N-(п-нітрофенілсульфоніл)біцикло[2.2.1]гепт-2-єніл -ендо-5-метиламін, який має анальгетичну, протисудорожну та транквілізуючу дію

Предлагаемое изобретение относится к классу сульфониламидных препаратов, является новым биологически активным веществом, проявляющим болеутоляющее действие. Наиболее близким по достигаемому эффекту к заявляемому изобретению является морфин. Классический анальгетик морфин (эталон), как и его производные и аналоги, является токсичным веществом, проявляющим ряд неблагоприятных воздействий на организм. Получение морфина связано с использованием растительных источников сырья, доступность которых способствует злоупотреблениям и распространению наркомании. Предлагается новое соединение общей формулы C14H16N2О4S Сульфониламидные препараты иного строения известны в медицине как противомикробные, гипогликемические, диуретические средства [2]. Найдены также соединения, обладающие противосудорожным и антитромбоксановым эффектами. Использование сульфонамидов, в частности, заявляемого соединения, в качестве анальгетиков, ранее не описано. Задачей изобретения является изыскание новых болеутоляющих средств, обеспечивающих антистрессорный эффект и повышение устойчивости живого организма к экстремальным воздействиям, Заявляемое соединение получают из бицикло[2.2.1]гепт-2-енил-эндо-5-метиламина, пнитробензолсульфохлорида и гидроксида натрия при температуре 20-25°С в течение 2 часов. Выход 82%, т.пл. 142-143°С. Исходный амин является продуктом двухстадийного синтеза на основе дициклопентадиена многотоннажного отхода коксохимической и нефтеперерабатывающей промышленности. Способ получения. Пример. N-(п-нитрофенилсульфонил)бицикло[2.2.1 ]гепт-2-енил-эндо-5 -метиламин. В колбу, снабженную мешалкой, помещают 1,23 г (0,01 моль)бицикло[2.2.1]гепт-2-енил-эндо-5метиламина, 2 мл (0,01 моль) 20% гидроксида натрия и 10 мл эфира. При перемешивании прибавляют 2,22 г (0,01 моль) п-нитробензолсульфохлорида в 20 мл эфира в течение 30 мин. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре до окончания реакции по данным ТСХ. Органический слой отделяют, высушивают прокаленным сульфатом магния, растворитель удаляют. Выход 2,53 г (82%), т.пл. 142-143°С (из спирта). Соединение синтезировано впервые, ранее нигде не описано. Структура и состав заявляемого соединения представлены элементным анализом и данными ИКС, ПМР. Найдено, %: С 54,19, Н 5,30 N 8,99 C14H16N2O4S Вычислено, %: С 54,50, Н 5,19, N 9,09. ИК-спектр (КВr), см-1: 1565 (C=С), 3055 (С-Н), 1347(NO2), 1160, 1330(SO2), 3320(NH-). Спектр ПМР, d, м.д. (хлороформ D2): 5,97(1Н, м, Н3), 6,08 (1Н, м, Н2), 2,96(1 Н, с, H1), 2.75 (1Н, с, Н4), 1,74(1Н, м, Н6экзо), 0,40 (1Н, м, Н6эндо), 1,38(1 Н, м, Н7син), 1,16 (1Н,д, Н7анти), 2,12 (1Н, м, Н6экзо), 2,67, 2,58 (2Н, м, Н8a,b). 8.00, 8.31 (4Н, д, НАг). Биологическая активность полученного соединения испытывалась в четырех сериях. В первой серии изучалась острая токсичность по методу Litchfield, Milcokson (1949) в модификации В.П.Прозоровского (1962) {9]. Эксперименты были выполнены на 24 лабораторных животных, взрослых белых мышах обоего пола, массой 20-30 г. Заявляемое соединение (рабочее название "Нитросульфан" ) вводилось внутрибрюшинно в виде 1,1% раствора, приготовленного на ТВИН-40 (1,1 мг в 0,1 мл). Испытывались 4 возрастающие дозы препарата - 250 мг/кг, 500 мг/кг, 1000 мг/кг и 1500 мг/кг. Животные находились под наблюдением в течение двух недель. Среднесмертельная доза равна 1225 ± 125 мг/кг. Заявляемое соединение относится к малотоксичным веществам, IV классу опасности. Это свойство "Нитросульфана" выгодно отличает его от морфина (ЛД50 = 317 мг/кг) и промедола (ЛД50 = 33 мг/кг). Тестирование болевой чувствительности проводили с помощью метода термического раздражения ("горячей тарелки") при t = 53°С. Критерием болевого порога служили первые признаки защитной (оборонительной) реакции в виде облизывания лапок. Опытным мышам внутрибрюшинно вводилось заявляемое вещество (на ТВИНе-40) в дозе 1/10 ЛД50, то есть 122,5 мг/кг. В контрольной серии животным вводили инъекцию изотонического раствора хлорида натрия также наТВИИ-40. Как видно из таблицы 1, заявляемое соединение вызывает отчетливый анальгетический эффект, развивающийся через 30 минут и достигающий максимума через 1,5 часа после его введения (возрастание порога на 126%). В отличие от "Нитросульфана", классический анальгетик морфин (доза 3 мг/кг) через 30 минут после введения вызывает более слабый болеутоляющий эффект, повышая порог болевой чувствительности только на 47,2%,то есть проявляя в 2 раза меньшее действие. Принадлежность нового препарата к группе наркотических анальгетиков была подтверждена с введением налоксана за 20 минут до "Нитросульфана" в дозе 0,2 мг/кг массы (таблица 2). Как видно из таблицы 2, налоксон устраняет анальгетическое действие "Нитросульфана", что свидетельствует о его воздействии на опиатные рецепторы. Этот эффект характерен для группы наркотических анальгетиков. В следующей серии экспериментов противосудорожное действие заявляемого соединения на модели коразоловых судорог, возникающих при внутрибрюшинном введении 100 мг/кг коразола (в виде 10% раствора). Опытным животным за 30 минут до коразола внутрибрюшинно вводился "Нитросульфан", контрольным - изотонический раствор хлорида натрия с ТВИНом-40. Данные таблицы 3 свидетельствуют о высокой противосудорожной активности заявляемого соединения, которая приводит к 5-кратному возрастанию продолжительности жизни животных в судорожном состоянии. Депримирующее действие препарата на центральную нервную систему изучалось с помощью теста увеличения длительности гексеналового сна, которое является апробированным критерием обнаружения транквилизирующих свойств препарата. Гексенал вводился внутрибрюшинно в дозо 60 мг/кг в виде 0,2% раствора, который готовился непосредственно перед опытом. За 30 минут до введения гексенала подопытным животным делались инъекции заявляемого соединения в дозе 1/10 ЛД50, то есть 122,5 мг/кг, а контрольным - изотонического раствора хлорида натрия в том же объеме (с ТВИНом-40). Результаты экспериментов, представленные в таблице 4, свидетельствуют, что препарат обладает определенным угнетающим ЦНС действием, в 2,3 раза увеличивается продолжительность гексеналового сна. Таким образом, заявляемое вещество обладает сочетанием анальгетического, противосудорожного и транквилизирующего действия. Положительный эффект предполагаемого изобретения заключается в болеутоляющем действии, причем заявляемое соединение обладает рядом преимуществ по отношению к морфину, так как оно характеризуется меньшей токсичностью и имеет более выраженную степень и длительность эффекта. "Нитросульфан" получают путем трехстадийного синтеза, что обуславливает экономический эффект.