які об'єднують прогресуючу деменцію з іншими вираженими неврологічними аномаліями, такі як: A) синдроми, що з'являються в основному у дорослих (наприклад, хвороба Хантінгтона, множинна системна атрофія, що об'єднує деменцію з атаксією і/або маніфестаціями хвороби Паркінсона, прогресуючий супрануклеарний параліч (синдром СтілаРічардсона-Ольшевського), хвороба дифузних тілець Леві, а також кортикодентатонігральна дегенерація); і В) синдроми, що з'являються в основному у дітей або у молоді (наприклад, хвороба Галлервордена-Шпатца і прогресуюча сімейна міоклонічна епілепсія). III. Синдроми аномалій пози і руху, що поступово розвиваються, такі як тремтячі паралічі (хвороба Паркінсона), стріонігральна дегенерація, прогресуючий супрануклеарний параліч, торсійна дистонія (торсійний спазм; деформуюча м'язова дистонія), спастична кривошия і інші дискінезії, сімейний тремор і синдром Жіля де ля Туретта. IV. Синдроми прогресуючої атаксії, такі як мозочкові дегенерації (наприклад, мозочкова кортикальна дегенерація і оливопонтоцеребелярна атрофія (OPCA)); і спіноцеребелярна дегенерація (спадкова атаксія Фрідрейха і пов'язані з нею розлади). V. Синдроми відмови центральної вегетативної нервової системи (синдром Ші-Дрегера); VI. Синдроми м'язової слабкості і виснаження без змін чутливості (хвороба мотонейронів, така як аміотрофічний латеральний склероз, спінальна м'язова атрофія (наприклад, спінальна м'язова атрофія у дітей (хвороба Вердніга-Гоффмана), ювенільна спінальна м'язова атрофія (хвороба Вольфарта-Кугельберга-Веландера) і інші форми сімейної спінальної м'язової атрофії), первинний латеральний склероз і спадкова спастична параплегія. VII. Синдроми поєднання м'язової слабості і виснаження із змінами чутливості (прогресуюча нервово-м'язова атрофія; хронічні сімейні полінейропатії), такі як перонеальна м'язова атрофія 22 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (синдром Шарко-Марі-Тута), гіпертрофічна інтерстиціальна поліневропатія (хвороба ДежеринСотта), а також змішані форми хронічної прогресуючої невропатії. VIII. Синдроми прогресуючої втрати зору, такі як пігментна дегенерація сітківки (retinitis pigmentosa) і спадкова атрофія зорового нерва (хвороба Лебера). У деяких втіленнях вказаним нейродегенеративним захворюванням є хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона і/або хвороба Хантінгтона. У деяких втіленнях вказані захворювання або стани асоційовані з реконструкцією хроматину. Введення лікарських дозувань У деяких втіленнях сполука I і/або композиції, які містять сполуку I, вводять згідно зі стандартною схемою введення дозувань. У деяких втіленнях сполуку I і/або композиції, які містять сполуку I, вводять відповідно до прискореної схеми введення дозувань. Стандартна схема введення дозувань сполуки I 2 У деяких втіленнях одиничні дози сполуки I знаходяться в інтервалі від приблизно 0,5 мг/м 2 до приблизно 28 мг/м площі поверхні тіла. У деяких втіленнях використовують інтервал від 2 2 приблизно 6 мг/м до приблизно 18 мг/м . У деякихвтіленнях вказаний інтервал складає від 2 2 приблизно 10 мг/м до приблизно 17 мг/м . У деяких втіленнях конкретні одиничні дози 2 становлять 10, 12, 13, 14 і 15 мг/м . У деяких втіленнях сполуку І вводять внутрішньовенно. У деяких втіленнях схеми внутрішньовенного введення доз включають щоденне введення протягом 2 тижнів, введення два рази на тиждень протягом 4 тижнів, трикратне введення на тиждень, протягом 4 тижнів, і різні інші проміжні схеми (наприклад, в дні 1, 3 і 5; в дні 4 і 10; в дні 1, 8 і 15; в дні 1 і 15; в дні 5 і 12 або в дні 5, 12 і 19 з 21-денного або 28-денного циклу). У деяких втіленнях сполуку I вводять в індивідуальних одиничних дозах більше 4 години в дні 1, 8 і 15, курсами, що повторюються кожні 28 днів. Часто призначають декілька курсів (наприклад, щонайменше 4, щонайменше 6 або більше). Насправді в літературі описані випадки, коли було призначено 72 курси. У деяких втіленнях індивідуальні одиничні дози вводили шляхом 4-годинної інфузії. Прискорена схема введення дозувань сполуки I Можуть бути використані прискорені схеми введення дозувань сполуки I, в яких одну або декілька індивідуальних одиничних доз вводять внутрішньовенно протягом періоду, який менше або дорівнює приблизно одній годині. У деяких втіленнях одну або декілька індивідуальних одиничних доз вводять внутрішньовенно протягом періоду, який складає менше ніж приблизно 50 хвилин, 40 хвилин, 30 хвилин, 20 хвилин або менше. Будь-яка схема, яка включає щонайменше одну одиничну дозу, що вводиться протягом періоду, який складає менше ніж приблизно одну годину (60 хвилин), може, згідно з даним винаходом, вважатися прискореною схемою введення дозувань. У деяких втіленнях всі одиничні дози в рамках схеми вводять внутрішньовенно протягом періоду, який менше або дорівнює приблизно одній годині. У деяких втіленнях тільки деякі з одиничних доз в рамках схеми вводять протягом періоду, який менше або дорівнює приблизно одній годині. У деяких втіленнях одну або декількох одиничних доз в рамках схеми вводять, використовуючи інший шлях введення, ніж внутрішньовенне введення (наприклад, оральний, підшкірний, назальний, місцевий і т. д.). Прискорені схеми введення дозувань сполуки I можуть бути використані без суттєвого збільшення токсичності або небажаних явищ, зокрема серйозних небажаних явищ, в порівнянні з порівнянною схемою (наприклад, зі схемою, ідентичною в інших відношеннях), в якій індивідуальні одиничні дози вводять внутрішньовенно протягом 4-годинного періоду. Прискорені схеми введення дозувань можуть бути використані без суттєвого збільшення токсичності або небажаних явищ, зокрема серйозних небажаних явищ, в порівнянні зі стандартною схемою введення сполуки I, що вводиться шляхом 4-годинної внутрішньовенної інфузії дози приблизно 2 в 6-14 мг/м в дні 1-й, 8-й і 15-й 28-денного циклу. У деяких втіленнях сполуку I вводять в прискореному режимі дозування, який ідентичний стандартному режиму дозування (див. вище), за винятком того, що одну або декілька одиничних доз вводять протягом часового періоду, що складає менше ніж приблизно 1 годину (наприклад, замість того, щоб вводити протягом часового періоду, що складає приблизно 4 години). 2 У деяких втіленнях одиничні дози сполуки I знаходяться в інтервалі від приблизно 0,5 мг/м 2 до приблизно 28 мг/м . У деяких втіленнях одиничні дози знаходяться в інтервалі від приблизно 2 2 1 мг/м до приблизно 25 мг/м . У деяких втіленнях одиничні дози знаходяться в інтервалі від 2 2 приблизно 0,5 мг/м до приблизно 15 мг/м . У деяких втіленнях одиничні дози знаходяться в 23 UA 114074 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 інтервалі від приблизно 1 мг/м до приблизно 15 мг/м . У деяких втіленнях одиничні дози 2 2 знаходяться в інтервалі від приблизно 1 мг/м до приблизно 8 мг/м . У деяких втіленнях 2 2 одиничні дози знаходяться в інтервалі від приблизно 0,5 мг/м до приблизно 5 мг/м . У деяких 2 2 втіленнях одиничні дози знаходяться в інтервалі від приблизно 2 мг/м до приблизно 10 мг/м . У 2 деяких втіленнях одиничні дози знаходяться в інтервалі від приблизно 10 мг/м до приблизно 20 2 2 мг/м . У деяких втіленнях одиничні дози знаходяться в інтервалі від приблизно 5 мг/м до 2 приблизно 10 мг/м . У деяких втіленнях одиничні дози знаходяться в інтервалі від приблизно 10 2 2 2 мг/м до приблизно 15 мг/м . У деяких втіленнях одиничні дози складають від приблизно 6 мг/м 2 2 до приблизно 19 мг/м . У деяких втіленнях одиничні дози становлять приблизно 8 мг/м . У інших 2 втіленнях одиничні дози становлять приблизно 9 мг/м . У інших втіленнях одиничні дози 2 становлять приблизно 10 мг/м . У інших втіленнях одиничні дози становлять приблизно 11 2 2 мг/м . У інших втіленнях одиничні дози становлять приблизно 12 мг/м . У інших втіленнях 2 одиничні дози становлять приблизно 13 мг/м . У інших втіленнях одиничні дози становлять 2 2 приблизно 14 мг/м . У інших втіленнях одиничні дози становлять приблизно 15 мг/м . У інших 2 втіленнях одиничні дози становлять приблизно 30 мг/м . У деяких втіленнях різні індивідуальні одиничні дози в рамках схеми терапії на основі сполуки I відрізняються одна від одної. У деяких втіленнях протягом циклу вводять збільшувані 2 дози сполуки I. В деяких втіленнях вводять дозу приблизно в 8 мг/м , з подальшою дозою 2 2 приблизно в 10 мг/м , потім в рамках циклу можна ввести дозу приблизно 12 мг/м . Кількість сполуки I, що вводиться в індивідуальних одиничних дозах, варіює залежно від форми сполуки I, яку передбачається вводити. Наведені тут дозування є еквівалентами доз відносно активного інгредієнта, сполуки I. У деяких втіленнях індивідуальні одиничні дози сполуки I вводять в такий день, коли протягом декількох попередніх днів сполука I не вводилася. У деяких втіленнях сполуку I вводять два рази на тиждень. У деяких втіленнях сполуку I вводять один раз на тиждень. У інших втіленнях сполуку I вводять один раз на два тижні. У деяких втіленнях сполуку I вводять щодня (наприклад, протягом 2 тижнів), двічі на тиждень (наприклад, протягом 4 тижнів), тричі на тиждень (наприклад, протягом 4 тижнів) або у вигляді будь-якої з множини інших проміжних схем (наприклад, на дні 1-й, 3-й і 5-й; на дні 4-й і 10-й; на дні 1-й і 15-й; на дні 5-й і 12-й або на дні 5-й, 12-й і 19-й з 21-денного або 28-денного циклу). У деяких втіленнях сполуку I вводять в 1-й, 8-й і 15-й дні 28-денного циклу. У деяких 2 2 конкретних втіленнях дозу сполуки I в 8 мг/м вводять в день 1-й, а дозу сполуки I в 10 мг/м 2 вводять на 8-й день і дозу сполуки I в 12 мг/м вводять на 15-й день. У деяких втіленнях сполуку I вводять в дні 1-й і 15-й 28-денного циклу, пропускаючи 8-й день. 28-Денний цикл дозування може бути повторений. У деяких втіленнях 28-денний цикл повторюють 2-10, 2-7, 2-5 або 3-10 разів. У деяких втіленнях вказане лікування включає 5 циклів. У деяких втіленнях лікування включає 6 циклів. У деяких втіленнях лікування включає 7 циклів. У деяких втіленнях таке лікування включає 8 циклів. У деяких втіленнях вводять 10 циклів. У деяких втіленнях вводять більше 10 циклів. У деяких втіленнях одна або декілька одиничних доз в рамках схеми введення доз сполуки I можуть бути введені з використанням іншого шляху, ніж внутрішньовенний шлях введення. У деяких втіленнях одна або декілька доз можуть бути введені оральним шляхом. У деяких 2 2 втіленнях сполуку I вводять оральним шляхом в інтервалі доз від 10 мг/м до 300 мг/м . У 2 2 деяких втіленнях сполуку I вводять оральним шляхом в інтервалі доз від 25 мг/м до 100 мг/м . 2 У деяких втіленнях сполуку I вводять оральним шляхом в інтервалі доз від 100 мг/м до 200 2 2 мг/м . У деяких втіленнях сполуку I вводять оральним шляхом в інтервалі доз від 200 мг/м до 2 300 мг/м . У деяких втіленнях сполуку I вводять оральним шляхом в дозах, що складають 2 більше ніж 300 мг/м . У деяких втіленнях сполуку I вводять оральним шляхом в інтервалі доз від 2 2 2 2 50 мг/м до 150 мг/м . У інших втіленнях інтервал оральних доз складає від 25 мг/м до 75 мг/м . У деяких втіленнях сполуку I вводять оральним шляхом на щоденній основі. У деяких втіленнях сполуку I вводять оральним шляхом через день. У інших втіленнях сполуку I вводять оральним шляхом кожний третій, четвертий, п'ятий або шостий день. У деяких втіленнях сполуку I вводять оральним шляхом один раз на тиждень. У деяких втіленнях сполуку I вводять оральним шляхом один раз на два тижні. У деяких втіленнях одну або декілька одиничних доз сполуки I вводять місцево. Як буде зрозуміло фахівцям в даній галузі, дозування, часи і/або шляхи введення конкретних одиничних доз сполуки I можуть варіювати залежно від конкретного пацієнта і стану, що підлягає лікуванню. У деяких втіленнях вказані цикли продовжують проводити доти, поки пацієнт відповідає на лікування. Терапію можна припинити відразу ж, як тільки буде відмічене 24 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 прогресування захворювання, досягнуте лікування або стан ремісії або ж якщо побічні ефекти стануть непереносимими. Несприятливі побічні ефекти можуть також служити сигналом до зниження дозування сполуки І, що вводиться, або до того, щоб відкоригувати схему введення дозувань. Токсичність і несприятливі побічні ефекти сполуки I Сполуку вводили пацієнтам в цілому ряді різних клінічних випадків і досліджень. Спостережувані вияви токсичності включали стомлюваність, нудоту, блювання і мієлосупресію (тромбоцитопенія і/або нейтропенія, наприклад, 3 ступеня). Неспецифічні зміни S-T-сегмента на ЕКГ і подовження інтервалу QTc мали місце у багатьох пацієнтів. Вираженість спостережуваних виявів токсичності була від слабкої до помірної. Спостережувані зміни ЕКГ не корелювали з підвищенням послідовних рівнів тропоніну в сироватці крові і результатами сканування при багатопроекційному радіоізотопному дослідженні серця (MUGA), причому обидва з вказаних показників відповідали нормі. На початку розробки при проведенні клінічних досліджень сполуки I мали місце 6 смертельних випадків (з більше ніж 450 пацієнтів). У всіх випадках смерті, крім одного, були суттєві фактори ризику серцево-судинних захворювань, які або вже були наявні під час початку дослідження ефектів сполуки I, або з'являлися в процесі даного дослідження. У шостого пацієнта в історії хвороби був саркоїдоз, і він одночасно приймав інший лікарський засіб, про який відомо, що він викликає подовження інтервалу QTc. Гематологічні ефекти Введення сполуки I може викликати нейтропенію і/або тромбоцитопенію. Звичайно рекомендується відмовляти в подальшому лікуванні пацієнтам з нейтропенією або тромбоцитопенією 3 або 4 ступеня, поки їх специфічна цитопенія не повернеться на рівень 1 9 ступеня (тобто поки їх показник ANC не відновиться до рівнів >1,9×10 /л, а кількість тромбоцитів 9 не відновиться до рівнів 75×10 /л) або нижче, при якому терапія може бути продовжена в повній дозі. Якщо ступінь 4 нейтропенії або тромбоцитопенії триває більше 5 днів або пов'язаний з кровотечею, тоді звичайно рекомендують відмовляти в лікуванні, поки специфічна цитопенія не повернеться на рівень 1 ступеня або нижче, при якому терапія може бути 2 продовжена, переважно в зменшеній дозі (наприклад, 10 мг/м ). Якщо спостерігається 4 ступінь піретичної (38,5C) нейтропенії або тромбоцитопенії, що вимагає трансфузії тромбоцитів, тоді звичайно рекомендують відмовити в лікуванні, поки специфічна цитопенія не повернеться на рівень 1 ступеня або нижче, при якому терапію можна продовжити, переважно в зменшеній дозі 2 (наприклад, 10 мг/м ). Міра вираженості спостережуваних гематологічних ефектів, як правило, становила приблизно 21-52 % при стандартних режимах дозування сполуки I (National Cancer Institute IND 57,810 Annual Report, 2007). Наприклад, в річному звіті NCI 2007 пропонуються наступні оцінки відносно вираженості наступних аномалій крові і кісткового мозку: тромбоцити (52 %), гемоглобін/анемія (41 %), аномальна кількість білих клітин крові (39 %), аномальне відношення ANC/AGC (37 %) і лімфопенія (21 %) (National Cancer Institute IND 57,810 Annual Report, 2007). Явища з боку серця Явища, спостережувані з боку серця в зв'язку з введенням сполуки I, можуть включати будьякий або всі з нижченаведених ефектів: - подовження інтервалу QTc, що досягає ≥500 мсек., або збільшення, що досягає ≥60 мсек., рахуючи від вихідного рівня, спостережуваного після попередньої обробки для проведення даного циклу лікування; - вентрикулярна аритмія (тобто вентрикулярна тахікардія або вентрикулярна фібриляція (≥3 ударів підряд)); - синусова тахікардія (пульс >140/хв. після лежачого положення); - нове виникнення передсердних аритмій (SVT, фібриляція передсердь або тріпотіння передсердь), зміни ST і зубця Т свідчать про реполяризаційні порушення або ішемію (наприклад, депресія ST≥2 мм [вимірюється від ізоелектричної лінії до сегмента ST] і/або інверсія зубця Т≥4 мм [вимірюється від ізоелектричної лінії до піка зубця Т], при тому, що головний вектор QRS позитивний). У літературі повідомляється, що середня зміна в порівнянні з вихідним QTc становить 16,5 мілісекунди (див. Piekarz et al., Clin Cancer Res, 12:3762, 2006). У таблиці 2 представлені загальні рекомендації по модифікації доз для випадків, коли спостерігаються явища з боку серця. 25 UA 114074 C2 Таблиця 2 Рекомендації по модифікації доз при явищах з боку серця Параметр/ Симптоми Синусова тахікардія Передсердний ритм (SVT, фібриляція передсердь або тріпотіння передсердь) Подовження QTcf у порівнянні з вихідним рівнем після передобробки в лікувальному циклі Вентрикулярна тахікардія Вентрикулярна фібриляція Зміна Дія Пульс >140/хв. після лежачого положення Новий вияв Проводити подальше введення доз, проконсультуват ися з місцевим кардіологом і лікувати належним чином До ≥500 мсек. або збільшення до ≥60 мсек. Дозування/Тривалість Якщо дозволено, знову почати лікування, переважно зниженими 2 дозами (наприклад, 10 мг/м ) Якщо не дозволено, припинити лікування ≥3 ударів підряд Новий вияв Проводить подальше введення доз і лікувати належним чином. Обговорити результати медичного моніторингу і проконсультуват ися з місцевим кардіологом. Подальший епізод одного з зазначених вище явищ, незважаючи на зменшення дози Морфологія зубця Т Інверсія ≥4 Проводити а мм подальше введення доз, ST-сегмент Депресі b проконсультуват я ≥2 мм ися з місцевим кардіологом і лікувати належним чином a Вимірюється від ізоелектричної лінії до піка зубця Т. Вимірюється від ізоелектричної лінії до сегмента ST. b 26 Проводити подальше введення доз до повного медичного моніторингу і обстеження кардіолога Відміна введення сполуки I Якщо це допустимо, знову почати лікування, переважно зниженими 2 дозами (наприклад, 10 мг/м ). У деяких пацієнтів зміни морфології ST-сегмента і зубця Т можуть повторитися, незважаючи на зниження дози. В таких випадках подальше лікування потрібно припинити, поки не буде вирішене питання зі змінами ЕКГ. Якщо пацієнт не має ніяких супутніх клінічних подій, лікування може бути відновлене, бажано більш низькими дозами. Якщо не допустимо, припинити лікування UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Явища з боку серця звичайно спостерігаються при мірі вираженості приблизно 24 % при стандартних режимах дозування сполуки I (National Cancer Institute IND 57,810 Annual Report, 2007). Шлунково-кишкові явища Шлунково-кишкові явища звичайно спостерігаються при мірі вираженості приблизно 15-64 % при стандартних режимах дозування сполуки I (National Cancer Institute IND 57,810 Annual Report, 2007). Наприклад, в річному звіті NCI 2007 пропонуються наступні оцінки відносно вираженості наступних явищ з боку шлунково-кишкового тракту: нудота (64 %), анорексія (39 %), блювання (39 %), запори (19 %), дисгевзія (18 %) і діарея (15 %) (National Cancer Institute IND 57,810 Annual Report, 2007). Сполуку I можна вводити в прискорених дозових режимах без клінічно помітного наростання пов'язаної з цим токсичності (наприклад, в мірі вираженості і/або тяжкості однієї або декількох обмежуючих дозу токсичностей, важких небажаних явищ і/або побічних ефектів). У деяких втіленнях запропоновані прискорені режими дозування сполуки I, при яких міра вираженості спостережуваних токсичних ефектів (наприклад, стомлюваності, гематологічних виявів токсичності, виявів токсичності з боку серця, виявів токсичності з боку шлунково-кишкового тракту, загальної системної токсичності або їх поєднань) не набагато вище, ніж токсичність, спостережувана при порівнянному режимі дозування, який відрізняється тільки тим, що одиничні дози сполуки I вводять внутрішньовенно протягом періоду, що складає приблизно 4 години. У деяких втіленнях запропоновані прискорені режими дозування сполуки I, при яких міра вираженості спостережуваної токсичності не значно вище, ніж токсичність, спостережувана при проведенні терапії на основі сполуки I по стандартній схемі. У деяких втіленнях запропоновані прискорені режими дозування сполуки I, при яких суб'єкт, якому вводять сполуку I, не страждає від одного або декількох конкретних побічних явищ або серйозних побічних явищ в призначений період. У деяких втіленнях вказаним призначеним періодом є період проведення прискореного режиму дозування. У деяких втіленнях вказаний призначений період складає від приблизно 2 до приблизно 6 годин після закінчення інфузії прискореної дози. У деяких втіленнях призначеним періодом є проміжок часу, що становить приблизно 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40 42, 44, 46, 48 або більше годин після закінчення інфузії прискореної дози. У призначеному періоді може бути відсутнім будь-який побічний ефект, токсичність або небажане явище. У деяких втіленнях, показник QTc у суб'єкта протягом призначеного періоду залишається нижче, ніж приблизно 500 мсек.; в деяких втіленнях суб'єкт протягом призначеного періоду не страждає від вентрикулярної аритмії; в деяких втіленнях суб'єкт протягом призначеного періоду не страждає від синусової тахікардії; в деяких втіленнях суб'єкт протягом призначеного періоду не страждає від передсердної аритмії; в деяких втіленнях суб'єкт протягом призначеного періоду не страждає від змін сегмента ST або зубця Т, які свідчать про реполяризацію. Комбінована терапія У деяких втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з одним або декількома іншими фармацевтичними засобами. У деяких втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з одним або декількома іншими хіміотерапевтичними засобами і/або в поєднанні з одним або декількома іншими фармацевтичними засобами (наприклад, болезаспокійливими лікарськими засобами, протизапальними лікарськими засобами, антибіотиками, стероїдними засобами, антифолатами, кіназними інгібіторами, інгібіторами метилтрансферази, антитілами і т. п.). У певних втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з одним або декількома цитотоксичними засобами. Характерні цитотоксичні засоби включають, але не обмежуючись цим, гемцитабін, децитабін і флавопіридол. У певних втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з одним або декількома таксанами і/або з одним або декількома протеасомними інгібіторами. Характерні протеасомні інгібітори включають, але не обмежуючись цим, бортезоміб (VELCADE®), пептидні боронати, саліноспорамід А (NPI-0052), лактацистин, епоксоміцин (Ac(Me)-Ile-Ile-Thr-Leu-EX), MG-132 (Z-Leu-Leu-Leu-al), PR-171, PS-519, епонеміцин, аклациноміцин А, CEP-1612, CVT63417, PS-341 (піразил-карбоніл-Phe-Leu-боронат), PSI (Z-Ile-Glu(OtBu)-Ala-Leu-al), MG-262 (ZLeu-Leu-Leu-bor), PS-273 (MNLB), омуралід (класто-лактацистин-β-лактон), NLVS (Nip-Leu-LeuLeu-вінілсульфон), YLVS (Tyr-Leu-Leu-Leu-vs), дигідроепонеміцин, DFLB (дансил-Phe-Leuборонат), ALLN (Ac-Leu-Leu-Nle-al), 3,4-дихлорізокумарин, 4-(2аміноетил)бензолсульфонілфторид, TMC-95A, гліотоксин, EGCG ((-)-епігалокатехін-3-галат), YUlOl (Ac-hFLFL-ex) і їх поєднання. У певних втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з одним або декількома антифолатами. У деяких таких втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з однією або декількома з наступних 27 UA 114074 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 речовин: формілтетрагідрофолієвою кислотою (лейковорин), метотрексатом, пралатрексатом, премекстредом, триазинатом або їх поєднаннями. У певних втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з одним або декількома кіназними інгібіторами (наприклад, інгібіторами тирозинкінази). У деяких втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з одним або декількома антитілами, які діють як кіназні інгібітори. У деяких втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з одним або декількома з ABT-869, AC220, AZD7762, BIBW 2992, BMS-690154, CDKIAT7519, CYC 116, ISIS3521, GSK690693, GSK-461364, MK-0457, МLN8054, МLN8237, MP470, ON 01910.Na, OSI-930, PHA-739358, R935788, SNS-314, TLN-232, XL147, XL228, XL281, XL418 або XL765. У певних втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з одним або декількома метилтрансферазними інгібіторами. У певних втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з одним або декількома терапевтичними антитілами. У деяких втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з одним або декількома з наступних засобів: бевацизумабом, цетуксимабом, дазатинібом, ерлотинібом, гефітинібом, іматинібом, лапатинібом, нілотинібом, панітумумабом, пегаптанібом, ранібізумабом, сорафенібом, сунітинібом, трастузумабом або з будь-яким антитілом, яке зв'язується з антигеном, пов'язаним з однією з вказаних речовин. У деяких втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з протизапальним лікарським засобом, болезаспокійливим лікарським засобом, протинудотним або антипіретичним лікарським засобом. Протизапальні лікарські засоби, застосовні в пропонованих тут способах, включають, але не обмежуючись цим, аспірин, ібупрофен і ацетамінофен і т. д. У певних втіленнях сполуку I вводять в поєднанні зі стероїдним засобом. У певних втіленнях сполуку I вводять в поєднанні зі стероїдним засобом, вибраним з групи, що складається з алклометазону дипропіонату, амциноніду, беклометазону дипропіонату, бетаметазону, бетаметазону бензоату, бетаметазону дипропіонату, бетаметазону натрію фосфату, бетаметазону натрію фосфату і ацетату, бетаметазону валерату, клобетазолу пропіонату, клокортолону півалату, кортизолу (гідрокортизон) ацетату, кортизолу (гідрокортизон) бутирату, кортизолу (гідрокортизон) ципіонату, кортизолу (гідрокортизон) натрію фосфату, кортизолу (гідрокортизон) натрію сукцинату, кортизолу (гідрокортизон) валерату, кортизону ацетату, дезоніду, дезоксиметазону, дексаметазону, дексаметазону ацетату, дексаметазону натрію фосфату, дифлоразону діацетату, флудрокортизону ацетату, флунізоліду, флуоцинолону ацетоніду, флуоциноніду, фторометолону, фторандреноліду, галциноніду, медризону, метилпреднізолону, метилпреднізолону ацетату, метилпреднізолону натрію сукцинату, мометазону фуроату, параметазону ацетату, преднізолону, преднізолону ацетату, преднізолону натрію фосфату, преднізолону тебутату, преднізону, триамцинолону, триамцинолону ацетоніду, триамцинолону діацетату, триамцинолону гексацетоніду або їх поєднання. У деяких втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з дексаметазоном. У певних втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з засобом для лікування шлунковокишкових розладів, таких як нудота, блювання і діарея. Такі засоби можуть включати протиблювотні, протидіарейні засоби, засоби, що відновлюють втрату рідини, компенсують рівень електролітів, і т. п. У певних втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з засобом, що компенсує або доповнює рівень електролітів, таких як калій, магній і кальцій. У певних втіленнях сполуку I вводять в поєднанні зі засобом, що компенсує або доповнює рівень електролітів, таких як калій, магній. У певних втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з антиаритмічним засобом. У певних втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з засобом, який збільшує продукцію тромбоцитів. У певних втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з засобом для посилення продукування клітин крові. У певних втіленнях вказаним засобом є еритропоетин. У деяких втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з засобом для запобігання гіперглікемії. У певних втіленнях сполуку I вводять в поєднанні з іншим інгібітором HDAC або DAC. Доповнення електролітами У деяких втіленнях суб'єктам, що одержують лікування на основі сполуки I, призначають доповнення електролітами. Індивіди з низькими рівнями електролітів (наприклад, з низькими рівнями калію і/або магнію) схильні до розвитку небажаних побічних ефектів під дією терапії на основі сполуки I (див., наприклад, опубліковану заявку № US 2008/0124403, яка включена в даний опис у вигляді посилання). Такі пацієнти можуть бути особливо схильні до розвитку серцевих ефектів реполяризації, включаючи подовження QTc (хоч потенційно і без суттєвих змін серцевих функцій), і/або серцевих аритмій. Конкретні аномалії, які можуть спостерігатися, включають підвищений 28