Сполука 1,1`-(2″бром-2″-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил), яка має протипухлинні властивості

Сполука 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6метилурацил), яка має протипухлинні властивості загальної формули: 2 O CH3 HN N Cl O C O HN Br N CH3 . (11) UA зросла кількість досліджень з цього напрямку. Починаючи з 1981 року в світі щорічно публікують біля 100 наукових робіт та патентів, які стосуються методів синтезу, вивчення будови й хімічних властивостей урацилу та його похідних. За останні роки кількість публікацій на дану тему зросла до 130-150 на рік. Серед них біля половини присвячена 5-фторурацилу та сполукам, які створені на його основі. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки ван-дер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5-фторурацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5(6)-заміщеного урацилу та його похідних, інших гало-геновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічноактивних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофо (19) Корисна модель відноситься до медицини, а саме до онкофармакології. Сполука 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6метилурацил) (далі сполука) має виражену протипухлинну активність, яка досліджена на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркомі 45. Вказана властивість дозволяє передбачити можливість використання отриманої сполуки в практичній медицині, а саме, в онкології. Структурні аналоги, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, сполука - біциклічний адукт 1,1'-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил) має молекулу, яка містить у собі два залишки молекул 6метилурацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретан), які застосовуються у якості лікарських засобів при лікуванні онкологічних захворювань. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафуру, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно 12268 (13) U O C 3 12268 рів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1, 2]. В основу винаходу поставлено дослідження токсичності біс-адукту 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(6-метилурацил) під час вивчення протипухлинної активності сполуки на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркомі 45. Сполука 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6метилурацил), яка має протипухлинну активність, отримана шляхом взаємодії відомого реагенту та складової лікарських засобів 6-метилурацилу з фторотаном молярному співвідношенні 2:1,5 [3]. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання 1,1'(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил)-у, який має протипухлинну активність. Експерименти проведені на білих нелінійних мишах - самцях з масою тіла 22±2г. Вивчення параметрів гострої токсичності проводилось у дослідах на білих нелінійних мишах. Результати досліду обраховувались у альтернативній формі на 14 добу після введення. Статистична обробка проведена по В.Б. Прозоровському та ін. [4, 5], (табл.1). Експерименти показали, що сполука відноситься до токсичних сполук, ЛД50 її становить 515 4 мг/кг. При введенні лабораторним тваринам розчину сполуки дози від 126 до 631 мг/кг спостерігалися тонічні судоми та блювота, а через 3-5 годин - тремор, клоніко-тонічні судоми, які продовжувалися 1-2 години. У деяких самців спостерігалося збільшення мошонки. Оскільки структурних аналогів сполуки в літературі не описано, препаратом порівняння став відомий протипухлинний лікарський засіб 5фторурацил. 5-Фторурацил відноситься до токсичних сполук та характеризується наступними значенням токсичності: ЛД50 5-фторурацилу складає 372 мг/кг (підшкірне) [4, 5]. Як показали досліди (табл.1) сполука відноситься до токсичних сполук, ЛД50 її становить 515мг/кг. Тобто, сполука більш токсична за препарат порівняння -5-фторурацил. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука, яка має високу протипухлинну активність на деяких штамах пухлинної хвороби та значно перевищує протипухлинну активність препарату порівняння 5-фторурацилу на вказаних штамах пухлин, відноситься до більш токсичних, ніж відомий препарат 5-фторурацил, що дозволяє розглядати її як фізіологічне активну токсичну сполуку з перспективою подальшого вивчення за вимогами до потенційних протипухлинних засобів для лікування людини. Таблиця 1 - Параметри токсичності сполуки 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил), загальної формули: O CH3 HN N Cl O C C O HN O в порівнянні з 5-фторурацилом: Назва сполуки, препарат порівняння 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил) 5-Фторурацил Таким чином, відповідність сполуки, яка заявляється, вимогам до сполук з вираженою протипухлинною активністю, що перевищує протипухлинну активність 5-фторурацилу (препарату порівняння), але має вищу токсичність, дозволяє розглядати її як фізіологічне активну та перспективну для поглибленого вивчення її специфічної активності з метою розробки лікарського засобу для лікування онкологічних захворювань людини. Завданням винаходу є дослідження токсичності сполуки 1,1'-(2"-бром- 2"-хлоретеніл)-біс-(6метилурацил), яка має протипухлинну активність Br N CH3 Спосіб введення Підшкірно Підшкірно ЛД50 (миши, мг/кг) 515 372 на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Вивчення токсичності сполуки 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил) проводилося у відділі онкофармакології Інституту фармакології та токсикології АМН України. Література: 1. Соединения фтора. Синтез и применение./ Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - ГЛ.5. С.183-265. 2. Ягупольский Л.М.// Ароматические и гетеро 5 12268 циклические соединения с фторсодержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. С.90-105. 3. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1’-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6891. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61КЗЗ/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. 6891. Комп’ютерна верстка А. Попік 6 4. Прозоровський В.Б., Прозоровський В.П., Демченко В.М. Експрес метод визначення середньої ефективності дози та її помилки. // Фармакол. та токсикол. - 1978. - Т.41, №4. - С.407 -509. 5. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США (под ред. З.П.Софьиной, А.Б.Сыркина (СССР); А.Голдина, А.Кляйна (США). - М.: Медицина, 1979. - 296с. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601