Сполука 1,1′-(2″-бром-2″-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол), яка має протипухлинні властивості

Сполука 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс(бензімідазол), яка має протипухлинні властивості N N Cl C N N Br . (11) UA на активність, а нові 2-піперазинілбензімідазоли проявили властивості антагоністів 5-HT3 рецепторів [1,2]. Для ефірів 1-оксиметил- та 1-(2-оксиетил)бензімідазолів був відкритий їх вплив на центральну нервову систему (слабка деприміруюча дія), на артеріальний тиск, вегетативні реакції [3]. Армянські вчені виявили, що сам бензімідазол є інгібітором пуринів, має протисудомну дію. Бензімідазол гальмує рост бактерій, дріжджей, микробів кишково-тифозної групи [4]. Стало відомо, що при введенні в положення 1 молекули бензімідазолу замісників ароматичної, аліфатичної будови, галогеналкілів, можна отримати сполуки з антибактеріальною, противірусною або протизапальною дією [5]. Введення галогенвмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [6, 7]. В основу винаходу поставлено дослідження токсичності біс-адукту 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(бензімідазол) під час вивчення протипухлин (19) Корисна модель відноситься до медицини, а саме до онкофармакології. Сполука 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс(бензімідазол) (далі сполука) має виражені протипухлинні властивості, яка досліджена на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркомі 45. Вказана властивість дозволяє передбачити можливість використання отриманої сполуки в практичній медицині, а саме, в онкології. Структурні аналоги, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, сполука - біциклічний адукт 1,1'-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) має молекулу, яка містить у собі два залишки молекул бензімідазолу та фрагмент молекули фторотану (2бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретан), які застосовуються у якості лікарських засобів при лікуванні онкологічних захворювань. За останній час значно зросла кількість досліджень щодо синтезу нових похідних бензімідазолу та вивчення їх біологічної активності. Так, для піридо[1,2-а]-бензімідазолів описана їх анксиолітич 12264 (13) U загальної формули C 3 12264 ної активності сполуки на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркомі 45. Сполука 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс(бензімідазол), яка має протипухлинну активність, отримана шляхом взаємодії відомого реагенту та складової лікарських засобів бензімідазолу з фторотаном у молярному співвідношенні 2:1,5 [8]. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-б-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання 1,1'(2"-бром-2"-хлоре2теніл)-біс-(бензімідозол)-у, який має протипухлинну активність. Експерименти проведені на білих нелінійних мишах - самцях з масою тіла 22 2г. Вивчення параметрів гострої токсичності проводилось у дослідах на білих нелінійних мишах. Результати досліду обраховувались у альтернативній формі на 14 добу після введення. Статистична обробка проведена по В.Б. Прозоровському та ін. [9], (табл.1). Експерименти показали, що сполука відноситься до середньотоксичних сполук, ЛД50 її становить 282мг/кг. 4 Оскільки структурних аналогів сполуки в літературі не описано, препаратом порівняння став відомий протипухлинний лікарський засіб 5фторурацил. 5-фторурацил відноситься до токсичних сполук та характеризується наступними значенням токсичності: ЛД50 5-фторурацилу складає 372мг/кг (підшкірно) [9, 10]. Як показали досліди (табл.1) сполука відноситься до середньотоксичних сполук, ЛД50 її становить 282мг/кг. Тобто, сполука менш токсична за токсичність препарату порівняння - 5-фторурацил. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука, яка має високу протипухлинну активність на деяких штамах пухлинної хвороби та значно перевищує протипухлинну активність препарату порівняння 5-фторурацилу на вказаних штамах пухлин, відноситься до менш токсичних , ніж відомий препарат 5-фторурацил, що дозволяє розглядати її як фізіологічно активну середньо токсичну сполуку з перспективою подальшого вивчення за вимогами до потенційних протипухлинних засобів для лікування людини. Ознаки способу. Таблиця 1. Параметри токсичності сполуки 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол), загальної формули: N N Cl C N в порівнянні з 5-фторурацилом: Назва сполуки, препарат порівняння 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) 5-Фторурацил Таким чином, відповідність сполуки, яка заявляється, вимогам до сполук з вираженою протипухлинною активністю, що перевищує протипухлинну активність 5-фторурацилу (препарату порівняння) та має меншу токсичність, дозволяє розглядати її як фізіологічно активну та перспективну для поглибленого вивчення її специфічної активності з метою розробки лікарського засобу для лікування онкологічних захворювань людини. Завданням винаходу є дослідження токсичності сполуки 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс(бензімідазол), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Вивчення токсичності сполуки 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) проводилося у відділі онкофармакології Інституту фармакології та токсикології АМН України. Література: C Br N Спосіб введення Підшкірно Підшкірно ЛД50 (миши,мг/кг) 282 372 1. Bruce Е. Маг., Winston Но.// J. Med. Chem. 1995. - 38. - P.16-20. 2. Aurelio Orjales, Ramon M. // J. Med. Chem. - 1997. - 40. - P.586-593. 3. Печенина В.М., Мухина H.A.// Хим.-фарм. журн. - 1971. - №10. - Т.5. - С.10-13. 4. Мнджоян А.Л., Тер-Захарян Ю.З.// Биологические свойства химических соединений. - Ереван: Изд. АН Арм.ССР, 1962. - Вып.1. - С.235-246. 5. Барлоу Р.//ВВЕДЕНИЕ в химическую фармакологию. - М.: Изд. ин. лит., 1959. - С.107. 6. Соединения фтора. Синтез и применение./ Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл.5. - С.183265. 7. Ягупольский Л.М.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсо-держащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. - С.90105. 8. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром-2" 5 12264 хлоретеніл)-біс-(бензімідазол). Деклараційний патент на корисну модель. 6892. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5, С.1-6 (6892). 9. Прозоровський В.Б., Прозоровський В.П., Демченко В.M. Експрес метод визначення середньої Комп’ютерна верстка А. Попік 6 ефективності дози та її помилки. // Фармакол. та токсикол. - 1978. - Т. 41, №4. - С.407-509. 10. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США (под ред. З.П.Софьиной, А.Б.Сыркина (СССР); А.Голдина, А.Кляйна (США). - М.: Медицина, 1979. - 296с. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601