(1r,2s,4r)-(-)-2-[(2′-{n,n-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан високого ступеня чистоти, його фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі, спосіб одержання цих сполук та лікарські засоби

1 (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMeTHnaMiH0}етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан формули (І) і його фармацевтично прийнятні кислотноадитивні солі, який відрізняється тим, що він містить не більше 0,2% (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,Nдиметиламшо}-етил)]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-2-ону формули V адитивної солі 2 (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiH0}етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан фумарат (11) за п 1, який відрізняється тим, що він містить не більше 0,2% (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiH0}-e™-|)]-1,7,7три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2-ону фумарату (1 1) 3 (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiH0}етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан формули І за пп 1 або 2, і його фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, який відрізняється тим, що він містить не більше 0,05% (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,Nдиметиламшо}-етил)]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-2-ону формули V або його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі 4 (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiH0} етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан фумарат (1 1) за будь-яким з пп 1 - 3 , який відрізняється тим, що він містить не більше 0,05% (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,Nдиметиламшо}-етил)]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-2-ону фумарату (1 1) 5 Спосіб одержання (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,Nдиметиламшо}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три[метил]-біцикло[2,2,1]гептану формули І і його фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей за будь-яким з пп 1 - 4 , який включає перетворення (+)-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-2-ону {(+)-камфори} формули II V у (1 R,2S,4R)-(-)-2-№eHin]-1,7,7-три-[метил] біцикло[2,2,1]гептан-2-ол формули III або його фармацевтично прийнятної кислотно О (О 61122 III ОН шляхом реакції (+)-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-2-ону {(+)-камфори} формули II з металоорганічною сполукою, зі здійсненням за необхідністю руйнування продукту реакції, і реакцію одержаного в такий спосіб (1R,2S,4R)-(-)-2[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2олу формули III з (2-{галогено}-етил)диметиламіном у присутності агента, що утворює основну сіль, в органічному розчиннику, і, якщо потрібно, перетворення одержаної основи (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMeTHnaMiHo}-eTOKCH)]-2[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептану формули І у сіль, який відрізняється тим, що реакцію (1 R,2S,4R)-(-)-2-[qbeHUT]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-2-олу формули III з (2{галогено}-етил)-диметиламшом здійснюють в середовищі, яке містить як розчинник діоксан 6 Спосіб за п 5, який відрізняється тим, що як металорганічну сполуку в реакції Гриньяра використовують фенілмагній галогенід 7 Спосіб за пп 5 або 6, який відрізняється тим, що використовують фенілмагній бромід Винахід стосується (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,Nдиметиламшо}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три[метил]-біцикло[2,2,1]гептану високого ступеня чистоти і його фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей, способу одержання цих сполук і їх застосування, а також лікарських засобів, що містять одну або більше з цих сполук 2-(Е)-бутендюатна (1 1) сіль (фумарат) (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiHo}-eTOKCH)]-2[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1 ]гептану формули є відомим седативним активним компонентом, що має Міжнародну непатентовану назву "дерамциклан фумарат" Сполука формули І підпадає під загальну формулу І Угорського патенту №179, 164, але в описі винаходу до цього патенту вона фактично не була 8 Спосіб за будь-яким з пп 5-7, який відрізняється тим, що використовують фенілмагній хлорид 9 Спосіб за будь-яким з пп від 5 до 8, який відрізняється тим, що як (2-{галогено} -етил)диметиламш використовують (2-{хлоро}-етил)диметиламш 10 Спосіб за будь-яким з пп від 5 до 9, який відрізняється тим, що як агент, що утворює основну сіль, використовують амід натрію 11 Спосіб за будь-яким з пп від 5 до 10, який відрізняється тим, що реакцію алкілування (1R.2S, 4R)-(-)-2-[cpeHU-|]-1,7,7-TpH-[Me™-|]біцикло[2,2,1]гептан-2-олу формули III з (2{галогено}-етил)-диметиламшом здійснюють при нагріванні, зокрема, при температурі кипіння реакційної суміші 12 Спосіб за будь-яким з пп від 5 до 11, який відрізняється тим, що перетворення (1R,2S,4R)-(-)-2[(2'-{г\І,г\І-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептану формули І у фумарат (1 1) здійснюють без виділення сполуки формули І 13 Лікарський засіб, який відрізняється тим, що містить як активний(і) компонент(и) одну або більше сполуку(и) за будь-яким з пп від 1 до 4, переважно разом з одним або більше відомим(ими) у фармацевтичному виробництві наповнювачем(ами) 14 Лікарський засіб за п 13, який відрізняється тим, що містить (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,Nдиметиламшо}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три[метил]-біцикло[2,2,1]гептан фумарат (1 1) за пп 2 або 4 як активний компонент виразно розкрита, а також и одержання не було підтверджено в прикладах Згідно з Угорським патентом №179, 164, циклоалкільні ефіри алканоламіну згідно із загальною формулою І одержували шляхом реакції (+)-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-2-ону, тобто (+)-камфори згідно з формулою П із ВІДПОВІДНОЮ металоорганічною сполукою, з подальшим гідролізом одержаного адукту, і введенням у гідроксильну групу одержаного продукту основного бічного ланцюга шляхом етерифікації В якості металорганічної сполуки використовується реактив Гриньяра або органічна сполука лужного металу, бажано, сполука ЛІТІЮ або натрію Одержання сполуки згідно з формулою І було фактично розкрите в Угорському патенті №212, 574 Сутність цього способу така, що очищення продукту здійснюється на більш ПІЗНІЙ стадії синтезу Згідно ІЗ способом, (+)-камфора згідно з формулою II вступає в реакцію Гриньяра з фенілмаг 61122 нієм бромідом у діетиловому ефірі з одержанням (1 R,2S,4R)-(-)-2-№eHin]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-2-олу згідно з формулою Ш ОН з 28%-им виходом (згідно з газовою хроматографією) Сполука (1R, 2S, 4R)-(-)-2-№eHin]-1,7,7три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2-ол згідно з формулою III знаходиться в реакційній суміші і не виділяється з неї Далі комплекс руйнується, реакційна суміш переводиться без очищення в натрієву сіль, використовуючи реакцію з амідом натрію або гідридом натрію, і одержана натрієва сіль вступає в реакцію з безводним (2-{хлоро}-етил)диметиламіном у середовищі толуолі Реакційна суміш містить крім основного (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'{М,І\І-диметиламшо}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три[метил]-біцикло[2,2,1]гептану згідно з формулою І (що є присутнім у КІЛЬКОСТІ від 20 до 30%) значна КІЛЬКІСТЬ домішок і вихідних продуктів, наприклад, таких, що не прореагували, (+)-камфори згідно з формулою II, (1R, 2S, 4R)-(-)-2-№eHin]-1,7,7-TpH[метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2-олу, 1,7,7-три[метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2-олу і біфенільних, трифенільних домішок і т д Основа (1R, 2S, 4R)-()-2-[(2'-{г\І,г\І-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]1,7,7-три-[метил]-біцикло-[2,2,1]гептан згідно з формулою І відокремлюється від цих домішкових речовин екстракцією у водний розчин винної кислоти, після чого основа звільнюється й утворюється фумаратна сіль Загальна КІЛЬКІСТЬ (+)-камфори згідно з формулою II і (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[cpeHin]1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2-олу згідно з формулою III, що не прореагувала, залишається в органічній фазі на стадії екстракції винною кислотою, вона може бути використана повторно в реакції Гриньяра після видалення розчинника і води (тобто, можлива и рециркуляція у виробництві) Таким чином, відпрацьована (+)-камфора може бути більш ефективно використана, без рециркуляції тільки приблизно 16% за вагою узятої (+)камфори може бути використано, у той час як у випадку однократної і триразової рециркуляції ця КІЛЬКІСТЬ зростає до 22% і 25% за вагою ВІДПОВІДНО Дуже важливим є той факт, і це варто особливо підкреслити, що значна частина (+)-камфори згідно з формулою II, використаної в реакції ґриньяра, не вступає в реакцію, і цей вихідний продукт технічно не може бути вилучений з необхідного продукту через фізичні властивості (+)-камфори і лабільності сполуки (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[cpeHin]1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2-олу, згідно з формулою III, що утворюється, оскільки речовина (1R, 2S, 4К)-(-)-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-2-ол згідно з формулою III піддана розкладанню Тому згідно із способом, розкритим в Угорському патенті №212, 574, стадія алкілювання завжди протікає в присутності (+)камфори згідно з формулою II Усе вищесказане обумовлює недоліки способу, розкритого в Угорському патенті №212, 574 Гідриди й аміди лужних металів, використані на першій стадії реакції алкілювання, утворюють солі не тільки зі спиртом (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[cpeHin]1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2-олом згідно з формулою III, але також і (+)-камфорою згідно з формулою II і з іншими присутніми в реакційній суміші сполуками, що містять активний атом водню Тому, крім необхідної сполуки (1R, 2S, 4R)-(-)2-[(2'-{г\І,г\І-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептану згідно з формулою І, утворюються ІНШІ алкільовані ПОХІДНІ, утворені, наприклад, з (+)-камфори, що не прореагувала, і необхідна сполука (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2')-{N,Nдиметиламшо}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три[метил]-біцикло [2,2,1]гептан згідно з формулою І повинна бути виділена із суміші, що містить такі домішки, а також сполуки (+)-камфори і (1 R,2S,4R)-(-)-2-№eHin]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-2-олу згідно з формулами II і III, що не прореагували Неочищена речовина (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiHo}-eTOKCH)]-2[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан згідно з формулою І може бути очищена, причому не цілком, тільки за допомогою перекристалізації з диметилформаміду Однак за допомогою перекристалізації цілком вилучені можуть бути тільки домішки не основного характеру, що не утворюють солей Іншим недоліком перекристалізації з диметилформаміду є те, що СЛІДОВІ КІЛЬКОСТІ розчинника не можуть бути вилучені в потрібному ступені з необхідного фармацевтично активного компонента 3 цього погляду слід зазначити, що згідно ICR (Міжнародним аналітичним вимогам, прийнятим США, Японією І Європейським Союзом) граничним вмістом диметилформаміду є 880ррт (частин на мільйон) (0,088% за вагою) Причиною того, що диметилформамід не може бути вилучений у такому ступені, і більша його КІЛЬКІСТЬ залишається в продукті, є висока температура кипіння диметилформаміду, з одного боку, і чутливість (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiHo}-eTOKCH)]-2[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептану згідно з формулою І до термічної обробки, з іншого боку Було виявлено, що у випадку проведення реакції алкілювання (1R, 2S, 4R)-(-)-)-2-[cpeHU-|]-1,7,7три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2-олу згідно з формулою III із застосуванням (2-{хлоро}-етил)диметиламінуї присутність (+)-камфори згідно з формулою II завжди приводить до утворення значних кількостей побічних продуктів, наприклад, (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiH0}-e™-|)]-1,7,7три-[метил}-біцикло[2,2,1]гептан-2-ону згідно з формулою V 8 61122 Побічний продукт (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,Nдиметиламшо}-етил)]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-2-он згідно з формулою V утворюється за такою схемою в умовах, використовуваних для проведення реакції етерифікації, (+)-камфора згідно з формулою II утворює сіль лужного металу в позиції 3, що, у свою чергу, реагує з (2-[хлоро]-етил)-диметиламшом, використовуваним в якості алкілюючого агента, у результаті утворюється сполука згідно з формулою V КІЛЬКІСТЬ побічного продукту згідно з формулою V може складати від 1 до 10% Розчинність фумарату 2-(Е)-бутендюату (1 1) сполуки (1R, 3S, 4R)-3-[(2'{г\І,г\І-диметиламіно}-етил)]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-2-ону згідно з формулою V приблизно ідентична розчинності фумарату необхідної речовини (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,Nдиметиламшо}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три[метил]-біцикло[2,2,1]гептану згідно з формулою І, і тому він кристалізується разом з фумаратом сполуки (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiH0}етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептану згідно з формулою І і забруднює необхідний кінцевий продукт Якщо етерифікація виконується в толуолі, як описано в Угорському патенті №212, 574, то продукт, одержаний після утворення солі в етанолі, містить значні КІЛЬКОСТІ Д О М І Ш К И ( 1 R , 3 S , 4 R ) 3 [ ( 2 ' { N , N f l H M e ™ i a M i H o } етил)]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2-ону згідно з формулою V Сіль Є дуже малорозчинною сполукою і може бути перекристалізована тільки з диметилформаміду Однак при проведенні перекристалізації з диметилформаміду неможливо одержати сполуку (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiHo}-eTOKCH)]2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан згідно з формулою І, що відповідає по чистоті вимогам Фармакопеї, за такими причинами а) Продукт, одержуваний після перекристалізації з диметилформаміду, усе-таки містить сполуку (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiH0}-e™-|)]1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2-он згідно з формулою V у КІЛЬКОСТІ, що перевищує гранично припустиме значення за Фармакопеєю (приблизно 0,5%), б) Диметилформамід характеризується високою температурою кипіння і не може бути вилучений із продукту в потрібному ступені, тому що при високій температурі має місце розкладання продукту Очищення з одержанням продукту зі ступенем чистоти, що задовольняє вимогам Фармакопеї для лікарських засобів, не могло бути досягнуте із застосуванням звичайних способів очищення, таких, як перекристалізація з розчинників або фракційна перегонка Більш виразно, за допомогою відомих способів (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiHo}етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан згідно з формулою І не міг бути одержаний із вмістом (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,Nдиметиламшо}-етил)]-1,7,7-три-[метил]-біцикло [2,2,1]гептан-2-ону згідно з формулою V не більше, ніж 0,2, а міг бути одержаний тільки із вмістом цієї домішки більше, ніж 0,5% З урахуванням твердих вимог Фармакопеї, домішки, що присутні в кількостях, більших, ніж 0,2% за вагою, можуть привести до заборони застосування активного компонента для фармацевтичних цілей Домішка (1R,3S,4R)-3-[(2'-(N,Nдиметиламшо}-етил)]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-2-ону згідно з формулою V може тому створити проблеми в застосуванні сполуки згідно з формулою І в якості активного компонента В якості висновку можна припустити, що при очищенні (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,Nдиметиламшо}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три[метил]-біцикло[2,2,1]гептану згідно з формулою І, одержаного за допомогою відомого способу, диметилформамід, певно, є єдино можливим розчинником Однак цей спосіб перекристалізації не підходить для одержання фармацевтичного активного компонента, що задовольняє вимогам Фармакопеї, тому що диметилформамід має таку високу температуру КИПІННЯ, ЩО Й Г СЛІДОВІ КІЛЬКОСТІ ОО не можуть у достатньому ступені бути вилучені з продукту При такій високій температурі сполука (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiHo}-eTOKCH)]2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан згідно з формулою І розкладається Як було показано раніше, (+)-камфора згідно з формулою II є присутньою в реакції алкілювання З (+)-камфори утворюється інший контамшант (1R, 4R)-2-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiHo}-eTOKCH)]-1,7,7три-[метил]-біцикло-[2,2,1]гептан згідно з формулою IV Якщо в якості агента, що утворює основну сіль, використовується гідрид лужного металу або амід лужного металу, КІЛЬКІСТЬ ДОМІШКИ (1R, 4R)-2[(2'-{г\І,г\І-диметиламіно}-етокси)]-1,7,7-три-[метил]біцикло-[2,2,1]гептану згідно з формулою IV знаходиться в межах від 1 до 10% Речовина (1R, 4R)-2[(2'-{г\І,г\І-диметиламіно}-етокси)]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан згідно з формулою IV була відома з існуючого рівня техніки [Yakugaku Zasshi, 75 1377, (1955), Chem Abstr 934U (1956)] Сполука (1R, 4R)-2-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiHo}-eTOKCH)]1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан згідно з формулою IV утворюється за такою схемою гідрид лужного металу або амід лужного металу, використовуваний для утворення натрієвої солі на стадії етерифікації, відновлює від 1 до 10% (+)-камфори згідно з формулою II у борнеол, що перетворюється в застосовуваних умовах реакції в сіль лужного металу, і ця лужна сіль вступає з (2-{хлоро}-етил)диметиламіном у реакцію алкілювання Однак ефір борнеолу (1R, 4R)-2-[(2'-{N,N-flHMeTnnaMiHo}етокси)]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан згідно з формулою IV може бути відділений від необхідного продукту (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,Nдиметиламшо}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три[метил]-біцикло-[2,2,1]гептану згідно з формулою І у процесі обробки реакційної суміші ня Задачею, поставленою у винаході, є одержан(1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiH0} 61122 етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептану згідно з формулою І і його фармацевтично прийнятних адитивних кислотних солей, що містять досить малу КІЛЬКІСТЬ (1R, 3S, 4Р)-3-[(2'-{ІЧІ\І-диметиламіно}-етил)]-1,7,7-три[метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2-ону згідно з формулою V, щоб задовольнити вимоги по застосуванню для фармацевтичних цілей, і спосіб одержання таких сполук без необхідності проведення стадії очищення перекристалізацією, що так або інакше не забезпечила б потрібного ступеня чистоти препарату і зменшила б його вихід, більш того, мала б той недолік, що залишкові КІЛЬКОСТІ розчинника не могли б бути вилучені з кінцевого продукту в достатньому ступені навіть за допомогою складних способів очищення, а також лікарські засоби, що містять 1 або більше цих сполук і застосування цих сполук Несподівано ця задача була вирішена в даному винаході, який пропонує новий продукт, який не міг бути одержаний згідно із відомим рівнем техніки Даний винахід базується на дивному відкритті, що якщо реакція в реакційній суміші, що містить сполуки (1R, 2S, 4Р)-(-)-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-2-ол згідно з формулою III і (2{хлоро}-етил)-диметиламш, здійснюється в присутності гідриду лужного металу або аміду лужного металу в середовищі, що містить діоксан в якості розчинника, то напрямок реакції зміщується вбік утворення необхідного (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,Nдиметиламшо}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три[метил]-біцикло-[2,2,1]гептану згідно з формулою І, і побічний продукт (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,Nдиметиламшо}-етил)]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-2-он згідно з формулою V утворюється тільки в мінімальних кількостях Вищеописане відкриття уможливлює одержання необхідної сполуки (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,Nдиметиламшо}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три[метил]-біцикло-[2,2,1]гептану згідно з формулою І, що містить менше, ніж 0,2% сполуки (1R,3S,4R)-3[(2'-{г\І,г\І-диметиламіно}-етил)]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-2-ону згідно з формулою V Одержана в такий спосіб сполука (1R, 2S, 4R)-(-)2-[(2'-{г\І,г\І-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан згідно з формулою І задовольняє вимогам Фармакопеї по відношенню до чистоти і вмісту залишкових кількостей розчинника Скрізь по тексту процентні вираження, що відносяться до вмісту сполук згідно із формулами I-V і інших речовин, є результатами газохроматографічного аналізу, причому вони обчислюються як відносини площі піка індивідуальної речовини до загальної площі всіх ПІКІВ Таким чином, предметом винаходу є (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMe™iaMiHo}-eTOKCH)]-2[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло-[2,2,1]гептан згідно з формулою 10 і його фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі, які відрізняються тим, що вони містять не більше 0,2% (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,Nдиметиламшо}-етил)]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-2-ону згідно з формулою V або його фармацевтично прийнятної кислотної адитивної солі Термін "фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі", застосовуваний в описі даного патенту, означає солі, утворені з неорганічними кислотами, наприклад, соляною кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою або фосфорною кислотою, або органічною кислотою, наприклад, оцтовою кислотою, винною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, молочною кислотою, лимонною кислотою, малеїновою кислотою або фумаровою кислотою Сіль, утворена з фумаровою кислотою, має особливо корисні властивості (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiH0}етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан згідно з формулою І має три асиметричних центри, а саме, у позиції 1, 2 і 4 Згідно ІЗ кращим здійсненням винаходу, утворюється (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiH0}етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан фумарат (1 1), який відрізняється тим, що він містить не більше 0,2% (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-flHMe™iaMiHo}-e™-|)]-1,7,7-TpH[метил]-біцикло-[2,2,1]гептан-2-ону фумарату(1 1) Особливо переважно, згідно з винаходом, те, що вищевказаний (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,Nдиметиламшо}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три[метил]-біцикло[2,2,1]гептан згідно з формулою І і його фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі відрізняються тим, що вони містять не більше 0,2%, особливо не більше 0,05% (1R, 3S, 4R)-3[(2'-{г\І,г\І-диметиламіно}-етил)]-1,7,7-три-[метил]біцикло-[2,2,1]гептан-2-ону згідно з формулою V або його фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей Також особливо переважно те, що (1R.2S.4R)(-)-2-[(2'-{г\І,г\І-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан фумарат (1 1) відрізняється тим, що він містить не більше 0,1%, особливо, не більше 0,05%, (1R,3S,4R)-3[(2'-{г\І,г\І-диметиламіно}-етил)]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1] гептан-2-ону фумарату(1 1) Іншим предметом винаходу є спосіб одержання (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiH0} 12 11 61122 етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1 Реакція здійснюється способом, відомим per se Як ]гептану згідно з формулою І і його фармацевтичреакційне середовище переважно може бути вино прийнятних кислотних адитивних солей, згідно користаний тетрапдрофуран Фенілмагній бромід з винаходом, що включає перетворення (+)-1,7,7може бути використаний у КІЛЬКОСТІ ВІД 1 ДО З три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2-ону {(+)моль, бажано приблизно 1,5 моль по відношенню до 1 моля (+)-камфори згідно з формулою II Кракамфори) згідно з формулою ще здійснення може відбуватися при одержанні спочатку реактиву Гриньяра з магнію і бромуП бензолу у використовуваному розчиннику і далі додаванні розчину (+)-камфори згідно з формулою II в органічному розчиннику в реакційну суміш при температурі кипіння Краще використовувати той самий розчинник для одержання реактиву ГриньяО ра і розчинення (+)-камфори згідно з формулою II у (1R, 2S, 4Р)-(-)-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил] Як розчинник переважно може бути використаний біцикло[2,2,1]гептан-2-ол згідно з формулою тетрапдрофуран Переважно здійснювати реакцію при температурі кипіння реакційної суміші Ш ОН за допомогою реакції (+)-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-2-ону {(+)-камфори} згідно з формулою II з металоорганічною сполукою, із здійсненням, за необхідністю, розкладання, як правило, гідролізу, продуктів реакції, і реакцію одержаного (1R, 2S, 4Р)-(-)-2-[феніл]-1,7,7-три[метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2-олу згідно з Формулою III з (2-{галогено}-етил)-диметиламшом у присутності агента, що утворює основну сіль, в органічному розчиннику, і, якщо потрібно, перетворення в такий спосіб одержаного основного (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiH0}етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил1біцикло[2,2,1]гептану згідно з формулою І у сіль, що відрізняється здійсненням реакції (1R, 2S, 4R)(-)-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан2-олу згідно з формулою III з (2-{галогено}-етил)диметиламіном у середовищі, що містить діоксан в якості розчинника Винахід не обмежується використанням діоксану в якості єдиного розчинника, але також містить у собі використання розчинника, що містить, принаймні, 50% за вагою, бажано, 75% за вагою, діоксану Важливою характеристикою способу згідно з винаходом є те, що алкілювання здійснюється в розчиннику, що не підходить для алкілювання в позиції 3 (+)-камфори згідно з формулою II у присутності агента, що утворює основну сіль Було виявлено, що діоксан може бути переважно використаний для цієї мети Придатною металоорганічною сполукою для реакції Гриньяра є фенілмагній галогенід Іншими прикладами є фенільні сполуки лужних металів, такі, як феніллітій Переважно використовується фенілмагній бромід Фенилмагній хлорид також може бути використаний Оптимальним здійсненням способу згідно з винаходом є таке На першій стадії способу за даним винаходом (+)-камфора згідно з формулою II піддається реакції Гриньяра, наприклад, з фенілмагнієм бромідом Реакційна суміш потім охолоджується, і одержаний адукт гідролізується Гідроліз здійснюється відомим способом, бажано, у кислому середовищі Переважно використовувати для цієї мети соляну кислоту (1 R,2S,4R)-(-)-2-№eHin]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-2-ол згідно з формулою III, одержаний після руйнування комплексу Гриньяра, може бути підданий алкілюванню без очищення реакційної суміші Реакція може бути здійснена в присутності (+)-камфори згідно з формулою II, що не прореагувала В результаті утворюється мала КІЛЬКІСТЬ алкільованих побічних продуктів, тому що, згідно зі способом за даним винаходом, утворення (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiH0}етил)]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2-ону згідно з формулою V придушено Як уже було показано вище, алкілювання здійснюється в розчиннику, що не підходить для алкілювання в позиції 3 (+)-камфори згідно з формулою II, тобто в який (+)-камфора згідно з формулою II алкілюється в позиції 3 тільки в дуже невеликій КІЛЬКОСТІ Діоксан використовується в якості органічного розчинника, тому що в середовищі, що містить діоксан, алкілювання (+)-камфори згідно з формулою II має місце тільки в дуже невеликій КІЛЬКОСТІ і, отже, вміст небажаної домішки (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiH0}-e™-|)]-1,7,7три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2-ону згідно з формулою V у кінцевому продукті (1R, 2S, 4R)-(-)-2[(2'-{г\І,І\І-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7три-[метил]-біцикло-[2,2,1]гептану згідно з формулою І складає не більш 0,2% за вагою Асиметричні центри (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,Nдиметиламшо}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три[метил]-біцикло[2,2,1]гептану згідно з формулою І у позиції 1 і 4 виходять з (+)-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-21-ону {(+)-камфори} згідно з формулою II Алкілювання виконується в присутності агента, що утворює основну сіль Термін "агент, що утворює основну сіль" означає сполуки основного характеру, що перетворюють гідроксильну групу в сіль Для цієї мети можуть бути використані переважно аміди лужних металів, наприклад, амід натрію, або гідриди лужних металів, наприклад, гідрид натрію Краще використання аміду натрію В якості (2-{галогено}-етил)-диметиламшу краще використання (2-{хлоро}-етил) 14 13 61122 диметиламіну дим вимогам Фармакопеї, він може здійснюватися зі значним виходом Так, вихід приблизно 46%, Оптимальним є використання агента, що утвопоказаний у Прикладах, є значно більш високим, рює основну сіль, у КІЛЬКОСТІ від 1 до 3 моль, краніж вихід, розкритий ВІДПОВІДНО до відомого рівня ще від 1,5 до 2 моль, по відношенню до 1 моля техніки, що не перевищує 25%, навіть якщо (+)(1R, 2S, 4R)-(-)-2-[qbeHin]-1,7,7-три-[метил]камфора рециркулюється кілька разів біцикло[2,2,1]гептан-2-олу згідно з формулою III КІЛЬКІСТЬ алкілюючого агента переважно складає Ще одним предметом винаходу є лікарські завід 1,0 до 2,5 моль, переважно від 1 до 1,1 моль по соби, що відрізняються тим, що вони містять як відношенню до агента, що утворює основну сіль активний компонент(и) одну або більше сполуку(и) Краще реакцію алкілювання (1R, 2S, 4R)-(-)-2згідно з винаходом, переважно разом з одним або [феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2більше традиційним наповнювачем олу згідно з формулою III з (2-{галогено}-етил)Переважно лікарські засоби ВІДПОВІДНО ДО видиметаламіном проводити при нагріванні, особлинаходу містять як активний компонент (1R, 2S, во при температурі кипіння реакційної суміші Реа4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMe™iaMiHo}-eTOKCH)]-2кцію варто проводити протягом від 3 до 5 годин [феніл]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан фуКращим часом реакції є приблизно 4 години марат (1 1) згідно з винаходом (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiH0}Переважно, лікарські засоби згідно з винахоетокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три-[метил]дом знаходяться у формі фармацевтичних препабіцикло[2,2,1]гептан згідно з формулою І може буратів Вони можуть бути одержані відомими споти перетворений у фармацевтично прийнятну сіль, собами фармацевтичної техніки Препарати переважно фумарат, без виділення (1R,2S,4R)-(-)переважно призначаються для перорального за2-[(2'-{г\І,г\І-диметиламіно}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7стосування, наприклад, у вигляді таблеток, таблетри-[метил]-біцикло [2,2,1]гептану згідно з формуток в оболонці, капсул, розчинів, емульсій і сулою І Це кращим образом можна зробити так з спензій, або для парентерального застосування, реакційної суміші, одержаної після алкілювання, наприклад, у вигляді внутрішньовенних, підшкірнеорганічні солі віддаляються фільтруванням при них або внутрішньом'язових ІН'ЄКЦІЙНИХ розчинів У температурі від 0 до 30°С, переважно при 20°С, склади можуть входити ВІДОМІ наповнювачі, наприпісля чого відповідна фармацевтично прийнятна клад, крохмаль, лактоза і/або карбонат кальцію, кислота, переважно, фумарова кислота, додається і/або вода, поліалкіленгліколі, розчин хлориду надо фільтрату в приблизно еквімолярній КІЛЬКОСТІ трію і/або розчин декстрози Фармацевтичні пре(ВІД 1,0 до 1, 5 моль) Потім відфільтровується парати можуть також містити загальновідомі фаркристалічний продукт, осаджений із середовища, мацевтичні ДОПОМІЖНІ речовини, наприклад, наприклад, з діоксану емульгатори, стабілізатори, суспендуючі або дезинтегруючі агенти, солі для зміни осмотичного Тому що (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,Nтиску, буфери і/або антиоксиданти диметиламшо}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-три[метил]-біцикло[2,2,1]гептан згідно з формулою І Ще одним предметом винаходу є застосуванабо його фармацевтично прийнятна кислотна адиня сполук згідно з винаходом для одержання седативна сіль, особливо (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-{N,Nтивних лікарських засобів диметиламшо}-етокси)]-2-[феніл]-1,7,7-триКращим для одержання седативних лікарських [метил]-біцикло[2,2,1]гептан фумарат (1 1), одерзасобів є застосування (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,Nжані згідно із способом ВІДПОВІДНО до винаходу, диметиламшо}-етил)]-1,7,7-три-[метил]містить(ять), ВІДПОВІДНО до вимог Фармакопеї, не біцикло[2,2,1]гептан фумарату (1 1) більше, ніж 0,2% (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,NВинахід далі ілюструється Прикладами Темдиметиламшо}-етил)]-1,7,7-три-[метил]ператури плавлення, представлені в Прикладах, є біцикло[2,2,1]гептан-2-ону згідно з формулою V неточними даними або його фармацевтично прийнятної кислотний Приклад 1 адитивної солі, ВІДПОВІДНО, ТО ЗГІДНО ІЗ способом (1R,3S,4R)-3-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiH0}-e™-|)]ВІДПОВІДНО до винаходу може бути виключена пе1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан фумарат рекристалізація з диметилформаміду, що здійсню(1 1) [формула І] ється за відомими способами і, у будь-якому випаРеакція Гриньяра дку, що приводить до недостатнього очищення, і, До суспензії, що містить 48,6г (1,5г-атом) магтаким чином, немає необхідності видаляти СЛІДОВІ нієвої стружки і 600мл безводного тетрапдрофуКІЛЬКОСТІ диметилформаміду з фармацевтично рану, додається порція 20мл суміші 236г (1,5 активного компонента за допомогою способів, немоль) бромбензолу і 200мл безводного тетрапдпридатних для цієї мети Також спосіб згідно з вирофурану при температурі кипіння Після того, як находом має значні переваги в порівнянні з відореакція Гриньяра пішла, інша частина бромбензомими способами, оскільки за їх допомогою лової суміші додається до суспензії по краплях неможливо видалити диметилформамід у необпротягом 1 години Реакційна суміш нагрівається хідному ступені через його високу температуру до кипіння доти, поки магній цілком не розчинитькипіння, при якій (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,Nся диметиламшо}-етил)]-1,7,7-три-[метил]До реактиву Гриньяра додається розчин 152,2г біцикло[2,2,1]гептан згідно з формулою І розкла(1,0 моль) (+)-камфори згідно з формулою II і дається ЗООмл безводного тетрапдрофурану в умовах постійного нагрівання до кипіння протягом приблизно Перевагою способу згідно з даним винаходом напівгодини, і далі реакційна суміш кип'ятиться є те, що, на доповнення до одержання продукту протягом 5 годин високого ступеня чистоти, що задовольняє твер 16 15 61122 Гідроліз (1 1) [Формула І] Реакційна суміш охолоджується до 25°С і влиВідтворення способу, розкритого в Угорському вається в суміш 500мл гептану, 400г льоду, 30г патенті №212, 574 хлориду натрію і 150мл концентрованої соляної Реакція Гриньяра кислоти при перемішуванні при температурі 0°С До реактиву Гриньяра, приготовленому з 5,52г Органічна фаза відокремлюється і підлуговується (0,23г-атом) магнієвої стружки і 36,1г (0,23 моль) до рН 10 шляхом додавання 25% за вабромбензолу в 200мл у безводному діетиловому гою/об'ємом водного розчину гідроксиду амонію ефірі, додається розчин 30,4г (0,20 моль) (+)Після повторного відділення розчин висушується й камфори в 50мл безводного діетилового ефіру упарюється у вакуумі У такий спосіб виходять Реакційна суміш нагрівається до кипіння і кип'я220г безбарвного масла титься 5 годин Комплекс Гриньяра руйнується додаванням охолодженого льодом водного розчиАналіз на основі газової хроматографії ну 20г хлориду амонію, суміш промивається 3 рази - Дослідження виконувалося на газовому хроводою по ЗОмл, відокремлюється, висушується матографі Perkm Elmer Autosystem над безводним сульфатом магнію, і розчинник - Довжина 10м (0,25мм) віддаляється випарюванням Таким чином, утво- використано капілярний стовпчик (CpSilрюється 40,5г безбарвного масла, що містить, згі19СВ, Chrompack [Handelsprodukt]) з нерухомою дно з газохроматографічним аналізом фазою 14% ціанопропіл 14% меплполісилоксан - Інжекція при 200°С 57,5% (+)- камфори згідно з формулою II, - Швидкість нагрівання 10°С/хв 5,8% 1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2олу(борнеолу), - Газ-носій гелій - Детектор пломенево-юнізаційний, темпера34,5% (1R, 2S, 4R)-(-)- 2-[феніл]-1,7,7-тритура інжекції 200°С, кінцева температура 250°С, [метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2-олу згідно з формутиск газу 40кПа лою III, і 2,2% інших ДОМІШКІВ у менших кількостях Вміст (1 R,2S,4R)-(-)-2-№eHin]-1,7,7-три[метил]-біцикло [2,2,1]гептан-2-олу 66,5% Етерифікація Етерифікація До суспензії, що містить 3,4г (67 МІЛІМОЛЬ) гідДо суспензії, що містить 45,5г (1,05 моль) аміриду натрію і 50мл безводного толуолу, додавали ду натрію (зміст 90% вага/вага) і 500мл безводного розчин з 40,0г масла, одержаного в реакції Гриньдіоксану, додається суміш 220г безбарвного масяра і такого, що містить (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[cpeHin]ла, одержаного гідролізом і такого, що мистить 1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]-гептан-2-ол згідно (1R, 2S, 4R)-(-)-2-№eHin]-1,7,7-три-[метил]з формулою III, і ЗОмл безводного толуолу Реакбіцикло[2,2,1]гептан-2-ол, і ЮОмл безводного діокційну суміш нагрівали до кипіння протягом 1 годисану при температурі кипіння протягом півгодини ни, після чого додавали розчин 6,85г (67 МІЛІМОЛЬ) Суміш нагрівається до кипіння і кип'ятиться протя(2-{хлоро}-етил)-диметиламшу в Юмл толуолу при гом 2 годин, після чого додається 113,0г (1,05 температурі кипіння Далі реакційна суміш нагрімоль) (2-{хлоро}-етил)-диметиламшу, і далі реаквалася до кипіння і кип'ятилася протягом 4 годин ційна суміш нагрівається до температури кипіння і Відділення кип'ятиться протягом 4 годин Реакційна суміш промивалася водою три рази Утворення фумаратної солі по 25мл Продукт екстрагувався трьома рівними порціями розчину з 19г (0,12 моль) винної кислоти Суспензія охолоджується до 20°С, фільтруі 40мл води Фази відокремлювалися, водяні шари ється, до чистого фільтрату додається 121,9г (1,05 збиралися, підпуговувалися до рН 10 за допомомоль) фумарової кислоти при енергійному перегою концентрованого розчину гідроксиду амонію, мішуванні Реакційна суміш нагрівається до темекстрагувалися три рази дихлоретаном по 20мл, ператури кипіння протягом Юхв, охолоджується висушувалися над сульфатом магнію, і розчинник до 15°С, перемішується далі протягом 1 години і віддалявся у вакуумі У такий спосіб утворювалося фільтрується Залишок після фільтрації промива14,5г безбарвного масла, яке містило, згідно з гається діоксаном, водою і етанолом і висушується зохроматографічним аналізом при 80°С до звільнення від розчинника У такий спосіб утворюється 190,5г (0,456 моль) білих крис74,2% (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-flHMeTHnaMiH0}талів, вихід 45,6% (у розрахунку на (+)-камфору) етил)]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан фуТочка плавлення білих кристалів має значення від марату згідно з формулою І, 214до216°С 16,5% (1R, 4R)-2-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiH0}етокси)]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1] Аналіз для формули C2oH3iNO-C4H404 (417,55) гептан згідно з формулою IV, 6,5% (1R, 3S, Розраховано С% = 69,03%, Н% = 8,45%, N% = 4R)-3-[(2'-{N,N-flHMeTHnaMiHo}-e™i)]-1,7,7-TpH3,35% [метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2-он згідно з формуВиявлено С% = 69,06%, Н% = 8,42%, N% = лою V, і З 39% [a] D--92,5° (с = 0,4, диметилсульфоксид, 435нм) деяка КІЛЬКІСТЬ інших неідентифікованих домішок у КІЛЬКОСТІ менше 1% кожна Продукт містить менше, ніж 0,05% домішки Утворення фумаратної солі (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiH0}-e™-|)]-1,7,7До розчину, що містить 14,0г основного (1R, три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан-2-ону фумарату 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiHo}-e™i)]-1,7,7-TpH(1 1) [метил]-біцикло[2,2,1]гептану згідно з Формулою І, Приклад 2 (порівняльний приклад) звільненого з тартратної солі, і 150мл етанолу, (1R, 3S, 4R)-3-[(2'-{N,N-flHMe™-iaMiH0}-e™-|)]додається 5,07г (43,6 МІЛІМОЛЬ) умарової кислоти 1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептан фумарат 17 61122 при 70°С Продую" відфільтровується при 0°С і перекристалізовується з 50мл диметилформаміду У такий спосіб одержують 13,5г необхідного продукту ((1R, 3S, 4Р)-3-[(2'-{М,М-диметиламіно}етил)]-1,7,7-три-[метил]-біцикло[2,2,1]гептану фумарату (1 1) згідно з формулою І у формі білих кристалів Вихід 16,2% (у розрахунку на (+)камфору) Згідно З газохроматофафічним аналізом, у продукті можна знайти 0,5% (1R, 3S, 4R)-3 Комп'ютерна верстка А Крулевський 18 [(2'-{І\І,І\І-диметиламіно}-етил)]-1,7,7-три-[метил]біцикло[2,2,1]гептан-2-ону згідно з формулою V Температура плавлення від 214 до 216°С Аналіз для формули C2oH3iNO-C4H404 (417,55) Розраховано С% = 69,03%, Н% = 8,45%, N% = 3,35% Виявлено С% = 69,16%, Н% = 8,52%, N% = 3,32% Підписне Тираж 39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119